CN1969851A - 一种畜禽使用的恩诺沙星结肠靶向丸剂制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于兽药的技术领域，涉及一种畜禽使用的恩诺沙星结肠靶向丸剂，包含：恩诺沙星，用恩诺沙星作为主药，采用空白小丸，分别包上药物层－恩诺沙星、8％阻滞层－十六醇、2％时滞层－HPMC、15％pH敏感膜－优特奇S100，制备畜禽使用的恩诺沙星结肠靶向丸剂。我们制备的时滞与pH敏感结合型恩诺沙星结肠靶向小丸能够在畜禽结肠定位释放药物，对局部感染以及全身感染治疗效果将大大提高。
Description
技术领域
本发明属于兽药技术领域，涉及一种用于治疗畜禽因细菌感染引起的疾病的恩诺沙星结肠靶向丸剂。
背景技术
随着畜禽养殖规模化、集约化程度的不断提高，在养殖方面出现的各种问题也随之而来。畜禽常发生由细菌和支原体引起的某些疾病，对于上述情况，目前治疗该类疾病的方法主要是以用抗生素控制该类疾病为主。在人用药方面，有一种结肠靶向给药系统(OCDDS)，是一种将药物定位释放于结肠的靶向制剂。口服结肠靶向给药系统是近来研究的热点，它是通过口服来从而在结肠定位释放药物，达到局部或全身治疗的一种定位释放药物的新制剂。结肠是介于盲肠和直肠之间的部分，结肠不能主动吸收糖、氨基酸和小分子肽等物质，但其内容物在结肠内滞留的时间较长，可发挥其吸收功能，一些药物也可通过被动扩散而吸收。在结肠内，大量的消化酶均已失活，以及结肠丰富的淋巴组织为口服大分子药物特别是为多肽蛋白类药物的吸收提供一条有效途径。目前已经有几种类型的口服结肠靶向制剂：pH敏感型结肠靶向制剂、时滞型结肠靶向制剂、菌群触发型结肠靶向制剂、时滞与pH敏感结合型结肠靶向制剂。国外有时滞与pH敏感结合型结肠靶向片的报道，由于胃肠道的pH和药物在胃肠道的转运时间会随食物和个人而异，所以单纯的pH敏感型或时滞型结肠靶向制剂难以达到理想的效果；菌群触发型结肠靶向制剂是一种靶向性较强的靶向制剂，但是由于结肠内的细菌对载体材料的降解较慢，有可能导致一些药物的生物利用度降低；时滞与pH敏感结合型结肠靶向制剂，避免了单一时滞或pH敏感型结肠靶向制剂造成的不足，在畜禽用药方面具有一定的优势。以往我们认为，在胃肠道中，结肠的pH最高，为7.4左右；但是近来认为，在胃肠道中，胃的pH为1.1左右，十二指肠的pH为6.8左右，小肠的中下部pH最高，为7.4左右，在结肠中由于细菌对有机物的降解，释放出有机酸，使结肠的pH下降为6.5左右。胃的转运时间波动较大，一般为2-6小时，而小肠的转运时间相对稳定，一般为3小时左右。它是通过口服而到结肠定位释放药物，达到局部或全身治疗的一种定位释放药物的新制剂。
目前，国内外已做过大量研究，已经有美沙拉秦、甲硝唑、替硝唑的口服结肠靶向制剂相继进入临床。
已知恩诺沙星化学名称为1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-7-(4-乙基-1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸，分子式为C19H22FN3O3，分子量为359.4，化学结构见图。该药物为微黄色或类白色结晶性粉末，无臭，味微苦，易溶于碱性溶液中，在水、甲醇中微溶，在乙醇中不溶；遇光渐变为橙红色。结构式为：
目前尚未检索到该药物在兽药领域中靶向制剂药物的发明专利。
发明内容
本发明的目的是制备一种畜禽使用的结肠靶向制剂-时滞与pH敏感结合型恩诺沙星结肠靶向丸剂。
为达到本发明的目的，提供一种恩诺沙星结肠靶向丸剂，包含：恩诺沙星，其特征在于用恩诺沙星作为主药，采用空白小丸，分别包上药物层-恩诺沙星、8％阻滞层-十六醇、2％时滞层-HPMC、15％pH敏感膜-优特奇S100，制备畜禽使用的恩诺沙星结肠靶向丸剂。
一种畜禽使用的恩诺沙星结肠靶向丸剂的制备方法，其特征在于将空白小丸900g置于流化床中，依次按以下方法和工艺包衣上药物层、阻滞层、时滞层和pH-敏感膜；
a、主药的包衣
包衣液的配制：将恩诺沙星100g溶解于1000ml 50％的乙醇中；
包衣条件：
物料温度：40℃ 出风温度：40℃ 供液软管内径：2mm
进风温度：48℃ 供液速度：20r/min 喷枪口径：1.2mm
引风流量：38HZ 喷雾压力：1bar 底板与隔离管的距离：2cm
b、阻滞层的包衣
包衣液的配制：将99g十六醇溶解于600ml 95％的乙醇中
包衣条件：
物料温度：40℃ 出风温度：39℃ 供液软管内径：2mm
进风温度：52℃ 供液速度：10r/min 喷枪口径：1.2mm
引风流量：35HZ 喷雾压力：1bar 底板与隔离管的距离：2cm
c、时滞层的包衣
包衣液的配制：将25g HPMC溶于75％的乙醇，配成1％的溶液，高速搅拌10分钟，然后磁力搅拌器一边搅拌一边喷于流化床中包衣。
包衣条件：
物料温度：40℃ 出风温度：40℃ 供液软管内径：2mm
进风温度：55℃ 供液速度：35r/min 喷枪口径：1.2mm
引风流量：38HZ 喷雾压力：1.3bar 底板与隔离管的距离：2cm
d、pH敏感膜的包衣
包衣液配方：优特奇S100120g 、柠檬酸三乙酯12g、滑石粉30g、乙醇(95％)1838g
包衣液的配制：优特奇S100在磁力搅拌下溶于1000g乙醇中加入柠檬酸三乙酯，将滑石粉加入剩余的乙醇中，超声10min，然后将其加入优特奇S100溶液中，过80目的钢筛，以避免粗颗粒堵塞喷枪，包衣过程中用磁力搅拌器不断搅拌包衣液，以免滑石粉沉淀导致喷枪堵塞。
包衣条件：
物料温度：42℃ 出风温度：41℃ 供液软管内径：2mm
进风温度：52℃ 供液速度：20r/min 喷枪口径：1.2mm
引风流量：36HZ 喷雾压力：1bar 底板与隔离管的距离：2cm
可得成品1240g，其中约含生药87g。
我们采用流化床低喷对空白丸芯进行多层包衣，制备了恩诺沙星结肠靶向小丸。目前，国内一般是采用进口的流化床进行微丸的包衣，国产流化床设备刚刚起步，跟国外比较起来还有不成熟的地方，例如一些参数的设定还只能用频率表示，但是鉴于条件和生产成本的要求，我们采用国产的流化床。包衣过程中，小丸能很好地处于流化状态；喷雾压力与喷液速度控制在1bar-1.3bar，20r/min-35r/min时，包衣过程中未出现小丸的粘连、结块和堵塞喷枪的情况；高分子量的HPMC在乙醇中不溶，而在水中由于其充分溶胀，黏度很大，当采用75％的乙醇溶液溶解时，黏度大为减小，适合包衣；配制优特奇S100的有机溶剂有乙醇、异丙醇、丙酮等，需要含有5％的水，优特奇S100浓度控制在5％左右，适合流化床的包衣；增塑剂可以提高膜的柔韧性，有助于喷雾液滴在小丸表面的铺展和互相结合，有利于形成完整的膜，柠檬酸三乙酯性质稳定，常作为增塑剂用；在包衣过程中，小丸表面的包衣液随着溶剂的挥发而变粘，在包衣液中加入适量的抗粘剂可以减少粘性，常用的抗粘剂有滑石粉、硬脂酸镁和单硬脂酸甘油酯，滑石粉较为常用，一般用量为聚合物的25-50％，加入之后容易使包衣液发生沉淀，必须在包衣的过程中持续搅拌，防止由于滑石粉沉淀引起的麻烦。
发明效果：药代动力学试验表明，药物在体内的平均时滞4.6小时，血药浓度在5.8-9.1小时达到峰值；动物解剖表明，结肠靶向小丸在胃和小肠中比较完整，在结肠中几乎完全溶解，在5.5小时内，结肠内容物的浓度最高。
我们制备的时滞与pH敏感结合型恩诺沙星结肠靶向小丸能够在畜禽结肠定位释放药物，将药物制成结肠靶向制剂后，对局部病变及全身病变有较好的治疗效果。
具体实施方式
利用胃肠道的转运时间和胃肠道pH的特点，我们设计了时滞与pH结合型恩诺沙星结肠靶向丸剂。
用恩诺沙星作为主药，采用空白小丸，分别包上药物层(恩诺沙星)，阻滞层(十六醇)、时滞层(HPMC)、pH敏感膜(优特奇S100)。pH敏感膜在胃的酸性条件下不溶解，在小肠中下部的碱性条件下溶解；时滞层可以在敏感膜在空肠(pH＞7)中溶解之后，保持药物在一段时间内不释放，保持了一段时滞，使小丸到达结肠后释放药物。
实施例1：恩诺沙星结肠靶向丸的制备方法
一、药品、辅料和试剂
恩诺沙星原料药、优特奇S100、柠檬酸三乙酯、空白小丸40目、HPMC15MPa.S、10MPa.S、5MPa.S、95％的乙醇。
二.仪器设备
EPL-1流化床、78HW-1磁力搅拌仪、J-11搅拌仪
三.制备方法
1.将空白小丸900g置于流化床中，依次按以下方法和工艺包衣上药物层、阻滞层、时滞层和pH-敏感膜。
(1)主药的包衣
包衣液的配制：将恩诺沙星100g溶解于1000ml 50％的乙醇中。
包衣条件：
物料温度：40℃ 出风温度：40℃ 供液软管内径：2mm
进风温度：48℃ 供液速度：20r/min 喷枪口径：1.2mm
引风流量：38HZ 喷雾压力：1bar 底板与隔离管的距离：2cm
(2)阻滞层的包衣
包衣液的配制：将99g十六醇溶解于600ml 95％的乙醇中
包衣条件：
物料温度：40℃ 出风温度：39℃ 供液软管内径：2mm
进风温度：52℃ 供液速度：10r/min 喷枪口径：1.2mm
引风流量：35HZ 喷雾压力：1bar 底板与隔离管的距离：2cm
(3)时滞层的包衣
包衣液的配制：将25gHPMC溶于75％的乙醇，配成1％的溶液，高速搅拌10分钟，然后磁力搅拌器一边搅拌一边喷于流化床中包衣。
包衣条件：
物料温度：40℃ 出风温度：40℃ 供液软管内径：2mm
进风温度：55℃ 供液速度：35r/min 喷枪口径：1.2mm
引风流量：38HZ 喷雾压力：1.3bar 底板与隔离管的距离：2cm
(4)pH敏感膜的包衣
包衣液配方：优特奇S100120g、柠檬酸三乙酯12g、滑石粉30g、乙醇(95％)1838g
包衣液的配制：优特奇S100在磁力搅拌下溶于1000g乙醇中加入柠檬酸三乙酯，将滑石粉加入剩余的乙醇中，超声10min，然后将其加入优特奇S100溶液中，过80目的钢筛，以避免粗颗粒堵塞喷枪，包衣过程中用磁力搅拌器不断搅拌包衣液，以免滑石粉沉淀导致喷枪堵塞。
包衣条件：
物料温度：42℃ 出风温度：41℃ 供液软管内径：2mm
进风温度：52℃ 供液速度：20r/min 喷枪口径：1.2mm
引风流量：36HZ 喷雾压力：1bar 底板与隔离管的距离：2cm
可得成品1240g，其中约含生药87g。
实施例2：本发明药物可用于治疗犊牛大肠杆菌、鼠伤寒沙门氏菌感染、猪白痢、仔猪黄痢、猪水肿病及家禽各种支原体感染。给药方式为拌料给药，猪、禽91-137mg/kg体重，一天两次，连用3-5天，治愈率可达到85％以上。
Claims (2)
1、一种恩诺沙星结肠靶向丸，包含：恩诺沙星，其特征在于用恩诺沙星作为主药，采用空白小丸，分别包上药物层-恩诺沙星、8％阻滞层-十六醇、2％时滞层-HPMC、15％pH敏感膜-优特奇S100，制备畜禽使用的恩诺沙星结肠靶向丸剂。
2.一种恩诺沙星结肠靶向丸制备方法，其特征在于将40目的空白小丸900g置于流化床中，依次按以下方法和工艺包衣上药物层、阻滞层、时滞层和pH-敏感膜；
a、主药的包衣
包衣液的配制：将恩诺沙星100g溶解于1000ml50％的乙醇中；
包衣条件：
物料温度：40℃ 出风温度：40℃ 供液软管内径：2mm
进风温度：48℃ 供液速度：20r/min 喷枪口径：1.2mm
引风流量：38HZ 喷雾压力：1bar 底板与隔离管的距离：2cm
b、阻滞层的包衣
包衣液的配制：将99g十六醇溶解于600ml95％的乙醇中
包衣条件：
物料温度：40℃ 出风温度：39℃ 供液软管内径：2mm
进风温度：52℃ 供液速度：10r/min 喷枪口径：1.2mm
引风流量：35HZ 喷雾压力：1bar 底板与隔离管的距离：2cm
c、时滞层的包衣
包衣液的配制：将25gHPMC溶于75％的乙醇，配成1％的溶液，高速搅拌10分钟，然后磁力搅拌器一边搅拌一边喷于流化床中包衣。
包衣条件：
物料温度：40℃ 出风温度：40℃ 供液软管内径：2mm
进风温度：55℃ 供液速度：35r/min 喷枪口径：1.2mm
引风流量：38HZ 喷雾压力：1.3bar 底板与隔离管的距离：2cm
d、pH敏感膜的包衣
包衣液配方：优特奇S100120g、柠檬酸三乙酯12g、滑石粉30g、乙醇(95％)1838g
包衣液的配制：优特奇S100在磁力搅拌下溶于1000g乙醇中加入柠檬酸三乙酯，将滑石粉加入剩余的乙醇中，超声10min，然后将其加入优特奇S100溶液中，过80目的钢筛，以避免粗颗粒堵塞喷枪，包衣过程中用磁力搅拌器不断搅拌包衣液，以免滑石粉沉淀导致喷枪堵塞。
包衣条件：
物料温度：42℃ 出风温度：41℃ 供液软管内径：2mm
进风温度：52℃ 供液速度：20r/min 喷枪口径：1.2mm
引风流量：36HZ 喷雾压力：1bar 底板与隔离管的距离：2cm。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 200510016396 CN1969851A (zh) | 2005-11-25 | 2005-11-25 | 一种畜禽使用的恩诺沙星结肠靶向丸剂制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
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| CN 200510016396 CN1969851A (zh) | 2005-11-25 | 2005-11-25 | 一种畜禽使用的恩诺沙星结肠靶向丸剂制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1969851A true CN1969851A (zh) | 2007-05-30 |
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ID=38111000
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| CN 200510016396 Pending CN1969851A (zh) | 2005-11-25 | 2005-11-25 | 一种畜禽使用的恩诺沙星结肠靶向丸剂制备方法 |
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| CN (1) | CN1969851A (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103191064A (zh) * | 2012-01-05 | 2013-07-10 | 佳木斯大学 | 动物用恩诺沙星胃定位小丸及制备方法 |
| US20160279063A1 (en) * | 2012-11-14 | 2016-09-29 | Universidad Nacional Autónoma de México | Composition of excipients and pharmaceutical forms with sustained release and increased bioavailability of antibacterial drugs, anticoccidial drugs and other drugs for commercial poultry and pigs |
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2005
- 2005-11-25 CN CN 200510016396 patent/CN1969851A/zh active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103191064A (zh) * | 2012-01-05 | 2013-07-10 | 佳木斯大学 | 动物用恩诺沙星胃定位小丸及制备方法 |
| US20160279063A1 (en) * | 2012-11-14 | 2016-09-29 | Universidad Nacional Autónoma de México | Composition of excipients and pharmaceutical forms with sustained release and increased bioavailability of antibacterial drugs, anticoccidial drugs and other drugs for commercial poultry and pigs |
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