CN101536992A - 一种家畜使用的头孢喹肟结肠靶向丸剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于兽药的技术领域，涉及一种畜禽使用的头孢喹肟结肠靶向丸剂，包含：头孢喹肟，用头孢喹肟作为主药，采用空白小丸，分别包上药物层－头孢喹肟、8％阻滞层－十六醇、2％时滞层－HPMC、15％pH敏感膜－优特奇S100，制备家畜使用的头孢喹肟结肠靶向丸剂。我们制备的时滞与pH敏感结合型头孢喹肟结肠靶向小丸能够在家畜结肠定位释放药物，大大提高了对局部感染以及全身感染的治疗效果，且毒性较低，在动物的可食性组织中残留较少，可广泛应用于家畜的临床治疗。
Description
技术领域
本发明属于兽药技术领域，涉及一种用于治疗家畜敏感细菌感染性疾病的头孢喹肟结肠靶向丸剂及其制备方法。
背景技术
随着家畜养殖规模化、集约化程度的不断提高，在养殖方面出现的各种问题也随之而来。家畜常发生由细菌和支原体引起的某些疾病，对于上述情况，目前治疗该类疾病的方法主要是以用抗生素控制该类疾病为主。在人用药方面，有一种结肠靶向给药系统(OCDDS)，是一种将药物定位释放于结肠的靶向制剂。口服结肠靶向给药系统是近来研究的热点，它是通过口服从而在结肠定位释放药物，达到局部或全身治疗的一种定位释放药物的新制剂。结肠是介于盲肠和直肠之间的部分，结肠不能主动吸收糖、氨基酸和小分子肽等物质，但其内容物在结肠内滞留的时间较长，可发挥其吸收功能，一些药物也可通过被动扩散而吸收。在结肠内，大量的消化酶均已失活，以及结肠丰富的淋巴组织为口服大分子药物特别是为多肽蛋白类药物的吸收提供一条有效途径。目前已经有几种类型的口服结肠靶向制剂：pH敏感型结肠靶向制剂、时滞型结肠靶向制剂、菌群触发型结肠靶向制剂、时滞与pH敏感结合型结肠靶向制剂。国外有时滞与pH敏感结合型结肠靶向片的报道，由于胃肠道的pH和药物在胃肠道的转运时间会随食物和个人而异，所以单纯的pH敏感型或时滞型结肠靶向制剂难以达到理想的效果；菌群触发型结肠靶向制剂是一种靶向性较强的靶向制剂，但是由于结肠内的细菌对载体材料的降解较慢，有可能导致一些药物的生物利用度降低；时滞与pH敏感结合型结肠靶向制剂，避免了单一时滞或pH敏感型结肠靶向制剂造成的不足，在家畜用药方面具有一定的优势。以往我们认为，在胃肠道中，结肠的pH最高，为7.4左右；但是近来认为，在胃肠道中，胃的pH为1.1左右，十二指肠的pH为6.8左右，小肠的中下部pH最高，为7.4左右，在结肠中由于细菌对有机物的降解，释放出有机酸，使结肠的pH下降为6.5左右。胃的转运时间波动较大，一般为2-6小时，而小肠的转运时间相对稳定，一般为3小时左右。它是通过口服而到结肠定位释放药物，达到局部或全身治疗的一种定位释放药物的新制剂。
目前，该类药物国内外已做过大量研究，已经有美沙拉秦、甲硝唑、替硝唑的口服结肠靶向制剂相继进入临床。
目前尚未检索到头孢喹肟在兽药领域中靶向制剂药物的发明专利。
发明内容
本发明的目的是提供一种用于治疗家畜敏感细菌感染性疾病的结肠靶向制剂-时滞与pH敏感结合型头孢喹肟结肠靶向丸剂及其制备方法。
为达到本发明的目的，提供一种头孢喹肟结肠靶向丸剂，包含：头孢喹肟，其特征在于用头孢喹肟作为主药，采用空白小丸，分别包上药物层-头孢喹肟、8％阻滞层-十六醇、2％时滞层-HPMC、15％pH敏感膜-优特奇S100，制备家畜使用的头孢喹肟结肠靶向丸剂。
一种家畜使用的头孢喹肟结肠靶向丸剂的制备方法，其特征在于将空白小丸900g置于流化床中，依次按以下方法和工艺包衣上药物层、阻滞层、时滞层和pH-敏感膜；
a、主药的包衣
包衣液的配制：将头孢喹肟100g溶解于1000ml50％的乙醇中；
包衣条件：
物料温度：40℃ 出风温度：40℃ 供液软管内径：2mm
进风温度：48℃ 供液速度：20r/min 喷枪口径：1.2mm
引风流量：38HZ 喷雾压力：1bar 底板与隔离管的距离：2cm
b、阻滞层的包衣
包衣液的配制：将100g十六醇溶解于600ml 95％的乙醇中
包衣条件：
物料温度：40℃ 出风温度：39℃ 供液软管内径：2mm
进风温度：52℃ 供液速度：10r/min 喷枪口径：1.2mm
引风流量：35HZ 喷雾压力：1bar 底板与隔离管的距离：2cm
c、时滞层的包衣
包衣液的配制：将25g HPMC溶于75％的乙醇，配成1％的溶液，高速搅拌10分钟，然后磁力搅拌器一边搅拌一边喷于流化床中包衣。
包衣条件：
物料温度：40℃ 出风温度：40℃ 供液软管内径：2mm
进风温度：55℃ 供液速度：35r/min 喷枪口径：1.2mm
引风流量：38HZ 喷雾压力：1.3bar 底板与隔离管的距离：2cm
d、pH敏感膜的包衣
包衣液配方：优特奇S100120g、柠檬酸三乙酯12g、滑石粉30g、乙醇(95％)1838g
包衣液的配制：优特奇S100在磁力搅拌下溶于1000g乙醇中加入柠檬酸三乙酯，将滑石粉加入剩余的乙醇中，超声10min，然后将其加入优特奇S100溶液中，过80目的钢筛，以避免粗颗粒堵塞喷枪，包衣过程中用磁力搅拌器不断搅拌包衣液，以免滑石粉沉淀导致喷枪堵塞。
包衣条件：
物料温度：42℃ 出风温度：41℃ 供液软管内径：2mm
进风温度：52℃ 供液速度：20r/min 喷枪口径：1.2mm
引风流量：36HZ 喷雾压力：1bar 底板与隔离管的距离：2cm
按照上述试验过程，可出药物成品1200g-1300g，其中约含生药7％-8％。
我们采用流化床低喷对空白丸芯进行多层包衣，制备了头孢喹肟结肠靶向小丸。目前，国内一般是采用进口的流化床进行微丸的包衣，国产流化床设备刚刚起步，跟国外比较起来还有不成熟的地方，例如一些参数的设定还只能用频率表示，但是鉴于条件和生产成本的要求，我们采用国产的流化床。包衣过程中，小丸能很好地处于流化状态；喷雾压力与喷液速度控制在1bar-1.3bar，20r/min-35r/min时，包衣过程中未出现小丸的粘连、结块和堵塞喷枪的情况；高分子量的HPMC在乙醇中不溶，而在水中由于其充分溶胀，黏度很大，当采用75％的乙醇溶液溶解时，黏度大为减小，适合包衣；配制优特奇S100的有机溶剂有乙醇、异丙醇、丙酮等，需要含有5％的水，优特奇S100浓度控制在5％左右，适合流化床的包衣；增塑剂可以提高膜的柔韧性，有助于喷雾液滴在小丸表面的铺展和互相结合，有利于形成完整的膜，柠檬酸三乙酯性质稳定，常作为增塑剂用；在包衣过程中，小丸表面的包衣液随着溶剂的挥发而变粘，在包衣液中加入适量的抗粘剂可以减少粘性，常用的抗粘剂有滑石粉、硬脂酸镁和单硬脂酸甘油酯，滑石粉较为常用，一般用量为聚合物的25-50％，加入之后容易使包衣液发生沉淀，必须在包衣的过程中持续搅拌，防止由于滑石粉沉淀引起的麻烦。
发明效果：药物动力学试验表明，头孢喹肟吸收快，达峰时间短，生物利用度高，可以在肺、乳腺等组织达到较高的组织浓度；动物解剖表明，结肠靶向小丸在胃和小肠中比较完整，在结肠中几乎完全溶解，在5.5小时内，结肠内容物的浓度最高。
我们制备的时滞与pH敏感结合型头孢喹肟结肠靶向小丸能够在家畜结肠定位释放药物，将药物制成结肠靶向制剂后，对局部病变及全身病变有较好的治疗效果，且毒性较低，在动物的可食性组织中残留较少，可广泛应用于家畜的临床治疗。
具体实施方式
利用胃肠道的转运时间和胃肠道pH的特点，我们设计了时滞与pH结合型头孢喹肟结肠靶向丸剂。
用头孢喹肟作为主药，采用空白小丸，分别包上药物层(头孢喹肟)，阻滞层(十六醇)、时滞层(HPMC)、pH敏感膜(优特奇S100)。pH敏感膜在胃的酸性条件下不溶解，在小肠中下部的碱性条件下溶解；时滞层可以在敏感膜在空肠(pH＞7)中溶解之后，保持药物在一段时间内不释放，保持了一段时滞，使小丸到达结肠后释放药物。
实施例1：头孢喹肟结肠靶向丸的制备方法
一、药品、辅料和试剂
头孢喹肟原料药、优特奇S100、柠檬酸三乙酯、空白小丸40目、HPMC15MPa.S、10MPa.S、5MPa.S、95％的乙醇。
二.仪器设备
EPL-1流化床、78HW-1磁力搅拌仪、J-11搅拌仪
三.制备方法
1.将空白小丸900g置于流化床中，依次按以下方法和工艺包衣上药物层、阻滞层、时滞层和pH-敏感膜。
(1)主药的包衣
包衣液的配制：将头孢喹肟100g溶解于1000ml50％的乙醇中。
包衣条件：
物料温度：40℃ 出风温度：40℃ 供液软管内径：2mm
进风温度：48℃ 供液速度：20r/min 喷枪口径：1.2mm
引风流量：38HZ 喷雾压力：1bar 底板与隔离管的距离：2cm
(2)阻滞层的包衣
包衣液的配制：将100g十六醇溶解于600ml 95％的乙醇中
包衣条件：
物料温度：40℃ 出风温度：39℃ 供液软管内径：2mm
进风温度：52℃ 供液速度：10r/min 喷枪口径：1.2mm
引风流量：35HZ 喷雾压力：1bar 底板与隔离管的距离：2cm(3)时滞层的包衣
包衣液的配制：将25gHPMC溶于75％的乙醇，配成1％的溶液，高速搅拌10分钟，然后磁力搅拌器一边搅拌一边喷于流化床中包衣。
包衣条件：
物料温度：40℃ 出风温度：40℃ 供液软管内径：2mm
进风温度：55℃ 供液速度：35r/min 喷枪口径：1.2mm
引风流量：38HZ 喷雾压力：1.3bar 底板与隔离管的距离：2cm
(4)pH敏感膜的包衣
包衣液配方：优特奇S100120g、柠檬酸三乙酯12g、滑石粉30g、乙醇(95％)1838g
包衣液的配制：优特奇S100在磁力搅拌下溶于1000g乙醇中加入柠檬酸三乙酯，将滑石粉加入剩余的乙醇中，超声10min，然后将其加入优特奇S100溶液中，过80目的钢筛，以避免粗颗粒堵塞喷枪，包衣过程中用磁力搅拌器不断搅拌包衣液，以免滑石粉沉淀导致喷枪堵塞。
包衣条件：
物料温度：42℃ 出风温度：41℃ 供液软管内径：2mm
进风温度：52℃ 供液速度：20r/min 喷枪口径：1.2mm
引风流量：36HZ 喷雾压力：1bar 底板与隔离管的距离：2cm
可得成品1250g。
实施例2：将制备好的头孢喹肟结肠靶向丸剂主要用于治疗大肠杆菌引起的奶牛乳房炎，多杀性巴氏杆菌或胸膜肺炎放线杆菌引起的猪呼吸道疾病。给药方式为拌料给药，牛1mg/kg体重一日1次连用2日；猪2～3mg/kg体重一日1次连用3日。对b-内酰胺类抗生素过敏的动物禁止使用本品。
Claims (2)
1、一种头孢喹肟结肠靶向丸，包含：头孢喹肟，其特征在于用头孢喹肟作为主药，采用空白小丸，分别包上药物层-头孢喹肟、8％阻滞层-十六醇、2％时滞层-HPMC、15％pH敏感膜-优特奇S100，制备家畜使用的头孢喹肟结肠靶向丸剂。
2.一种头孢喹肟结肠靶向丸制备方法，其特征在于将40目的空白小丸900g置于流化床中，依次按以下方法和工艺包衣上药物层、阻滞层、时滞层和pH-敏感膜；
a、主药的包衣
包衣液的配制：将头孢喹肟100g溶解于1000ml 50％的乙醇中；
包衣条件：
物料温度：40℃ 出风温度：40℃ 供液软管内径：2mm
进风温度：48℃ 供液速度：20r/min 喷枪口径：1.2mm
引风流量：38HZ 喷雾压力：1bar 底板与隔离管的距离：2cm
b、阻滞层的包衣
包衣液的配制：将100g十六醇溶解于600ml 95％的乙醇中
包衣条件：
物料温度：40℃ 出风温度：39℃ 供液软管内径：2mm
进风温度：52℃ 供液速度：10r/min 喷枪口径：1.2mm
引风流量：35HZ 喷雾压力：1bar 底板与隔离管的距离：2cm
c、时滞层的包衣
包衣液的配制：将25HPMC溶于75％的乙醇，配成1％的溶液，高速搅拌10分钟，然后磁力搅拌器一边搅拌一边喷于流化床中包衣。
包衣条件：
物料温度：40℃ 出风温度：40℃ 供液软管内径：2mm
进风温度：55℃ 供液速度：35r/min 喷枪口径：1.2mm
引风流量：38HZ 喷雾压力：1.3bar 底板与隔离管的距离：2cm
d、pH敏感膜的包衣
包衣液配方：优特奇S100120g、柠檬酸三乙酯12g、滑石粉30g、乙醇(95％)1838g包衣液的配制：优特奇S100在磁力搅拌下溶于1000g乙醇中加入柠檬酸三乙酯，将滑石粉加入剩余的乙醇中，超声10min，然后将其加入优特奇S100溶液中，过80目的钢筛，以避免粗颗粒堵塞喷枪，包衣过程中用磁力搅拌器不断搅拌包衣液，以免滑石粉沉淀导致喷枪堵塞。
包衣条件：
物料温度：42℃ 出风温度：41℃ 供液软管内径：2mm
进风温度：52℃ 供液速度：20r/min 喷枪口径：1.2mm
引风流量：36HZ 喷雾压力：1bar 底板与隔离管的距离：2cm。
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|---|---|---|---|
| CN200810052450A CN101536992A (zh) | 2008-03-17 | 2008-03-17 | 一种家畜使用的头孢喹肟结肠靶向丸剂及其制备方法 |
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| CN200810052450A CN101536992A (zh) | 2008-03-17 | 2008-03-17 | 一种家畜使用的头孢喹肟结肠靶向丸剂及其制备方法 |
Publications (1)
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|---|---|
| CN101536992A true CN101536992A (zh) | 2009-09-23 |
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ID=41120535
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104666084A (zh) * | 2014-11-27 | 2015-06-03 | 天津坤健生物制药有限公司 | 一种提高缓控释包衣片溶出度稳定性的方法 |
| CN108201140A (zh) * | 2018-01-31 | 2018-06-26 | 无限极（中国）有限公司 | 一种核桃肽结肠定位微丸及其制备方法 |
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2008
- 2008-03-17 CN CN200810052450A patent/CN101536992A/zh active Pending
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|---|---|---|---|---|
| CN104666084A (zh) * | 2014-11-27 | 2015-06-03 | 天津坤健生物制药有限公司 | 一种提高缓控释包衣片溶出度稳定性的方法 |
| CN104666084B (zh) * | 2014-11-27 | 2018-07-13 | 天津坤健生物制药有限公司 | 一种提高缓控释包衣片溶出度稳定性的方法 |
| CN108201140A (zh) * | 2018-01-31 | 2018-06-26 | 无限极（中国）有限公司 | 一种核桃肽结肠定位微丸及其制备方法 |
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