CN1948298A - 一种多巴胺d3受体部分激动剂及其应用 - Google Patents

一种多巴胺d3受体部分激动剂及其应用 Download PDF

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CN1948298A CN 200610097447 CN200610097447A CN1948298A CN 1948298 A CN1948298 A CN 1948298A CN 200610097447 CN200610097447 CN 200610097447 CN 200610097447 A CN200610097447 A CN 200610097447A CN 1948298 A CN1948298 A CN 1948298A
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Abstract

一种结构通式(I)的化合物或其药学上可以接受的盐及其在治疗中枢神经系统中的应用，其中，R1是氢、卤素、硝基、氨基、C1－6的烷基、C1－6的烷氨基、C1－6的烷氧基、C1－6的卤代烷基、C1－6的卤代烷氧基或C1－6的卤代烷氨基；R2是取代或无取代的苯环、萘环、联苯、C3－8的脂肪环、五元杂环、六元杂环或稠杂环；R3是氢、卤素、硝基、氨基、C1－6的烷基、C1－6的烷氨基或C1－6的烷氧基；X是C或N；Y是H、甲基或乙基；Z是H、甲基或乙基；当Y、Z不同时为H时，Y与Z相连为C1～C4的亚烷基；m是1～8。

Description

一种多巴胺D3受体部分激动剂及其应用
技术领域
本发明涉及化学药物领域，具体的说涉及一种可以治疗中枢神经系统疾病的D3受体部分激动剂及其应用。
背景技术
多巴胺受体亚型属G蛋白偶联受体家族，具7个跨膜结构域。Seeman于1988年根据序列和信号传导偶联的不同将多巴胺受体亚型分为两个家族：D1样多巴胺受体包括D1和D5受体；D2样多巴胺受体包括D2，D3和D4受体。D2受体是传统抗精神病药的主要结合靶点，但会引起锥体外副作用。D3受体主要集中在大脑边缘系统的多巴胺的神经通道，与情感和认知功能相关。在边缘系统的神经结构中，有内源性脑啡肽及内啡肽神经通路，多巴胺神经元与内源性阿片神经通路有轴突联系，构成多巴胺-阿片受体-大脑对随意运动的控制机制。这些发现启发人们设想利用D3受体部分激动剂治疗中枢神经系统疾病，例如启发人们设想D3受体参与对毒品和毒品成瘾的发病过程，可能参与海洛因成瘾者的心瘾发作时的对毒品的极度渴求和强制性寻找毒品的精神行为，同时启发人们设想D3受体可能参与中枢神经精神性疾病如精神分裂症、帕金森病和药物成瘾的发病过程，该设想已在治疗精神分裂症和帕金森病方面成功应用。
对已经发现的多巴胺D3受体配体进行分类总结，共分四大类型：1)氨基四氢萘类；2)四氢异喹啉，苯并氮杂，氨基茚满类；3)四氢吡咯和吡咯类；4)苯基哌嗪类。虽然D3受体部分激动剂不是唯一的、最后的解决治疗中枢神经系统疾病的有效方法，但是在目前，此类药物的出现仍不失为中枢神经系统疾病的治疗增添了一线曙光。
目前在中枢神经系统疾病已经给人们带来了严重的健康和社会问题，例如可卡因等毒品成瘾仅在中国，吸毒人数已经从2000年的86万增加到2004年的114万；但据估计现有实际吸毒人数超过200万，每年吸毒耗费超过1000亿元。
海洛因等药物成瘾者戒毒的关键问题，在于戒断精神依赖性(心瘾)。心瘾是一种严重的疾病状态，反复出现毒品寻求的强制性行为。近年来，毒品成瘾的神经药理学研究方面已取得了很大进展，但到目前为止，对于海洛因成瘾者心瘾的形成机制仍没有确切的认识。最新研究表明，如对可卡因等毒品研究的启示，抑制多巴胺重吸收或促进多巴胺释放，作用于多巴胺受体，从而产生脑内相关核团的神经适应性改变和构成心瘾的精神行为的表现。大脑边缘多巴胺通路中多巴胺D3受体，构成精神，情绪，意向行为的控制系统的重要组成.大脑边缘多巴胺神经元与相应的投射通路与海洛因的心瘾形成密切相关。大脑边缘系统中的伏膈核等脑内核团神经网路中，多巴胺受体的过渡激活是毒品成瘾产生欣快和奖赏效应(正性回报系统)的关键脑区和靶点。而这些神经结构的网络活动又不能完全阻断。实验证明多巴胺D3受体部分激动剂对可卡因成瘾有较好的治疗效果。我们使用D3部分激动剂，治疗吗啡成瘾小鼠在戒断后引起的强制性行为，效果明显，由此强烈提示，此类新型药物有可能控制海洛因成瘾者由心瘾驱使的强制性寻找毒品行为。
发明内容
本发明的目的是寻找一类可以对以上疾病起到治疗作用的D3受体部分激动剂。
本发明的另一目的是提供上述化合物在制备治疗中枢神经系统疾病药物中的应用。
本发明还有一个目的是提供上述化合物在制备治疗药物成瘾药物、精神分裂症药物或帕金森病药物中的应用。
本发明的目的是通过以下列技术措施实现的：
一种结构通式(I)的化合物或其药学上可以接受的盐，
其中，
R1是氢、卤素、硝基、氨基、C1-6的烷基、C1-6的烷氨基、C1-6的烷氧基、C1-6的卤代烷基、C1-6的卤代烷氧基或C1-6的卤代烷氨基；
R2是取代或无取代的苯环、萘环、联苯、C3-8的脂肪环、五元杂环、六元杂环或稠杂环；
R3是氢、卤素、硝基、氨基、C1-6的烷基、C1-6的烷氨基或C1-6的烷氧基；
X是C或N；
Y是H、甲基或乙基；Z是H、甲基或乙基；当Y、Z不同时为H时，Y与Z相连为C1～C4的亚烷基；
m是1～8。
上述化合物优选具有如下结构式，
其中，
R1是氢、卤素、硝基、氨基、C1-6的烷基、C1-6的烷氨基、C1-6的烷氧基、C1-6的卤代烷基、C1-6的卤代烷氧基或C1-6的卤代烷氨基；
R2是取代或无取代的苯环、萘环、联苯、C3-8的脂肪环、五元杂环、六元杂环或稠杂环；
R3是氢、卤素、硝基、氨基、C1-6的烷基、C1-6的烷氨基或C1-6的烷氧基，优选氢、C1-3的烷基、C1-3的烷氨基或C1-3的烷氧基；
X是C或N，优选N；
m是1～8，优选2～6，最优选3～5；
n是2～3，优选2。
上述化合物，其中，
R2中的取代基是C1-6的烷基、C1-6的卤代烷基、C1-6的烷氧基、C1-6的卤代烷氧基、C1-6的烷氨基、C1-6的卤代烷氨基、卤素、硝基、氨基、苯基或取代苯基。
上述取代苯基中的取代基为C1-6的烷基、C1-6的卤代烷基、C1-6的烷氧基、C1-6的卤代烷氧基、卤素、氨基或硝基。
上述化合物或其药学上可以接受的盐在制备治疗中枢神经系统疾病药物中的应用。
上述化合物或其药学上可以接受的盐在制备治疗药物成瘾药物、精神分裂症药物或帕金森病药物中的应用。
上述化合物中，
“C1-6的烷基”这个词汇在这里如果没有另外说明是指碳原子数为1-6的饱和烷基，它可以是直链的、成环的(包括单环或多环)或者是有侧链的烷基，包括但不局限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基等。“C1-3的烷基”这个词汇在这里如果没有另外说明是指碳原子数为1-3的饱和烷基。
“C1-6的烷氧基”这个词汇在这里如果没有另外说明是指碳原子数为1-6的饱和烷氧基，它可以是直链的、成环的(包括单环或多环)或者是有侧链的烷基，包括但不局限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基等。“C1-3的烷氧烷基”这个词汇在这里如果没有另外说明是指碳原子数为1-3的饱和烷氧烷基。
“C1-6的烷氨基”这个词汇在这里如果没有另外说明是指碳原子数为1-6的饱和烷氨基，它可以是直链的、成环的(包括单环或多环)或者是有侧链的烷基，包括但不局限于甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基、异丁氨基、叔丁氨基、戊氨基等。“C1-3的烷氨基”这个词汇在这里如果没有另外说明是指碳原子数为1-3的饱和烷氨基。
“C3-8的脂肪环”这个词汇在这里如果没有另外说明是指碳原子数为3-8的脂环烃，它可以为单环或多环，或是有侧链的，包括但不局限于环丙烷、环戊烷、环庚烷、环辛烷、环丁烷或环己烷等。
“五元或六元碳环”这个词汇在这里如果没有另外说明是指饱和或不饱和的五元碳环或六元碳环，包括但不局限于环戊烷、环戊烯、环己烷、环己烯、苯环等。
“五元杂环”这个词汇在这里如果没有另外说明是指有多个杂原子的五元环，其中每个杂原子可以是独立的O、N或S，包括但不局限于呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、噻唑、氮唑、氢化呋喃、氢化噻吩、氢化吡咯、氢化咪唑或氢化噻唑等，最好是呋喃、噻吩或吡咯。
“六元杂环”这个词汇在这里如果没有另外说明是指有含有1个或多个杂原子的六元环，其中每个杂原子可以是独立的O、N或S，包括但不局限于吡啶、嘧啶、吡嗪、氢化吡啶、氢化嘧啶或氢化吡嗪，最好是吡啶或吡嗪。
“稠杂环”这个词汇在这里如果没有另外说明是指含有1个或多个杂原子的双环或三环，其中每个杂原子可以是独立的O、N或S，包括但不局限于苯并呋喃、苯并噻吩、苯并噻唑、喹啉、异喹啉、嘌呤、氮蒽。
“卤素”这个词汇在这里如果没有另外说明是指氟、氯、溴或碘，最好是氯或溴。
“C1-6的卤代烷基”这个词汇在这里如果没有另外说明是指由一个或多个卤素取代的C1-6的烷基，其中“C1-6的烷基”如上所述，包括但不局限于三氯甲基、三氟甲基、二氟甲基、二氯甲基、氟甲基、氯甲基、氯乙基、溴甲基、溴乙基、二氯乙基或氯丙基。
“C1-6的卤代烷氧基”这个词汇在这里如果没有另外说明是指由一个或多个卤素取代的C1-6的烷氧基，其中“C1-6的烷氧”基如上所述，包括但不局限于三氯甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、二氯甲氧基、氟甲氧基、氯甲氧基、氯乙氧基、溴甲氧基、溴乙氧基、二氯乙氧基或氯丙氧基。
“C1-6的卤代烷氨基”这个词汇在这里如果没有另外说明是指由一个或多个卤素取代的C1-6的烷氨基，其中“C1-6的烷氨基“如上所述，包括但不局限于三氯甲氨基、三氟甲氨基、二氟甲氨基、二氯甲氨基、氟甲氨基、氯甲氨基、氯乙氨基、溴甲氨基、溴乙氨基、二氯乙氨基或氯丙氨基。
上述药学上可接受的盐是与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、醋酸、枸橼酸、酒石酸、苯甲酸、苯磺酸或萘磺酸形成的盐。
上述化合物或其药学上可以接受的盐可以在制备治疗中枢神经系统疾病药物，如药物成瘾药物、精神分裂症药物以及帕金森病药物中的应用。
总体制备方法
以二羟乙基胺为起始原料，经过SOCl2氯化、环合、缩合、水合肼肼解和酰胺化等反应可合成下述苯基哌嗪类化合物。具体合成路线见反应式1。
Figure A20061009744700101
                              反应式1
以2-甲基-8-羟基-喹啉为起始原料，经过碘甲烷甲基化、二氧化硒氧化、乙醇胺缩合、NaBH4还原、Al/Ni合金还原、五氧化二磷环合、缩合、水合肼肼解和酰胺化9步反应合成下述六氢吡嗪并喹啉类化合物。具体合成路线见反应式2。
                              反应式2
生物活性研究
本实验方法
吗啡连续给药，四天后给纳络酮诱发戒断症状，观察D3受体部分激动剂缓解阿片类药物成瘾戒断症状的效果。
材料
(1)动物小鼠(20±2g)，雄性小鼠，由青龙山动物场提供，动物证号：SCXK(苏)2002-0018。饲养在塑料笼中，每天给予3g鼠饲料，自由进水。每天换一次垫料。
(2)药物盐酸吗啡注射液(10mg/ml，s.c.，东北制药集团公司沈阳第一制药厂，批号：051003)；诱发戒断症状药物纳洛酮注射液(0.4mg/ml，s.c.，北京四环医药科技股份有限公司，批号：0510172)；阳性对照药：舒必利，筛选新型化合物D3受体部分激动剂.
(3)仪器带有护栏的烧杯(15-cm直径，40-cm高)；血球记数器(江苏省江阴第二医疗器械厂，型号：XQ-1)，电子天平(北京赛多利斯天平有限公司，型号：BS 110S)。
吗啡急性成隐
盐酸吗啡用于诱导小鼠成瘾性，每天分别在8:30，12:30以及16:30皮下注射给予吗啡3次，剂量分别为50，50以及75mg/kg。在第四天，再给予吗啡50mg/kg(在给予纳洛酮之前2小时)。
纳洛酮诱导戒断症状：
最后一次给予吗啡(50mg/kg)后2小时，给予纳洛酮(2mg/kg)后引起戒断症状。小鼠放在带有护栏的烧杯(15-cm直径，40-cm高)中，在烧杯底部垫上经过称重的滤纸来收集湿的以及干的排泄物。给予纳洛酮之后的30min内，小鼠出现强制性向上猛烈跳跃，小鼠自发活动情况异常，体重下降(％)，竖尾反应(Struab’s tail)等。
受试药物的给药方式、剂量及时间
给予纳洛酮以前30min，给予受试化合物50mg/Kg，ip，对比例1仅给予纳洛酮，对比例2给予纳洛酮以前60min给予舒必利50mg/Kg ip。
观察指标：(给予纳洛酮之后30分钟内)
1.小鼠跳跃次数；
2.纳洛酮诱导的戒断症状体重变化(给予纳洛酮2小时后)；
3.排便次数(大便颗粒数)及排便量(g)/100g体重；
4.小鼠自发活动情况；
根据小鼠的活动的情况，分数范围可以打0～5分，方案如下：不走动的打0分，连续的跑动可以打满分5分，介于两者之间的，如偶尔动一下打1分，动一下，停一下的可以打1-2分，经常动的，打2-3分，连续走动打3分，有时走动，有时跑动的，打4分。
5.竖尾反应；
采用半定量的方法对竖尾反应进行打分：正常情况下小鼠的尾巴是下垂的，与小鼠躯干呈现90度角，可以打0分。尾巴稍有抬高尾略有些与躯干平行可以打一分。与水平方向斜向下呈45度角可以打2分。接近于水平可略微向下可以打3分，水平打四分。高于水平方向斜向上可以打5分。
6.吗啡成瘾四天内体重变化。
实验结果
1.体重
小鼠在给予吗啡成瘾的4天中，体重持续下降，第2天、第3天、第4天分别比第1天下降7.9％，10.4％，12.0％。(见图1)
2.跳跃次数：
化合物IIa-4、IIa-5、IIa-7、IIa-9、IIa-11、IIa-13、IIa-15、IIa-16、IIb-2、IIb-3、IIc-7、IIc-8、IIc-9、IIc-10、IIc-13、IId-1、IId-4、IId-6、IId-10、IId-11、IId-14、IId-15、IId-16、IIe-1、IIe-2、IIe-3、IIe-4、IIe-7、IIIa-1、IIIa-3、IIIa-5、IIIa-7、BP897能显著改善纳洛酮诱导的吗啡成瘾小鼠跳跃次数(结果见图2～4)。
其中IIIa-3、IIIa-5、IIIa-7优于阳性药舒必利。
IIc-3小鼠腹腔注射后有1只小鼠死亡；
IIc-12小鼠腹腔注射后缓慢爬行，抽搐；
IId-7小鼠腹腔给药后，小鼠全身颤抖，竖毛，状态不佳；
IIIa-2小鼠腹腔注射后缓慢爬行，抽搐；
IIIa-6小鼠腹腔注射后缓慢爬行，抽搐，不能跳动；
3.体重下降(％)
除IIa-3、IIa-6、IIb-2、IIc-3、IIc-9、IIc-13、IId-2、IId-4、IId-10、IId-11、IId-12、IIe-3、IIe-5外，其他化合物都能显著改善纳洛酮诱导的吗啡成瘾小鼠的体重下降(结果见图5～7)。
4.排便次数(大便颗粒数)
除化合物IIa-3、IIa-8、IIa-9、IIa-11、IIa-14、IIa-15、IIb-1、IIc-7、IIc-17、IId-2、IId-9、IId-12、IId-14、IIIa-3、IIIa-7外，其余化合物能明显抑制纳洛酮诱导的吗啡成瘾小鼠的排便次数。(结果见图8～10)
5.排便量(g)/100g体重(结果见图11～13)
6.自发活动
根据小鼠的活动的情况，分数范围可以打0～5分，方案如下：不走动的打0分，连续的跑动可以打满分5分，介于两者之间的，如偶尔动一下打1分，动一下，停一下的可以打1-2分，经常动的，打2-3分，连续走动打3分，有时走动，有时跑动的，打4分。(结果见图14～16)
化合物IIa-1、IIa-2、IIa-6、IIa-7、IIa-8、IIa-9、IIa-15、IIb-2、IIc-2、IIc-3、IIc-4、IIc-5、IIc-13、IId-5、IId-8、IIIa-3显著改善纳洛酮诱导吗啡成瘾小鼠的自发活动情况
7.竖尾反应
采用半定量的方法对竖尾反应进行打分：正常情况下小鼠的尾巴是下垂的，与小鼠躯干呈现90度角，可以打0分。尾巴稍有抬高尾略有些与躯干平行可以打一分。与水平方向斜向下呈45度角可以打2分。接近于水平可略微向下可以打3分，水平打四分。高于水平方向斜向上可以打5分。(结果见图17～19)
化合物IIa-1、IIa-7、IIa-11、IIc-4、IIc-17、IId-5、IIIa-5显著增加小鼠的竖尾反应。
实验结果表明，本发明类化合物能够显著降低纳洛酮诱导的吗啡成瘾小鼠的戒断症状的跳跃次数，减少戒断后体重的下降，与阳性对照药舒必利和BP897活性相当，甚至超过阳性对照，其中，活性评价最好的是化合物IIa-1、IIb-4、IIb-6、IIIa-1、IIIa-3、IIIa-5和IIIa-7。
附图说明
图1是小鼠在给予吗啡成瘾的4天中体重持续下降示意图。
图2是化合物IIa-1-IIa-16对纳洛酮诱导吗啡成瘾小鼠的跳跃次数示意图。
图3是化合物IIb-1-IIb-3，IIc-2-IIc-17对纳洛酮诱导吗啡成瘾小鼠的跳跃次数示意图。
图4是化合物IIe-1-IIe-7，IIIa-1-IIIa-7对纳洛酮诱导吗啡成瘾小鼠的跳跃次数示意图。
图5是化合物IIa-1-IIa-16对纳洛酮诱导吗啡成瘾小鼠的体重降低改善作用示意图。
图6是化合物IIb-1-IIb-3，IIc-2-IIc-17对纳洛酮诱导吗啡成瘾小鼠的体重降低改善作用示意图。
图7是化合物IIe-1-IIe-7，IIIa-1-IIIa-7对纳洛酮诱导吗啡成瘾小鼠的体重降低改善作用示意图。
图8是化合物IIa-1-IIa-16对纳洛酮诱导吗啡成瘾小鼠排便次数的作用示意图。
图9是化合物IIb-1-IIb-3，IIc-2-IIc-17对纳洛酮诱导吗啡成瘾小鼠排便次数的作用示意图。
图10是化合物IIe-1-IIe-7，IIIa-1-IIIa-7对纳洛酮诱导吗啡成瘾小鼠排便次数的作用示意图。
图11是化合物IIa-1-IIa-16对纳洛酮诱导吗啡成瘾小鼠排便量(g)/100g体重的作用示意图。
图12是化合物IIb-1-IIb-3，IIc-2-IIc-17对纳洛酮诱导吗啡成瘾小鼠排便量(g)/100g体重的作用示意图。
图13是化合物IIe-1-IIe-7，IIIa-1-IIIa-7对纳洛酮诱导吗啡成瘾小鼠排便量(g)/100g体重的作用示意图。
图14是化合物IIa-1-IIa-16对纳洛酮诱导吗啡成瘾小鼠自发活动情况。
图15是化合物IIb-1-IIb-3，IIc-2-IIc-17对纳洛酮诱导吗啡成瘾小鼠自发活动情况示意图。
图16是化合物IIe-1-IIe-7，IIIa-1-IIIa-7对纳洛酮诱导吗啡成瘾小鼠自发活动情况示意图。
图17是化合物IIa-1-IIa-16对小鼠竖尾反应的影响示意图。
图18是化合物IIb-1-IIb-3，IIc-2-IIc-17对小鼠竖尾反应的影响示意图。
图19是化合物IIe-1-IIe-7，IIIa-1-IIIa-7对小鼠竖尾反应的影响示意图。
图2～19中，Mean±SD，n＝3，##P＜0.01vs.control；**P＜0.01，*P＜0.05vs.纳洛酮。
具体实施方式
制备I：4-(4-(2，6-二甲基苯基)哌嗪)丁基-1-伯胺(90)
将128mL氯化亚砜，80mL氯仿常温搅拌，缓缓滴加68mL氯仿稀释的40mL二羟乙基胺(84)，滴毕反应3h，逐渐升温至70℃，回流0.5h后停止反应。冷却，抽滤，滤饼烘干得双(2-氯乙基)胺盐酸盐(85)。
将30g化合物(85)和130ml正丁醇，缓缓滴加用20mL正丁醇稀释的2，6-二甲基苯胺(86)19mL，回流反应24h后加入23g K2CO3，继续反应48h后停止反应。趁热过滤冷却待其析晶，过滤得1-(2，6-二甲基苯基)哌嗪盐酸盐(87)，收率74.7％。
将化合物(87)26g溶于200mL水中，用40％NaOH调节PH值至12，乙酸乙酯萃取，洗涤后，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，母液浓缩得20.8g1-(2，6-二甲基苯基)哌嗪(88)，收率95.4％。
将化合物(88)15g，化合物(67)26.7g，碘化钠14.2g，碳酸钾21.8g以及500mL乙腈加入到三颈瓶里，机械搅拌回流反应4h后，冷却过滤，母液静置析晶，得2-(4-(4-(2，6-二甲基苯基)哌嗪)丁基)异吲哚-1，3-二酮(89)22g，收率71.4％。
将化合物(89)10g，400mL乙醇加入1000mL茄形瓶中，搅拌回流待固体全部溶解后加入10mL水合肼，4h后停止反应，反应液减压蒸干后用150mL水溶解，乙酸乙酯萃取，洗涤后，有机层无水硫酸钠干燥过滤，母液减压浓缩得淡黄色液体(90)6.5g，收率97.3％。
制备II：4-(4-(2-三氟甲氧基苯基)哌嗪)丁基-1-伯胺(90-1)
制备方法同制备I，以邻三氟甲氧基苯胺(86-1)代替2，6-二甲基苯胺(86)，得4-(4-(2-三氟甲氧基苯基)哌嗪)丁基-1-伯胺(90-1)26g。
制备III：4-(4-(3，4-二甲基苯基)哌嗪)丁基-1-伯胺(90-2)
制备方法同制备I，以3，4-二甲基苯胺(86-2)代替2，6-二甲基苯胺(86)，得4-(4-(3，4-二甲基苯基)哌嗪)丁基-1-伯胺(90-2)6.4g。
制备例IV：4-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪)丁基-1-伯胺(90-3)
制备方法同制备I，以邻甲氧基苯胺(86-3)代替2，6-二甲基苯胺(86)，得到淡黄色油状物(90-3)6.5g。
制备例V：N-[4-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪)丁基]-2-萘甲酰胺(BP897)
Figure A20061009744700152
具体实验操作同实施例1，以(90-3)代替(90)，得到白色固体(BP897)0.67g，收率80.6％，mp 120-121℃。
制备例VI：4-(10-甲氧基-1，2，4，4a，5，6-六氢-吡嗪[1，2-a]并喹啉-3-丁基-1-伯胺(99)
Figure A20061009744700153
将8.0g2-甲基-8-羟基喹啉(91)，39.5gK2CO3及100mL丙酮，室温机械搅拌。避光下取5mLCH3I，溶于20mL丙酮，滴入上述反应瓶中，避光室温机械搅拌12h。过滤，滤液浓缩至二分之一，倾入500mL冰水中析出白色固体，过滤，烘干，得2-甲基-8-甲氧基喹啉(92)7.5g，收率86％，mp 127-128℃。
将2-甲基-8-甲氧基喹啉(92)8.7g，100mL二氧六环，5.5g二氧化硒，氮气保护下，加热回流2h，冷却，过滤，滤液浓缩至干，固体重结晶，得黄色针状晶体2-甲醛基-8-甲氧基喹啉(93)8.5g，收率91％，mp 103-104℃。
将7.85g 2-甲醛基-8-甲氧基喹啉(93)，100mL无水苯，3.3mL乙醇胺，氮气保护下加热回流至无水生成，减压浓缩。残留物(94)以200mL绝对乙醇溶解，加6.62g硼氢化钠，室温搅拌30min，加热回流12h。减压浓缩，残留物加水，氯仿萃取，干燥，浓缩，残留物以硅胶柱层析分离，得2-(β-羟乙胺基甲基)-8-甲氧基喹啉(95)9.1g。收率90％。
将8.1g化合物(95)，200mL甲醇和200mL 1N氢氧化钾甲醇溶液，40g铝镍合金分五次于1h加入其中，混合物油浴加热过夜，过滤，滤液减压浓缩，以水溶解，氯仿萃取，干燥，浓缩，残留物以硅胶柱层析分离，得2-(β-羟乙胺基甲基)-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉(96)7.3g，收率89％。
将200mL二甲苯，7.21g化合物(96)，搅拌，加热至120℃，将14.9g五氧化二磷分次加入，氮气保护下加热回流过夜。减压浓缩，残留物以5N氢氧化钠溶解，氯仿萃取，干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物以硅胶柱层析分离，得10-甲氧基-1，2，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪[1，2a]并喹啉(97)5.4g，收率82％。
将2.18g化合物(97)，3.36g化合物(67)，1.80g无水NaI，2.80g无水K2CO3，150mL无水CH3CN，氮气保护下加热回流过夜。过滤，滤饼洗涤，滤液减压浓缩后以硅胶柱层析分离，得2-[4-(10-甲氧基-1，2，4，4a，5，6-六氢-吡嗪[1，2-a]并喹啉-3-丁基)]-异吲哚-1，3-二酮(98)3.61g，收率86％。mp 88-90℃。
将1.05g化合物(98)，无水乙醇50mL，搅拌溶解后加入2.0mL 85％水合肼，加热回流2h。减压浓缩除去溶剂，以水溶解后以萃取，水洗，干燥，浓缩得4-(10-甲氧基-1，2，4，4a，5，6-六氢-吡嗪[1，2-a]并喹啉-3-丁基-1-伯胺(99)0.7g，收率96.5％。
实施例1：N-[4-(4-(2，6-二甲基苯基)哌嗪)丁基]-2-萘甲酰胺(IIa-1)
Figure A20061009744700161
取化合物(90)0.52g以20ml氯仿溶解，加入K2CO32g和萘甲酰氯2g，以适量氯仿溶解，用恒压滴液漏斗滴加，滴加结束后，抽滤，母液减压浓缩，用柱层析分离，得白色固体(IIa-1)0.66g，收率79.3％，mp 97-98℃。
Data for IIa-1：IR(KBr)：v 3290，3055，2941，2804，1624，1541，1475，1371，1292，1151，977，760，474cm-1；1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：1.66-1.81(m，4H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-)，2.23(s，6H，Ar-CH3)，2.44-2.57(m，6H，3×N-CH2)，3.07(t，4H，J＝4.71Hz，2×Ar-N-CH2-)，3.56(q，2H，J＝6.07Hz，-CONH-CH2-)，6.92-6.97(m，4H，Ar-H)，7.51-7.57(m，2H，Ar-H)，7.82-7.92(m，4H，Ar-H)，8.28(br，1H，-NH-)；13C-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：19.5，24.4，27.6，40.0，49.4，54.5，58.5，123.8，125.1，126.7，127.3，127.7，128.4，128.8，128.9，132.3，132.7，134.7，136.9，148.1，167.8；ESI-MS m/z：416.2[M+H]+；Anal.calcd forC27H33N3O·1/8HCl(％)：C 77.18，H 7.89，N 10.00；Found：C 77.26，H 7.91，N 9.97.
实施例2：N-[4-(4-(2，6-二甲基苯基)哌嗪)丁基]-1H-2-吲哚甲酰胺(IIa-2)
具体实验操作同实施例1，以吲哚甲酰氯代替萘甲酰氯，得到浅黄色固体(IIa-2)0.55g，收率68.5％，mp 209-210℃。
Data for IIa-2：IR(KBr)：v 3421，3236，2943，2561，1641，1554，1477，1308，1267，750cm-1；1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：1.82(b r，2H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-)，2.09(br，2H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-)，2.27(s，3H，Ar-CH3)，2.40(s，3H，Ar-CH3)，2.88-3.09(m，6H，3×N-CH2)，3.47-3.62(m，4H，2×Ar-N-CH2-)，4.04(t，2H，J＝11.95Hz，-CONH-CH2-)，6.97-7.05(m，3H，Ar-H)，7.07-7.12(m，1H，Ar-H)，7.22-7.25(m，1H，Ar-H)，7.36(s，1H，Ar-H)，7.45(d，1H，J＝8.24Hz Ar-H)，7.66(d，1H，J＝8.08Hz Ar-H)，8.18(br，1H，-CO-NH-)，9.91(br，1H，Ar-NH-)，11.84(br，1H，HCl)；ESI-MS m/z：405.3[M+H]+；Anal.calcd for C25H32N4O·9/8HCl(％)：C 67.41，H 7.44，N 12.58；Found：C 67.52，H 7.42，N 12.52.
实施例3：N-[4-(4-(2，6-二甲基苯基)哌嗪)丁基]-环己烷甲酰胺(IIa-3)
具体实验操作同实施例1，以环己烷甲酰氯代替萘甲酰氯，得到白色固体(IIa-3)0.47g，收率63.2％，mp 106-107℃。
Data for IIa-3：IR(KBr)：v 3295，3072，2933，2852，1641，1548，1473，1371，1211，1151，764，679cm-1；1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：1.22-1.40(m，4H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-)，1.43-1.87(m，10H，5×hexane-CH2)，2.01-2.11(m，1H，hexane-CH-)，2.32(s，6H，Ar-CH3)，2.42(t，2H，J＝6.82Hz，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-)，2.54(t，4H，J＝4.70Hz，2×-N-CH2-)，3.13(t，4H，J＝4.68Hz，2×Ar-N-CH2-)，3.28(q，2H，J＝5.67Hz，-CONH-CH2-)，5.89(br，1H，-NH-)，6.90-6.99(m，3H，Ar-H)；ESI-MS m/z：372.3[M+H]+；Anal.calcd for C23H37N3O(％)：C 74.35，H 10.04，N11.31；Found：C 73.95，H 9.61，N 11.17.
实施例4：N-[4-(4-(2，6-二甲基苯基)哌嗪)丁基]-4-联苯甲酰胺(IIa-4)
具体实验操作同实施例1，以联苯甲酰氯代替萘甲酰氯，得到白色固体(IIa-4)0.69g，收率78.3％，mp 144-145℃。
Data for IIa-4：IR(KBr)：v 3325，2955，2935，2804，1627，15371，1477，1303，1144，8527，762，744cm-1；1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：1.71-1.76(m，4H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-)，2.29(s，6H，Ar-CH3)，2.50-2.59(m，6H，3×N-CH2)，3.13(br，4H，2×Ar-N-CH2-)，3.53(q，2H，J＝5.96Hz，-CONH-CH2-)，6.74(br，1H，-NH-)，6.93-6.97(m，3H，Ar-H)，7.34-7.47(m，3H，Ar-H)，7.59-7.65(m，4H，Ar-H)，7.85(d，2H，J＝8.19Hz，Ar-H)；ESI-MS m/z：442.2[M+H]+；Anal.calcd for C29H35N3O·9/8HCl(％)：C 72.15，H 7.49，N 8.71；Found：C 72.26，H 7.44，N 8.68.
实施例5：N-[4-(4-(2，6-二甲基苯基)哌嗪)丁基]-2-噻吩甲酰胺(IIa-5)
具体实验操作同实施例1，以噻吩甲酰氯代替萘甲酰氯，得到白色固体(IIa-5)0.52g，收率69.8％，mp 179-180℃。
Data for IIa-5：IR(KBr)：v 3423，3246，2945，2578，1633，1547，1477，1294，743cm-1；1H-NMR(CDCl3，500MHz)，δ(ppm)：1.76-1.81(m，2H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-)，2.04-2.10(m，2H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-)，2.27(s，3H，Ar-CH3)，2.37(s，3H，Ar-CH3)，2.91-3.14(m，6H，3×N-CH2)，3.52-3.56(m，4H，2×Ar-N-CH2-)，4.01-4.06(m，2H，-CONH-CH2-)，6.95-7.06(m，4H，3×Ar-H and -NH-)，7.42(dd，1H，J＝1.06Hz and 4.98Hz Ar-H)，7.96(dd，2H，J＝1.08Hz and 3.76Hz Ar-H)，12.03(br，1H，HCl)；ESI-MS m/z：372.3[M+H]+；Anal.calcd forC21H29N3OS·9/8HCl(％)：C 61.12，H 7.31，N 10.19；Found：C 61.10，H 7.31，N 10.14.
实施例6：N-[4-(4-(2，6-二甲基苯基)哌嗪)丁基]-4-硝基苯甲酰胺(IIa-6)
具体实验操作同实施例1，以对硝基苯甲酰氯代替萘甲酰氯，得到黄色固体(IIa-6)0.56g，收率68.5％，mp 160-161℃。
Data for IIa-6：IR(KBr)：v 3419，3242，2935，2802，1641，1552，1470，1419，1307，1265，812，748cm-1；1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：1.81-1.84(m，2H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-)，2.07-2.10(m，2H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-)，2.28(s，3H，Ar-CH3)，2.37(s，3H，Ar-CH3)，2.93-3.16(m，6H，3×N-CH2)，3.56-3.63(m，4H，2×Ar-N-CH2-)，4.02(t，2H，J＝12.21Hz，-CONH-CH2-)，6.96-7.05(m，3H，Ar-H)，8.24-8.30(m，4H，Ar-H)，8.53(br，1H，-NH-)，11.94(br，1H，HCl)；ESI-MS m/z：411.1[M+H]+；Anal.calcd for C23H30N4O3·9/8HCl(％)：C 61.19，H 6.90N 12.41；Found：C 61.23，H 6.91，N 12.08.
实施例7：N-[4-(4-(2，6-二甲基苯基)哌嗪)丁基]-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺(IIa-7)
具体实验操作同实施例1，以三甲氧基苯甲酰氯代替萘甲酰氯，得到淡黄色固(IIa-7)0.66g，收率72.3％，mp 209-210℃。
Data for IIa-7：IR(KBr)：v 3415，3255，2937，2841，2459，1639，1585，1468，1336，1240，1007，856，764cm-1；1H-NMR(CDCl3，500MHz)，δ(ppm)：1.79-1.84(m，2H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-)，2.03-2.09(m，2H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-)，2.28-2.36(m，6H，Ar-CH3)，2.94-3.11(m，6H，3×N-CH2)，3.46-3.58(m，4H，2×Ar-N-CH2-)，3.86-3.89(m，2H，-CONH-CH2-)，3.96(s，9H，Ar-OCH3)，6.99-7.06(m，3H，Ar-H)，7.36(s，2H，Ar-H)，8.13-8.15(m，1H，-NH-)，12.04(br，1H，HCl)；ESI-MS m/z：456.3[M+H]+；Anal.calcd for C26H37N3O4·5/4HCl(％)：C 62.32，H 7.64 N 8.39；Found：C 62.32，H 7.65，N 8.38.
实施例8：N-[4-(4-(2，6-二甲基苯基)哌嗪)丁基]-1-萘甲酰胺(IIa-8)
具体实验操作同实施例1，以α-萘甲酰氯代替β-萘甲酰氯，得到淡黄色固体(IIa-8)0.66g，收率79.6％，mp 200-201℃。
Data for IIa-8：IR(KBr)：v 3294，3257，2937，2848，2451，1639，1533，1475，1307，976，785，768cm-1；1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：1.80-1.82(m，2H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-)，2.09-2.11(m，2H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-)，2.27(s，3H，Ar-CH3)，2.37(s，3H，Ar-CH3)，2.91-3.11(m，6H，3×N-CH2)，3.48-3.59(m，4H，2×Ar-N-CH2-)，4.01-4.10(m，2H，-CONH-CH2-)，6.97-7.02(m，4H，3×Ar-H and -NH-)，7.41-7.55(m，3H，Ar-H)，7.69-7.72(m，1H，Ar-H)，7.83-7.91(m，2H，Ar-H)，8.32-8.35(m，1H，Ar-H)，12.48(br，1H，HCl)；ESI-MS m/z：416.2[M+H]+；Anal.calcd for C27H33N3O·1HCl(％)：C 71.76，H 7.53 N 9.30；Found：C 71.55，H7.54.N 9.25.
实施例9：N-[4-(4-(2，6-二甲基苯基)哌嗪)丁基]-4-氯苯甲酰胺(IIa-9)
具具体实验操作同实施例1，以对氯苯甲酰氯代替萘甲酰氯，得到白色固体(IIa-9)0.62g，收率77.5％，mp 114-115℃。
Data for IIa-9：IR(KBr)：v 3342，2953，2935，2802，1630，1535，1485，1306，1095，1014，843，768cm-1；1H-NMR(CDCl3，500MHz)，δ(ppm)：1.71(br，4H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-)，2.28(s，6H，Ar-CH3)，2.52-2.59(m，6H，3×N-CH2)，3.12(br，4H，2×Ar-N-CH2-)，3.49(q，2H，J＝6.05Hz，-CONH-CH2-)，6.93-6.99(m，4H，3×Ar-H and -NH-)，7.38-7.40(m，2H，Ar-H)，7.74(d，2H，J＝8.27Hz，Ar-H)；ESI-MS m/z：400.3[M+H]+；
实施例10：N-[4-(4-(2，6-二甲基苯基)哌嗪)丁基]4-溴苯甲酰胺(IIa-10)
具体实验操作同实施例1，以对溴苯甲酰氯代替萘甲酰氯，得到白色固体(IIa-10)0.68g，收率76.2％，mp 187-189℃。
Data for IIa-10：IR(KBr)：v 3427，3375，3250，2939，2599，1643，1591，1479，1315，1273，1070，841，768cm-1；1H-NMR(CDCl3，500MHz)，δ(ppm)：1.75-1.80(m，2H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-)，2.01-2.07(m，2H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-)，2.32(s，6H，Ar-CH3)，3.07-3.22(m，6H，3×N-CH2)，3.45-3.56(m，6H，2×Ar-N-CH2- and -CONH-CH2-)，7.00(s，3H，Ar-H)，7.53(d，2H，J＝8.5Hz，Ar-H)，7.91(d，2H，J＝8.5Hz，Ar-H)，8.03(br，1H，-NH-)；13C-NMR(CDCl3，500MHz)，δ(ppm)：19.6，20.7，25.9，37.8，40.7，53.5，56.4，126.1，126.4，129.3，131.6，133.1，136.6，140.3，166.8；ESI-MS m/z：444.1[M+H]+；Anal.calcd for C23H30BrN3O·3/2HCl(％)：C55.33，H 6.32 N 8.42；Found：C 55.45，H 6.75，N 8.29.
实施例11：N-[4-(4-(2，6-二甲基苯基)哌嗪)丁基]-4-甲氧基苯甲酰胺(IIa-11)
具体实验操作同实施例1，以对甲氧苯甲酰氯代替萘甲酰氯，得到白色固体(IIa-11)0.54g，收率68.9％，mp 104-105℃。
Data for IIa-11：IR(KBr)：v 3442，3302，2945，2868，2814，1632，1547，1495，1207，748cm-1；1H-NMR(CDCl3，500MHz)，δ(ppm)：1.64-1.70(m，4H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-)，2.29(s，6H，Ar-CH3)，2.44-2.54(m，6H，3×N-CH2)，3.10(br，4H，2×Ar-N-CH2-)，3.45-3.49(m，2H，-CONH-CH2-)，3.83(s，3H，Ar-OCH3)，6.69(br，1H，-NH-)，6.89-6.97(m，5H，Ar-H)，7.74(d，2H，J＝8.69Hz，Ar-H)；ESI-MS m/z：396.3[M+H]+.
实施例12：N-[4-(4-(2，6-二甲基苯基)哌嗪)丁基]-3-氯苯甲酰胺(IIa-12)
具体实验操作同实施例1，以间氯苯甲酰氯代替萘甲酰氯，得到灰白色固体(IIa-12)0.52g，收率65.4％，mp 127-128℃。
Data for IIa-12：IR(KBr)：v 3404，3307，2941，2465，1653，1533，1477cm-1；1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：1.81(br，2H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-)，2.07(br，2H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-)，2.30-2.36(m，6H，Ar-CH3)，2.95-3.12(m，6H，3×N-CH2)，3.51(br，4H，2×Ar-N-CH2-)，4.05(t，2H，J＝11.66Hz，-CONH-CH2-)，7.00(s，3H，Ar-H)，7.32-7.43(m，2H，Ar-H)，7.93(d，2H，J＝7.16Hz，Ar-H)，8.02(br，1H，-NH-)；ESI-MS m/z：400.2[M+H]+；Anal.calcd for C23H30ClN3O·7/4HCl(％)：C 59.56 H 6.85 N 9.06；Found：C 59.24，H 6.87，N 8.85.
实施例13：N-[4-(4-(2，6-二甲基苯基)哌嗪)丁基]-3-吡啶甲酰胺(IIa-13)
具体实验操作同实施例1，以吡啶甲酰氯代替萘甲酰氯，得到黄色固体(IIa-13)0.49g，收率67.3％，mp 205-206℃。
Data for IIa-13：IR(KBr)：v 3388，3223，3078，2937，2677，2494，1633cm-1；ESI-MS m/z：367.2[M+H]+；Anal.calcd for C22H30N4O·21/4H2O(％)：C 57.33 H 8.79 N 12.16；Found：C57.63，H 9.30，N 11.77.
实施例14：N-[4-(4-(2，6-二甲基苯基)哌嗪)丁基]-2-甲氧基苯甲酰胺(IIa-14)
具体实验操作同实施例1，以邻甲氧苯甲酰氯代替萘甲酰氯，得到白色固体(IIa-14)0.46g，收率58.6％，mp 162-163℃。
Data for IIa-14：IR(KBr)：v 3394，2943，2839，2528，2474，1659cm-1；1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：1.73-1.82(m，2H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-)，2.03-2.13(m，2H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-)，2.25-2.40(m，6H，Ar-CH3)，2.96-3.18(m，6H，3×N-CH2)，3.46-3.55(m，4H，2×Ar-N-CH2-)，4.02(s，3H，Ar-OCH3)，4.08-4.17(m，2H，-CONH-CH2-)，6.94-7.09(m，5H，Ar-H)，7.42-7.48(m，1H，Ar-H)，8.11-8.17(m，2H，Ar-H and -NH-)，12.52(br，1H，HCl)；ESI-MSm/z：396.3[M+H]+；Anal.calcd for C24H33N3O2·5/4HCl(％)：C 65.36 H 7.77 N 9.53；Found：C 65.40，H 7.66，N 9.25.
实施例15：N-[4-(4-(2-三氟甲氧基苯基)哌嗪)丁基]-2-萘甲酰胺(IIb-1)
Figure A20061009744700201
具体实验操作同实施例1，以(90-1)代替(90)，得到白色固体(IIb-1)0.74g，收率78.6％，mp 126-127℃。
Data for IIb-1：IR(KBr)：v 3284，2933，2812，1637，1545，1500，1311，1147，914，864，744，476cm-1；1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：1.67-1.77(m，4H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-)，2.48(t，2H，J＝6.81Hz，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-)，2.59(t，4H，J＝4.62Hz，2×-N-CH2-)，3.02(t，4H，J＝4.75Hz，2×Ar-N-CH2-)，3.55(q，2H，J＝6.11Hz，-CONH-CH2-)，6.85(dd，1H，J＝1.21Hzand 8.40Hz Ar-H)6.92-6.99(m，2H，Ar-H)，7.13-7.18(m，2H，Ar-H)，7.49-7.58(m，2H，Ar-H)，7.81-7.91(m，4H，Ar-H)，8.27(br，1H，-NH-)；13C-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：24.5，27.6，40.1，50.6，53.4，58.0，118.9，119.8，121.9，122.3，122.4，123.8，126.7，127.3，127.5，127.8，128.4，128.8，132.4，132.7，134.7，142.4，145.1，167.8；ESI-MS m/z：472.2[M+H]+；Anal.calcd forC26H28F3N3O2·1/8HCl(％)：C 65.58，H 5.91，N 8.83；Found：C 65.66，H 5.96，N 8.79.
实施例16：N-[4-(4-(2-三氟甲氧基苯基)哌嗪)丁基]-4-氯苯甲酰胺(IIb-2)
具体实验操作同实施例1，以(90-1)代替(90)，以对氯苯甲酰氯代替萘甲酰氯，得到白色固体(IIb-2)0.69g，收率75.3％，mp 106.5-107.5℃。
Data for II b-2：IR(KBr)：v 3302，2939，2877，2817，1628，1596，1484，1011，914，844，754cm-1；1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：1.63-1.72(m，4H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-)，2.46(t，2H，J＝6.75Hz，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-)，2.59(t，4H，J＝4.68Hz，2×-N-CH2-)，3.04(t，4H，J＝4.77Hz，2×Ar-N-CH2-)，3.55(q，2H，J＝6.11Hz，-CONH-CH2-)，6.72(br，1H，-NH-)，6.94-7.01(m，2H，Ar-H)，7.16-7.24(m，2H，Ar-H)，7.36-7.41(m，2H，Ar-H)，7.68-7.72(m，2H，Ar-H)；ESI-MS m/z：456.2[M+H]+；Anal.calcd for C22H25ClF3N3O2(％)：C 57.96，H 5.53，N9.22；Found：C 57.73，H 5.52，N 9.14.
实施例17：N-[4-(4-(2-三氟甲氧基苯基)哌嗪)丁基]-4-联苯甲酰胺(IIb-3)
具体实验操作同实施例1，以(90-1)代替(90)，以联苯甲酰氯代替萘甲酰氯，得到白色固体(IIb-3)0.80g，收率80.5％，mp 126-127℃。
Data for IIb-3：IR(KBr)：v 3327，3080，2947，2818，1633，1556，1259，1146，1009，912，854，750，698cm-1；1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：1.63-1.74(m，4H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-)，2.45(t，2H，J＝6.60Hz，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-)，2.58-2.60(m，4H，2×-N-CH2-)，3.04(t，4H，J＝4.59Hz，2×Ar-N-CH2-)，3.50(q，2H，J＝6.05Hz，-CONH-CH2-)，6.83(br，1H，-NH-)，6.92-6.98(m，2H，Ar-H)，7.13-7.18(m，2H，Ar-H)，7.34-7.46(m，3H，Ar-H)，7.56-7.64(m，4H，Ar-H)，7.83(d，2H，J＝8.32Hz，Ar-H)；ESI-MS m/z：498.2[M+H]+；Anal.calcdfor C28H30F3N3O2(％)：C 67.59，H 6.08，N 8.45；Found：C 67.64，H 6.10，N 8.47.
实施例18：N-[4-(4-(2-三氟甲氧基苯基)哌嗪)丁基]-环己烷甲酰胺(IIb-4)
具体实验操作同实施例1，以(90-1)代替(90)，以环己烷甲酰氯代替萘甲酰氯，得到白色固体(IIb-4)0.58g，收率68.3％，mp 101-102℃。
Data for IIb-4：IR(KBr)：v 3280，3086，2931，2852，1635，1556，1500，1446，1377，1232，999，937，804，741cm-1；1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：1.18-1.67(m，10H，5×hexane-CH2)，1.77-1.87(m，4H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-)，2.01-2.10(tt，1H，J＝3.15Hz and 11.56，hexane-CH-)，2.42(t，2H，J＝6.87Hz，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-)，2.59(t，4H，J＝4.60Hz，2×-N-CH2-)，3.10(t，4H，J＝4.72Hz，2×Ar-N-CH2-)，3.27(q，2H，J＝6.14Hz，-CONH-CH2-)，5.91(br，1H，-NH-)，6.95-7.02(m，2H，Ar-H)，7.18-7.23(m，2H，Ar-H)；ESI-MS m/z：428.1[M+H]+；Anal.calcd for C22H32F3N3O2(％)：C 61.81，H 7.54，N 9.83；Found：C 61.71，H7.47，N 9.87.
实施例19：N-[4-(4-(2-三氟甲氧基苯基)哌嗪)丁基]-4-甲氧基苯甲酰胺(IIb-5)
具体实验操作同实施例1，以(90-1)代替(90)，以对甲氧基苯甲酰氯代替萘甲酰氯，得到白色固体(IIb-5)0.56g，收率62.4％，mp 102-103℃。
Data for IIb-5：IR(KBr)：v 3319，3066，2935，2816，1630，1606，1539，1446，1259，1151，912，841，752cm-1；1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：1.67(t，4H，J＝12.92Hz，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-)，2.46(t，2H，J＝6.76Hz，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-)，2.60(t，4H，J＝4.55Hz，2×-N-CH2-)，3.07(t，4H，J＝4.72Hz，2×Ar-N-CH2-)，3.49(q，2H，J＝6.13Hz，-CONH-CH2-)，3.83(s，3H，Ar-OCH3)，6.48(br，1H，-NH-)，6.89-7.00(m，4H，Ar-H)，7.16-7.26(m，2H，Ar-H)，7.71-7.74(m，2H，Ar-H)；ESI-MS m/z：452.2[M+H]+；Anal.calcd forC23H28F3N3O2(％)：C 61.19，H 6.25，N 9.31；Found：C 61.20，H 6.25，N 9.29.
实施例20：N-[4-(4-(2-三氟甲氧基苯基)哌嗪)丁基]-4-硝基苯甲酰胺(IIb-6)
具体实验操作同实施例1，以(90-1)代替(90)，以对硝基甲酰氯代替萘甲酰氯，得到黄色固体(IIb-6)0.57g，收率61.3％，mp 90-91℃。
Data for IIb-6：IR(KBr)：v 3309，2945，2877，2820，1637，1601，1541，1448，1348，1147，1001，912，868，756，692cm-1；1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：1.65-1.76(m，4H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-)，2.47(t，2H，J＝6.69Hz，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-)，2.59(t，4H，J＝4.70Hz，2×-N-CH2-)，3.03(t，4H，J＝4.76Hz，2×Ar-N-CH2-)，3.51(q，2H，J＝6.12Hz，-CONH-CH2-)，6.91-7.01(m，3H，Ar-H and -NH-)，7.16-7.26(m，2H，Ar-H)，7.91-7.94(m，2H，Ar-H)，8.25-8.28(m，2H，Ar-H)；ESI-MS m/z：467.2[M+H]+；Anal.calcd for C22H25F3N4O4(％)：C 56.65，H 5.40，N 12.01；Found：C 56.61，H 5.43，N 12.01.
实施例21：N-[4-(4-(2-三氟甲氧基苯基)哌嗪)丁基]-2-噻吩甲酰胺(IIb-7)
具体实验操作同实施例1，以(90-1)代替(90)，以噻吩甲酰氯代替萘甲酰氯，得到白色固体(IIb-7)0.56g，收率65.2％，mp 85-86℃。
Data for IIb-7：IR(KBr)：v 3568，3304，2941，2821，1601，1549，1498，1259，1001，939，912，756，723cm-1；1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：1.63-1.69(m，4H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-)，2.47(t，2H，J＝6.93Hz，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-)，2.61(t，4H，J＝4.74Hz，2×-N-CH2-)，3.09(t，4H，J＝4.82Hz，2×Ar-N-CH2-)，3.47(q，2H，J＝6.26Hz，-CONH-CH2-)，6.36(br，1H，-NH-)，6.98-7.07(m，3H，Ar-H)，7.18-7.26(m，2H，Ar-H)，7.43-7.51(m，2H，Ar-H)；ESI-MS m/z：428.2[M+H]+；Anal.calcd for C20H24F3N3O2S(％)：C56.19，H 5.66，N 9.83；Found：C 56.25，H 5.70，N 9.83.
实施例22：N-[4-(4-(2-三氟甲氧基苯基)哌嗪)丁基]-1H-2-吲哚甲酰胺(IIb-8)
具体实验操作同实施例1，以(90-1)代替(90)，以吲哚甲酰氯代替萘甲酰氯，得到淡黄色固体(IIb-8)0.49g，收率53.6％，mp 120-121℃。
Data for IIb-8：IR(KBr)：v 3425，3236，2937，2816，1643，1554，1500，1456，1252，1223，1151，1011，947，810，777，750cm-1；1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：1.66-1.75(m，4H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-)，2.49(t，2H，J＝6.86Hz，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-)，2.63(t，4H，J＝4.68Hz，2×-N-CH2-)，3.11(t，4H，J＝4.79Hz，2×Ar-N-CH2-)，3.54(q，2H，J＝6.25Hz，-CONH-CH2-)，6.56(br，1H，-NH-CO-)，6.84(d，1H，J＝1.31Hz，Ar-H)，6.95-7.00(m，2H，Ar-H)，7.11-7.23(m，3H，Ar-H)，7.26-7.31(m，1H，Ar-H)，7.44(dd，1H，J＝0.77Hz and 8.27Hz，Ar-H)，7.62-7.65(m，1H，Ar-H)；ESI-MS m/z：461.2[M+H]+；Anal.calcd for C24H27F3N4O2·1/8HCl(％)：C 61.93，H 5.83，N 12.04；Found：C 62.00，H 5.91，N 11.89.
实施例23：N-[4-(4-(3，4-二甲基苯基)哌嗪)丁基]-4-氯苯甲酰胺(IIc-1)
具体实验操作同实施例1，以化合物(90-2)代替(90)，以对氯苯甲酰氯代替萘甲酰氯，得到白色固体(IIc-1)0.60g，收率75.7％，mp 158-160℃。
Data for IIc-1：IR(KBr)：v 3292，2935，1637，1541，1448，1244，842，802，723cm-1；1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：1.62-1.71(m，4H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-)，2.18(s，3H，Ar-CH3)，2.23(s，3H，Ar-CH3)，2.44(t，2H，J＝6.63Hz，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-)，2.58(t，4H，J＝4.91Hz，2×-N-CH2-CH2-N-Ar)，3.11(t，4H，J＝4.96Hz，2×-N-CH2-CH2-N-Ar)，3.46(q，2H，J＝6.03Hz，-CONH-CH2-)，6.65(dd，1H，J＝2.57Hz and 8.18Hz，Ar-H)，6.71(d，1H，J＝2.41Hz，Ar-H)，6.74(br，1H，-NH-)，7.01(d，1H，J＝8.21Hz，Ar-H)，7.36(d，2H，J＝8.51Hz，Ar-H)，7.67-7.71(m，2H，Ar-H)；13C-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：18.7，20.1，24.4，27.3，29.6，40.0，49.6，53.3，57.9，113.8，118.0，128.1，128.4，128.7，130.1，133.4，137.0，137.4，149.5，166.6；ESI-MS m/z：400.2[M+H]+；Anal.calcd for C23H30ClN3O(％)：C 69.07，H 7.56，N 10.51；Found：C 69.10，H 7.47，N 10.51.
实施例24：N-[4-(4-(3，4-二甲基苯基)哌嗪)丁基]-2-噻吩甲酰胺(IIc-2)
具体实验操作同实施例1，以化合物(90-2)代替(90)，以噻吩甲酰氯代替萘甲酰氯，得到白色固体(IIc-2)0.52g，收率69.6％，mp 176-178℃。
Data for IIc-2：IR(KBr)：v 3259，2926，2437，1633，1549，1304，1146，714cm-1；ESI-MS m/z：372.3[M+H]+
实施例25：N-[4-(4-(3，4-二甲基苯基)哌嗪)丁基]-4-联苯甲酰胺(IIc-3)
具体实验操作同实施例1，以化合物(90-2)代替(90)，以联苯甲酰氯代替萘甲酰氯，得到白色固体(IIc-3)0.67g，收率76.3％，mp＞260℃。
Data for IIc-3：IR(KBr)：v 3273，2933，2665，2588，1645，1446，1300，951，852，744，692cm-1；1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：1.78-1.82(m，2H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-)，2.03-2.08-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-)，2.19(s，3H，Ar-CH3)，2.21(s，3H，Ar-CH3)，3.09-3.10(m，4H，2×-N-CH2)，3.50-3.60(m，8H，4×-N-CH2)，6.69-6.71(m，1H，Ar-H)，6.76(br，1H，-NH-)，7.03(d，1H，J＝8.18Hz，Ar-H)，7.33-7.46(m，3H，Ar-H)，7.57-7.66(m，4H，Ar-H)，7.78-7.80(m，1H，Ar-H)，8.08(d，2H，J＝8.32Hz，Ar-H)，12.25(br，1H，HCl)；ESI-MS m/z：442.2[M+H]+；Anal.calcd for C29H35N3O·7/8HCl(％)：C 73.57，H 7.58，N 8.88；Found：C 73.70，H 7.44，N 8.94.
实施例26：N-[4-(4-(3，4-二甲基苯基)哌嗪)丁基]-2-萘甲酰胺(IIc-4)
具体实验操作同实施例1，以化合物(90-2)代替(90)，得到白色固体(IIc-4)0.64g，收率76.9％，mp 94-95℃。
Data for IIc-4：IR(KBr)：v 3421，2935，1641，1470，1309，760cm-1；1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：1.71-1.79(m，4H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-)，2.23(s，6H，Ar-CH3)，2.51-2.60(m，6H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH- and 2×-N-CH2-CH2-N-Ar)，3.09(t，4H，J＝4.53Hz，2×-N-CH2-CH2-N-Ar)，3.56(q，2H，J＝6.02Hz，-CONH-CH2-)，6.91-7.00(m，4H，Ar-H)，7.50-7.57(m，2H，Ar-H)，7.83-7.93(m，4H，Ar-H)，8.30(br，1H，-NH-)；ESI-MS m/z：416.2[M+H]+；Anal.calcd for C27H33N3O·1/4H2O(％)：C 77.23，H 7.99，N 10.01；Found：C77.38，H 8.06，N 9.86.
实施例27：N-[4-(4-(3，4-二甲基苯基)哌嗪)丁基]-环己烷甲酰胺(IIc-5)
具体实验操作同实施例1，以化合物(90-2)代替(90)，以环己烷甲酰氯代替萘甲酰氯，得到白色固体(IIc-5)0.46g，收率61.8％，mp 162-164℃。
Data for IIc-5：ESI-MS m/z：372.3[M+H]+
实施例28：N-[4-(10-甲氧基-1，2，4，4a，5，6-六氢-吡嗪[1，2a]并喹啉-3-基)丁基]-4-硝基苯甲酰胺(IIIa-1)
具体实验操作同实施例1，以化合物(99)代替(90)，以对硝基苯甲酰氯代替萘甲酰氯，得到棕黄色固体(IIIa-1)0.60g，收率68.5％，mp 159-160℃。
Data for IIIa-1：IR(KBr)：v 3284，3093，2926，2862，2835，1641，1520，712cm-1；1H-NMR(CDCl3，500MHz)，δ(ppm)：1.65-1.75(m，5H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH- and one ofAr-CH2-CH2-)，1.85-1.90(m，1H，Ar-CH2-CH2-)，2.43-2.85(m，8H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-and Ar-CH2- and -N-CH-CH2-N- and Ar-N-CH2-CH2-N-)，2.97(m，1H，-N-CH-CH2-N-)，3.04-3.07(m，1H，Ar-N-CH2-)，3.48-3.55(m，2H，-CONH-CH2-)，3.81(s，3H，Ar-OCH3)，3.84-3.86(m，1H，Ar-N-CH2-)，6.65(d，1H，J＝7.58Hz，Ar-H)，6.68(d，1H，J＝7.93Hz，Ar-H)，6.79(t，1H，J＝7.78Hz，Ar-H)，7.22(br，1H，-NH-CO-)，7.95(d，2H，J＝8.75Hz，Ar-H)，8.24-8.27(m，2H，Ar-H)；ESI-MS m/z：439.3[M+H]+；Anal.calcd for C24H30N4O4·1/2H2O(％)：C 64.43，H 6.94，N 12.53；Found：C 64.15，H 6.74，N 12.39.
实施例29：N-[4-(10-甲氧基-1，2，4，4a，5，6-六氢-吡嗪[1，2a]并喹啉-3-基)丁基]-苯甲酰胺(IIIa-2)
具体实验操作同实施例1，以化合物(99)代替(90)，以苯甲酰氯代替萘甲酰氯，得到白色固体(IIIa-2)0.56g，收率71.2％，mp 135-136℃。
Data for IIIa-2：IR(KBr)：v 3414，3290，2935，2837，1635，1541，1458，1252cm-1；1H-NMR(CDCl3，500MHz)，δ(ppm)：1.72-1.80(m，4H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-)，1.86-1.92(m 2H，Ar-CH2-CH2-)，2.63-2.70(m，2H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-)，2.79-3.21(m，7H，Ar-CH2- and -N-CH-CH2-N- and Ar-N-CH2-CH2-N-)，3.41(br，1H，Ar-N-CH2-)，3.47-3.57(m，2H，-CONH-CH2-)，3.81(s，3H，Ar-OCH3)，4.15(br，1H，Ar-N-CH2-)，6.65(d，1H，J＝7.62Hz，Ar-H)，6.69(d，1H，J＝8.05Hz，Ar-H)，6.80(t，1H，J＝7.80Hz，Ar-H)，7.30(br，1H，-NH-CO-)，7.40-7.48(m，3H，Ar-H)，7.89-7.90(m 2H，Ar-H)；13C-NMR(CDCl3，500MHz)，δ(ppm)：22.0，26.5，27.9，38.6，47.2，53.4，55.4，56.4，57.0，57.5，110.0，120.9，122.0，127.1，128.4，128.5，131.3，134.4，167.6；ESI-MS m/z：394.3[M+H]+；Anal.calcd forC24H31N3O2·7/8HCl(％)：C 67.76，H 7.50，N 9.88；Found：C 67.85，H 7.52，N 9.72.
实施例30：N-[4-(10-甲氧基-1，2，4，4a，5，6-六氢-吡嗪[1，2a]并喹啉-3-基)丁基]-4-甲氧基苯甲酰胺(IIIa-3)
具体实验操作同实施例1，以化合物(99)代替(90)，以对甲氧基苯甲酰氯代替萘甲酰氯，得到浅黄色固体(IIIa-3)0.43g，收率50.6％，mp 131-132℃。
Data for IIIa-3：IR(KBr)：v 3473，3415，3294，2935，1626，1252cm-1；1H-NMR(CDCl3，500MHz)，δ(ppm)：1.60-1.70(m，5H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH- and one of Ar-CH2-CH2-)，1.91-1.95(m，1H，Ar-CH2-CH2-)，2.37-2.87(m，8H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH- and Ar-CH2-and -N-CH-CH2-N- and Ar-N-CH2-CH2-N-)，2.99(br，1H，-N-CH-CH2-N-)，3.03-3.06(m，1H，Ar-N-CH2-)，3.42-3.50(m，2H，-CONH-CH2-)，3.77-3.79(m，1H，Ar-N-CH2-)，3.80(s，3H，Ar-OCH3)，3.82(s，3H，Ar-OCH3)，6.59(br，1H，-NH-CO-)，6.65-6.68(m，2H，Ar-H)，6.79(t，1H，J＝7.77Hz，Ar-H)，6.88-6.91(m，2H，Ar-H)，7.71-7.75(m，2H，Ar-H)；；ESI-MS m/z：424.4[M+H]+；Anal.calcd for C25H33N3O3(％)：C 70.89，H 7.85，N 9.92；Found：C 70.65，H7.83，N 10.15.
实施例31：N-[4-(10-甲氧基-1，2，4，4a，5，6-六氢-吡嗪[1，2a]并喹啉-3-基)丁基]-2-甲氧基苯甲酰胺(IIIa-4)
具体实验操作同实施例1，以化合物(99)代替(90)，以邻甲氧基苯甲酰氯代替萘甲酰氯，得到浅黄色油状物(IIIa-4)0.41g，收率48.6％。
Data for IIIa-4：1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：1.62-1.72(m，5H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH- and one of Ar-CH2-CH2-)，1.93-1.99(m，1H，Ar-CH2-CH2-)，2.37-2.87(m，8H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH- and Ar-CH2- and -N-CH-CH2-N- and Ar-N-CH2-CH2-N-)，3.04-3.10(m，1H，-N-CH-CH2-N- and one of Ar-N-CH2-)，3.50(q，2H，J＝6.21Hz，-CONH-CH2-)，3.80(s，3H，Ar-OCH3)，3.85-3.90(m，1H，Ar-N-CH2-)，3.82(s，3H，Ar-OCH3)，6.64-6.69(m，2H，Ar-H)，6.79(t，1H，J＝7.73Hz，Ar-H)，6.95-7.00(m，1H，Ar-H)，7.03-7.10(m，1H，Ar-H)，7.40-7.46(m，1H，Ar-H)，7.87(br，1H，-NH-CO-)，8.19(dd，1H，J＝1.86Hz and 7.79Hz，Ar-H)；ESI-MS m/z：424.0[M+H]+.
实施例32：N-[4-(10-甲氧基-1，2，4，4a，5，6-六氢-吡嗪[1，2a]并喹啉-3-基)丁基]-3-氯苯甲酰胺(IIIa-5)
具体实验操作同实施例1，以化合物(99)代替(90)，以间氯苯甲酰氯代替萘甲酰氯，得到白色絮状固体(IIIa-5)0.39g，收率46.2％，mp 120-121℃。
Data for IIIa-5：13C-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：23.7，23.9，26.9，28.0，39.6，48.0，53.7，54.9，57.0，57.4，58.4，109.4，120.0，121.6，124.6，126.8，128.4，129.3，130.7，134.1，136.0，136.5，150.5，165.9；ESI-MS m/z：428.3[M+H]+；Anal.calcd for C24H30ClN3O2(％)：C 67.35，H7.07，N 9.82；Found：C 67.49，H 6.96，N 9.56.
实施例33：N-[4-(10-甲氧基-1，2，4，4a，5，6-六氢-吡嗪[1，2a]并喹啉-3-基)丁基]-3-吡啶甲酰胺(IIIa-6)
具体实验操作同实施例1，以化合物(99)代替(90)，以吡啶甲酰氯代替萘甲酰氯，得到黄色固体(IIIa-6)0.34g，收率43.6％，mp 120-121℃。
Data for IIIa-6：1H-NMR(CDCl3，500MHz)，δ(ppm)：1.63-1.75(m，5H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH- and one of Ar-CH2-CH2-)，1.87-1.93(m，1H，Ar-CH2-CH2-)，2.37-3.05(m，10H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH- and Ar-CH2- and -N-CH-CH2-N- and Ar-N-CH2-CH2-N-and one of Ar-N-CH2-)，3.44-3.57(m，2H，-CONH-CH2-)，3.80(br，4H，Ar-OCH3 and one ofAr-N-CH2-)，6.64-6.68(m，2H，Ar-H)，6.78(t，1H，J＝7.73Hz，Ar-H)，7.04(br，1H，-NH-CO-)，7.34-7.38(m，1H，Ar-H)，8.09-8.13(m，1H，Ar-H)，8.07(dd，1H，J＝1.47Hz and 4.78Hz，Ar-H)，8.96(d，1H，J＝1.71Hz，Ar-H).
实施例34：N-[4-(10-甲氧基-1，2，4，4a，5，6-六氢-吡嗪[1，2a]并喹啉-3-基)丁基]-4-甲基苯甲酰胺(IIIa-7)
具体实验操作同实施例1，以化合物(99)代替(90)，以对甲基苯甲酰氯代替萘甲酰氯，得到白色固体(IIIa-7)0.53g，收率65.8％，mp 138-140℃。
Data for IIIa-7：1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：1.67(br，5H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-and one of Ar-CH2-CH2-)，1.86-1.99(m，1H，Ar-CH2-CH2-)，2.37(s，3H，Ar-CH3)，2.39-3.06(m，10H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH- and Ar-CH2- and -N-CH-CH2-N- and Ar-N-CH2-CH2-N-and one of Ar-N-CH2-)，3.44-3.56(m，2H，-CONH-CH2-)，3.81(br，4H，Ar-OCH3 and one ofAr-N-CH2-)，6.64-6.69(m，3H，2×Ar-H and -NH-CO-)，6.75-6.81(m，1H，Ar-H)，7.19-7.22(m，2H，Ar-H)，7.65(d，2H，J＝8.04Hz，Ar-H).
实施例35：N-[4-(10-甲氧基-1，2，4，4a，5，6-六氢-吡嗪[1，2a]并喹啉-3-基)丁基]-1H-2-吲哚甲酰胺(IIIb-1)
具体实验操作同实施例1，以化合物(99)代替(90)，以2-吲哚甲酰氯代替萘甲酰氯，得到白色固体(IIIb-1)0.69g，收率62％。Mp179-180℃。
MS：[M+H]+＝433.2；
Elemental analysis：Calcd％：C 72.19，H 7.46，N 12.95，
                    Found％：C 72.10，H 7.23，N 12.69；
IR(KBr)cm-1：3447，3232，2934，1474，1364，1122，750；
1HNMR(CDCl3)δ：1.65-1.73(5H，m)，1.90-1.99(1H，m)，2.43-2.56(4H，m)，2.65-2.98(4H，m)，3.06-3.50(2H，m)，6.67(2H，d)，6.80(2H，dd)，7.15(1H，d)，7.26(2H，dd)，7.43(1H，d)，7.63(1H，d)，9.24(1H，brs)；
实施例36：N-[4-(10-甲氧基-1，2，4，4a，5，6-六氢-吡嗪[1，2a]并喹啉-3-基)丁基]-1H-3吲哚甲酰胺(IIIb-2)
具体实验操作同实施例1，以化合物(99)代替(90)，以3-吲哚甲酰氯代替萘甲酰氯，得到白色固体(IIIb-2)0.60g，收率55％。Mp137-138℃。
MS：[M+H]+＝433.2；
Elemental analysis：Calcd％：C 72.19，H 7.46，N 12.95，
                    Found％：C 72.06，H 7.40，N 12.74；
IR(KBr)cm-1：3445，3414，2939，1601，1385，1137，754；
1HNMR(CDCl3)δ：1.63-1.68(5H，m)，1.71(2H，d)，2.39-2.43(4H，m)，2.68-2.78(4H，m)，2.99(2H，dd)，3.53(2H，dd)，3.79(4H，s)，6.28(1H，bro)，6.66(2H，t)，6.79(1H，t)，7.21-7.26(2H，m)，7.39(1H，dd)，7.71(1H，s，)，7.96(1H，d)，9.17(1H，bro)；
实施例37：N-[4-(10-甲氧基-1，2，4，4a，5，6-六氢-吡嗪[1，2a]并喹啉-3-基)丁基]-4-联苯甲酰胺(IIIb-3)
具体实验操作同实施例1，以化合物(99)代替(90)，以联苯甲酰氯代替萘甲酰氯，得到白色固体(IIIb-3)0.58g，收率49％。Mp172-173℃。
MS：[M+H]+＝470.2；
Elemental analysis：Calcd％：C 76.73，H 7.51，N 8.95，
                    Found％：C 76.63，H 7.39，N 8.55；
IR(KBr)cm-1：3447，2934，1630，1601，1385，1122，748；
1HNMR(CDCl3)δ：1.65(5H，m)，1.70-1.85(1H，m)，2.40-2.50(4H，m)，2.60-2.90(4H，m)，3.02-3.10(2H，m)，3.51-3.53(2H，m)，3.80(4H，s)，6.67(2H，m)，6.77(2H，d)，7.37-7.45(3H，m)，7.57-7.65(4H，m)，7.85(2H，d)；
实施例38：N-[4-(10-甲氧基-1，2，4，4a，5，6-六氢-吡嗪[1，2a]并喹啉-3-基)丁基]-环己烷甲酰胺(IIIb-4)
具体实验操作同实施例1，以化合物(99)代替(90)，以环己烷甲酰氯代替萘甲酰氯，得到白色固体(IIIb-4)0.42g，收率42％。Mp 165-166℃。
MS：[M+H]+＝400.3；
Elemental analysis：Calcd％：C 72.14，H 9.33，N 10.52，
                    Found％：C 71.65，H 9.38，N 10.08；
IR(KBr)cm-1：3447，2932，1636，1599，1385，1250，1124，723；
1HNMR(CDCl3)δ：1.21-1.27(3H，m)，1.42-1.86(10H，m)，2.00-2.10(2H，m)，2.30-2.40(3H，m)，2.55-2.74(4H，m)，3.00-3.20(2H，m)，3.26(2H，t)，3.82(4H，s)，5.88(1H，brs，-NH)，6.66(1H，d)，6.69(1H，d)，6.81(1H，t)；
实施例39：N-[4-(10-甲氧基-1，2，4，4a，5，6-六氢-吡嗪[1，2a]并喹啉-3-基)丁基]-4-溴苯甲酰胺(IIIb-5)
具体实验操作同实施例1，以化合物(99)代替(90)，以对溴苯甲酰氯代替萘甲酰氯，得到白色固体(IIIb-5)0.85g，收率72％。Mp 152-153℃。
MS：[M+H]+＝474.1；
Elemental analysis：Calcd％：C 61.02，H 6.40，N 8.89，
                    Found％：C 61.00，H 6.45，N 8.58；
IR(KBr)cm-1：3447，2966，1634，1593，1387，1121，627；
1HNMR(CDCl3)δ：1.50-1.68(5H，m)，1.63-1.70(1H，m)，2.37-2.49(4H，m)，2.67-2.71(3H，m)，2.99-3.05(2H，m)，3.46-3.49(3H，t)，3.81(4H，s)，6.67(2H，dd)，6.76-6.82(2H，d)，7.53(2H，d)，7.62(2H，d)；
实施例40：N-[4-(10-甲氧基-1，2，4，4a，5，6-六氢-吡嗪[1，2a]并喹啉-3-基)丁基]-苯并噻吩-2-甲酰胺(IIIb-6)
具体实验操作同实施例1，以化合物(99)代替(90)，以苯并噻吩甲酰氯代替萘甲酰氯，得到白色固体(IIIb-6)0.66g，收率59％。Mp 148-150℃。
MS：[M+H]+＝450.2；
Elemental analysis：Calcd％：C 69.46，H 6.95，N 9.35，Found％：C 69.85，H 7.69，N 9.00；
IR(KBr)cm-1：3441，2937，1603，1555，1366，1140，754；
1HNMR(CDCl3)δ：1.63-1.70(6H，m)，1.64-1.70(1H，m)，2.40-2.53(4H，m)，2.70-2.85(4H，m)，3.02-3.14(2H，m)，3.50(2H，m)，3.81(4H，s)，6.64-6.76(3H，m)，6.77(1H，d)，7.38-7.42(2H，m)，7.76(1H，s)，7.80(1H，d)，7.85(1H，d)；
实施例41：N-[4-(10-甲氧基-1，2，4，4a，5，6-六氢-吡嗪[1，2a]并喹啉-3-基)丁基]-2-呋喃甲酰胺(IIIb-7)
具体实验操作同实施例1，以化合物(99)代替(90)，以呋喃甲酰氯代替萘甲酰氯，得到白色固体(IIIb-7)0.52g，收率54％。Mp 79-81℃。
MS：[M+H]+＝384.2；
Elemental analysis：Calcd％：C 68.90，H 7.62，N 10.96，
                    Found％：C 68.62 H 7.82 N 10.68；
IR(KBr)cm-1：3447，2934，1637，1473，1248，1140，1084，750；
1HNMR(CDCl3)δ：1.62-1.70(5H，m)，1.96-2.21(1H，m)，2.40-2.43(3H，m)，2.35-2.50(4H，m)，2.70-2.90(4H，m)，3.08(2H，m)，3.45-3.50(2H，m)，3.82(3H，m)，6.48(1H，dd)，6.66(1H，d)，6.68(1H，d)，6.77-6.82(2H，m)，7.09(1H，d)，7.40(1H，d)；
实施例42：N-[4-(10-甲氧基-1，2，4，4a，5，6-六氢-吡嗪[1，2a]并喹啉-3-基)丁基]-4-氯苯甲酰胺(IIIb-8)
具体实验操作同实施例1，以化合物(99)代替(90)，以对氯苯甲酰氯代替萘甲酰氯，得到白色固体(IIIb-8)0.78g，收率73％。Mp144-146℃。
MS：[M+H]+＝428.2；
Elemental analysis：Calcd％：C 67.35，H 7.07，N 9.82，
                    Found％：C 67.12，H 7.05，N 9.45；
IR(KBr)cm-1：3445，2937，1630，1364，1122，773；
1HNMR(CDCl3)δ：1.60-1.70(5H，m)，1.85-1.96(1H，m)，2.35-2.55(4H，m)，2.60-2.73(3H，m)，2.85-3.02(3H，m)，3.42-3.46(2H，m)，3.79(4H，s)，6.64(1H，d)，6.67(1H，d)，6.78(1H，t)，6.90-7.02(1H，brs)，7.35(2H，d)，7.68(2H，d)；
实施例43：N-[4-(10-甲氧基-1，2，4，4a，5，6-六氢-吡嗪[1，2a]并喹啉-3-基)丁基]-2-噻吩甲酰胺(IIIb-9)
具体实验操作同实施例1，以化合物(99)代替(90)，以噻吩甲酰氯代替萘甲酰氯，得到白色固体(IIIb-9)0.52g，收率52％。Mp136-137℃。
MS：[M+H]+＝400.2；
Elemental analysis：Calcd％：C 66.13，H 7.32，N 10.52，
                    Found％：C 66.02，H 7.65，N 10.82；
IR(KBr)cm-1：3447，2930，1618，1385，1122，729；
1HNMR(CDCl3)δ：1.52-1.60(5H，m)，1.80-1.95(1H，m)，2.27-2.33(3H，m)，2.40-2.70(4H，m)，2.85-3.00(3H，m)，3.36-3.43(2H，m)，3.72(4H，s)，6.57(1H，d)，6.59(1H，d)，6.70(2H，m)，6.96(1H，dd)，7.35(1H，d)，7.45(1H，d)；
实施例44：N-[4-(10-甲氧基-1，2，4，4a，5，6-六氢-吡嗪[1，2a]并喹啉-3-基)丁基]-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺(IIIb-10)
具体实验操作同实施例1，以化合物(99)代替(90)，以三甲氧基苯甲酰氯代替萘甲酰氯，得到白色固体(IIIb-10)0.60g，收率50％。Mp146-147℃。
MS：[M+H]+＝484.3；
Elemental analysis：Calcd％：C 67.06，H 7.71，N 8.69，
                    Found％：C 67.04，H 7.65，N 8.57；
IR(KBr)cm-1：3445，2939，1624，1589，1385，1130，723；
1HNMR(CDCl3)δ：1.60-1.75(5H，m)，1.88-2.05(2H，m)，2.40-2.52(4H，m)，2.56-3.08(7H，m)，3.45-3.52(2H，m)，3.80(3H，s)，3.86(3H，s)，3.90(6H，s)，6.65(1H，d)，6.70(1H，d)，6.80(1H，t)，7.01(2H，m)；
实施例45：N-[4-(10-甲氧基-1，2，4，4a，5，6-六氢-吡嗪[1，2a]并喹啉-3-基)丁基]-1-萘甲酰胺(IIIb-11)
具体实验操作同实施例1，以化合物(99)代替(90)，以α-萘甲酰氯代替β-萘甲酰氯，得到白色固体(IIIb-11)0.75g，收率68％。Mp155-157℃。
MS：[M+H]+＝444.2；
Elemental analysis：Calcd％：C 75.81，H 7.50，N 9.47，
                    Found％：C 75.82，H 7.73，N 9.24；
IR(KBr)cm-1：3447，2932，1633，1595，1385，1122，771；
1HNMR(CDCl3)δ：1.70-1.82(5H，m)，2.37-2.57(6H，m)，2.69-2.80(6H，m)，3.50-3.65(3H，m)，3.80(3H，s)，6.65(2H，t)，6.77(1H，t)，7.4.-7.51(2H，m)，7.52-7.61(3H，m)，7.84-7.89(2H，m)，8.28(1H，d)；
实施例46：N-[4-(10-甲氧基-1，2，4，4a，5，6-六氢-吡嗪[1，2a]并喹啉-3-基)丁基]-2-萘甲酰胺(IIIb-12)
具体实验操作同实施例1，以化合物(99)代替(90)，得到白色固体(IIIb-12)0.69g，收率62％。Mp140-142℃。
MS：[M+H]+＝444.2；
Elemental analysis：Calcd％：C 75.81，H 7.50，N 9.47，
                    Found％：C 75.71，H 7.51，N 9.26；
IR(KBr)cm-1：3447，2935，1622，1599，1385，1122，775；
1HNMR(CDCl3)δ：1.70-1.82(5H，m)，1.85-2.02(1H，m)，2.10-2.30(2H，m)，2.40-2.60(4H，m)，2.65-2.88(4H，m)，2.95-3.08(2H，m)，3.50-3.65(2H，m)，3.83(3H，s)，6.67(2H，t)，6.81(1H，t)，7.04(1H，brs)，7.51-7.60(2H，m)，7.84-7.93(4H，m)，8.30(1H，s)。

Claims (9)

1、一种结构通式(I)的化合物或其药学上可以接受的盐，
其中，
R1是氢、卤素、硝基、氨基、C1-6的烷基、C1-6的烷氨基、C1-6的烷氧基、C1-6的卤代烷基、C1-6的卤代烷氧基或C1-6的卤代烷氨基；
R2是取代或无取代的苯环、萘环、联苯、C3-8的脂肪环、五元杂环、六元杂环或稠杂环；
R3是氢、卤素、硝基、氨基、C1-6的烷基、C1-6的烷氨基或C1-6的烷氧基；
X是C或N；
Y是H、甲基或乙基；Z是H、甲基或乙基；当Y、Z不同时为H时，Y与Z相连为C1～C4的亚烷基；
m是1～8。
2、根据权利要求1的化合物，具有如下结构式，
其中，
R1是氢、卤素、硝基、氨基、C1-6的烷基、C1-6的烷氨基、C1-6的烷氧基、C1-6的卤代烷基、C1-6的卤代烷氧基或C1-6的卤代烷氨基；
R2是取代或无取代的苯环、萘环、联苯、C3-8的脂肪环、五元杂环、六元杂环或稠杂环；
R3是氢、卤素、硝基、氨基、C1-6的烷基、C1-6的烷氨基或C1-6的烷氧基；
X是C或N；
m是1～8；
n是2～3。
3、根据权利要求1或2所述的化合物，其中，
R3是氢、C1-3的烷基、C1-3的烷氨基或C1-3的烷氧基；
X是N；
m是2～6；
n是2。
4、根据权利要求1或2所述的化合物，其中，
R2中的取代基是C1-6的烷基、C1-6的卤代烷基、C1-6的烷氧基、C1-6的卤代烷氧基、C1-6的烷氨基、C1-6的卤代烷氨基、卤素、硝基、氨基、苯基或取代苯基。
5、根据权利要求4的化合物，其中，
取代苯基中的取代基为C1-6的烷基、C1-6的卤代烷基、C1-6的烷氧基、C1-6的卤代烷氧基、卤素、氨基或硝基。
6、根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可以接受的盐，选自：
N-[4-(4-(2，6-二甲基苯基)哌嗪)丁基]-2-萘甲酰胺
N-[4-(4-(2，6-二甲基苯基)哌嗪)丁基]-1H-2-吲哚甲酰胺
N-[4-(4-(2，6-二甲基苯基)哌嗪)丁基]-环己烷甲酰胺
N-[4-(4-(2，6-二甲基苯基)哌嗪)丁基]-4-联苯甲酰胺
N-[4-(4-(2，6-二甲基苯基)哌嗪)丁基]-2-噻吩甲酰胺
N-[4-(4-(2，6-二甲基苯基)哌嗪)丁基]-4-硝基苯甲酰胺
N-[4-(4-(2，6-二甲基苯基)哌嗪)丁基]-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺
N-[4-(4-(2，6-二甲基苯基)哌嗪)丁基]-1-萘甲酰胺
N-[4-(4-(2，6-二甲基苯基)哌嗪)丁基]-4-氯苯甲酰胺
N-[4-(4-(2，6-二甲基苯基)哌嗪)丁基]-4-溴苯甲酰胺
N-[4-(4-(2，6-二甲基苯基)哌嗪)丁基]-4-甲氧基苯甲酰胺
N-[4-(4-(2，6-二甲基苯基)哌嗪)丁基]-3-氯苯甲酰胺
N-[4-(4-(2，6-二甲基苯基)哌嗪)丁基]-3-吡啶甲酰胺
N-[4-(4-(2，6-二甲基苯基)哌嗪)丁基]-2-甲氧基苯甲酰胺
N-[4-(4-(2-三氟甲氧基苯基)哌嗪)丁基]-2-萘甲酰胺
N-[4-(4-(2-三氟甲氧基苯基)哌嗪)丁基]-4-氯苯甲酰胺
N-[4-(4-(2-三氟甲氧基苯基)哌嗪)丁基]-4-联苯甲酰胺
N-[4-(4-(2-三氟甲氧基苯基)哌嗪)丁基]-环己烷甲酰胺
N-[4-(4-(2-三氟甲氧基苯基)哌嗪)丁基]-4-甲氧基苯甲酰胺
N-[4-(4-(2-三氟甲氧基苯基)哌嗪)丁基]-4-硝基苯甲酰胺
N-[4-(4-(2-三氟甲氧基苯基)哌嗪)丁基]-2-噻吩甲酰胺
N-[4-(4-(2-三氟甲氧基苯基)哌嗪)丁基]-1H-2-吲哚甲酰胺
N-[4-(4-(3，4-二甲基苯基)哌嗪)丁基]-4-氯苯甲酰胺
N-[4-(4-(3，4-二甲基苯基)哌嗪)丁基]-2-噻吩甲酰胺
N-[4-(4-(3，4-二甲基苯基)哌嗪)丁基]-4-联苯甲酰胺
N-[4-(4-(3，4-二甲基苯基)哌嗪)丁基]-2-萘甲酰胺
N-[4-(4-(3，4-二甲基苯基)哌嗪)丁基]-环己烷甲酰胺
N-[4-(10-甲氧基-1，2，4，4a，5，6-六氢-吡嗪[1，2a]并喹啉-3-基)丁基]-4-硝基苯甲酰胺
N-[4-(10-甲氧基-1，2，4，4a，5，6-六氢-吡嗪[1，2a]并喹啉-3-基)丁基]-苯甲酰胺
N-[4-(10-甲氧基-1，2，4，4a，5，6-六氢-吡嗪[1，2a]并喹啉-3-基)丁基]-4-甲氧基苯甲酰胺
N-[4-(10-甲氧基-1，2，4，4a，5，6-六氢-吡嗪[1，2a]并喹啉-3-基)丁基]-2-甲氧基苯甲酰胺
N-[4-(10-甲氧基-1，2，4，4a，5，6-六氢-吡嗪[1，2a]并喹啉-3-基)丁基]-3-氯苯甲酰胺
N-[4-(10-甲氧基-1，2，4，4a，5，6-六氢-吡嗪[1，2a]并喹啉-3-基)丁基]-3-吡啶甲酰胺
N-[4-(10-甲氧基-1，2，4，4a，5，6-六氢-吡嗪[1，2a]并喹啉-3-基)丁基]-4-甲基苯甲酰胺
N-[4-(10-甲氧基-1，2，4，4a，5，6-六氢-吡嗪[1，2a]并喹啉-3-基)丁基]-1H-2-吲哚甲酰胺
N-[4-(10-甲氧基-1，2，4，4a，5，6-六氢-吡嗪[1，2a]并喹啉-3-基)丁基]-1H-3吲哚甲酰胺
N-[4-(10-甲氧基-1，2，4，4a，5，6-六氢-吡嗪[1，2a]并喹啉-3-基)丁基]-4-联苯甲酰胺
N-[4-(10-甲氧基-1，2，4，4a，5，6-六氢-吡嗪[1，2a]并喹啉-3-基)丁基]-环己烷甲酰胺
N-[4-(10-甲氧基-1，2，4，4a，5，6-六氢-吡嗪[1，2a]并喹啉-3-基)丁基]-4-溴苯甲酰胺
N-[4-(10-甲氧基-1，2，4，4a，5，6-六氢-吡嗪[1，2a]并喹啉-3-基)丁基]-苯并噻吩-2-甲酰胺
N-[4-(10-甲氧基-1，2，4，4a，5，6-六氢-吡嗪[1，2a]并喹啉-3-基)丁基]-2-呋喃甲酰胺
N-[4-(10-甲氧基-1，2，4，4a，5，6-六氢-吡嗪[1，2a]并喹啉-3-基)丁基]-4-氯苯甲酰胺
N-[4-(10-甲氧基-1，2，4，4a，5，6-六氢-吡嗪[1，2a]并喹啉-3-基)丁基]-2-噻吩甲酰胺
N-[4-(10-甲氧基-1，2，4，4a，5，6-六氢-吡嗪[1，2a]并喹啉-3-基)丁基]-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺
N-[4-(10-甲氧基-1，2，4，4a，5，6-六氢-吡嗪[1，2a]并喹啉-3-基)丁基]-1-萘甲酰胺
N-[4-(10-甲氧基-1，2，4，4a，5，6-六氢-吡嗪[1，2a]并喹啉-3-基)丁基]-2-萘甲酰胺。
7、根据权利要求1至6项中任意一项的化合物的药学上可接受的盐，所述的药学上可接受的盐是与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、醋酸、枸橼酸、酒石酸、苯甲酸、苯磺酸或萘磺酸形成的盐。
8、权利要求1至7项中任意一项的化合物或其药学上可以接受的盐在制备治疗中枢神经系统疾病药物中的应用。
9、权利要求9的化合物或其药学上可以接受的盐在制备治疗药物成瘾药物、精神分裂症药物或帕金森病药物中的应用。
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