CN1943803A - 一种新型同种异体骨及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种新型同种异体骨，其特征在于骨材料中附载有骨材料质量的0.01～1.50倍的环孢素。本发明所述的新型同种异体骨可通过对同种异体骨材料表面进行清理并裁切后，再清洗、除骨髓、脱蛋白和脱脂，然后置于含有环孢素的附载液中振荡、离心，然后风干，最后真空封装、低温等离子体灭菌制得。本发明所述的新型同种异体骨不仅能有效抑制同种异体骨抑制的免疫排斥反应，还具有很好的成骨能力和材料力学性能以及生物安全性。
Description
技术领域
本发明涉及假体材料，具体涉及骨替代材料及其制备方法。
背景技术
同种异体骨是目前临床上应用最为广泛的骨替代材料。异体骨的免疫原性问题是制约其进一步广泛应用于临床的主要瓶颈之一。目前临床上使用最多的同种异体骨是以下两类：深低温冷冻辐照灭菌骨及冷冻干燥辐照灭菌骨。这两类同种异体骨虽然在降低免疫原性方面有较好的效果，但是它们的成骨能力和材料力学性能却不尽如人意，如深低温冷冻骨移植数月后可出现蛋白聚糖的严重缺失，移植骨的血管再生缓慢，骨痂和新骨形成较慢、较少，骨改建也不完全；冷冻干燥骨由于脱水和显微裂纹，导致骨的力学特性发生改变，如骨脆性增加，抗扭和抗弯强度明显降低；γ射线辐照会导致骨诱导活性和生物力学强度的损害，辐照后皮质骨抗三点弯曲与剪切能力明显下降，25kGyγ射线辐照处理使脱钙骨诱导活性丧失40％。据John A McAuliffe报道，临床上经上述方法处理后的同种异体骨移植后骨不连的发生率为10％～15％，骨折的发生率为5％～20％(Bone graft substitutes.Journal of Hand Therapy 2003；16(2)：180-8)。
国知局2001年10月17日授权公告了一种“处理骨组织的方法以及相应的可移植的生物材料”(公告号为：1090206)发明专利，该专利披露了用β粒子或γ射线辐照灭菌方法；国知局2005年1月26日公开了一种“甲醛固定同种异体骨移植材料的制备”(公开号为：1569249)发明专利申请，该专利申请采用辐照灭菌；国知局2005年2月16日授权公告了一种“同种骨骨粉及其制备方法”(公告号为：1579561)发明专利，该专利使用先冷冻再用γ射线辐照灭菌的方法。国知局2005年11月9日授权公告了一种“具有抗感染能力和成骨活性的植骨材料及其制备方法”(公告号为：1442208)发明专利，该发明的特征是异体骨材料中附有抗生素，采用冷冻干燥法对同种异体骨或异种骨载体进行处理。这几项发明专利及专利申请所采用的是深低温冷冻、冷冻干燥或辐照灭菌的方法，因此上述背景技术所存在的不足在所难免。
发明内容
鉴于上述现有技术的不足，本发明要解决的技术问题是改善同种异体骨产品生物力学性能。
本发明解决上述技术问题的技术方案是：
一种新型同种异体骨，其特征在于骨材料中附载有骨材料质量的0.01～1.50倍的环孢素。
本发明所述的新型同种异体骨，其骨材料中环孢素的较佳附载量是骨材料质量的0.10～1.05倍。
本发明所述的一种新型同种异体骨的制备方法，由下列步骤组成：
1、骨材料的预处理：对骨表面进行清理并裁切后，再清洗、除骨髓、脱蛋白和脱脂；
2、附载液的配制：将环孢素加入到浓度不低于75％的乙醇溶液中充分溶解；
3、环孢素的附载：将步骤1所得骨材料置于步骤2配制的附载液中，振荡、离心，然后风干；
4、真空封装，最后置于低温等离子体灭菌器中灭菌。
本发明所述新型同种异体骨的制备方法中，步骤1所述的骨材料的脱蛋白、脱脂方法为：将骨材料于30％双氧水室温下脱蛋白24小时，再浸入配比为V氯仿∶V甲醇∶V水＝9∶9∶2的氯仿甲醇水溶液中，在Soxhlet提取器内65℃～70℃条件下连续脱脂48小时。脱蛋白脱脂后材料表面苍白透亮，无血渍及其它污物，材料中的芳香族氨基酸含量要低于20ng/mg。
本发明所述制备方法中，步骤1所述骨材料预处理方法也可以是公知的脱蛋白、脱脂方法，如：Oswestry法、Kiel法、氯仿甲醇磷酸盐过氧化氢乙醇法和过氧化氢乙醚法。
在使用本发明所述的新型同种异体骨时，应遵循以下原则：环孢素附载的最大用量不能超出临床环孢素常规三个月的累积用量。即应根据患者体重来选择不同环孢素附载量的本发明同种异体骨，其计算方法为：环孢素的极限附载量＝环孢素的常规给药剂量上限×患者体重×90天。
在实际生产过程中，需要对本发明所述的新型同种异体骨抽样进行环孢素附载量的检测与监控。具体检测方法如下：
1.取一定质量的本发明所述的新型同种异体骨，捣碎后充分研磨，与75％的乙醇10ml混合，密闭条件下涡旋15秒，3500r/min离心5分钟，取上清液5ml为材料浸出液。
2.取材料浸出液0.5ml，加入2ml四蒸水，涡旋15秒，3500r/min离心5分钟，取上清倒入已活化的固相萃取小柱(小柱用95％甲醇和15％乙腈活化)，在固相萃取装置中缓慢抽干，加入300μl95％甲醇洗脱并保留洗脱液。
3.洗脱液加入100μl四蒸水稀释，涡旋5秒，加入300μl正己烷，涡旋15秒，2000r/min离心2分钟，弃去烷层，同法3次。
4.将步骤3所得的液体用高效液相色谱法进行定性和定量分析，色谱条件为：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(柱前连接直径0.25mm×1000mm的不锈钢管)；以乙腈—水—叔丁基甲醚-磷酸(430∶520∶50∶1)为流动相；检测波长为210nm；不锈钢管和柱温70℃；理论板数按环孢素峰计算不低于1500。
本发明通过将环孢素附载于异体骨并一同植入骨缺损处，使环孢素的药效更集中地发挥在即将发生排斥反应的局部，有效地抑制了局部免疫排斥反应，解决了骨移植存在的免疫原性问题，而不必采用深低温冷冻、冷冻干燥或辐照灭菌等方法来降低异体骨免疫原性。因此，本发明的新型同种异体骨具有很好的生物力学性能，同时也具有很好的成骨能力和生物安全性。
以下将通过动物实验来进一步证明本发明所具有的优点和所能达到的技术效果。
1.实验方法
(1)健康成年新西兰大白兔24只，雌雄不限，体重1.5kg～2.5kg，由南方医院实验动物中心提供，随机分为实验组(10只)、对照组(10只)及旷置组(4只)，制备兔右侧桡骨中段缺损模型后，实验组植入实施例3所述同种异体骨，对照组植入深冻冻干辐照异体骨，旷置组不植入任何骨修复材料；
(2)分别于术后1周、4周、16周行X线检查，比较和评价缺损区骨愈合情况；
(3)分别于术后1周、16周对骨缺损局部行组织学切片并予Masson三色法染色，对成骨进行比较和评价；
(4)分别于术后1周、4周、16周组织学切片并行免疫组化IL-2受体分子染色，对局部免疫排斥反应进行比较和评价；
(5)实验组与对照组分别随机抽取4只动物于术前24小时、术后24小时、术后1周、术后4周抽血行肝肾功检测，实验数据用重复测量数据的方差分析进行统计学处理，P＜0.05定为差异有显著性；并分别于术后1周、4周取实验组与对照组动物的肝、肾组织行HE染色，观察两组动物的重要脏器是否存在组织学病变或差异，进而对材料的生物安全性进行评价；
(6)实验组与对照组分别随机抽取6只动物于术后16周处死，取出手术侧的尺桡骨，剔除周围软组织，分离整段桡骨，湿润条件下在MTS858miniBionix生物力学试验机上行四点弯曲试验，测试两组标本的极限弯曲强度δ(ultimate bending strength)并对两组数据进行两样本t检验，P＜0.05为有显著性差异，以此评价两组材料的生物力学性能。
2.实验结果
(1)大体观察
各组动物术后伤口均I期愈合，无感染及化脓征象，术后1天均少动、纳差，术后3天患肢可部分负重，术后1周均行动如常。实验与对照组16周大体标本所显示的结果如下：两组术后16周兔桡骨中段缺损已基本修复，新生骨的外形尚须进一步的改建塑形；而旷置组(未植入任何材料，单纯缺损)术后16周可见缺损仍存在，无明显修复征象。
(2)X线评价
术后1周X线可见实验组与对照组骨折线清晰，两组比较无明显差异；旷置组无任何骨修复迹象。术后4周X线可见实验组骨折线已模糊不清，骨折部位骨密度明显增高，有大量的骨痂生长，具有明显的成骨征象；对照组骨折线仍清晰可见，植入骨有部分的骨质吸收，可见少量骨痂生长；旷置组骨缺损处断端硬化，无修复征象。术后16周X线可见实验组骨缺损处已完成了部分的塑形改造，且远端髓腔再通；对照组可见大量的骨痂生长，骨折线已模糊不清，缺损区已有明显的成骨征象，但未见骨的塑性改造，髓腔无再通；旷置组骨缺损处断端硬化，无修复征象。
(3)组织学评价
术后1周对照组植入材料内有大量的有核细胞浸润，仍可见大量坏死物质及残存的骨小梁；实验组可见大量的新骨或类骨样物质生成，而材料内仍有大量的坏死物质未被清除。术后16周对照组植入材料内已有大量的新骨生成，骨陷窝明显可见，细胞团块中可见脂滴形成，提示有部分髓腔再通，周围的坏死物质也已基本清除，但新生骨并未形成成片的板层状结构，仅有少量血管长入骨组织；实验组植入材料内可见成片的板层状骨，且大部分骨质已成熟，可见大量的血管生成及骨陷窝，周围无坏死物质残留，髓腔内细胞团块中有脂滴形成，提示髓腔再通。
经大体观察、X线评价和组织学评价，说明本发明所述的新型同种异体骨具有很好的成骨能力。
(4)免疫学评价
本实验通过显示异体骨植入区域IL-2受体分子的数量来反映局部免疫排斥反应的程度。术后1周与4周时实验组与对照组材料的切片上均可见大量的阳性物质表达，而在术后16周时，可见实验组材料切片上的阳性物质较对照组的明显减少，说明此时期实验组的免疫排斥反应较对照组已明显减轻。
(5)生物力学评价
两组标本通过四点弯曲试验测试并计算得到极限弯曲强度δ。
δ＝0.75PL/(W·d2)，单位为N/mm2。其中P为加载的最大负荷；L为两支撑点的跨距；W为标本的宽度；d为标本在受力方向上的厚度。
经两样本t检验，结果如图1所示：实验组标本的极限弯曲强度为36.48±14.32N/mm2，明显高于对照组标本的极限弯曲强度20.39±2.16N/mm2。可见，本发明所述的新型同种异体骨比现有技术的同种异体骨具有更好的生物力学特性。
(6)体内生物安全性的评价
肝肾毒性是环孢素临床应用时最常见和最严重的两种副反应。因此进行环孢素新的给药途径的研究就必须要对用药后受体的肝肾功能进行监测和评价。实验中所确定的动物给药剂量的选择依据如下的原则：在选定给药方式后，以临床常用剂量为低剂量，动物的半数致死量为高剂量，高中低剂量在数量上呈等比。兔静注环孢素LD50＞10mg/kg，口服LD50＞1000mg/kg，而临床上口服常用剂量为8mg/(ke·d)～15mg/(kg·d)。所以规定：动物实验的低剂量为10mg/kg，中等剂量为50mg/kg～100mg/kg，高剂量为1000mg/kg。本实验新西兰兔的体重为1.5kg～2.5kg，复合环孢素同种异体骨中的药物含量约为80mg～120mg，因而药物剂量约为40mg/kg～70mg/kg，基本接近中等剂量的要求。
不同时间点实验组与对照组动物的肝肾功能检测原始数据见表1，相应的统计学结果如图2及表2所示。可以说明：实验组与对照组不同时间点测得的血肌酐浓度的差异无显著性(P＝0.744)；实验组与对照组不同时间点测得的血谷丙转氨酶浓度的差异无显著性(P＝0.880)。
表1 两组术后肝肾功能检测结果
| 动物编号 | 血肌苷(umol/L) | 谷丙转氨酶(U/L) | ||||||
| 术前24h | 术后24h | 术后1w | 术后1m | 术前24 | 术后24h | 术后1w | 术后1m | |
| a02a03a04a06b04b05b06b07 | 7676687065707872 | 5868616657666463 | 3760756761767545 | 7186918966659575 | 3354496737604255 | 8741589578507260 | 5627514361553347 | 7026665465536428 |
注：动物编号中a表示实验组，b表示对照组。
表2 肝肾功能两组比较重复测量数据的方差分析结果
| 统计参数 | 谷丙转氨酶浓度 | 血肌酐浓度 |
| F值均方P值 | 0.0259.0310.880 | 0.11721.1250.744 |
由术后1周实验组与对照组动物的肝脏、肾脏组织学切片可见：实验组与对照组术后1周的肝肾组织学表现均无明显差异，均为正常的肝肾组织。
3.实验结论
通过上述实验结果证明，本发明所述的新型同种异体骨植入体内后的部分生物力学性能明显优于用现行方法制备的深冻冻干辐照灭菌异体骨，并能有效抑制局部免疫排斥反应以及具有很好的成骨能力和生物安全性。
附图说明
图1是上述实验报告中实验组与对照组极限弯曲强度比较的箱丝图。
图2是上述实验报告中实验组与对照组不同时间点肝肾功能比较的直方图，其中
表示实验组谷丙转氨酶浓度，
表示对照组谷丙转氨酶浓度，
表示实验组血肌酐浓度，
表示对照组血肌酐浓度。
具体实施方式
例1 取一块新鲜人尸体骨标本并剔除软组织及软骨，切削打磨成20×4×3mm3的骨块。将材料于30％双氧水室温下脱蛋白24小时，再浸入氯仿甲醇水溶液(V氯仿∶V甲醇∶V水＝9∶9∶2)中，在Soxhlet提取器中连续脱脂48小时，水浴温度控制在65℃～70℃。脱蛋白脱脂后材料表面苍白透亮，无血渍及其它污物，材料中的芳香族氨基酸含量为6.7ng/mg。经再次切削打磨，骨体积约为13×4×3mm3，将其装于15ml离心管中。加入95％乙醇溶液0.6ml，室温下离心5分钟，转速5000r/min，离心后倾斜放置，自然风干6小时，室温下干燥器中静置12小时后称量，质量为0.0839g。精确称量环孢素300mg，倾入装有材料的离心管中，添加95％乙醇0.6ml，轻轻振荡后，药品充分溶解。环孢素乙醇溶液的药物浓度为0.5g/ml。将离心管于17℃～18℃下振荡90分钟，室温下离心(普通离心机)20分钟，转速5000r/min，自然风干6小时，干燥器中静置12小时后再次称量，质量为0.1716g，无菌塑料真空封装，所用的无菌塑料的孔径可允许过氧化氢气体分子通过，最后置于低温等离子体灭菌器(型号：CDMJ-80A，上海三源)内，在过氧化氢气体浓度为55％，温度35℃条件下灭菌58分钟，室温下避光贮存。
经测该块材料附载环孢素前的质量为0.0839g，附载环孢素后的质量为0.1716g，则环孢素附载量为0.0877g，环孢素的附载量为骨材料质量的1.045倍。
例2取一块新鲜人尸体骨标本并剔除软组织及软骨，切削打磨成20×4×3mm3的骨块。将材料于30％双氧水室温下脱蛋白24小时，再浸入氯仿甲醇水溶液(V氯仿∶V甲醇∶V水＝9∶9∶2)中，在Soxhlet提取器中连续脱脂48小时，水浴温度控制在65℃～70℃。脱蛋白脱脂后材料表面苍白透亮，无血渍及其它污物，材料中的芳香族氨基酸含量为6.2ng/mg。经再次切削打磨，骨体积约为13×4×3mm3。将其装于15ml离心管中，加入95％乙醇溶液0.6ml，室温下离心5分钟，转速5000r/min，离心后倾斜放置，自然风干6小时，室温下干燥器中静置12小时后称量，质量为0.0959g。精确称量环孢素30mg，倾入装有材料的离心管中，添加95％乙醇0.6ml，轻轻振荡后，药品充分溶解。环孢素乙醇溶液的药物浓度为0.05g/ml。将离心管于17℃～18℃下振荡90分钟，室温下离心(普通离心机)20分钟，转速5000r/min，自然风干6小时，干燥器中静置12小时后再次称量，质量为0.1074g，无菌塑料真空封装，所用的无菌塑料的孔径可允许过氧化氢气体分子通过，最后置于低温等离子体灭菌器(型号：CDMJ-80A，上海三源)内，在过氧化氢气体浓度为55％，温度35℃条件下灭菌58分钟，室温下避光贮存。
经测该块材料附载环孢素前的质量为0.0959g，附载环孢素后的质量为0.1074g，则环孢素附载量为0.0115g，环孢素的附载量为骨材料质量的0.120倍。
例3取一块新鲜成年新西兰兔髂骨标本并剔除软组织及软骨，切削打磨成20×4×3mm3的骨块。将材料于30％双氧水室温下脱蛋白24小时，再浸于氯仿甲醇水溶液(V氯仿∶V甲醇∶V水＝9∶9∶2)中，在Soxhlet提取器中连续脱脂48小时，水浴温度控制在65℃～70℃。脱蛋白脱脂后材料表面苍白透亮，无血渍及其它污物，材料中的芳香族氨基酸含量为8.8ng/mg。经再次切削打磨，骨体积约为13×4×3mm3，将其装于15毫升离心管中。加入95％乙醇溶液0.6ml，室温下离心5分钟，转速5000r/min，离心后倾斜放置，自然风干6小时，室温下干燥器中静置12小时后称量，质量为0.0835g。精确称量环孢素300mg，倾入装有材料的离心管中，添加95％乙醇0.6ml，轻轻振荡后，药品充分溶解。环孢素乙醇溶液的药物浓度为0.5g/ml。将离心管于17℃～18℃下振荡90分钟，室温下离心(普通离心机)20分钟，转速5000r/min，自然风干6小时，干燥器中静置12小时后再次称量，质量为0.1681g，无菌塑料真空封装，所用的无菌塑料的孔径可允许过氧化氢气体分子通过，最后置于低温等离子体灭菌器(型号：CDMJ-80A，上海三源)内，在过氧化氢气体浓度为55％，温度35℃条件下灭菌58分钟，室温下避光贮存。
经测该块材料附载环孢素前的质量为0.0835g，附载环孢素后的质量为0.1681g，则环孢素附载量为0.0846g，环孢素的附载量为骨材料质量的1.013倍。
Claims (4)
1.一种新型同种异体骨，其特征在于骨材料中附载有骨材料质量的0.01～1.50倍的环孢素。
2.根据权利要求1所述的一种新型同种异体骨，其特征在于骨材料中环孢素的附载量是骨材料质量的0.10～1.05倍。
3.权利要求1或2所述的一种新型同种异体骨的制备方法，该方法由下列步骤组成：
(1)骨材料的预处理：对骨表面进行清理并裁切后，再清洗、除骨髓、脱蛋白和脱脂；
(2)附载液的配制：将环孢素加入到浓度不低于75％的乙醇溶液中充分溶解；
(3)环孢素的附载：将步骤(1)所得骨材料置于步骤(2)配制的附载液中，振荡、离心，然后风干；
(4)真空封装，最后置于低温等离子体灭菌器中灭菌。
4.根据权利要求3所述新型同种异体骨的制备方法，其特征在于步骤(1)所述的骨材料的脱蛋白、脱脂方法为：将骨材料于30％双氧水室温下脱蛋白24小时，再浸入配比为V氯仿∶V甲醇∶V水＝9∶9∶2的氯仿甲醇水溶液中，在Soxhlet提取器内65℃～70℃条件下连续脱脂48小时。
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| CN100415308C (zh) | 2008-09-03 |
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