CN1938295A - 咪唑－5－基－苯胺基嘧啶类细胞增殖抑制剂 - Google Patents

咪唑－5－基－苯胺基嘧啶类细胞增殖抑制剂 Download PDF

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CN1938295A CN 200580010057 CN200580010057A CN1938295A CN 1938295 A CN1938295 A CN 1938295A CN 200580010057 CN200580010057 CN 200580010057 CN 200580010057 A CN200580010057 A CN 200580010057A CN 1938295 A CN1938295 A CN 1938295A
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Abstract

描述式(I)化合物和药学上可接受的盐以及体内可水解的酯，其中可变基团定义同本文。还描述它们的制备方法和它们作为药物的用途，尤其作为在温血动物例如人中产生细胞周期抑制(抗细胞增殖)作用的药物的用途。

Description

咪唑-5-基-苯胺基嘧啶类细胞增殖抑制剂
本发明涉及嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯，它们具有细胞周期抑制活性，因此它们的抗细胞增殖(例如抗癌)活性是有用的，并因此用于治疗人或动物体的方法。本发明还涉及制备所述嘧啶衍生物的方法、含它们的药用组合物和它们在制备药物中的用途，这些药物用于在温血动物例如人中产生抗细胞增殖作用。
细胞周期是细胞存活、调节和增殖的基础，受到高度调控以确保每一步按及时有序的方式进行。通过细胞周期的细胞发展源于依赖细胞周期蛋白的激酶(CDK)家族的几个成员的顺序激活和失活。CDKs激活取决于它们与称为细胞周期蛋白的细胞内蛋白家族的相互作用。细胞周期蛋白与CDKs结合，该结合对于细胞内的CDK(例如CDK1、CDK2、CDK4和/或CDK6)活性至关重要。不同的细胞周期蛋白在细胞周期的不同点表达和降解，以确保CDKs激活和失活按通过细胞周期发展的正确顺序发生。
此外，CDKs似乎是多种致癌基因信号途径的下游。由细胞周期蛋白上调和/或内源性抑制剂缺失导致的CDK活性失调，明显是促有丝分裂信号途径和肿瘤细胞增殖之间的重要轴线。
因此，人们认识到细胞周期激酶抑制剂，尤其CDK1、CDK2和/或CDK4抑制剂(它们分别作用于G2/M、G1/S-S-G2/M和G1-S期)应具有细胞增殖例如哺乳动物癌细胞生长的活性抑制剂的价值。
预计抑制细胞周期激酶具有治疗与异常细胞周期和细胞增殖有关的疾病的价值，例如癌症(实体瘤和白血病)、纤维增殖性和分化性疾病、银屑病、类风湿性关节炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、粉瘤、动脉粥样硬化、动脉再狭窄、自身免疫性疾病、急性和慢性炎症、骨病和伴随视网膜血管增殖的眼病。
WO 02/20512、WO 03/076435、WO 03/076436、WO 03/076434和WO 03/076433描述抑制细胞周期激酶作用的某些2-苯胺基-4-咪唑基嘧啶衍生物。本发明基于发现：新的2-(4-杂环基苯胺基)-4-咪唑基嘧啶类化合物出乎意料之外地抑制细胞周期激酶的作用，显示抗CDK1和CDK2尤其CDK2的活性，因而具有抗细胞增殖的性质。以上任何申请均未具体公开本发明化合物，根据它们的一种或多种药理活性(尤其抑制CDK2的化合物)和/或使它们尤其适宜温血动物例如人体内给药后药代动力学、有效性、代谢和毒理特性，我们出乎意料之外地发现这些化合物具有有益性质。尤其是与先前公开的那些化合物对比，这些化合物的身体和代谢特性得到改善。
因此，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯：
其中：
A环为氮连接的任选含另外的氮、氧或硫原子的4-7元饱和环；
其中如果A环含另外的氮原子，则该氮可任选被R7取代；
R1为卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基或C2-6炔基；
p为0-4；其中R1的值可以相同或不同；
R2选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、叠氮基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、碳环基-R34-、杂环基-R35-、其中a为0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基或N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基；其中R2可独立任选在碳上被一个或多个R8取代；或R2为-NHR9、-NR10R11或-O-R12；
q为0-2；其中R2的值可相同或不同；
R3为卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3烷酰基、N-(C1-3烷基)氨基、N，N-(C1-3烷基)2氨基、C1-3烷酰基氨基、N-(C1-3烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-3烷基)2氨基甲酰基、其中a为0-2的C1-3烷基S(O)a、N-(C1-3烷基)氨磺酰基或N，N-(C1-3烷基)2氨磺酰基；其中R3可独立任选在碳上被一个或多个R13取代；
n为0-2，其中R3的值可相同或不同；
R4为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳环基或碳连接的杂环基；其中R4可任选在碳上被一个或多个R14取代；和其中如果所述杂环基含-NH-部分，则该氮可任选被选自R15的基团取代；
R5和R6独立选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰基氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a为0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、C3-8环烷基或4-7元饱和杂环基团；其中R5和R6彼此独立，可任选在碳上被一个或多个R16取代，和其中如果4-7元饱和杂环基团含-NH-部分，则该氮可任选被选自R17的基团取代；
R7、R9、R10、R11和R12独立选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C2-6烯基磺酰基、C2-6炔基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、碳环基、杂环基、碳环基-R18-或杂环基-R19-；其中R7、R9、R10、R11和R12可独立在碳上任选被选自R20的基团取代；和其中如果所述杂环基含-NH-部分，则该氮可任选被R21取代；
R14和R20独立选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰基氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a为0-2的C1-6烷基S(O)a、C1- 6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基、杂环基、碳环基C1-6烷基-R22-、杂环基C1-6烷基-R23-、碳环基-R24-或杂环基-R25-；其中R14和R20可独立在碳上任选被一个或多个R26取代；和其中如果所述杂环基含-NH-部分，则该氮可任选被选自R27的基团取代；
R18、R19、R22、R23、R24、R25、R34或R35独立选自-O-、-N(R28)-、-C(O)-、-N(R29)C(O)-、-C(O)N(R30)-、-S(O)s-、-SO2N(R31)-或-N(R32)SO2-；其中R28、R29、R30、R31和R32独立选自氢或C1-6烷基，s为0-2；
R15、R17、R21和R27独立选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯磺酰基；其中R15、R17、R21和R27彼此独立，可任选在碳上被一个或多个R33取代；和
R8、R13、R16、R26和R33独立选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙基磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺酰基。
根据本发明的再一方面，提供式(I)化合物(如上述)或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中：
A环为氮连接的任选含另外的氮、氧或硫原子的4-7元饱和环；
其中如果A环含另外的氮原子，则该氮可任选被R7取代；
R1为卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基或C2-6炔基；
p为0-4；其中R1的值可相同或不同；
R2选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a为0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基或N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基；其中R2可独立任选在碳上被一个或多个R8取代；或R2为-NHR9、-NR10R11或-O-R12；
q为0-2；其中R2的值可相同或不同；
R3为卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3烷酰基、N-(C1-3烷基)氨基、N，N-(C1-3烷基)2氨基、C1-3烷酰基氨基、N-(C1-3烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-3烷基)2氨基甲酰基、其中a为0-2的C1-3烷基S(O)a、N-(C1-3烷基)氨磺酰基或N，N-(C1-3烷基)2氨磺酰基；其中R3可独立任选在碳上被一个或多个R13取代；
n为0-2，其中R3的值可相同或不同；
R4为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳环基或碳连接的杂环基；其中R4可任选在碳上被一个或多个R14取代；和其中如果所述杂环基含-NH-部分，则该氮可任选被选自R15的基团取代；
R5和R6独立选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰基氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a为0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、C3-8环烷基或4-7元饱和杂环基团；其中R5和R6彼此独立，可任选在碳上被一个或多个R16取代；和其中如果4-7元饱和杂环基团含-NH-部分，则该氮可任选被选自R17的基团取代；
R7、R9、R10、R11和R12独立选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C2-6烯基磺酰基、C2-6炔基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、碳环基、杂环基、碳环基-R18-或杂环基-R19-；其中R7、R9、R10、R11和R12可独立在碳上任选被选自R20的基团取代；和其中如果所述杂环基含-NH-部分，则该氮可任选被R21取代；
R14和R20独立选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰基氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a为0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基、杂环基、碳环基C1-6烷基-R22-、杂环基C1-6烷基-R23-、碳环基-R24-或杂环基-R25-；其中R14和R20可任选在碳上被一个或多个R26取代；和其中如果所述杂环基含-NH-部分，则该氮可任选被选自R27的基团取代；
R18、R19、R22、R23、R24、R25独立选自-O-、-N(R28)-、-C(O)-、-N(R29)C(O)-、-C(O)N(R30)-、-S(O)s-、-SO2N(R31)-或-N(R32)SO2-；其中R28、R29、R30、R31和R32独立选自氢或C1-6烷基，s为0-2；
R15、R17、R21和R27独立选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯磺酰基；其中R15、R17、R21和R27彼此独立，可任选在碳上被一个或多个R33取代；和
R8、R13、R16、R26和R33独立选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺酰基。
根据本发明的再一方面，提供式(I)化合物(如上述)或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中：
A环为氮连接的任选含另外的氮、氧或硫原子的4-7元饱和环；其中如果A环含另外的氮原子，则该氮可任选被R7取代；
R1为卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基或C2-6炔基；
p为0-4；其中R1的值可相同或不同；
R2选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a为0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基或N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基；其中R2可独立在碳上任选被一个或多个R8取代；或R2为-NHR9、-NR10R11或-O-R12；
q为0-2；其中R2的值可相同或不同；
R3为卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3烷酰基、N-(C1-3烷基)氨基、N，N-(C1-3烷基)2氨基、C1-3烷酰基氨基、N-(C1-3烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-3烷基)2氨基甲酰基、其中a为0-2的C1-3烷基S(O)a、N-(C1-3烷基)氨磺酰基或N，N-(C1-3烷基)2氨磺酰基；其中R3可独立在碳上任选被一个或多个R13取代；
n为0-2，其中R3的值可相同或不同；
R4为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳环基或碳连接的杂环基；其中R4可在碳上任选被一个或多个R14取代；和其中如果所述杂环基含-NH-部分，则该氮可任选被选自R15的基团取代；
R5和R6独立选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰基氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a为0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、C3-8环烷基或4-7元饱和杂环基团；其中R5和R6彼此独立，可任选在碳上被一个或多个R16取代；和其中如果4-7元饱和杂环基团含-NH-部分，则该氮可任选被选自R17的基团取代；
R7、R9、R10、R11和R12独立选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C2-6烯基磺酰基、C2-6炔基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、碳环基、杂环基、碳环基-R18-或杂环基-R19-；其中R7、R9、R10、R11和R12可独立在碳上任选被选自R20的基团取代；和其中如果所述杂环基含-NH-部分，则该氮可任选被R21取代；
R14和R20独立选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰基氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a为0-2的C1-6烷基S(O)a、C1- 6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基、杂环基、碳环基C1-6烷基-R22-、杂环基C1-6烷基-R23-、碳环基-R24-或杂环基-R25-；其中R14和R20可在碳上任选被一个或多个R26取代；和其中如果所述杂环基含-NH-部分，则该氮可任选被选自R27的基团取代；
R18、R19、R22、R23、R24、R25独立选自-O-、-N(R28)-、-C(O)-、-N(R29)C(O)-、-C(O)N(R30)-、-S(O)s-、-SO2N(R31)-或-N(R32)SO2-；其中R28、R29、R30、R31和R32独立选自氢或C1-6烷基，s为0-2；
R15、R17、R21和R27独立选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯磺酰基；其中R15、R17、R21和R27彼此独立，可任选在碳上被一个或多个R33取代；和
R8、R13、R16、R26和R33独立选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺酰基。
在本说明书中，术语“烷基”包括直链和支链烷基，但涉及到单个烷基，例如“丙基”则仅特指直链形式。例如“C1-6烷基”和“C1-4烷基”包括甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基。但是，涉及到单个烷基例如“丙基”则仅特指直链形式，而涉及到单个支链烷基例如′异丙基′仅特指支链形式。类似的惯例适用于其它基团，例如“碳环基C1-6烷基-R20”包括碳环基甲基-R20、1-碳环基乙基-R20和2-碳环基乙基-R20。术语“卤素”指氟、氯、溴和碘。
当任选的取代基选自“一个或多个”基团时，应理解为该定义包括选自指定基团之一的所有取代基，或选自指定基团中两个或多个的取代基。
“杂环基”为含4-12个原子的饱和、部分饱和或不饱和单环或双环，其中至少一个原子选自氮、硫或氧，除另有所指外，其可与碳或氮连接，其中-CH2-基团可任选被-C(O)-置换，环氮原子可任选带有C1-6烷基，并形成四价化合物，或可任选氧化环氮和/或硫原子，形成N-氧化物和或S-氧化物。术语“杂环基”的实例和合适的值为吗啉代、哌啶基、吡啶基、吡喃基、吡咯基、异噻唑基、吲哚基、喹啉基、噻吩基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、噻二唑基、哌嗪基、噻唑烷基、吡咯烷基、硫代吗啉代、吡咯啉基、高哌嗪基、3，5-二氧杂哌啶基、四氢吡喃基、咪唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、异_唑基、N-甲基吡咯基、4-吡啶酮、1-异喹诺酮、2-吡咯烷酮、4-噻唑烷酮、吡啶-N-氧化物和喹啉-N-氧化物。在本发明的一个方面，“杂环基”为含5或6个原子的饱和、部分饱和或不饱和的单环或双环，其中至少一个原子选自氮、硫或氧，除另有所指外，其可与碳或氮连接，-CH2-基团可任选被-C(O)-置换，可任选氧化环硫原子，形成S-氧化物。
“碳环基”为含3-12个原子的饱和、部分饱和或不饱和单环或双环碳环；其中-CH2-基团可任选被-C(O)-置换。“碳环基”尤其为含5或6个原子的单环或含9或10个原子的双环。“碳环基”的合适值包括环丙基、环丁基、1-氧代环戊基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、苯基、萘基、1，2，3，4-四氢化萘基、2，3-二氢化茚基或1-氧代-2，3-二氢化茚基。
“4-7元饱和杂环基团”为含4-7个原子的饱和单环，其中至少一个原子选自氮、硫或氧，除另有所指外，它可与碳或氮连接，其中-CH2-基团可任选被-C(O)-置换，可任选氧化硫原子形成S-氧化物。术语“4-7元饱和杂环基团”的实例和合适的值为吗啉代、哌啶基、1，4-二_烷基、1，3-二氧戊环基、1，2-氧杂硫杂环戊基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌嗪基、噻唑烷基、吡咯烷基、硫代吗啉代、高哌嗪基和四氢吡喃基。
A环为“氮连接的任选含另外氮、氧或硫原子的4-7元饱和环”。“任选含另外的氮、氧或硫原子的氮连接的4-7元饱和环”为含4-7个原子的饱和单环，该环通过环中所含的氮原子与式(I)的苯基部分连接，该环任选含选自氮、硫或氧的另外的杂原子，其中-CH2-基团可任选被-C(O)-置换，可任选氧化任选的硫原子形成S-氧化物。
″C1-3烷基″的实例包括甲基、乙基、丙基和异丙基。  “C1-6烷酰基氧基”的实例为乙酰氧基。“C1-6烷氧基羰基”的实例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、正和叔丁氧基羰基。“C1-6烷氧基”和“C1-3烷氧基”的实例包括甲氧基、乙氧基和丙氧基。“C1-6烷酰基氨基”和“C1-3烷酰基氨基”的实例包括甲酰氨基、乙酰氨基和丙酰氨基。“其中a为0-2的C1-6烷基S(O)a”和“其中a为0-2的C1-3烷基S(O)a”的实例包括甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基和乙磺酰基。  “其中r为1-2的C1-6烷基S(O)r”的实例包括甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基和乙磺酰基。“C1-6烷酰基”和“C1-3烷酰基”的实例包括丙酰基和乙酰基。“N-C1-6烷基氨基”和“N-C1-3烷基氨基”的实例包括甲氨基和乙氨基。“N，N-(C1-6烷基)2氨基”和“N，N-(C1-3烷基)2氨基”的实例包括二-N-甲基氨基、二-(N-乙基)氨基和N-乙基-N-甲基氨基。“C2-6烯基”和“C2-3烯基”的实例为乙烯基、烯丙基和1-丙烯基。“C2-6炔基”和“C2-3炔基”的实例为乙炔基、1-丙炔基和2-丙炔基。“N-(C1-6烷基)氨磺酰基”和“N-(C1-3烷基)氨磺酰基”的实例为N-(甲基)氨磺酰基和N-(乙基)氨磺酰基。“N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基”和“N-，N-(C1-3烷基)2氨磺酰基”的实例为N，N-(二甲基)氨磺酰基和N-(甲基)-N-(乙基)氨磺酰基。“N-(C1-6烷基)氨基甲酰基”和“N-(C1-3烷基)氨基甲酰基”的实例为甲氨基羰基和乙氨基羰基。“N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基”和“N，N-(C1-3烷基)2氨基甲酰基”的实例为二甲氨基羰基和甲基乙基氨基羰基。“C3-8环烷基”的实例为环丙基、环丁基、环丙基和环己基。“C1-6烷基磺酰基氨基”的实例包括甲基磺酰基氨基、异丙基磺酰基氨基和叔-丁基磺酰基氨基。“C1-6烷基磺酰基”的实例包括甲磺酰基、异丙基磺酰基和叔-丁基磺酰基。“C2-6烯基磺酰基”的实例包括乙烯基磺酰基、烯丙基磺酰基和1-丙烯基磺酰基。“C2-6炔基磺酰基”的实例包括乙炔基磺酰基、1-丙炔基磺酰基和2-丙炔基磺酰基。“C1-6烷氧基C1-6烷氧基”的实例包括甲氧基乙氧基、2-乙氧基丙氧基和2-异丙氧基丁氧基。“C1-6烷氧基C1-6烷氧基C1-6烷氧基”的实例包括甲氧基乙氧基甲氧基、2-乙氧基丙氧基甲氧基和3-(2-异丙氧基丁氧基)乙氧基。“C2-6烯氧基”的实例包括乙烯氧基和烯丙氧基。“C2-6炔氧基”的实例包括乙炔氧基和2-丙炔氧基。
本发明化合物的合适的药学上可接受的盐为，例如有足够碱性的本发明化合物的酸加成盐，例如以下酸的酸加成盐：例如无机酸或有机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、柠檬酸或马来酸。此外，有足够酸性的本发明化合物的合适的药学上可接受的盐为碱金属盐，例如钠或钾盐；碱土金属盐，例如钙或镁盐；铵盐或提供生理上可接受阳离子的有机碱盐，例如甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟基乙基)胺的盐。
含羧基或羟基的式(I)化合物的体内可水解的酯为例如在人或动物体内水解，产生母体酸或醇的药学上可接受的酯。羧基的合适的药学上可接受的酯包括C1-6烷氧基甲基酯，例如甲氧基甲基酯；C1-6烷酰基氧基甲基酯，例如新戊酰氧基甲基酯、2-苯并[c]呋喃酮基酯；C3-8环烷氧基羰基氧基C1-6烷基酯，例如1-环己基羰基氧基乙基酯；1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲基酯，例如5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲基酯；和C1-6烷氧基羰基氧基乙基酯，例如1-甲氧基羰基氧基乙基酯，和可在本发明化合物的任何羧基上形成。
含羟基的式(I)化合物的体内可水解的酯包括无机酯，例如磷酸酯、α-酰基氧基烷基醚和由于酯在体内水解解离产生母体羟基而得到的有关化合物。α-酰基氧基烷基醚的实例包括乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰基氧基-甲氧基。可使羟基形成体内可水解的酯的基团选择包括烷酰基、苯甲酰基、苯基乙酰基和取代的苯甲酰基和苯基乙酰基、烷氧基羰基(得到碳酸烷基酯)、二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基(生成氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。苯甲酰基上的取代基实例包括吗啉代和哌嗪-1-基，吗啉代和哌嗪-1-基的环氮原子通过亚甲基与苯甲酰基环的3位或4位连接。
某些式(I)化合物可具有手性中心和/或几何异构中心(E-和Z-异构体)，应理解本发明包括具有CDK抑制活性的所有此类旋光非对映体和几何异构体。
本发明涉及具有CDK抑制活性的式(I)化合物的任何和所有互变异构体。尤其是业内读者会认识到，当R4为氢时，式(I)中描绘的咪唑环可互变。
还应理解，某些式(I)化合物可存在溶剂化和未溶剂化形式，例如水合物形式。应理解本发明包括具有CDK抑制活性的所有此类溶剂化形式。
不同基团的具体值如下。当适用上、下文中限定的任何定义、权利要求或实施方案时，可使用此类值。
A环为氮连接的任选含另外的氮或氧原子的4-7元饱和环；其中如果A环含另外的氮原子，则该氮可任选被R7取代；其中
R7选自C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C2-6烯基磺酰基、碳环基-R18-或杂环基-R19-；其中R7可独立在碳上任选被选自R20的基团取代；和其中如果所述杂环基含-NH-部分，则该氮可任选被R21取代；
R18和R19为-C(O)-；
R20选自卤素、氰基、羟基、C1-6烷氧基、C2-6炔氧基、C1-6烷酰基氧基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、其中a为2的C1-6烷基S(O)a或杂环基；其中R20可在碳上任选被一个或多个R26取代；
R21为C1-6烷基；和
R26为羟基。
环A为氮连接的任选含另外的氮或氧原子的4-6元饱和环；其中如果A环含另外的氮原子，则该氮可任选被R7取代；其中
R7选自C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C2-6烯基磺酰基、碳环基-R18-或杂环基-R19-；其中R7可独立在碳上任选被选自R20的基团取代；和其中如果所述杂环基含-NH-部分，则该氮可任选被R21取代；
R18和R19为-C(O)-；
R20选自卤素、氰基、羟基、C1-6烷氧基、C2-6炔氧基、C1-6烷酰基氧基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、其中a为2的C1-6烷基S(O)a或杂环基；其中R20可在碳上任选被一个或多个R26取代；
R21为C1-6烷基；和
R26为羟基。
A环为氮连接的任选含另外的氮、氧或硫原子的4-7元饱和环；其中如果A环含另外的氮原子，则该氮可任选被R7取代；其中
R7选自C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C2-6烯基磺酰基、碳环基-R18-或杂环基-R19-；其中R7可独立在碳上任选被选自R20的基团取代；和其中如果所述杂环基含-NH-部分，则该氮可任选被R21取代；
R20选自卤素、氰基、羟基、C1-6烷氧基、C2-6炔氧基、C1-6烷酰基氧基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、其中a为2的C1-6烷基S(O)a或杂环基；其中R20可在碳上任选被一个或多个R26取代；
R18和R19为-C(O)-；
R21为C1-6烷基；和
R26为羟基。
A环为氮连接的任选含另外的氮原子的6元饱和环；其中如果A环含另外的氮原子，则该氮可任选被R7取代；其中
R7选自C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基和C2-6烯基磺酰基；其中R7可在碳上任选被选自R20的基团取代；其中
R20选自羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基氧基和N，N-(C1-6烷基)2氨基。
A环为哌嗪-1-基、吗啉代、吡咯烷基或氮杂环丁烷基；其中所述哌嗪-1-基可在氮上任选被R7取代；其中
R7选自乙酰基、丙酰基、2，2-二甲基丙酰基、3-甲基丁酰基、丁酰基、异丁酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、乙烯基磺酰基、环丙基-R18-、四氢呋喃基-R19-或吡咯烷基-R19-；其中R7可独立在碳上任选被选自R20的基团取代；和其中如果所述杂环基含-NH-部分，则该氮可任选被R21取代；
R18和R19为-C(O)-；
R20选自氟、氯、氰基、羟基、甲氧基、丙-2-炔-1-基氧基、乙酰氧基、二甲氨基、二乙氨基、甲磺酰基、四唑基、吡咯烷基、吗啉代、氮杂环丁烷基；其中R20可在碳上任选被一个或多个R26取代；
R21为甲基；和
R26为羟基。
A环为哌嗪-1-基或吗啉代；其中所述哌嗪基可在氮上任选被R7取代；其中
R7选自乙酰基、丙酰基、2-甲基丙酰基、2，2-二甲基丙酰基、丁酰基、3-甲基丁酰基、甲磺酰基、乙烯基磺酰基、环丙基-R18-、吡咯烷-2-基-R19-、四氢呋喃-2-基-R19-或四氢呋喃-3-基-R19-；其中R7可独立在碳上任选被选自R20的基团取代；和其中如果所述杂环基含-NH-部分，则该氮可任选被R21取代；
R20选自氟、氯、氰基、羟基、甲氧基、2-丙炔氧基、乙酰氧基、二甲氨基、二乙氨基、甲磺酰基、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、吗啉代、四唑-1-基或四唑-5-基；其中R20可在碳上任选被一个或多个R26取代；
R18和R19为-C(O)-；
R21为甲基；和
R26为羟基。
A环为吗啉代或哌嗪-1-基；其中如果A环为哌嗪-1-基，则-NH-部分可任选被R7取代；其中
R7选自乙酰基、甲基磺酰基、乙基磺酰基和乙烯基磺酰基；其中R7可在碳上任选被选自R20的基团取代；其中
R20选自羟基、甲氧基、乙酰氧基和二甲氨基。
A环、R2和q一起形成：
1)哌嗪-1-基，
2)吗啉代，
3)4-甲磺酰基哌嗪-1-基，
4)4-乙酰基哌嗪-1-基，
5)4-(2-乙酰氧基乙酰基)哌嗪-1-基，
6)4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-基，
7)4-(2-氯乙酰基)哌嗪-1-基，
8)4-(2-甲氧基乙酰基)哌嗪-1-基，
9)(3-甲氧基丙酰基)哌嗪-1-基，
10)(3-羟基-3-甲基丁酰基)哌嗪-1-基，
11)(3-羟基-2，2-二甲基丙酰基)哌嗪-1-基，
12)(R)-3-甲基-2-羟基丁酰基)哌嗪-1-基，
13)((S)-3-甲基-2-羟基丁酰基)哌嗪-1-基，
14)4-(2-二甲氨基乙酰基)哌嗪-1-基，
15)4-[2-(二甲氨基)乙基磺酰基]哌嗪-1-基，
16)4-[2-(甲氧基)乙基磺酰基]哌嗪-1-基，
17)4-[2-(羟基)乙基磺酰基]哌嗪-1-基，
18)4-(环丙基羰基)哌嗪-1-基，
19)4-(1-羟基环丙基羰基)哌嗪-1-基，
20)4-(1-氰基环丙基羰基)哌嗪-1-基，
21)4-(2-羟基-2-甲基丙酰基)哌嗪-1-基，
22)4-((R)-2-羟基丙酰基)哌嗪-1-基，
23)4-((S-2-羟基丙酰基)哌嗪-1-基，
24)4-((R)-2-甲氧基丙酰基)哌嗪-1-基，
25)4-((S-2-甲氧基丙酰基)哌嗪-1-基，
26)4-(R)-四氢呋喃-2-基羰基)哌嗪-1-基，
27)4-((S-四氢呋喃-2-基羰基)哌嗪-1-基，
28)4-(异丁酰基)哌嗪-1-基，
29)4-((R)-2-羟基丁酰基)哌嗪-1-基，
30)4-((S-2-羟基丁酰基)哌嗪-1-基，
31)(R)-3-乙酰基氨基吡咯烷-1-基，
32)(S)-3-乙酰基氨基吡咯烷-1-基，
33)(R)-2-(环丙基氨基羰基)吡咯烷-1-基，
34)(R)-2-(N-甲基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基，
35)(S)-2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基，
36)4-(乙烯基磺酰基)哌嗪-1-基，
37)4-[2-(2-丙炔-1-基氧基)乙酰基]哌嗪-1-基，
38)4-(四氢呋喃-3-基羰基)哌嗪-1-基，
39)4-(3-二甲氨基丙酰基)哌嗪-1-基，
40)4-[2-(N-甲基-N-羟基甲氨基)乙酰基]哌嗪-1-基，
41)4-[3-羟基-2-(羟甲基)丙酰基]哌嗪-1-基，
42)4-[2-(1，2，3，4-四唑-1-基)乙酰基]哌嗪-1-基，
43)4-[2-(1，2，3，4-四唑-5-基)乙酰基]哌嗪-1-基，
44)4-(1-甲基-L-脯氨酰基)哌嗪-1-基，
45)4-[2-(甲磺酰基)乙酰基]哌嗪-1-基，
46)4-(2，2-二氟乙酰基)哌嗪-1-基，
47)4-[2-(吡咯烷-1-基)乙酰基]哌嗪-1-基，
48)4-[2-(吗啉代)乙酰基]哌嗪-1-基，
49)4-[2-(二乙氨基)乙酰基]哌嗪-1-基，
50)4-(丙酰基)哌嗪-1-基，
51)4-(3-羟基丙酰基)哌嗪-1-基，
52)4-[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙酰基]哌嗪-1-基，
53)(R)-3-氨基吡咯烷-1-基，
54)(S)-3-氨基吡咯烷-1-基，
55)(3R，5S)-4-乙酰基-3，5-二甲基哌嗪-1-基，
56)(2S，5R)-4-乙酰基-2，5-二甲基哌嗪-1-基，
57)(2RS，6SR)-2，6-二甲基吗啉-4-基]苯基，
58)3-羟基氮杂环丁烷-1-基，
59)3-乙酰基氨基氮杂环丁烷-1-基，
60)3-(2-羟基乙酰氨基)氮杂环丁烷-1-基，
61)3-甲磺酰基氨基氮杂环丁烷-1-基，
62)3-甲磺酰基氧基氮杂环丁烷-1-基，
63)3-叠氮基氮杂环丁烷-1-基，
64)3-氨基氮杂环丁烷-1-基，
65)(3R)-3-{[(2S-2-羟基丙酰基]氨基}吡咯烷-1-基，
66)(3S)-3-{[(2S)-2-羟基丙酰基]氨基}吡咯烷-1-基，
67)(3S)-3-(羟基乙酰氨基)吡咯烷-1-基和
68)(3R)-3-(羟基乙酰氨基)吡咯烷-1-基。
A环为
1)[4-(2-乙酰氧基乙酰基)哌嗪-1-基；
2)[4-(羟基乙酰基)哌嗪-1-基；
3)4-((R)-2-羟基丁酰基)哌嗪-1-基；
4)4-((R)-2-羟基丙酰基)哌嗪-1-基；
5)4-((R)-2-甲氧基丙酰基)哌嗪-1-基；
6)4-((R)-3-甲基-2-羟基丁酰基)哌嗪-1-基；
7)4-((R)-四氢呋喃-2-基羰基)哌嗪-1-基；
8)4-((S-2-羟基丁酰基)哌嗪-1-基；
9)4-((S)-2-甲氧基丙酰基)哌嗪-1-基；
10)4-((S-3-甲基-2-羟基丁酰基)哌嗪-1-基；
11)4-((S)-四氢呋喃-2-基羰基)哌嗪-1-基；
12)4-(1-氰基环丙-1-基羰基)哌嗪-1-基；
13)4-(1-羟基环丙-1-基羰基)哌嗪-1-基；
14)4-(1-甲基-L-脯氨酰羰基)哌嗪-1-基；
15)4-(2-(R)-四氢呋喃-2-基羰基)哌嗪-1-基；
16)4-(2-(S)-2-羟基丙酰基)哌嗪-1-基)哌嗪-1-基；
17)4-(2-(S)-四氢呋喃-2-基)哌嗪-1-基；
18)4-(2，2-二氟乙酰基)哌嗪-1-基；
19)4-(2-乙酰氧基乙酰基)哌嗪-1-基；
20)4-(2-二甲氨基乙酰基)哌嗪-1-基；
21)4-(2-二甲氨基乙基磺酰基)哌嗪-1-基；
22)4-(2-羟基-2-甲基丙酰基)哌嗪-1-基；
23)4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-基；
24)4-(2-羟基乙基磺酰基)哌嗪-1-基；
25)4-(2-羟基丙酰基)哌嗪-1-基；
26)4-(2-甲磺酰基乙酰基)哌嗪-1-基；
27)4-(2-甲氧基乙酰基)哌嗪-1-基；
28)4-(2-甲氧基乙基磺酰基)哌嗪-1-基；
29)4-(2-甲基-2-羟基丙酰基)哌嗪-1-基；
30)4-(2-甲基丙酰基)哌嗪-1-基；
31)4-(2-吗啉代乙酰基)哌嗪-1-基；
32)4-(2-吡咯烷-1-基乙酰基)哌嗪-1-基；
33)4-(3-二甲氨基丙酰基)哌嗪-1-基；
34)4-(3-羟基-2，2-二甲基丙酰基)哌嗪-1-基；
35)4-(3-羟基丙酰基)哌嗪-1-基；
36)4-(3-甲氧基丙酰基)哌嗪-1-基；
37)4-(3-甲基-3-羟基丁酰基)哌嗪-1-基；
38)4-(4-羟基丁酰基)哌嗪-1-基；
39)4-(乙酰氧基乙酰基)哌嗪-1-基；
40)4-(乙酰基)哌嗪-1-基；
41)4-(氮杂环丁烷-1-基乙酰基)哌嗪-1-基；
42)4-(氯乙酰基)哌嗪-1-基；
43)4-(环丙基)哌嗪-1-基；
44)4-(丙酰基)哌嗪-1-基；
45)4-(四氢呋喃-3-基羰基)哌嗪-1-基；
46)4-(乙烯基磺酰基)哌嗪-1-基；
47)4-[2-(1H-四唑-5-基)乙酰基)哌嗪-1-基；
48)4-[2-(2-丙炔氧基)乙酰基]哌嗪-1-基；
49)4-[2-(N-羟甲基-N-甲基氨基)乙酰基]哌嗪-1-基；
50)4-[2-(四唑-1-基)乙酰基]哌嗪-1-基；
51)4-乙酰基哌嗪-1-基；
52)4-甲磺酰基哌嗪-1-基；
53)吗啉代；和
54)哌嗪-1-基。
A环为4-甲磺酰基哌嗪-1-基、4-乙烯基磺酰基哌嗪-1-基、4-乙酰基哌嗪-1-基、4-(乙酰氧基乙酰基)哌嗪-1-基、4-(羟基乙酰基)哌嗪-1-基、4-(二甲氨基乙酰基)哌嗪-1-基、4-(2-二甲氨基乙磺酰基)哌嗪-1-基、4-(2-甲氧基乙磺酰基)哌嗪-1-基、4-(2-羟基乙磺酰基)哌嗪-1-基、哌嗪-1-基或吗啉代。
R1为卤素或C1-6烷基。
R1为氟、氯或甲基。
p为0-2；其中R1的值可相同或不同。
p为0或1。
p为1。
p为0。
R2选自羟基、氨基、叠氮基、C1-6烷基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、碳环基-R34-、-NHR9或-O-R12；
R9和R12独立选自C1-6烷酰基或C1-6烷基磺酰基；其中R9和R12可独立在碳上任选被选自R20的基团取代；
R20为羟基；和
R34为-N(R29)C(O)-；其中R29为氢。
R2选自羟基、氨基、叠氮基、甲基、N-甲基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、环丙基-R34-、-NHR9或-O-R12；
R9和R12独立选自乙酰基、丙酰基或甲磺酰基；其中R9和R12可独立在碳上任选被选自R20的基团取代；
R20为羟基；和
R34为-N(R29)C(O)-；其中R29为氢。
R2选自羟基、氨基、叠氮基、甲基、N-甲基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、乙酰氨基、{[(2S)-2-羟基丙酰基]氨基}、羟基乙酰氨基、甲磺酰基氨基、2-羟基乙酰氨基、甲磺酰氧基或N-环丙基氨基甲酰基。
q为0或1。
q为2。
q为1。
q为0。
R3为卤素。
R3为氟或氯。
R3为5-氟或5-氯。
R3为5-氟。
R3为5-氯。
n为0或1。
n为1。
n为0。
R4为C1-6烷基或碳环基；其中R4可在碳上任选被一个或多个R14取代；其中
R14为碳环基。
R4为C1-4烷基或环丁基；其中R4可在碳上任选被一个或多个R14取代；其中
R14为环丙基。
R4为乙基、异丙基、异丁基、环丁基或环丙基甲基。
R4为异丙基。
R5和R6独立选自氢或C1-6烷基；其中R5和R6彼此独立，可任选在碳上被一个或多个R16取代；其中
R16选自甲氧基。
R5和R6独立选自氢、甲基、乙基或丙基；其中R5和R6彼此独立，可任选在碳上被一个或多个R16取代；其中
R16选自甲氧基。
R5和R6独立选自氢、甲基、乙基、甲氧基甲基、丙基。
R5为C1-6烷基；其中R5可在碳上任选被一个或多个R16取代；
其中
R16为甲氧基。
R5为C1-4烷基；其中R5可在碳上任选被一个或多个R16取代；
其中
R16为甲氧基。
R5为甲基、乙基、丙基或甲氧基甲基。
R5为甲基。
R6为氢。
R4为异丙基，
R5为甲基，且
R6为氢。
因此，在本发明的再一方面，提供式(I)化合物(同上述)或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中：
A环为氮连接的任选含另外的氮或氧原子的4-7元饱和环；其中如果A环含另外的氮原子，则该氮可任选被R7取代；
R1为卤素或C1-6烷基；
p为0或1；
R2选自羟基、氨基、叠氮基、C1-6烷基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、碳环基-R34-、-NHR9或-O-R12；
q为0-2；其中R2的值可相同或不同；
R3为卤素；
n为0或1；
R4为C1-6烷基或碳环基；其中R4可在碳上任选被一个或多个R14取代；
R5和R6独立选自氢或C1-6烷基；其中R5和R6彼此独立，可任选在碳上被一个或多个R16取代；
R7选自C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C2-6烯基磺酰基、碳环基-R18-或杂环基-R19-；其中R7可独立在碳上任选被选自R20的基团取代；和其中如果所述杂环基含-NH-部分，则该氮可任选被R21取代；
R9和R12独立选自C1-6烷酰基或C1-6烷基磺酰基；其中R9和R12可独立在碳上任选被选自R20的基团取代；
R14为碳环基；
R16选自甲氧基；
R18和R19为-C(O)-；
R20选自卤素、氰基、羟基、C1-6烷氧基、C2-6炔氧基、C1-6烷酰基氧基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、其中a为2的C1-6烷基S(O)a或杂环基；其中R20可在碳上任选被一个或多个R26取代；
R21为C1-6烷基；
R26为羟基；或
R34为-N(R29)C(O)-，其中R29为氢。
因此，在本发明的再一方面，提供式(I)化合物(同上述)或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中：
A环、R2和q一起形成：
1)哌嗪-1-基，
2)吗啉代，
3)4-甲磺酰基哌嗪-1-基，
4)4-乙酰基哌嗪-1-基，
5)4-(2-乙酰氧基乙酰基)哌嗪-1-基，
6)4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-基，
7)4-(2-氯乙酰基)哌嗪-1-基，
8)4-(2-甲氧基乙酰基)哌嗪-1-基，
9)(3-甲氧基丙酰基)哌嗪-1-基，
10)(3-羟基-3-甲基丁酰基)哌嗪-1-基，
11)(3-羟基-2，2-二甲基丙酰基)哌嗪-1-基，
12)((R)-3-甲基-2-羟基丁酰基)哌嗪-1-基，
13)((S)-3-甲基-2-羟基丁酰基)哌嗪-1-基，
14)4-(2-二甲氨基乙酰基)哌嗪-1-基，
15)4-[2-(二甲氨基)乙磺酰基]哌嗪-1-基，
16)4-[2-(甲氧基)乙磺酰基]哌嗪-1-基，
17)4-[2-(羟基)乙磺酰基]哌嗪-1-基，
18)4-(环丙基羰基)哌嗪-1-基，
19)4-(1-羟基环丙基羰基)哌嗪-1-基，
20)4-(1-氰基环丙基羰基)哌嗪-1-基，
21)4-(2-羟基-2-甲基丙酰基)哌嗪-1-基，
22)4-((R)-2-羟基丙酰基)哌嗪-1-基，
23)4-((S)-2-羟基丙酰基)哌嗪-1-基，
24)4-((R)-2-甲氧基丙酰基)哌嗪-1-基，
25)4-((S-2-甲氧基丙酰基)哌嗪-1-基，
26)4-((R)-四氢呋喃-2-基羰基)哌嗪-1-基，
27)4-((S)-四氢呋喃-2-基羰基)哌嗪-1-基，
28)4-(异丁酰基)哌嗪-1-基，
29)4-((R)-2-羟基丁酰基)哌嗪-1-基，
30)4-((S)-2-羟基丁酰基)哌嗪-1-基，
31)(R)-3-乙酰氨基吡咯烷-1-基，
32)(S)-3-乙酰氨基吡咯烷-1-基，
33)(R)-2-(环丙基氨基羰基)吡咯烷-1-基，
34)(R)-2-(N-甲基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基，
35)(S)-2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基，
36)4-(乙烯基磺酰基)哌嗪-1-基，
37)4-[2-(2-丙炔-1-基氧基)乙酰基]哌嗪-1-基，
38)4-(四氢呋喃-3-基羰基)哌嗪-1-基，
39)4-(3-二甲氨基丙酰基)哌嗪-1-基，
40)4-[2-(N-甲基-N-羟基甲氨基)乙酰基]哌嗪-1-基，
41)4-[3-羟基-2-(羟甲基)丙酰基]哌嗪-1-基，
42)4-[2-(1，2，3，4-四唑-1-基)乙酰基]哌嗪-1-基，
43)4-[2-(1，2，3，4-四唑-5-基)乙酰基]哌嗪-1-基，
44)4-(1-甲基-L-脯氨酰基)哌嗪-1-基，
45)4-[2-(甲磺酰基)乙酰基]哌嗪-1-基，
46)4-(2，2-二氟乙酰基)哌嗪-1-基，
47)4-[2-(吡咯烷-1-基)乙酰基]哌嗪-1-基，
48)4-[2-(吗啉代)乙酰基]哌嗪-1-基，
49)4-[2-(二乙氨基)乙酰基]哌嗪-1-基，
50)4-(丙酰基)哌嗪-1-基，
51)4-(3-羟基丙酰基)哌嗪-1-基，
52)4-[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙酰基]哌嗪-1-基，
53)(R)-3-氨基吡咯烷-1-基，
54)(S)-3-氨基吡咯烷-1-基，
55)(3R，5S)-4-乙酰基-3，5-二甲基哌嗪-1-基，
56)(2S，5R)-4-乙酰基-2，5-二甲基哌嗪-1-基，
57)(2RS，6SR)-2，6-二甲基吗啉-4-基]苯基，
58)3-羟基氮杂环丁烷-1-基，
59)3-乙酰氨基氮杂环丁烷-1-基，
60)3-(2-羟基乙酰氨基)氮杂环丁烷-1-基，
61)3-甲磺酰基氨基氮杂环丁烷-1-基，
62)3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷-1-基，
63)3-叠氮基氮杂环丁烷-1-基，
64)3-氨基氮杂环丁烷-1-基，
65)(3R)-3-{[(2S)-2-羟基丙酰基]氨基}吡咯烷-1-基，
66)(3S-3-{[(2S)-2-羟基丙酰基]氨基}吡咯烷-1-基，
67)(3S)-3-(羟基乙酰氨基)吡咯烷-1-基，和
68)(3R)-3-(羟基乙酰氨基)吡咯烷-1-基；
R1为氟、氯或甲基；
p为0或1；
R2选自羟基、氨基、叠氮基、甲基、N-甲基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、乙酰氨基、{[(2S)-2-羟基丙酰基]氨基}、羟基乙酰氨基、甲磺酰基氨基、2-羟基乙酰氨基、甲磺酰氧基或N-环丙基氨基甲酰基。
q为0-2；其中R2的值可相同或不同；
R3为5-氟或5-氯；
n为0或1；
R4为乙基、异丙基、异丁基、环丁基或环丙基甲基；
R5和R6独立选自氢、甲基、乙基、甲氧基甲基、丙基。
因此，在本发明的再一方面，提供式(I)化合物(同上述)或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中：
A环为氮连接的任选含另外的氮、氧或硫原子的4-7元饱和环；其中如果A环含另外的氮原子，则该氮可任选被R7取代；其中
R3为卤素；
R4为C1-6烷基或碳环基；其中R4可在碳上任选被一个或多个R14取代；其中
R5和R6独立选自氢或C1-6烷基；其中R5和R6彼此独立，可任选在碳上被一个或多个R16取代；
R7选自C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C2-6烯基磺酰基、碳环基-R18-或杂环基-R19-；其中R7可独立在碳上任选被选自R20的基团取代；和其中如果所述杂环基含-NH-部分，则该氮可任选被R21取代；
R14为碳环基；
R16选自甲氧基；
R18和R19为-C(O)-；
R20选自卤素、氰基、羟基、C1-6烷氧基、C2-6炔氧基、C1-6烷酰基氧基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、其中a为2的C1-6烷基S(O)a或杂环基；其中R20可在碳上任选被一个或多个R26取代；
R21为C1-6烷基；
R26为羟基；
p为0；
q为0；
n为0或1。
因此，在本发明的再一方面，提供式(I)化合物(同上述)或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中：
A环为氮连接的任选含另外的氮原子的6元饱和环；其中如果A环含另外的氮原子，则该氮可任选被R7取代；其中
R7选自C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基和C2-6烯基磺酰基；其中R7可在碳上任选被选自R20的基团取代；其中
R20选自羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基氧基和N，N-(C1-6烷基)2氨基；
p为0；
q为0；
R3为卤素；
n为0或1；
R4为C1-6烷基或碳环基；其中R4可在碳上任选被一个或多个R14取代；其中
R14为碳环基；
R5为C1-6烷基；其中R5可在碳上任选被一个或多个R16取代；
其中
R16为甲氧基；和
R6为氢。
因此，在本发明的再一方面，提供式(I)化合物(同上述)或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中
A环为
1)4-甲基磺酰基哌嗪-1-基，
2)4-乙烯基磺酰基哌嗪-1-基，
3)4-乙酰基哌嗪-1-基，
4)4-(乙酰氧基乙酰基)哌嗪-1-基，
5)4-(羟基乙酰基)哌嗪-1-基，
6)4-(二甲氨基乙酰基)哌嗪-1-基，
7)4-(2-二甲氨基乙基磺酰基)哌嗪-1-基，
8)4-(2-甲氧基乙基磺酰基)哌嗪-1-基，
9)4-(2-羟基乙基磺酰基)哌嗪-1-基，
10)哌嗪-1-基或吗啉代；
p为0；
q为0；
R3为卤素；
n为0或1；
R4为乙基、异丙基、异丁基、环丁基或环丙基甲基；
R5为甲基、乙基、丙基或甲氧基甲基；和
R6为氢。
在本发明的另一方面，优选的本发明化合物为任一实施例化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯。
在本发明的另一方面，优选的本发明化合物为实施例18、22、87、92、94、96、104、113、118或121中的任一化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯。
优选的本发明方面为涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐的那些方面。
本发明的另一方面提供制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯的方法(其中除另有说明外，变量基团的定义同式(I))，该方法包括：
方法a)使式(II)嘧啶：
Figure A20058001005700441
其中L为可置换基团；与式(III)苯胺反应：
Figure A20058001005700442
或方法b)使式(IV)化合物：
Figure A20058001005700443
与式(V)化合物反应：
Figure A20058001005700451
其中T为O或S；Rx可相同或不同，并选自C1-6烷基；或方法c)使式(VI)嘧啶：
其中X为可置换基团；与式(VII)杂环基反应：
Figure A20058001005700453
或方法d)为得到式(I)化合物；使式(VIII)嘧啶
与式(IX)化合物反应：
其中Y为可置换基团；其后如需要：
i)将式(I)化合物转化为另一种式(I)化合物；
ii)除去任何保护基团；
iii)形成药学上可接受的盐或体内可水解的酯。
L为可置换基团，L的合适值为例如卤素或磺酰氧基，例如氯、溴、甲磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基。
X为可置换基团，X的合适值为例如溴或碘。优选X为溴。
Y为可置换基团，Y的合适值为例如卤素或磺酰氧基，例如溴、碘或三氟甲磺酰氧基。优选Y为碘。
以上反应的具体反应条件如下。
方法a)式(II)嘧啶和式(III)苯胺可在以下条件下一起反应：
i)在合适的溶剂例如酮例如丙酮；或醇例如乙醇或丁醇；或芳烃例如甲苯或N-甲基吡咯烷的存在下，任选在合适的酸，例如无机酸，例如盐酸或硫酸；或有机酸，例如乙酸或甲酸(或合适的Lewis酸)的存在下，和在0℃至回流温度范围内，优选在回流温度下；或
ii)在标准Buchwald条件下(例如参见J.Am.Chem.Soc.，118，7215；J.Am.Chem.Soc，119，8451；J.Org.Chem.，62，1568和6066)，例如在乙酸钯的存在下，在合适的溶剂，例如芳族溶剂，例如甲苯、苯或二甲苯中，用合适的碱例如无机碱，例如碳酸铯；或有机碱，例如叔丁醇钾，在合适的配体，例如2，2′-二(二苯膦基)-1，1′-联萘存在下，在25-80℃范围内。
可按流程1制备其中L为氯的式(II)嘧啶：
流程1
式(III)苯胺为市售化合物，或它们在文献中已知，或按本领域中已知的标准方法制备它们。
方法b)使式(IV)化合物和式(V)化合物一起在以下条件下反应：在合适的溶剂，例如N-甲基吡咯烷酮或丁醇中，在100-200℃温度范围内，优选在150-170℃范围。优选该反应在合适的碱例如氢化钠、甲醇钠或碳酸钾的存在下进行。
可按流程2制备式(V)化合物：
Figure A20058001005700481
流程2
式(IV)和(Va)化合物为市售化合物，或它们在文献中已知，或按本领域中已知的标准方法制备它们。
方法c)可使式(VI)化合物和式(VII)胺一起在标准Buchwald条件下反应(例如参见J.Am.Chem.Soc.，118，7215；J.Am.Chem.Soc.，119，8451；J.Org.Chem.，62，1568和6066)，例如在乙酸钯的存在下，在合适的溶剂例如芳族溶剂，例如甲苯、苯或二甲苯中，用合适的碱例如无机碱，例如碳酸铯；或有机碱，例如叔丁醇钾，在合适的配体例如2，2′-二(二苯膦基)-1，1′-联萘的存在下，和在25-80℃温度范围内。
可按WO 02/20512中所述方法制备式(VI)化合物。
式(VII)杂环基化合物为市售化合物，或它们在文献中已知，或按本领域已知标准方法制备它们。
方法d)可按方法a所述，使式(VIII)化合物和式(IX)胺一起在标准Buchwald条件下反应。
在流程1中描述式(VIII)化合物的合成。
式(IX)化合物为市售化合物，或它们在文献中已知，或按本领域已知标准方法制备它们。
式(VI)胺为市售化合物，或它们在文献中已知，或按本领域已知标准方法制备它们。
应认识到，本发明化合物中各种环取代基中的某些可通过标准芳族取代反应引入，或通过在上述方法之前或其后立即进行常规官能团的修饰生成，并因此包括在本发明方法方面中。此类反应和修饰包括例如通过芳族取代反应引入取代基，还原取代基，将取代基烷基化和氧化取代基。在化学领域中熟知用于此类方法的试剂和反应条件。芳族取代反应的具体实例包括用浓硝酸引入硝基；在FriedelCrafts条件下，用例如酰卤和Lewis酸(例如三氯化铝)引入酰基；在Friedel Crafts条件下，用烷基卤和Lewis酸(例如三氯化铝)引入烷基；和引入卤代基团。修饰的具体实例包括：通过例如用镍催化剂催化氢化，或在盐酸的存在下，用铁加热处理，将硝基还原为氨基；将烷硫基氧化为烷基亚磺酰基或烷基磺酰基。
还应认识到，在本文中所述某些反应中，可能必需/需要保护化合物中的任何敏感基团。本领域技术人员已知其中必需或需要保护的情况和合适的保护方法。可按照标准实践使用常规保护基团(详见T.W.Green，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley andSons，1991)。因此，如果反应物包含基团例如氨基、羧基或羟基，在本文中所述的某些反应中，可能需要保护该基团。
氨基或烷基氨基的合适保护基团为例如酰基，例如烷酰基，例如乙酰基；烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔-丁氧基羰基；芳基甲氧基羰基，例如苄氧基羰基；或芳酰基，例如苯甲酰基。以上保护基团的脱保护条件需要根据选择的保护基团而变化。因此，例如可通过用合适的碱，例如碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂或氢氧化钠水解除去例如酰基例如烷酰基或烷氧基羰基或芳酰基。或者，可通过例如用合适的酸，例如盐酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸处理除去酰基，例如叔-丁氧基羰基；可通过催化剂，例如披钯碳氢化，或用Lewis酸，例如三(三氟乙酸)化硼处理，除去芳基甲氧基羰基，例如苄氧基羰基。伯氨基的合适替代保护基团为例如邻苯二甲酰基，其可通过用烷基胺，例如二甲氨基丙胺或用肼处理除去。
羟基的合适保护基团为例如酰基，例如烷酰基，例如乙酰基；芳酰基，例如苯甲酰基；或芳基甲基，例如苄基。以上保护基团的脱保护条件必需根据选择的保护基团而变化。因此，例如可通过，例如用合适的碱，例如碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂或氢氧化钠水解除去酰基，例如烷酰基或芳酰基。或者，可通过例如催化剂，例如披钯碳氢化除去芳基甲基，例如苄基。
羧基的合适保护基团为例如酯化基团，例如可用碱例如氢氧化钠水解除去的甲基或乙基，或例如可用酸例如有机酸，例如三氟乙酸处理除去的叔-丁基，或例如可通过例如催化剂例如披钯碳氢化除去的苄基。
可用化学领域中熟知的常规技术，在合成中的任何适宜阶段除去保护基团。
如前文所述，在本发明中定义的化合物具有抗细胞增殖活性，例如抗癌活性，据认为该活性源于化合物的CDK抑制活性。可用例如下述方法评价这些性质：-
测定
使用以下缩写：-
HEPES为N-[2-羟乙基]哌嗪-N’-[2-乙磺酸]
DTT为二硫苏糖醇
PMSF为苯甲磺酰氟
按96孔模式，用体外激酶测定法测试这些化合物，用闪烁亲近测定法(SPA-得自Amersham)测定测试底物(GST-成视网膜细胞瘤蛋白；GST-Rb)中的[γ-33-P]-三磷酸腺苷的结合。在各孔中，放入待测化合物(用DMSO和水稀释至正确的浓度)，在对照孔中用roscovitine作抑制剂对照或用DMSO作阳性对照。
将用25μl温育缓冲液稀释的约0.2μlCDK2/细胞周期蛋白E部分纯化酶(用量取决于酶活性)加入各孔，然后加入20μlGST-Rb/ATP/ATP33混合物(含0.5μgGST-Rb和0.2μMATP和0.14μCi[γ-33-P]-三磷酸腺苷的温育缓冲液溶液)，轻轻振动得到的混合物，然后在室温下温育60分钟。
然后向各孔中加入含(0.8m/孔蛋白A-PVT SPA珠(Amersham))的150μl终止液、20pM/孔抗-谷胱甘肽转移酶、兔IgG(得自MOlecularProbes)、61mM EDTA和含0.05％叠氮化钠的50mM HEPESpH7.5。
用Topseal-S板密封器封闭板，放置2小时，然后以2500rpm、1124xg旋转5分钟。在Topcount上读板，每孔30秒。
用温育缓冲液稀释含50mM HEPESpH7.5、10mM MnCl2、1mMDTT、100μM钒酸钠、100μM NaF、10mM甘油磷酸钠、BSA(1mg/ml终浓度)的酶和底物的混合物。
测试底物
在该测定中，仅用部分成视网膜细胞瘤蛋白(Science 1987年3月13日；235(4794)：1394-1399；Lee W.H.，Bookstein R.，Hong F.，Young L.J.，Shew J.Y.，Lee E.Y.)与GST标记融合。使编码氨基酸379-928的成视网膜细胞瘤基因(取自成视网膜细胞瘤质粒ATCCpLRbRNL)进行PCR，并将该序列克隆到pGEx 2T融合载体中(SmithD.B.和Johnson，K.S.Gene 67，31(1988)；它含用于诱导型表达的tac启动子、在任何大肠杆菌(E.Coli)宿主中使用的内lac Iq基因和凝血酶解离的编码区域-得自Pharmacia Biotech)，它用于扩增氨基酸792-928。将该序列再次克隆到pGEx 2T。
用标准诱导型表达技术将如此得到的成视网膜细胞瘤792-928序列在大肠杆菌(E.Coli)(BL21(DE3)pLysS细胞)中表达，并按如下方法纯化。
将大肠杆菌(E.coli)浆再悬浮于10ml/g NETN缓冲液(50mM TrispH7.5，120mM NaCl，1mM EDTA，0.5％v/v NP-40，1mM PMSF，1μg/ml亮抑酶肽，1μg/ml抑酶肽和1μg/ml抑胃酶肽)，超声2×45秒/100ml匀浆。离心后，将上清液加载到10ml谷胱甘肽琼脂糖柱(Pharmacia Biotech，Herts，UK)，用NETN缓冲液洗涤。用激酶缓冲液(50mM HEPES pH 7.5，10mM MgCl2，1mM DTT，1mM PMSF，1μg/ml亮抑酶肽，1μg/ml抑酶肽和1μg/ml抑胃酶肽)洗涤后，用50mM还原的谷胱甘肽的激酶缓冲液溶液洗脱蛋白。合并含GST-Rb(792-927)的组分，用激酶缓冲液透析过夜。通过十二烷基硫酸钠(SDS)PAGE(聚丙烯酰胺凝胶)，用8-16％Tris-甘氨酸凝胶(Novex，San Diego，USA)分析终产物。
CDK2和细胞周期蛋白E
用HeLa细胞和活化T细胞mRNA作模板，通过逆转录酶-PCR分离CDK2和细胞周期蛋白E的可读框，克隆到昆虫表达载体pVL1393(得自Invitrogen 1995目录编号：V1392-20)。然后在昆虫SF21细胞系统(源自秋天行军虫(Fall Army Worm)卵巢组织的草地贪夜蛾(Spodoptera Frugiperda)细胞-市售)中双重表达CDK2和细胞周期蛋白E[用标准病毒Baculogold共感染技术]。
制备细胞周期蛋白E/CDK2的实例
以下实施例提供在细胞周期蛋白E&CDK2的每个病毒具有双重感染MOI 3的SF21细胞中(在TC100+10％FBS(TCS)+0.2％泊洛沙姆中)，制备细胞周期蛋白E/CDK2的细节。
用生长在滚瓶培养基中的2.33×106细胞/ml的SF21细胞以0.2×10E6细胞/ml接种至10×500ml滚瓶中。在28℃下，将滚瓶在摇床(roller rig)上温育。
3天(72小时)后，将细胞计数，发现2瓶的平均数为1.86×10E6细胞/ml(99％存活)。然后用每个病毒的在MOI 3的双重病毒感染培养物。
将病毒混合在一起，然后加入培养基，将培养基送回28℃下的摇床。
感染2天(48小时)后，收获5升培养物。收获物中的总细胞计数是1.58×10E6细胞/ml(99％存活)。在4℃下，在250ml批HeraeusOhmifuge2.0RS中将细胞以2500rpm离心30分钟。弃去上清液。
将Cdk2和细胞周期蛋白E部分共纯化
将Sf21细胞再悬浮于溶胞缓冲液(50mM Tris pH8.2，10mMMgCl2，1mM DTT，10mM磷酸甘油，0.1mM原钒酸钠，0.1mM NaF，1mM PMSF，1μg/ml亮抑酶肽和1μg/ml抑酶肽)，在10ml Dounce匀浆器中匀浆2分钟。离心后，将上清液加载到Poros HQ/M 1.4/100阴离子交换柱(PE Biosystems，Hertford，UK)上。在0-1M NaCl梯度(在无蛋白酶抑制剂的溶胞缓冲液中运行)开始时，将CdK2和细胞周期蛋白E共洗脱20柱体积。通过蛋白质印迹，用抗CdK2和抗细胞周期蛋白E的抗体(Santa Cruz Biotechnology，California，US)检查共洗脱。
用类推方法，可建立设计评价抑制CDK1和CDK4的测定法。CDK2(EMBL登录号X62071)可与细胞周期蛋白A或细胞周期蛋白E一起使用(参见EMBL登录号M73812)，此类测定法的更多细节包含在PCT国际公布号WO 99/21845中，其相关的生物化学&生物评价章节通过引用结合到本文中。
尽管式(I)化合物的药理性质随结构改变而不同，一般而言，可按IC50浓度或250μM-1nM范围中的剂量证实式(I)化合物具有的活性。
当用以上体外测定法测试时，经测量，实施例8化合物的CDK2抑制活性为IC50＝0.181μM。
可通过标准技术，例如通过测量细胞生长抑制和评价细胞毒性，来评价本发明化合物的体内活性。
可通过用磺酰罗丹明(Sulforhodamine)B(SRB)使细胞染色测量细胞生长抑制，SRB是使蛋白质染色的荧光染料，因而得到孔中估计的蛋白(即细胞)量(参见Boyd，M.R.(1989)Status of the NCIpreclinical antitumour drug discovery screen(NCI在临床前抗肿瘤药物发现筛选的状况).Prin.Prac Oncol10：1-12)。因此，提供测量细胞生长抑制的以下细节：-
将细胞接种到96孔板中100ml体积的合适培养基；培养基是用于MCF-7、SK-UT-1B和SK-UT-1的Dulbecco氏改进Eagle培养基。让细胞贴壁过夜，然后加入各种浓度的抑制剂化合物，其中的最大浓度是1％DMSO(v/v)。测定对照板，以得到给药前细胞的值。将细胞在37℃下，(5％CO2)中温育3天。
在3天结束时，将TCA加入板中至终浓度16％(v/v)。然后在4℃下，将板温育1小时，除去上清液，用自来水洗涤板。干燥后，在37℃下，在30分钟内，加入100ml SRB染料(0.4％SRB的1％乙酸溶液)。除去过量的SRB，用1％乙酸洗涤板。用10mM Tris pH7.5溶解与蛋白结合的SRB，在室温下振动30分钟。在540nm处读取ODs，由抑制剂浓度对吸收度的半对数曲线确定引起50％生长抑制的抑制剂浓度。使光密度减少至实验开始时接种细胞得到的光密度以下的化合物浓度给出毒性值。
当用SRB测定法测试时，本发明化合物的典型IC50值范围是1mM-1nM。
按照本发明的再一方面，提供药用组合物，该药用组合物包含前文中定义的式(I)嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯，以及组合应用的药学上可接受的稀释剂或载体。
组合物可以是合适口服给药的形式，例如片剂或胶囊；合适肠胃外注射(包括静脉内、皮下、肌内、血管内或输注)的无菌溶液、混悬液或乳液；合适局部给药的软膏或霜剂或适合直肠给药的栓剂。
一般而言，可按常规方法，用常规赋形剂制备以上组合物。
通常，按在5-5000mg/m2动物体面积，即约0.1-100mg/kg范围内的单位剂量，给予温血动物式(I)化合物，这通常提供治疗有效剂量。单位剂型，例如片剂或胶囊剂通常含例如1-250mg活性成分。优选使用1-50mg/kg范围内的日剂量。但日剂量必需根据所治疗的宿主、具体的给药途径和所治疗疾病的严重性而变化。因此，可通过治疗任何具体患者的从业者决定最佳剂量。
按照本发明的再一方面，提供用于通过疗法治疗人或动物体的方法的前文中定义的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯。
我们发现本发明中定义的化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯是有效的细胞周期抑制剂(抗细胞增殖药物)，据认为其性质源于它们的CDK抑制性质。因此，预计本发明化合物可用于治疗单独或部分由CDK酶介导的疾病或医学病症，即可用这些化合物在需要这种治疗的温血动物中产生CDK抑制作用。因此，本发明化合物提供治疗特征在于抑制CDK酶的恶性细胞增殖的方法，即可用这些化合物产生通过单独或部分抑制CDKs介导的抗增殖作用。预计这样的本发明化合物具有广泛的抗癌性质，因为CDKs涉及许多常见人癌症，例如白血病和乳腺、肺、结肠、直肠、胃、前列腺、膀胱、胰腺和卵巢癌。因此，预计本发明化合物将具有抗这些癌症的抗癌活性。另外，还预计本发明化合物将具有抗多种白血病、淋巴癌和实体瘤，例如组织例如肝、肾前列腺和胰腺中的癌和肉瘤的活性。尤其预计这些本发明化合物有利于延缓例如结肠、乳腺、前列腺、肺和皮肤的原发性和复发性实体瘤的生长。更尤其预计此类本发明化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯抑制那些与CDKs有关的原发性和复发性实体瘤的生长，尤其抑制其生长和扩散明显依赖CDKs的那些肿瘤的生长，包括例如某些结肠、乳腺、前列腺、肺、外阴和皮肤的肿瘤。
在本文中，当提到癌症时，其尤其指白血病、乳腺癌、肺癌、结肠癌、直肠癌、胃癌、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、肝癌、肾癌、皮肤癌和外阴癌。
进一步预计，本发明化合物将具有在宽范围的其它疾病中抗其它细胞增殖性疾病的活性，包括白血病、纤维增殖性和分化性疾病、银屑病、类风湿性关节炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、粉瘤、动脉粥样硬化、动脉再狭窄、自身免疫性疾病、急性和慢性炎症、骨病和伴随视网膜血管增殖的眼病。
因此，按照本发明的这一方面，提供用作药物的前文中定义的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯；和前文中定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯在制备药物中的用途，该药物用于在温血动物例如人中产生细胞周期抑制(抗细胞增殖)作用。尤其是通过抑制CDK2和CDK4，尤其CDK2阻止进入或通过S期和通过抑制CDK1阻止进入或通过M期，产生抑制作用。
按照本发明的再一特征，提供在制备药物中的前文中定义的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯，该药物用于治疗癌症(实体瘤和白血病)、纤维增殖性和分化性疾病、银屑病、类风湿性关节炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、粉瘤、动脉粥样硬化、动脉再狭窄、自身免疫性疾病、急性和慢性炎症、骨病和伴随视网膜血管增殖的眼病，尤其用于治疗癌症。
按照本发明的再一特征，提供前文中定义的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯，在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
按照本发明的再一特征，提供前文中定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯，在制备用于产生CDK抑制作用的药物中的用途。
按照本发明这一方面的再一特征，提供在需要这种治疗的温血动物，例如人中产生细胞周期抑制(抗细胞增殖)作用的方法，该方法包括给予所述动物有效量的以上刚定义的化合物。尤其是通过抑制CDK2和CDK4，尤其CDK2阻止进入或通过S期和通过抑制CDK1阻止进入或通过M期产生抑制作用。
按照本发明这一方面的再一特征，提供在需要这种治疗的温血动物，例如人中产生细胞周期抑制(抗细胞增殖)作用的方法，该方法包括给予所述动物有效量的前文中定义的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯。尤其是通过抑制CDK2和CDK4，尤其CDK2阻止进入或通过S期和通过抑制CDK1阻止进入或通过M期产生抑制作用。
按照本发明这一方面的又一特征，提供治疗需要这种治疗的温血动物例如人的以下疾病的方法：癌症(实体瘤和白血病)、纤维增殖性和分化性疾病、银屑病、类风湿性关节炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、粉瘤、动脉粥样硬化、动脉再狭窄、自身免疫性疾病、急性和慢性炎症、骨病和伴随视网膜血管增殖的眼病，该方法包括给予所述动物有效量的前文中定义的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯。
尤其提供治疗需要这种治疗的温血动物，例如人的癌症的方法，该方法包括给予所述动物有效量的前文中定义的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯。
尤其提供在需要这种治疗的温血动物，例如人中产生CDK抑制作用的方法，该方法包括给予所述动物有效量的前文中定义的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯。
在本发明的再一方面，提供用于在温血动物例如人中产生细胞周期抑制(抗细胞增殖)作用的药用组合物，该组合物包含前文中定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯，以及组合应用的药学上可接受的稀释剂或载体。
在本发明的再一方面，提供用于治疗温血动物例如人的以下疾病的药用组合物：癌症(实体瘤和白血病)、纤维增殖性和分化性疾病、银屑病、类风湿性关节炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、粉瘤、动脉粥样硬化、动脉再狭窄、自身免疫性疾病、急性和慢性炎症、骨病和伴随视网膜血管增殖的眼病，该组合物包含前文中定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯，以及组合应用的药学上可接受的稀释剂或载体。
在本发明的再一方面，提供用于治疗温血动物例如人的癌症的药用组合物，该组合物包含前文中定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯，以及组合应用的药学上可接受的稀释剂或载体。
在本发明的再一方面，提供用于在温血动物例如人中产生CDK抑制作用的药用组合物，该组合物包含前文中定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯，以及组合应用的药学上可接受的稀释剂或载体。
通过抑制主要的S期启动活性例如CDK2启动阻止细胞进入DNA合成，也可用于保护身体的正常细胞免受周期特异性药物毒性的损害。抑制CDK2或4将阻止正常细胞进入细胞周期中，这可限制作用于S期、G2或有丝分裂的周期特异性药物的毒性。这种保护可导致防止通常与这些药物有关的脱发。
因此，在本发明的再一方面，提供用作细胞保护药物的以上定义的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯。
因此，在本发明的再一方面，提供用于防止药物治疗恶性病症所致脱发的以上定义的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯。
已知导致脱发的恶性病症治疗药物的实例包括烷化剂，例如异环磷酰胺和环磷酰胺；抗代谢药，例如甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、吉西他滨和阿糖胞苷；长春花生物碱和类似物，例如长春新碱、长春碱、长春地辛、长春瑞滨；紫杉烷类药物，例如紫杉醇和多西他赛；拓扑异构酶I抑制剂，例如伊立替康和托泊替康；细胞毒抗生素，例如多柔比星、柔红霉素、米托蒽醌、放线菌素D和丝裂霉素；和其它类药物，例如依托泊苷和维甲酸。
在本发明的另一方面，式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯可与一种或多种以上药物联合给予。在该情况中，可通过全身或非全身方式给予式(I)化合物。尤其可通过非全身方式，例如局部给药的方式给予式(I)化合物。
因此，在本发明的又一个特征中，提供在温血动物例如人中预防用药物治疗一种或多种恶性病症期间脱发的方法，该方法包括给予所述动物有效量的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯。
在本发明的又一个特征中，提供在温血动物例如人中预防用药物治疗一种或多种恶性病症期间脱发的方法，该方法包括同时、序贯或分别给予所述动物有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯，以及有效量的所述药物。
按照本发明的再一方面，提供用于预防药物治疗恶性病症引起脱发的药用组合物，该组合物包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯，和所述药物以及组合应用的药学上可接受的稀释剂或载体。
按照本发明的再一方面，提供一种药盒，该药盒包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯，和已知引起脱发的治疗恶性病症的药物。
按照本发明的再一方面，提供一种药盒，该药盒包含：
a)第一单位剂型的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯；
b)第二单位剂型的已知引起脱发的治疗恶性病症的药物；和
c)含所述第一和第二剂型的容器。
按照本发明的另一个特征，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯在制备药物中的用途，该药物用于预防药物治疗恶性病症期间脱发。
按照本发明的再一方面，提供预防脱发的联合治疗，该治疗包括给予温血动物例如人有效量的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯，和任选的药学上可接受的稀释剂或载体；并同时、序贯或分别给予有效量的治疗恶性病症的药物。
如上所述，治疗或预防性治疗具体细胞增殖疾病所需的剂量大小必需根据所治疗的宿主、给药途径和所治疗疾病的严重性而变化。预计的单位剂量范围是例如1-100mg/kg，优选1-50mg/kg。
前文中定义的CDK抑制活性可作为单一疗法采用，或除本发明化合物外还包括一种或多种其它物质和/或治疗采用。可通过同时、序贯或分别给予治疗的各个组分实现这种联合治疗。在医学肿瘤学的领域中，采用不同形式治疗的联合治疗患有癌症的每个患者是通常的实践。在医学肿瘤学中，除前文定义的细胞周期抑制治疗外，这种联合治疗的其它组分可以是：手术、放疗或化疗。这种化疗可包括3类主要治疗药物：
(i)作用机理与前文中定义的那些相同或不同的其它细胞周期抑制药物；
(ii)细胞抑制剂，例如抗雌激素(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬、iodoxyfene)、孕激素(例如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、vorazole、依西美坦)、抗孕激素、抗雄激素(例如氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、醋酸环丙孕酮)、LHRH激动剂和拮抗剂(例如醋酸戈舍瑞林、鲁普力德(luprolide))、睾酮5α-二氢还原酶抑制剂(例如非那雄胺)、抗侵入药物(例如金属蛋白酶抑制剂如马立马司他，和尿激酶纤溶酶原活化剂受体功能抑制剂)和生长因子功能抑制剂(此类生长因子包括例如血小板衍生生长因子和肝细胞生长因子，此类抑制剂包括生长因子抗体、生长因子受体抗体、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂)；和
(iii)用于医学肿瘤学的抗增殖/抗肿瘤药物及其组合，例如抗代谢药(例如抗叶酸剂，如甲氨蝶呤、氟嘧啶如5-氟尿嘧啶、嘌呤和腺苷类似物、阿糖胞苷)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环霉素，如多柔比星、道诺霉素、表柔比星和伊达比星、丝裂霉素-C、放线菌素D、普卡霉素)；铂衍生物(例如顺铂、卡铂)；烷化剂(例如氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、环磷酰胺、异环磷酰胺、亚硝基脲、塞替派)；抗有丝分裂药(例如长春花生物碱如长春新碱，和紫杉醇类(taxoids)如泰素、泰索帝)；托扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素类，如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、托泊替康)。按照本发明的这一方面，提供一种用于联合治疗癌症的药品，该药品包含前文中定义的式(I)化合物和前文中定义的其它抗肿瘤物质。
除它们在治疗药物中的用途外，式(I)化合物及其药学上可接受的盐还可作为寻找新的治疗药物的一部分，在体外和体内测试系统的开发和标化中用作药理工具，该系统用于评价细胞周期活性抑制剂在实验动物例如猫、犬、兔、猴、大鼠和小鼠中的作用。
在以上其它的药用组合物、工艺、方法、用途和药物制备特征中，也可应用本文中描述的本发明化合物的替代和优选的实施方案。
实施例
现通过以下非限定性实施例举例说明本发明，除非另外说明，否则其中：
(i)温度以摄氏度(℃)给出；操作在室温或环境温度下，即在18-25℃温度范围内进行；
(ii)有机溶液经无水硫酸镁干燥；溶剂蒸发周旋转蒸发仪，在最高达60℃的浴温下，减压(600-4000帕斯卡；4.5-30mmHg)下进行；
(iii)层析指硅胶闪层析；在硅胶板上进行薄层层析(TLC)；
(iv)一般而言，用TLC跟踪反应过程和给出的反应时间仅用于举例说明；
(v)终产物具有充分的质子核磁共振(NMR)波谱和/或质谱数据；
(vi)给出的收率仅用于举例说明，并不需要是通过努力开发工艺得到的收率；如果需要更多的物质，可重复制备；
(vii)除另有说明外，NMR数据为主要鉴定质子的δ值形式，按相对于四甲基硅烷(TMS)内标的百万分数(ppm)给出，用全氘代二甲亚砜(DMSO-d6)作溶剂，在300MHz测定；除另有说明外，19F NMR也在DMSO-d6中记录；
(viii)化学符号具有其通常的值；使用SI单位和符号；
(ix)溶剂比率按体积∶体积(v/v)术语给出；和
(x)在70电子伏特的电子能量下，按使用直接暴露探针的化学电离(CI)模式运行质谱；其中所指的电离通过电子撞击(EI)、快原子轰击(FAB)或电喷雾(ESP)实现；给出m/z值，通常，仅报道表示母体质量的离子；且除另有说明外，提供的质量离子是(MH)+；
(xi)除另有说明外，含不对称取代碳和/或硫原子的化合物未解析；
(xii)当合成描述为与先前实施例所述合成相似时，用量的毫摩尔比与先前实施例所使用的相同；
(xvi)使用以下缩写：
THF       四氢呋喃；
DMF       N，N-二甲基甲酰胺；
DMFDMA    二甲基甲酰胺二甲缩醛；
EtOAc     乙酸乙酯；
MeOH      甲醇；
EtOH      乙醇；
DIPEA     N，N-二异丙基乙胺；
HATU      六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲_；
HOBt      1-羟基苯并三唑；
EDAC      1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
乙醚      二乙基醚；
TFA       三氟乙酸；
DCM       二氯甲烷；和
DMSO      二甲亚砜。
xvii)当提到Isolute SCX-2柱时，它表示用于吸附碱性化合物的“离子交换”萃取柱，即含基于苯磺酸的强阳离子交换吸附剂的聚丙烯管，按照得自International Sorbent Technologies Limited，DyffrynBusiness Park，Hengeod，Mid Glamorgan，UK，CF82 7RJ的生产商说明书使用；
xviii)当提到Isolute胺柱时，它表示用于吸附酸性化合物的“离子交换”萃取柱，即含与二氧化硅颗粒共价结合的氨基硅烷的聚丙烯管，按照得自International Sorbent Technologies Limited，DyffrynBusiness Park，Hengeod，Mid Glamorgan，UK，CF82 7RJ的生产商说明书使用；
xix)当提到Chemelut柱时，它表示用于除去水的萃取柱，即含硅藻土的聚丙烯管，按照得自Varian，Harbor City，California，USA的生产商说明书使用；和
xx)当HPLC在Phenomenex柱上进行时，它是指Phenomenex150×21.2mm Luna10μmC18柱，用0.2％TFA水-乙腈的5-95梯度，以20ml/分钟流速洗脱10分钟；
xxi)大孔聚苯乙烯碳酸酯树脂是指每克树脂具有3.0Mol当量能力的Argonaut Technologies MP碳酸酯树脂，购自ArgonautTechnologies，New Road，Hengoed，Mid Glamorgan United Kingdom，CF82 8AU。
在以下实施例的NMR数据中：
Septuplet＝七重峰
Sextuplet＝六重峰
Quintet＝五重峰
under exchangeables＝交换下
+duetero acetic acid＝+氘代乙酸
alongside exchangeables＝并排交换
under DMSO signal＝DMSO信号
under H2O signal＝H2O信号
exchangeables＝可交换
peak＝峰
acetic acid＝乙酸
water＝水
实施例1
2-[4-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)苯胺基]-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑- 5-基)嘧啶
将2-氨基-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶(WO 03/076436的方法39；220mg，1mmol)、1-溴-4-(4-甲磺酰基哌嗪基)苯(WO2001062742；319mg，1mmol)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(23mg，2mol％)、2-(二-叔丁基膦基)联苯(6mg，2mol％)和叔丁醇钠(135mg，1.4mmol)的无水1，4-二_烷(10ml)溶液用氮排空，再充入(3次)。在氮气下，将反应物在95℃下加热过夜，然后减压蒸发。将残渣用EtOAc(20ml)研磨，过滤，再蒸发，得到胶状物。在硅胶上用MeOH∶DCM(2∶98-5∶95)层析，得到标题化合物，为黄色固体。(70mg 15％)。
                           NMR：1.39(d，6H)，2.47(s，3H)，2.92(s，3H)，3.17(m，4H)，3.26(m，4H)，5.70(septuplet，1H)，6.92(d，2H)，6.94(d，1H)，7.39(s，1H)，7.48(d，2H)，8.32(d，1H)，9.18(s，1H)；m/z456.
实施例2
2-[4-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)苯胺基]-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑- 5-基)-5-氯嘧啶
按实施例1方法，使用2-氨基-5-氯-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶(方法5)，在100℃下加热30小时制备标题化合物。在硅胶上用MeOH∶DCM(2∶98-6∶94)层析。
                                                                              NMR1.36(d，6H)，2.46(s，3H)，2.80(s，3H)，3.16(m，4H)，3.23(m，4H)，4.79(septuplet，1H)，6.91(d，2H)，7.22(s，1H)，7.49(d，2H)，8.51(d，1H)，9.49(s，1H)；m/z490.
实施例3
2-[4-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)苯胺基]-4-(1-环丁基-2-甲基-1H-咪唑- 5-基)嘧啶
在110℃下，将5-(3-二甲氨基丙-2-烯-1-酰基)-1-环丁基-2-甲基咪唑(WO 03/076435的方法37；233mg 1mmol)和N-{4-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}胍(方法1；390mg 1.3mmol)的2-甲氧基乙醇(8ml)的溶液搅拌，加热18小时。将反应混合物减压蒸发，将残渣在硅胶上经MeOH∶DCM(3∶97-8∶92)层析纯化。蒸发后，用乙醚研磨，得到标题化合物，为黄色固体。(227mg，48.5％)。
       NMR：1.60-1.71(2xm，2H)，2.36(m，4H)，2.49(s，3H)，2.91(s，3H)，3.18(m，4H)，3.25(m，4H)，5.51(quintet，1H)，6.91(d，1H)，6.97(d，2H)，7.30(s，1H)，7.54(d，2H)，8.33(d，1H)，9.23(s，1H)；m/z468.
实施例4-17
按实施例3方法，用适当的咪唑和N-{4-[4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}胍(方法1)或N-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基]胍碳酸氢盐(方法2)制备以下化合物。
Figure A20058001005700661
 Ex  R1 R2  R3  NMR m/z  SM
 41  Me 环丙基甲基  MeSO2- 0.09(m，2H)，0.28(m，2H)，1.00(m，1H)，2.39(s，3H)，2.92(s，3H)，3.18(m，4H)，3.24(m，4H)，4.49(d，2H)，6.94(d，2H)，7.02(d，1H)，7.47(d，2H)，7.58(s，1H)，8.30(d，1H)，9.15(s，1H) 468  WO03/076435中的方法41
 Ex  R1  R2  R3 NMR m/z  SM
 52  Et  Et  MeSO2- 1.11(t，3H)，1.24(t，3H)，2.71(q，2H)，2.91(s，3H)，3.18(m，4H)，3.23(m，4H)，4.50(q，2H)，6.95(d，2H)，7.03(d，1H)，7.47(d，2H)，7.61(s，1H)，8.28(d，1H)，9.12(s，1H) 456  WO03/076434中的方法55
 63  Et  i-Pr  MeSO2- 1.28(t，3H)，1.40(d，6H)，2.79(q，2H)，2.91(s，3H)，3.17(m，4H)，3.24(m，4H)，5.61(septuplet，1H)，6.93(d，2H)，6.94(d，1H)，7.40(s，1H)，7.49(d，2H)，8.32(d，1H)，9.18(s，1H) 470  方法9
 74  MeOCH2- i-Pr  MeSO2- 1.42(d，6H)，2.92(s，3H)，3.17(m，4H)，3.24(m，4H)，3.27(s，3H)，4.53(s，2H)，5.52(septuplet，1H)，6.94(d，2H)，6.99(d，1H)，7.47(s，1H)，7.49(d，2H)，8.38(d，1H)，9.21(s，1H) 486  WO03/076434中的方法50
 85  Pr  Et  MeSO2- 0.97(t，3H)，1.12(t，3H)，1.72(sextuplet，2.68，2.68(t，2H)，2.92(s，3H)，3.16(m，4H)，3.27(m，4H)，4.51(q，2H)，6.93(d，2H)，7.02(d，1H)，7.48(d，2H)，7.62(s，1H)，8.29(d，1H)，9.12(s，1H) 470  方法13
 Ex  R1  R2  R3 NMR m/z SM
 96  Me  Et  MeSO2- 1.12(t，3H)，2.38(s，3H)，2.91(s，3H)，3.17(m，4H)，3.24(m，4H)，4.50(q，2H)，6.94(d，2H)，7.02(d，1H)，7.48(d，2H)，7.60(s，1H)，8.29(d，1H)，9.13(s，1H) 442 WO02/20512中的方法16
 107  Me  i-Bu  MeSO2- 0.60(d，6H)，1.69(septuplet，1H)，2.36(s，3H)，2.92(s，3H)，3.16(m，4H)，3.25(m，4H)，4.32(d，2H)，6.94(d，2H)，7.01(d，1H)，7.47(d，2H)，7.58(s，1H)，8.29(d，1H)，9.18(s，1H) 470 WO03/076436中的方法29
 118  Et  i-Pr  MeC(O)- 1.28(t，3H)，1.40(d，6H)，2.02(s，3H)，2.79(q，2H)，3.00(t，2H)，3.08(t，2H)，3.57(m，4H)，5.60(septuplet，1H)，6.91(d，2H)，6.94(d，1H)，7.41(s，1H)，7.48(d，2H)，8.31(d，1H)，9.18(s，1H) 434 方法9
 12  Pr  Et  MeC(O)- 0.95(t，3H)，1.10(t，3H)，1.70(septuplet，2H)，2.02(s，3H)，2.68(t，2H)，3.01(t，2H)，3.08(t，2H)，3.59(q，4H)，4.51(q，2H)，6.92(d，2H)，7.02(d，1H)，7.44(d，2H)，7.62(s，1H)，8.29(d，1H)，9.11(s，1H) 434 方法13
 Ex  R1  R2  R3 NMR m/z SM
 13  Me  环丁基  MeC(O)- 1.60(sextet，1H)，1.73(q，1H)，2.05(s，3H)，2.30-2.48(m，4H)，3.031(t，2H)，3.09(t，2H)，3.59(q，4H)，5.58(quintet，1H)，6.93(d，1H)，6.96(d，2H)，7.32(s，1H)，7.57(d，2H)，8.34(d，1H)，9.24(s，1H) 432 WO03/076435中的方法37
 14  Et  Et  MeC(O)- 1.12(t，3H)，1.24(t，3H)，2.03(s，3H)，2.71(q，2H)，3.01(t，2H)，3.08(t，2H)，3.57(q，4H)，4.49(q，2H)，6.92(d，2H)，7.01(d，1H)，7.45(d，2H)，7.61(s，1H)，8.29(d，1H)，9.10(s，1H) 420 WO03/076434中的方法55
 15  Me  Et  MeC(O)- 1.11(t，3H)，2.03(s，3H)，2.38(s，3H)，3.02(t，2H)，3.08(t，2H)，3.57(q，4H)，4.50(q，2H)，6.92(d，2H)，7.01(d，1H)，7.46(d，2H)，7.59(s，1H)，8.28(d，1H)，9.09(s，1H) 406 WO02/20512中的方法16
 169  MeOCH2-  i-Pr  MeC(O)- 1.42(d，6H)，2.03(s，3H)，3.01(t，2H)，3.08(t，2H)，3.27(s，3H)，3.57(q，4H)，4.53(s，2H)，5.52(septuplet，1H)，6.91(d，2H)，6.99(d，1H)，7.44(s，1H)，7.47(d，2H)，8.38(d，1H)，9.20(s，1H) 450 WO03/076434中的方法50
 Ex  R1 R2  R3 NMR m/z  SM
 1710  Me i-Bu  MeC(O)- 0.60(d，6H)，1.69(septuplet，1H)，2.02(s，3H)，2.35(s，3H)，2.99(t，2H)，3.07(t，2H)，3.58(q，4H)，4.33(d，2H)，6.93(d，2H)，7.00(d，1H)，7.45(d，2H)，7.58(s，1H)，8.28(d，1H)，9.13(s，1H) 434  WO03/076436中的方法29
1该化合物需要进一步用中性氧化铝(II级活性)层析，用EtOAc∶DCM(1∶1)，然后用含5％v/v MeOH的EtOAc∶DCM(1∶1)洗脱。标题化合物在MeOH中结晶(120 mg 25.6％)。
2用MeOH∶DCM(2∶98-6∶94)层析。标题化合物在乙腈中结晶(149mg32.7％)。
3用MeOH∶DCM(3∶97-5∶95)层析(127mg27％)。
4用MeOH∶DCM(3∶97)层析(180mg37％)。
5用MeOH∶DCM(2∶98-6∶94)层析(290mg34.5％)。
6用MeOH∶DCM(2∶98-6∶94)层析(340mg38.5％)。
7用MeOH∶DCM(2∶98-6∶94)层析(350mg41.7％)。
8在110℃下，将5-(3-二甲氨基丙-2-烯-1-酰基)-1-异丙基-2-乙基咪唑(方法9；470mg，2mmol)和N-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基]胍碳酸氢盐(方法2；740mg，2.3mmol)的2-甲氧基乙醇(10ml)溶液搅拌，加热24小时。将反应混合物减压蒸发，使残渣在硅胶上用MeOH∶DCM(2∶98-6∶94)层析纯化。蒸发后，用乙醚研磨，得到标题化合物，为黄色固体(290mg，33.4％)。
9用MeOH∶DCM(3∶97-8∶92)层析(186mg20.7％)。
10用MeOH∶DCM(2∶98-6∶94)层析(372mg40％)。
实施例18
2-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯胺基]-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5- 基)嘧啶
在氮气下，在200℃下，使(2E)-3-(二甲氨基)-1-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)丙-2-烯-1-酮(WO 03/076436方法24；140mg 0.63mmol)和N-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基]胍碳酸氢盐(方法2；240mg，0.74mmol)的2-甲氧基乙醇(4ml)溶液在微波条件下反应30分钟。减压蒸发后，在硅胶上用MeOH∶DCM(2∶98-6∶94)层析，得到标题化合物，用乙醚研磨后，为黄色固体(85mg 31.5％)。
                                                                                NMR：1.39(d，6H)，2.02(s，3H)，2.45(s，3H)，3.00(bt，2H)，3.06(bt，2H)，3.56(bq，4H)，5.70(septuplet，1H)，6.91(d，2H)，6.95(d，1H)，7.38(s，1H)，7.46(d，2H)，8.31(d，1H)，9.15(s，1H)；m/z420.
实施例19
2-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯胺基]-4-[1-(环丙基甲基)-2-甲基-1H- 咪唑-5-基]嘧啶
除在200℃下，在微波中加热反应40分钟外，按实施例18方法，由5-(3-二甲氨基丙-2-烯-1-酰基)-1-环丙基甲基-2-甲基咪唑(WO03/076435方法41)制备标题化合物。148mg 53.4％。
         NMR：0.10(m，2H)，0.28(m，2H)，1.02(m，1H)，2.03(s，3H)，2.38(s，3H)，3.01(t，2H)，3.08(t，2H)，3.57(q，4H)，4.48(d，2H)，6.92(d，2H)，7.01(d，1H)，7.43(d，2H)，7.57(s，1H)，8.281(d，1H)，9.12(s，1H)；m/z 432.
实施例20
2-[4-(哌嗪-1-基)苯胺基]-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶
在90℃下，将2-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯胺基]-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶(实施例18；1.3g)在异丙醇(15ml)和33％盐酸(1.5ml)中搅拌，加热4.5小时。将反应物减压蒸发，然后用7N氨的MeOH溶液碱化，再蒸发。加入甲苯，将混合物再蒸发(3次)。将残渣在II级活性中性氧化铝上用MeOH∶DCM(5∶95)层析纯化，得到标题化合物，为黄色胶状物(330mg 28％)。
                         NMR：1.40(d，6H)，2.46(s，3H)，2.82(m，4H)，2.96(m，4H)，5.69(septuplet，1H)，6.85(d，2H)，6.93(d，1H)，7.18(s，1H)，7.42(d，2H)，8.30(d，1H)，9.11(s，1H)；m/z378.
实施例21
2-{4-[4-(2-乙酰氧基乙酰基)哌嗪-1-基]苯胺基}-4-(1-异丙基-2-甲 基-1H-咪唑-5-基)嘧啶
在室温下，将2-[4-(哌嗪-1-基)苯胺基]-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶(实施例20；330mg 0.88mmol)在DCM(6ml)中搅拌。加入三乙胺(153mg 1.51mmol)，随后滴加入乙酰氧基乙酰氯(143mg 1.05mmol)。搅拌1.25小时后，加入DCM(10ml)和盐水(5ml)。将反应物剧烈搅拌10分钟，然后将有机层分离，干燥，减压蒸发，得到标题化合物，为黄色泡沫状物。定量收率。将固体用乙醚研磨，再蒸发。
         NMR：1.40(d，6H)，2.08(s，3H)，2.48(s，3H)，3.05(bd，4H)，3.54(bd，4H)，4.81(s，2H)，5.70(septuplet，1H)，6.92(d，2H)，6.95(d，1H)，7.40(s，1H)，7.48(d，2H)，8.31(d，1H)，9.18(s，1H)；m/z478.
实施例22
2-{4-[4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-基]苯胺基}-4-(1-异丙基-2-甲基- 1H-咪唑-5-基)嘧啶
在室温下，将2-{4-[4-(2-乙酰氧基乙酰基)哌嗪-1-基]苯胺基}-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶(实施例21；330mg)在MeOH(5ml)中搅拌，加入7N氨的MeOH(1.6ml)溶液。28小时后，将反应物减压蒸发。在硅胶上用MeOH∶DCM(4∶96-5∶95)层析，得到标题化合物，为黄色固体(108mg 36％)。
                                                             NMR：1.39(d，6H)，2.46(s，3H)，3.05(bs，4H)，3.48(bs，2H)，3.61(bs，2H)，4.12(d，2H)，4.57(t，1H)，5.69(septuplet，1H)，6.92(d，2H)，6.95(d，1H)，7.38(s，1H)，7.47(d，2H)，8.31(d，1H)，9.15(s，1H)；m/z436.
实施例23
2-{4-[4-(2-二甲氨基乙酰基)哌嗪-1-基]苯胺基}-4-(1-异丙基-2-甲 基-1H-咪唑-5-基)嘧啶
在室温下，在搅拌下，将氯乙酰氯(50μl，0.65mmol)滴加到2-[4-(哌嗪-1-基)苯胺基]-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶(实施例20；200mg，0.53mmol)和三乙胺(90μl，0.65mmol)的DCM(5ml)溶液中。50分钟后，加入2M二甲胺的THF溶液(2ml，4mmol)，将反应物搅拌5小时，然后减压蒸发。在中性氧化铝(II级活性)上用MeOH∶DCM(1∶99-3∶97)层析，得到物质，需进一步在硅胶上用MeOH∶DCM∶7N NH3MeOH(3∶97∶.0025-10∶90∶0025)纯化，得到标题化合物，为黄色泡沫状物(150mg 60％收率)。
NMR：1.39(d，6H)，2.19(s，6H)，2.46(s，3H)，3.02(bt，2H)，3.06(bt，2H)，3.59(bt，2H)，3.68(bt，2H)，5.69(septuplet，1H)，6.92(d，2H)，6.94(d，1H)，7.39(s，1H)，7.47(d，2H)，8.31(d，1H)，9.17(s，1H)；m/z463.
实施例 24
2-{4-[4-(氯乙酰基)哌嗪-1-基]苯胺基}-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪 唑-5-基)嘧啶
在0℃下，将2-[4-(哌嗪-1-基)苯胺基]-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶(实施例20；1.89g，5mmol)、二-异丙基乙胺(0.956ml，5.5mmol)的DCM(25ml)溶液用氯乙酰氯(0.438ml，5.5mmol)处理。将混合物在环境条件下搅拌2小时，用DCM(25ml)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)和饱和氯化钠水溶液(20ml)洗涤。将溶液干燥，减压蒸发，得到标题化合物(1.96g，87％)。
   NMR(CDCl3)8.30(d，1H，7.44(d，2H)，7.35(s，1H)，6.96(s，1H)，6.92(d，1H)，6.85(d，1H)，5.68-5.56(m，1H)，4.12(s，2H)，3.83-3.76(m，2H)，3.72-3.67(m，2H)，3.22-3.11(m，4H)，2.59(s，3H)，1.48(d，6H)；m/z454.
实施例25
2-{4-[4-(氮杂环丁烷-1-基乙酰基)哌嗪-1-基]苯胺基}-4-(1-异丙基- 2-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶盐酸盐
在环境温度下，将2-{4-[4-(氯乙酰基)哌嗪-1-基]苯胺基}-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶(实施例24；0.34g，0.75mmol)和氮杂环丁烷(2ml)搅拌24小时。将溶液用EtOAc(20ml)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)和饱和氯化钠水溶液(10ml)洗涤，然后干燥，减压蒸发。将残渣在40g硅胶柱上，用3％MeOH-氨水/DCM至5％MeOH-氨水/DCM梯度洗脱，层析纯化，得到胺，通过将它溶于EtOAc(3ml)和用1.0mol乙醚-HCl(0.75ml)溶液处理，使其转化为盐酸盐。将固体用乙醚(20ml)研磨，过滤，得到标题化合物(24mg，7％)。
                  NMR：9.77(s，1H)，8.58(d，1H)，8.20(s，1H)，7.61(d，2H)，7.35-7.24(m，2H)，7.13(d，1H)，5.64-5.55(m，1H)，4.65(brs，1H)，4.44(d，2H)，4.23-4.11(m，2H)，4.09-3.96(m，2H)，3.81-3.71(m，2H)，3.69-3.59(m，2H)，3.42-3.31(m，2H)，3.30-3.17(m，2H)，2.48-2.24(m，2H)，2.81(s，3H)，1.48(d，6H)；m/z475.
实施例26-28
用实施例25方法，由2-{4-[4-(氯乙酰基)哌嗪-1-基]苯胺基}-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶(实施例24)和适当的胺制备以下盐。
Figure A20058001005700741
Figure A20058001005700751
实施例29
2-{4-[4-(乙烯基磺酰基)哌嗪-1-基]苯胺基}-4-(1-异丙基-2-甲基- 1H-咪唑-5-基)嘧啶
在室温下，将2-[4-(哌嗪-1-基)苯胺基]-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶(实施例20；370mg 0.98mmol)在DCM(10ml)中搅拌。加入三乙胺(150mg 1.49mmol)，随后滴加入2-氯-1-乙磺酰氯(196mg1.2mmol)的DCM(1ml)溶液。搅拌1.25小时后，将反应物减压蒸发，用乙醚研磨。得到的固体用水(15ml)处理，用饱和碳酸氢钠溶液碱化，萃取到DCM(2×20ml)中。将有机液用盐水(10ml)洗涤，干燥，蒸发，得到胶状物。在硅胶上用MeOH∶DCM(3∶97-5∶95)层析后，得到标题化合物，为黄色固体(140mg30.4％)。
                                                                              NMR1.39(d，6H)，2.46(s，3H)，3.16(s，8H)，5.68(septuplet，1H)，6.20(d，1H)，6.85(dd，1H)，6.91(d，2H)，6.95(d，1H)，7.38(s，1H)，7.47(d，2H)，8.30(d，1H)，9.16(s，1H)；m/z468.
实施例30
2-{4-[4-(2-二甲氨基乙磺酰基)哌嗪-1-基]苯胺基}-4-(1-异丙基-2- 甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶
在室温下，在搅拌下，将二甲胺(2.0M)的THF(1.5ml)溶液加入2-{4-[4-(乙烯基磺酰基)哌嗪-1-基]苯胺基}-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶(实施例29；140mg 0.3mmol)的THF(3ml)悬浮液中。2小时后，再加入二甲胺溶液(0.5ml)。将反应物搅拌1小时，然后放置过夜。将反应物减压蒸发，用乙醚研磨，过滤，得到标题化合物，为黄色固体(134mg 89％)。
                                                                   NMR：1.40(d，6H)，2.46(s，3H)，2.62(t，2H)，3.13(t，4H)，3.20-3.35(2H和4H)[under exchangeables]，5.68(septuplet，1H)，6.92(d，2H)，6.95(d，1H)，7.38(s，1H)，7.47(d，2H)，8.31(d，1H)，9.18(s，1H)[+duetero acetic acid：3.01(b d，2H)，3.14(t，4H)，3.33(t，4H)，3.37(m，2H)]；m/z478.
实施例31
2-{4-[4-(2-甲氧基乙磺酰基)哌嗪-1-基]苯氨基}-4-(1-异丙基-2-甲 基-1H-咪唑-5-基)嘧啶
将甲醇钠(40mg 0.74mmol)加入2-{4-[4-(乙烯基磺酰基)哌嗪-1-基]苯胺基}-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶(实施例29；300mg0.64mmol)的MeOH(4ml)溶液中。在室温下搅拌5小时后，将反应物蒸发。在硅胶上用MeOH∶DCM∶EtOAc(5∶47.5∶47.5)层析后，用乙醚研磨，得到标题化合物，为黄色固体。
NMR：1.41(d，6H)，2.47(s，3H)，3.13(m，4H)，3.26(4H alongside exchangeables)，3.37(t，2H)，3.67(t，2H)，5.69(septuplet，1H)，6.93(d，2H)，6.96(d，1H)，7.39(s，1H)，7.49(d，2H)，8.32(d，1H)，9.18(s，1H)；m/z500.
实施例32
2-{4-[4-(2-羟基乙磺酰基)哌嗪-1-基]苯胺基}-4-(1-异丙基-2-甲基- 1H-咪唑-5-基)嘧啶
在65℃-90℃下，将2-{4-[4-(乙烯基磺酰基)哌嗪-1-基]苯胺基}-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶(实施例29；260mg 0.56mmol)和氢氧化钡(560mg 3.27mmol)在水(10ml)中的混合物加热6小时以上。在1、2、3和5小时后，加入1，4-二_烷(1ml)。减压蒸发后，将残渣用水(10ml)和饱和碳酸氢钠溶液(10ml)处理。将悬浮液用DCM(30ml和2×20ml)和EtOAc(25ml)萃取。将两种萃取液用盐水(10ml)洗涤(分别)，干燥(Na2SO4)。将萃取液合并，蒸发。在硅胶上用MeOH∶DCM(4∶96-8∶92)层析后，得到标题化合物，为黄色固体(108mg40％)。
                                                                  NMR：1.40(d，6H)，2.49(s，3H)，3.13(m，4H)，3.23(t，2H)，3.30(m，4H)，3.76(q，2H)，5.01(t，1H)，5.69(septuplet，1H)，6.93(d，2H)，6.96(d，1H)，7.39(s，1H)，7.48(d，2H)，8.31(d，1H)，9.18(s，1(H)；m/z486.
实施例 33
2-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯胺基]-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5- 基)-5-氯嘧啶
在氮气下，在110℃下，将(2E)-2-氯-3-(二甲氨基)-1-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)丙-2-烯-1-酮(1.68g，来自方法3-假定5mmol)和N-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基]胍碳酸氢盐(方法2)(1.94g6mmol)的2-甲氧基乙醇(25ml)溶液加热3.5小时，然后减压蒸发。使残渣在硅胶上用MeOH∶DCM(3∶97-5∶95)层析纯化，得到标题化合物，用乙醚研磨后，为泡沫状物。
                                                        NMR：1.36(d，6H)，2.02(s，3H)，2.48(s，3H)，3.00(bt，2H)，3.08(bt，2H)，3.56(bq，4H)，4.80(septuplet，1H)，6.90(d，2H)，7.21(s，1H)，7.47(d，2H)，8.50(s，1H)，9.48(s，1H)；m/z454.
实施例34
2-[4-(哌嗪-1-基)苯胺基]-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-5-氯 嘧啶
按实施例20方法，由2-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯胺基]-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-5-氯嘧啶(实施例33；800mg)制备标题化合物。不同之处在于在II级活性中性氧化铝上用MeOH∶DCM(3∶97)洗脱层析纯化后，将标题化合物分离，为黄色胶状物。用乙醚研磨，得到泡沫状物(50mg 7％)
                                         NMR：1.34(d，6H)，2.45(s，3H)，2.82(m，4H)，2.96(m，4H)，4.82(septuplet，1H)，6.85(d，2H)，7.41(s，1H)，7.42(d，2H)，8.49(s，1H)，9.43(s，1H)；m/z412.
实施例35
2-{4-[4-(乙酰氧基乙酰基)哌嗪-1-基]苯胺基}-4-(1-异丙基-2-甲基- 1H-咪唑-5-基)-5-氯嘧啶
用实施例21方法，用400mg 0.97mmol2-[4-(哌嗪-1-基)苯胺基]-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-5-氯嘧啶(实施例34)制备标题化合物。后处理后，将混合物在硅胶上用MeOH∶DCM(3∶97-6∶94)层析纯化，得到固体(230mg)。
                                                                  NMR：1.35(d，6H)，2.08(s，3H)，2.48(s，3H)，3.04(bd，4H)，3.52(bd，4H)，4.80(septuplet，1H)，4.81(s，2H)，6.92(d，2H)，7.22(s，1H)，7.48(d，2H)，8.51(d，1H)，9.49(s，1H)；m/z512.
实施例36
2-{4-[4-(羟基乙酰基)哌嗪-1-基]苯胺基}-4-(1-异丙基-2-甲基-1H- 咪唑-5-基)-5-氯嘧啶
按实施例22方法，使2-{4-[4-(乙酰氧基乙酰基)哌嗪-1-基]苯胺基}-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-5-氯嘧啶(实施例35)脱保护。将反应混合物减压蒸发。将残渣溶于DCM(30ml)，用水(15ml)和盐水(15ml)洗涤，干燥，蒸发。将残渣用乙醚研磨，再蒸发，得到标题化合物，为固体(180mg)。
        NMR：1.34(d，6H)，2.48(s，3H)，3.03(bs，4H)，3.52(bd，4H)，4.11(d，2H)，4.59(t，1H)，4.80(septuplet，1H)，6.91(d，2H)，7.21(s，1H)，7.47(d，2H)，8.51(s，1H)，9.49(s，1H)；m/z470.
实施例37
2-{4-[4-(2-羟基-2-甲基丙酰基)哌嗪-1-基]苯胺基}-4-(1-异丙基-2- 甲基-1H-咪唑-5-基)-5-氯嘧啶
将2-羟基异丁酸(162mg，1mmol)加入1，1′-羰基二咪唑(162mg，1mmol)的DCM(4ml)溶液中，在室温下搅拌15分钟。加入2-[4-(哌嗪-1-基)苯胺基]-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-5-氯嘧啶(实施例34，400mg，0.97mmol)的DCM(8ml)溶液，继续搅拌19小时。加入DCM(25ml)，将有机层用5％(v/v)乙酸(15ml)、水(15ml)、盐水(15ml)洗涤，干燥，然后减压蒸发。在硅胶上用MeOH∶DCM(4∶96-8∶92)层析，得到标题化合物，用乙醚研磨后，为固体(67mg 14％)。
                                                            NMR：(500MHz)1.30(d，6H)，1.34(d，6H)，2.48(s，3H)，3.04(t，4H)，3.62(bs，4H)，4.00(bs，4H)，4.79(septuplet，1H)，5.41(s，1H)，6.90(d，2H)，7.22(s，1H)，7.48(d，2H)，8.51(s，1H)，9.49(s，1H)；m/z498.
实施例38
2-{4-[4-(2-(S)-2-羟基丙酰基)哌嗪-1-基]苯胺基}-4-(1-异丙基-2-甲 基-1H-咪唑-5-基)-5-氯嘧啶
向2-[4-(哌嗪-1-基)苯胺基]-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-5-氯嘧啶(实施例34；276mg，1.00mmol)的DMF(7ml)溶液中加入L-乳酸(90mg，1.50mmol)和DIPEA(245μl，181mg，2.1mmol)。滴加入HATU(330mg，1.30mmol)的DMF(3ml)溶液，然后将混合物在环境温度下搅拌20小时。将溶液真空浓缩，然后将残渣溶于EtOAc(20ml)，依次用碳酸氢钠水溶液(15ml)、盐水(15ml)洗涤。将有机萃取液干燥，浓缩。使残渣在硅胶上用2N NH3-MeOH∶DCM(3∶97-5∶95)层析纯化，得到标题化合物，为白色固体(233mg，72％)。
                                     NMR：1.37(d，3H)，1.45(d，6H)，2.58(s，3H)，3.12-3.17(m，4H)，3.56-3.60(m，2H)，3.75-3.92(m，3H)，4.48-4.54(m，1H)，4.96(quintet，1H)，6.91(d，2H)，6.94(s，1H)，7.43(d，2H)，7.50(s，1H)，8.38(s，1H)；m/z484.
实施例39-47
按实施例38方法，用适当的酸和2-[4-(哌嗪-1-基)苯胺基]-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-5-氯嘧啶(实施例34)制备以下化合物。
Figure A20058001005700801
 Ex  R  NMR(300MHz，CDCl3) m/z
 39  (R)-MeCH(OH)- 1.37(d，3H)，1.45(d，6H)，2.58(s，3H)，3.12-3.17(m，4H)，3.56-3.60(m，2H)，3.75-3.92(m，3H)，4.48-4.54(m，1H)，4.96(quintet，1H)，6.91(d，2H)，6.94(s，1H)，7.43(d，2H)，7.50(s，1H)，8.38(s，1H) 484
 40  MeOCH2- 1.43(d，6H)，2.57(s，3H)，3.10-3.15(m，4H，3.44(s，3H)，3.65-3.69(m，2H)，3.76-3.80(m，2H)，4.15(s，2H)，4.93(quintet，1H)，6.91(d，2H)，6.94(s，1H)，7.41(d，2H)，7.50(s，1H)，8.37(s，1H) 484
 41  1-羟基环丙-1-基 (d6-DMSO)：0.74-0.78(m，2H)，0.90-0.95(m，2H)，1.34(d，6H)，2.46(s，3H)，3.04-3.08(m，4H)，3.68-3.80(m，4H)，4.79(quintet，1H)，6.33(s，1H)，6.91(d，2H)，7.21(s，1H)，7.45，(d，2H)，8.50(s，1H)，9.48(s，1H) 496
 42 (R)-MeCH(OMe)- 1.42-1.46(m，9H)，2.58(s，3H)，3.11-3.16(m，4H)，3.37(s，3H)，3.78-3.86(m，4H)，4.20(q，1H)，4.94(quintet，1H)，6.91(d，2H)，6.93(s，1H)，7.42(d，2H)，7.51(s，1H)，8.38(s，1H) 498
 Ex  R  NMR(300MHz，CDCl3) m/z
 43 (S)-MeCH(OMe)- 1.42-1.46(m，9H)，2.58(s，3H)，3.11-3.16(m，4H)，3.37(s，3H)，3.78-3.86(m，4H)，4.20(q，1H)，4.94(quintet，1H)，6.91(d，2H)，6.93(s，1H)，7.42(d，2H)，7.51(s，1H)，8.38(s，1H) 498
 44 (S)-MeCH2CH(OH)- 1.01(t，3H)，1.43(d，6H)，1.49-1.58 (m，1H)，1.69-1.78(m，1H)，2.57(s，3H)，3.11-3.15(m，4H)，3.55-3.59(m，2H)，3.70-3.90(m，3H)，4.34-4.38(m，1H)，4.92(quintet，1H)，6.91(d，2H)，6.96(s，1H)，7.42(d，2H)，7.51(s，1H)，8.37(s，1H) 498
 45  MeCH(Me)- 1.17(d，6H)，1.44(d，6H)，2.58(s，3H)，2.82-2.89(m，1H)，3.09-3.15(m，4H)，3.66-3.72(m，2H)，3.76-3.82(m，2H)，4.94(quintet，1H)，6.91(d，2H)，6.93(s，1H)，7.41(d，2H)，7.51(s，1H)，8.38(s，1H) 482
 46  环丙基- 0.77-0.83(m，2H)，1.00-1.05(m，2H)，1.44d，6H)，1.74-1.81(m，1H)，2.58(s，3H)，3.11-3.19(m，4H)，3.79-3.87(m，4H)，4.94(quintet，1H)，6.91(d，2H)，6.94(s，1H)，7.41(d，2H)，7.51(s，1H)，8.37(s，1H) 480
 47  (R)-MeCH2CH(OH)- 1.01(t，3H)，1.43(d，6H)，1.49-1.58(m，1H)，1.69-1.78(m，1H)，2.57(s，3H)，3.11-3.15(m，4H)，3.55-3.59(m，2H)，3.70-3.90(m，3H)4.34-4.38(m，1H)，4.92(quintet，1H)，6.91(d，2H)，6.96(s，1H)，7.42(d，2H)，7.51(s，1H)，8.37(s，1H) 498
实施例48-64
按实施例38方法，用适当的酸和2-[4-(哌嗪-1-基)苯胺基]-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-5-氯嘧啶(实施例34)制备以下化合物。然后将分离的游离碱溶于EtOAc(3ml)，并加入几滴MeOH助溶。加入1.0M氯化氢的乙醚溶液(1当量)，将得到的盐酸盐用乙醚研磨，然后过滤，真空干燥。
Figure A20058001005700831
Ex  R NMR m/z
48  MeOCH2CH2- 1.42(d，6H)，2.48(s，3H)，2.63(t，2H)，2.79(s，3H)，3.23-3.30(m，4H)，3.57(t，2H)，3.77-3.82(m，4H)，4.80(quintet，1H)，7.34-7.38(m，2H)，7.62(d，2H)，7.99(s，1H)，8.76(s，1H)，10.08(brs，1H) 498
49  1-氰基环丙-1-基- 1.42(d，6H)，1.52-1.56(m，2H)，1.60-1.64(m，2H)，2.78(s，3H)，3.27-3.33(m，4H)，3.85-3.91(m，4H)，4.80(quintet，1H)，7.24(d，2H)，7.59(d，2H)，7.98(s，1H)，8.74(s，1H)，10.01(brs，1H) 505
50 (R)-四氢呋喃-2-基- 1.42(d，6H)，1.79-1.87(m，2H)，1.98-2.11(m，2H)，2.78(s，3H)，3.19-3.27(m，4H)，3.70-3.83(m，6H)，4.70(dd，1H)，4.80(quintet，1H)，7.23-7.30(m，2H)，7.59(d，2H)，7.98(s，1H)，8.74(s，1H)，10.02(brs，1H) 510
51 (S)-四氢呋喃-2-基- 1.42(d，6H)，1.79-1.87(m，2H)，1.98-2.11(m，2H)，2.78(s，3H)，3.19-3.27(m，4H)，3.70-3.83(m，6H)，4.70(dd，1H)，4.80(quintet，1H)，7.23-7.30(m，2H)，7.59(d，2H)，7.98(s，1H)，8.74(s，1H)，10.02(brs，1H) 510
52  MeC(Me)(OH)CH2- 1.19(s，6H)，1.42(d，6H)，2.50(s，2H)，2.79(s，3H)，3.25-3.33(m，4H)，3.81-3.89(m，4H)，4.80(quintet，1H)，7.34-7.40(m，2H)，7.63(d，2H)，7.99(s，1H)，8.76(s，1H)，10.08 (brs，1H) 512
 Ex  R NMR m/z
 53  HOCH2C(Me)2- 1.18(s，6H)，1.42(d，6H)，2.79(s，3H)，3.25-3.29(m，4H)，3.44(s，2H)，3.84-3.90 (m，4H)，4.80(quintet，1H)，7.32-7.40(m，2H)，7.62(d，2H)，7.99(s，1H)，8.76(s，1H)，10.07(brs，1H) 512
 54  (R)-MeCH(Me)CH(OH)- 0.84(d，3H)，0.88(d，3H)，1.42(d，6H)，1.82-1.90(m，1H)，2.79(s，3H)，3.27-3.33(m，4H)，3.85-3.92(m，4H)，4.06(d，1H)，4.79(quinter，1H)，7.38-7.42(m，2H)，7.64(d，2H)，7.99(s，1H)，8.76(s，1H)，10.09(brs，1H) 512
 55  (S)-MeCH(Me)CH(OH)- 0.84(d，3H)，0.88(d，3H)，1.42(d，6H)，1.82-1.90(m，1H)，2.79(s，3H)，3.27-3.33(m，4H)，3.85-3.92(m，4H)，4.06(d，1H)，4.79(quintet，1H)，7.38-7.42(m，2H)，7.64(d，2H)，7.99(s，1H)，8.76(s，1H)，10.09(brs，1H) 512
 56  HC≡CCH2OCH2- 1.42(d，6H)，2.78(s，3H)，3.22-3.30(m，4H)，3.49(t，1H)，3.67-3.75(m，4H)，4.23(d，2H)，4.26(s，2H)，4.80(quintet，1H)，7.26-7.33(m，2H)，7.61(d，2H)，7.99(s，1H)，8.75(s，1H)，10.04(brs，1H) 508
 57  四氢呋喃-3-基- 1.42(d，6H)，2.03(q，2H)，2.78(s，3H)，3.22-3.30(m，4H)，3.36-3.45(m，1H)，3.66-3.76(m，4H)，3.77-3.84(m，4H)，4.80(quintet，1H)，7.28-7.36(m，2H)，7.61(d，2H)，7.99(s，1H)，8.75(s，1H)，10.05(brs，1H) 510
 58  (Me)2NCH2CH2- 1.42(d，6H)，2.74-2.78(m，9H)，2.93(t，2H)，3.21-3.32(m，6H)，3.72-3.78(m，4H)，4.80(quintet，1H)，7.22-7.28(m，2H)，7.59(d，2H)，7.99(s，1H)，8.74(s，1H)，10.01(brs，1H) 511
 Ex  R NMR m/z
 59  HOCH2N(Me)CH2- 1.42(d，6H)，2.78(s，3H)，2.88-2.95(7H，m)，3.20-3.31(m，4H)，3.42-3.51(m，4H)，4.80(quintet，1H)，7.05(d，2H)，7.52(d，2H)，7.98(s，1H)，8.71(s，1H)，9.89(brs，1H) 511
 60 (HOCH2)2C- 1.42(d，6H)，2.78(s，3H)，3.05-3.11(m，1H)，3.22-3.30(m，4H)，3.48-3.52(m，4H)，3.78-3.90(m，4H)，4.80(quintet，1H)，7.29-7.35(m，2H)，7.61(d，2H)，7.99(s，1H)，8.75(s，1H)，10.04(brs，1H) 514
 61  四唑-1-基-CH2- 1.42(d，6H)，2.78(s，3H)，3.20-3.28(m，2H)，3.32-3.40(m，2H)，3.70-3.85(m，4H)，4.80(quintet，1H)，5.72(s，2H)，7.20-7.26(m，2H)，7.59(d，2H)，7.99(s，1H)，8.74(s，1H)，9.31(s，1H)，10.04(brs，1H) 522
 62  1H-四唑-5-基-CH2- (MeOD)：1.54(d，6H)，2.82(s，3H)，3.57-3.63(m，2H)，3.75-3.81(m，2H)，4.03-4.12(m，4H)，4.32(s，2H)，4.92(quintet，1H)，7.55(d，2H)，7.83(d，2H)，7.86(s，1H)，8.68(s，1H) 522
 63  1-甲基-L-脯氨酰基- 1.42(d，6H)，1.84-1.92(m，2H)，2.04-2.14(m，1H)，2.52-2.59(m，1H)，2.79-2.82(m，6H)，3.11-3.22(m，4H)，3.59-3.85(m，6H)，4.70-4.84(m，2H)，7.10(d，2H)，7.54(d，2H)，7.97(s，1H)，8.72(s，1H)，9.66(brs，1H)，9.93(s，1H) 523
 64  MeSO2CH2- 1.42(d，6H)，2.79(s，3H)，3.11(s，3H)，3.22-3.30(m，4H)，3.78-3.88(m，4H)，4.54(s，2H)，4.80(quintet，1H)，7.23-7.27(m，2H)，7.59(d，2H)，7.98(s，1H)，8.74(s，1H)，10.02(brs，1H) 532
实施例65-86
按实施例38方法，用适当的酸和2-[4-(哌嗪-1-基)苯胺基]-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶(实施例20)制备以下化合物。
Figure A20058001005700861
Ex  R HNMR(300MHz) m/z
65  (R)-HOCH(Me) (CDCl3)8.31(d，1H)，7.46(d，2H)，7.38(s，1H)，6.92(d，2H)，6.86(d，2H)，5.66-5.56(m，1H)，4.51(q，1H)，3.96-3.72(m，2H)，3.64-3.54(m，2H)，3.21-3.10(m，4H)，2.72(brs，1H)，2.62(s，3H)，1.48(d，6H)，1.37(d，3H) 450
66  环丙基 9.19(s，1H)，8.31(d，1H)，7.47(d，2H)，7.39(s，1H)，6.97(s，1H)，6.94(d，2H)，5.74-5.65(m，1H)，3.88-3.71(m，2H)，3.69-3.54(m，2H)，3.17-2.94(m，4H)，2.42(s，3H)，2.06-1.95(m，1H)，1.40(d，6H)，0.79-0.67(m，4H) 447
67  MeOCH2- 9.18(s，1H)，8.33(d，1H)，7.49(s，1H)，7.47(d，2H)，6.96(d，1H)，6.92(d，2H)，5.72-5.63(m，1H)，4.13(s，2H)，3.62-3.49(m，4H)，3.29(s，3H)，3.11-3.00(m，4H)，2.48(s，3H)，1.40(d，6H) 450
68  (S)-MeOCH(Me)- 9.22(s，1H)，8.32(d，1H)，7.47(d，2H)，7.43(s，1H)，6.93(d，2H)，6.95(s，1H)，5.73-5.64(m，1H)，4.24(q，1H)，3.65(d，4H)，3.24(s，3H)，3.10(brs，4H)，2.47(s，3H)，1.40(d，6H)，1.23(d，3H) 464
 Ex  R HNMR(300MHz) m/z
 69 (S)-HOCH(Me)- 9.18(s，1H)，8.30(s，1H)，7.47(d，2H)，7.40(s，1H)，6.95(d，2H)，6.92(d，1H)，5.74-5.64(m，1H)，4.92(d，1H)，4.50-4.41(m，1H)，3.72-3.50(m，4H)，3.13-2.97(m，4H)，2.47(s，3H)，1.40(d，6H)，1.20(d，3H) 450
 70 (R)-MeOCH(Me)- 9.20(s，1H)，8.3 1(d，1H)，7.47(d，2H)，7.41(s，1H)，6.93(d，2H)，6.95(s，1H)，5.74-5.64(m，1H)，4.24(q，1H)，3.65(d，4H)，3.23(s，3H)，2.47(s，3H)，1.40(d，6H)，1.23(d，3H) 464
 71  i-Pr- 9.21(s，1H)，8.31(d，1H)，7.47(d，2H)，7.40(s，1H)，6.94(d，1H)，6.92(d，2H)， 5.74-5.64(m，1H)，3.67(brs，4H)，3.04(d，4H)，2.94-2.86(m，1H)，2.47(s，3H)，1.40(d，6H)，1.01(d，6H) 448
 72  MeC(Me)(OH)CH2- 9.19(s，1H)，8.30(d，1H)，7.47(d，2H)，7.38(d，1H)，6.94(d，1H)，6.92(d，2H)，5.74-5.64(m，1H)，4.80(s，2H)，3.68-3.59(m，4H)，3.29(s，1H)，3.10-2.98(m，4H)，2.47(s，3H)，1.39(d，6H)，1.20(s，6H) 478
 73  2-(R)-四氢呋喃-2-基- 9.20(s，1H)，8.31(d，1H)，7.47(d，2H)，7.42(s，1H)，6.94(d，1H)，6.92(d，2H)，5.73-5.64(m，1H)，4.69(t，1H)，3.81-3.70(m，2H)，3.69-3.55(m，4H)，3.10-2.98(m，4H)，2.48(s，3H)，2.10-1.93(m，2H)，1.90-1.76(m，2H)，1.40(d，6H) 476
 74  2-(S)四氢呋喃-2-基- 9.20(s，1H)，8.32(d，1H)，7.47(d，2H)，7.42(s，1H)，6.94(d，1H)，6.92(d，2H)，5.73-5.64(m，1H)，4.69(t，1H)，3.82-3.70(m，2H)，3.69-3.55(m，4H)，3.10-2.99(m，4H)，2.48(s，3H)，2.09-1.98(m，2H)，1.90-1.77(m，2H)，1.40(d，6H) 476
 Ex  R HNMR(300MHz) m/z
 751 1-羟基环丙-1-基 9.95(s，1H)，8.62(d，1H)，8.22(s，1H)，7.76-7.57(m，4H)，7.18(d，1H)，5.64-5.55(m，1H)，4.24-3.87(m，4H)，3.51(s，4H)，2.82(s，3H)，1.50(d，7H)，1.04-0.97(m，2H)，0.83-0.77(m，2H) 462
 761 (S)-MeCH2CH(OH)- 9.83(s，1H)，8.60(d，1H)，8.20(s，1H)，7.65(d，2H)，7.50(s，2H)，7.15(d，1H)，5.64-5.54(m，2H)，4.97(s，1H)，4.25(q，1H)，3.99-3.70(m，4H)，3.42-3.25(m，4H)，2.81(s，3H)，1.72-1.58(m，2H)，1.49(d，6H)，0.89(t，3H) 464
 771 (R)-MeCH2CH(OH)- 9.90(s，1H)，8.61(d，1H)，8.21(s，1H)，7.68(d，2H)，7.50(d，2H)，7.16(d，1H)，5.64-5.55(m，1H)，4.25(q，1H)，4.02-3.73(m，4H)，3.45-3.30(m，4H)，2.80(s，3H)，1.72-1.57(m，2H)，1.49(d，6H)，0.89(t，3H) 464
 781 1-氰基环丙-1-基 9.74(s，1H)，8.58(d，1H)，8.20(s，1H)，7.58(d，2H)，7.26(d，2H)，7.12(d，1H)，5.64-5.55(m，1H)，4.97(brs，1H)，4.00-3.76(m，4H)，3.36-3.25(m，4H)，2.80(s，3H)，1.65-1.53(m，4H)，1.48(d，6H) 471
 791 (R)-MeCH(Me)CH(OH)- 9.98(s，1H)，8.62(d，1H)，8.23(s，1H)，7.71(d，2H)，7.58(d，2H)，7.18(d，1H)，5.64-5.55(m，1H)，5.38(s，2H)，4.07(d，1H)，4.04-3.78(m，4H)，3.48-3.35(m，4H)，2.82(s，3H)，1.94-1.82(m，1H)，1.50(d，6H)，0.87(dd，6H) 478
 801 (S)-MeCH(Me)CH(OH)- 9.87(s，1H)，8.60(d，1H)，8.21(s，1H)，7.64(d，2H)，7.47-7.34(m，2H)，7.15(d，1H)，5.64-5.54(m，1H)，4.20(brs，2H)，4.08(d，1H)，3.98-3.70(m，4H)，3.38-3.25(m，4H)，2.81(s，3H)，1.93-1.82(m，1H)，1.49(d，6H)，0.88(d，3H)，0.85(d，3H) 478
 Ex R HNMR(300MHz) m/z
 811 MeOCH2CH2- 10.04(s，1H)，8.62(d，1H)，8.24(s，1H)，7.20(d，1H)，5.66-5.56(m，1H)，4.80(brs，1H)，4.02(s，4H)，3.58(t，2H)，3.52(s，4H)，3.26(s，3H)，2.84(s，3H)，2.65(t，2H)，1.50(d，6H) 464
 821 HOCH2C(Me)2- 9.98(s，1H)，8.62(d，1H)，8.22(s，1H)，7.79-7.60(m，4H)，7.19(d，1H)，5.64-5.55(m，2H)，5.22(s，1H)，4.08-3.90(m，4H)，3.48(s，2H)，3.46-3.38(m，4H)，2.82(s，3H)，1.50(d，6H)，1.20(s，6H) 478
 831 F2CH- 9.73(s，1H)，8.57(d，1H)，8.20(s，1H)，7.57(d，2H)，7.22(d，2H)，7.12(d，1H)，6.79(t，1H)，5.64-5.55(m，1H)，4.69(s，1H)，3.83-3.71(m，4H)，3.34-3.21(m，4H)，2.80(s，3H)，1.47(d，6H) 456
 841 HC≡CCH2OCH2- 9.89(s，1H)，8.60(d，1H)，8.23(s，1H)，7.67(d，2H)，7.55-7.41(m，2H)，7.16(d，1H)，5.64-5.55(m，1H)，4.60(s，1H)，4.29(s，2H)，4.24(d，2H)，3.49(t，1H)，2.81(s，3H)，1.50(s，6H) 474
 851 HOC(Me)2- 9.24(brs，1H)，8.55(d，1H)，7.54(d，2H)，7.19-7.13(m，2H)，7.09(d，1H)，5.63-5.54(m，1H)，4.84(brs，1H)，3.97(s，4H)，3.24(s，4H)，2.81(s，3H)，1.52(d，6H)，1.41(s，6H) 464
 861 Et- 9.89(s，1H)，8.61(d，1H)，8.21(s，1H)，7.68(d，2H)，7.57(s，2H)，7.16(d，1H)，5.64-5.54(m，1H)，4.86(s，1H)，3.90(s，4H)，3.44-3.30(m，4H)，2.81(s，3H)，2.39(q，2H)，1.49(d，6H)，1.01(t，3H) 471
1将分离的游离碱溶于EtOAc(3ml)，加入几滴MeOH助溶。加入1.0M氯化氢的乙醚溶液(1当量)，将得到的盐酸盐用乙醚研磨，然后过滤，真空干燥。
实施例87
2-{4-[4-(乙酰基)哌嗪-1-基]苯胺基}-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑- 5-基)-5-氟嘧啶
将(2Z)-3-(二甲氨基)-2-氟-1-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)丙-2-烯-1-酮(方法14；6.0g，25mmol)和N-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基]胍碳酸氢盐(方法2；12.12g，37.5mmol)的2-甲氧基乙醇(90mol)溶液加热回流18小时。将反应混合物减压蒸发，在硅胶上通过MPLC(3％MeOH/DCM)分离标题化合物。蒸发，得到松脆泡沫状物。收率＝8.9g(81％)。
                                                        NMR：1.36(d，6H)，2.03(s，3H)，[2.5(s，3H)under DMSO signal]，2.98(m，2H)，3.08(m，2H)，3.57(m，4H)，5.44(septuplet，1H)，6.90(d，2H)，7.34(d，1H)，7.42(d，2H)，8.44(d，1H)，9.24(s，1H)；m/z438.
实施例88
2-[4-(哌嗪-1-基)苯胺基]-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-5-氟 嘧啶盐酸盐
按实施例20)方法，由2-{4-[4-(乙酰基)哌嗪-1-基]苯胺基}-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-5-氟嘧啶(实施例87)制备标题化合物。标题化合物从反应混合物中结晶，为HCl盐，滤出，用异丙醇和乙醚洗涤。收率＝8.01g(98％)。
                                                                    NMR：1.46(d，6H)，2.78(s，3H)，3.21(brs，4H)，3.32(m，4H)，5.24(septuplet，1H)，6.96(d，2H)，7.47(d，1H)，8.05(d，2H)，8.70(d，1H)，9.42(brs，1H)，9.65(s，1H)；m/z396.
实施例 89-102
按实施例38方法，用适当的酸和2-[4-(哌嗪-1-基)苯胺基]-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-5-氟嘧啶盐酸盐(实施例88)制备以下化合物。
对于实施例89-96，将分离的游离碱溶于EtOAc(3ml)，加入几滴MeOH助溶。加入1.0M氯化氢的乙醚溶液(1当量)，将得到的盐酸盐用乙醚研磨，然后过滤，真空干燥。
 Ex  R NMR(CDCl3) m/z
 89  Et- 1.01(t，3H)，1.46(d，6H)，2.38(q，2H)，2.80(s，3H)，3.23-3.33(m，4H)，3.73-3.81(m，4H)，5.25(quintet，1H)，7.32-7.40(m，2H)，7.61(d，2H)，8.07(d，1H)，8.75(d，1H).9.85(brs，1H). 452
 90  HOCH2CH2- 1.46(d，6H)，2.53(t，2H)，2.78(s，3H)，3.10-3.17(m，4H)，3.62-3.68(m，4H)，3.70(t，2H)，5.28(quintet，1H)，6.97(d，2H)，7.44(d，2H)，7.90(d，1H)，8.60(d，1H).9.18(brs，1H). 468
 91  MeOCH2CH2- 1.45(d，6H)，2.62(t，2H)，2.79(s，3H)，3.14-3.22(m，4H)，3.23(s，3H)，3.57(t，2H)，33.69-3.77(m，4H)，5.25(quint，1H)，7.18-2.26(m，2H)，7.55(d，2H)，8.06(d，1H)，8.73(d，1H)，9.76(brs，1H). 482
 92  MeOCH2- 1.47(d，6H)，2.80(s，3H)，3.30(s，3H)，3.31-3.38(m，4H)，3.73-3.82(m，4H)，4.15(s，2H)，5.24(quintet，1H)，7.40-7.47(m，2H)，7.63(d，2H)，8.08(d，1H)，8.76(d，1H)，9.90(brs，1H). 468
 93  i-Pr- 1.01(d，6H)，1.45(d，6H)，2.75(s，3H)，2.90(quintet，1H)，3.10-3.18(m，4H)，3.66-3.74(m，4H)，5.25(quintet，1H)，7.08-7.16(m，2H)，7.51(d，2H)，8.06(d，1H)，8.72(d，1H)，9.69(brs，1H). 466
 94  (R)-MeCH(OH)- 1.10(d，3H)，1.45(d，6H)，2.79(s，3H)，3.20-3.33(m，4H)，3.75-3.87(m，4H)，4.47(q，1H)，5.25(quintet，1H)，7.27-7.33(m，2H)，7.57(d，2H)，8.07(d，1H)，8.73(d，1H)，9.81(brs，1H). 468
 Ex  R NMR(CDCl3) m/z
 95  MeC(Me)(OH)- 1.34(s，36H)，1.47(d，6H)，2.80(s，3H)，3.34-3.41(m，4H)，3.80-4.00(m，4H)，5.24(quintet，1H)，7.47-7.55(m，2H)，7.65(d，2H)，8.08(d，1H)，8.77(d，1H)，9.92(brs，1H). 482
 96 (S)-MeCH(OH)- 1.21(d，3H)，1.48(d，6H)，2.78(s，3H)，3.15(b s，4H)，3.74(b s，4H)，4.46(q，1H)，5.27(septuplet，1H)，7.90(b s，2H)，7.50(b d，2H)，8.09(d，1H)，8.72(d，1H)，9.57(bs，1H) 468
 Ex  R1  R2 构型 NMR(CDCl3) 19FNMR  m/z
 97  Et  H R 1.02(t，3H)，1.47(d，6H)，1.55 (m，1H)，1.75(m，1H)，2.59(s，3H)，3.15(m，4H)，3.58(brs，2H)，3.69(d，1H)，3.80(m，1H)，3.88(m，1H)，4.36(m，1H)，5.54(septuplet，1H)，6.80(s，1H)，6.92(d，2H)，7.40(d，2H)，7.57(d，1H)，8.23(d，1H) -147.82  482
 98  Me  Me R 1.42(d，3H)，1.47(d，6H)，2.59(s，3H)，3.15(m，4H)，3.38(s，3H)，3.80(m，4H)，4.20(q，1H)，5.54(septuplet，1H)，6.80(s，H)，6.92(d，2H)，7.40(d，2H)，7.57(d，1H)，8.23(d，1H) -147.93  482
 Ex R1  R2 构型 NMR(CDCl3) 19FNMR  m/z
 991 i-Pr  H R 0.83(d，3H)，1.10(d，3H)，1.47(d，6H)，1.55(m，1H)，1.87(septuplet，1H)，2.59(s，3H)，3.13(m，4H)，3.58(m，3H)，3.69(d，1H)，3.80(m，1H)，3.88(m，1H)，4.28(dd，1H)，5.54(septuplet，1H)，6.80(s，1H)，6.91(d，2H)，7.40(d，2H)，7.57(d，1H)，8.23(d，1H) -147.82  496
 100 Et  H S 1.02(t，3H)，1.47(d，6H)，1.55(m，1H)，1.75(m，1H)2.59(s，3H)，3.15(m，4H)，3.58(brs，2H)，3.69(d，1H)，3.80(m，1H)，3.88(m，1H)，4.36(m，1H)，5.54(septuplet，1H)，6.80(s，1H)，6.92(d，2H)，7.40(d，2H)，7.57(d，1H)，8.23(d，1H) -147.82  482
 101 Me  Me S 1.42(d，3H)，1.47(d，6H)，2.59(s，3H)，3.15(m，4H)，3.38(s，3H)，3.80(m，4H)，4.20(q，1H)，5.54(septuplet，1H)，6.80(s，1H)，6.92(d，2H)，7.40(d，2H)，7.57(d，1H)，8.23(d，1H) -147.93  482
 1022 i-Pr  H S 0.83(d，3H)，1.10(d，3H)，1.47(d，6H)，1.55(m，1H)，1.87(septuplet，1H)，2.59(s，3H)，3.13(m，4H)，3.58(m，3H)，3.69(d，1H)，3.80(m，1H)，3.88(m，1H)，4.28(dd，1H)，5.54(septuplet，1H)，6.80(s，1H)，6.91(d，2H)，7.40(d，2H)，7.57(d，1H)，8.23(d，1H) -147.82  496
1用5％MeOH.NH3(7N)/DCM∶EtOAc(1∶1)溶液层析
2需进一步用5％MeOH/EtOAc洗脱层析的化合物
实施例103
2-{4-[4-(2-乙酰氧基乙酰基)哌嗪-1-基]苯胺基}-4-(1-异丙基-2-甲 基-1H-咪唑-5-基)-5-氟嘧啶
用实施例21方法，用2-[4-(哌嗪-1-基)苯胺基]-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-5-氟嘧啶盐酸盐(实施例88；200mg 0.5mmol)制备标题化合物。后处理后，将混合物在硅胶上用MeOH∶DCM(3∶97-6∶94)层析纯化，得到固体170mg。M/z496。
实施例104
2-{4-[4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-基]苯胺基}-4-(1-异丙基-2-甲基- 1H-咪唑-5-基)-5-氟嘧啶盐酸盐
按实施例22方法，使2-{4-[4-(2-乙酰氧基乙酰基)哌嗪-1-基]苯胺基}-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-5-氟嘧啶(实施例103)脱保护。将反应混合物减压蒸发。将残渣溶于DCM(15ml)，用水(10ml)和盐水(10ml)洗涤，干燥，蒸发。将残渣用乙醚研磨，再蒸发，得到标题化合物，为固体134mg。将该化合物在EtOH中通过加入1M乙醚/HCl转化为盐酸盐。蒸发后，用乙醚研磨，得到固体。
                                                                NMR：1.46(d，6H)，2.78(s，3H)，3.14(bs，4H)，3.58(bs，2H)，3.68(bs，2H)，4.13(s，2H)，5.26(septuplet，1H)，7.10(bs，2H)，7.50(d，2H)，8.08(d，1H)，8.72(d，1H)，9.68(bs，1H)；m/z454.
实施例105
2-{4-[4-(乙酰基)哌嗪-1-基]苯胺基}-4-(1-环丁基-2-甲基-1H-咪唑- 5-基)-5-氟嘧啶
按实施例18方法，由(2Z)-1-(1-环丁基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-3-(二甲氨基)-2-氟丙-2-烯-1-酮(方法16；1.406g)和N-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基]胍碳酸氢盐(方法2，2.71g)制备标题化合物，得到白色固体(2.21g，88％)。
                                          NMR：1.61-1.72(m，2H)，2.06(s，3H)，2.30-2.43(m，4H)，2.75(s，3H)，3.27-3.39(m，4H)，3.77-3.85(m，4H)，5.22(quintet，1H)，7.42-7.48(m，2H)，7.69(d，2H)，8.09(d，1H)，8.74(d，1H)，9.97(brs，1H)；m/z450.
实施例106
2-[4-(哌嗪-1-基)苯胺基]-4-(1-环丁基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-5-氟 嘧啶
按实施例20方法，由2-{4-[4-(乙酰基)哌嗪-1-基]苯胺基}-4-(1-环丁基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-5-氟嘧啶(实施例105；1.89g)制备标题化合物，得到黄色固体(1.538g，90％)。
                                                          NMR(CDCl3)：1.61-1.78(m，2H)，2.35-2.45(m，4H)，2.59(s，3H)，3.03-3.09(m，4H)，3.10-3.15(m，4H)，5.33(quintet，1H)，6.93(s，1H)，6.95(d，2H)，7.42(d，2H)，7.49(d，1H)，8.22(d，1H)；m/z408.
实施例107-110
按实施例38方法，用适当的酸和2-[4-(哌嗪-1-基)苯胺基]-4-(1-环丁基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-5-氟嘧啶(实施例106)制备以下化合物。将分离的游离碱溶于EtOAc(3ml)，加入几滴MeOH助溶。加入1.0M氯化氢的乙醚溶液(1当量)，将得到的盐酸盐用乙醚研磨，然后过滤，真空干燥。
 Ex  R NMR(300MHz，CDCl3) m/z
 107  HOCH2- 1.61-1.72(m，2H)，2.31-2.44(m，4H)，2.75(s，3H)，3.28-3.36(m，4H)，3.70-3.85(m，4H)，4.15(s，2H)，5.22(quintet，1H)，7.42(m，2H，7.68(d，2H)，8.09(s，1H)，8.74(1H，s)，9.95(brs，1H). 466
 108  (S)-MeCH(OH)- 1.22(d，3H)，1.63-1.72(m，2H)，2.30-2.43(m，4H)，2.75(s，3H)，3.30-3.38(m，4H)，3.80-3.96(m，4H)，4.46(q，1H)，5.22(quintet，1H)，7.39-7.47(m，2H)，7.68(d，2H)，8.08(d，1H)，8.74(d，1H)，9.95(brs，1H). 480
 109  (R)-MeCH(OH)- 1.22(d，3H)，1.63-1.72(m，2H)，2.30-2.43(m，4H)，2.75(s，3H)，3.30-3.38(m，4H)，3.80-3.96(m，4H)，4.46(q，1H)，5.22(quintet，1H)，7.39-7.47(m，2H)，7.68(d，2H)，8.08(d，1H)，8.74(d，1H)，9.95(brs，1H). 480
 110  MeOCH2- 1.62-1.72(m，2H)，2.30-2.44(m，4H)，2.75(s，3H)，3.31(s，3H)，3.32-3.39(m，4H)，3.75-3.85(m，4H)，4.16(s，2H)，5.22(quintet，1H)，7.43-7.50(m，2H)，7.70(d，2H)，8.09(d，1H)，8.75(d，1H)，9.99(brs，1H). 480
实施例111
2-[4-(吗啉代)苯胺基]-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶
在200℃下，在微波中，将(2E)-3-(二甲氨基)-1-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)丙-2-烯-1-酮(WO 03/076436方法24)；(110mg0.5mmol)和N-[4-(吗啉代)苯基]胍碳酸氢盐(方法4；170mg 0.6mmol)的二甲基乙酰胺(4ml)溶液加热20分钟。将反应混合物减压蒸发，使残渣在硅胶上用MeOH∶DCM(4∶96-8∶92)层析纯化，得到标题化合物，用乙醚研磨后，为固体90mg50％。
                                                                              NMR1.42(d，6H)，2.48(s，3H)，3.06(t，4H)，3.75(t，4H)，5.71(septuplet，1H)，6.91(d，2H)，6.97(d，1H)，7.40(s，1H)，7.48(d，2H)，8.32(s，1H)，9.18(s，1H)；m/z379.
实施例112
2-[4-(吗啉代)苯胺基]-4-(1-乙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-5-氟嘧啶 盐酸盐
在200℃下，在微波中，将(2E)-3-(二甲氨基)-1-(1-乙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-2-氟-丙-2-烯-1-酮(方法15；250mg 1.11mmol)和N-[4-(吗啉代)苯基]胍碳酸氢盐(方法4；405mg 1.44mmol)的2-甲氧基乙醇(4.5ml)溶液加热30分钟。将反应混合物减压蒸发，将残渣在中性氧化铝(II级活性)上用MeOH∶DCM∶EtOAc(1∶79.5∶19.5)层析纯化，得到标题化合物，用乙醚研磨后，为固体230mg 54％。将该化合物在MeOH中用1M乙醚/HCl转化为盐酸盐。用乙醚研磨，蒸发，得到标题化合物，为固体。
                                                                 NMR1.19(t，3H)，2.70(s，3H)，3.12(bs，4H)，3.60(bs，exchangeables)，3.79(t，4H)，4.59(q，2H)，7.05(bs，2H)，7.44(d，2H)，8.20(d，1H，8.68(d，1H)，9.54(s，1H)；m/z383.
实施例113
2-[4-(吗啉代)苯胺基]-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-5-氟嘧 啶
在微波中，在160℃下，将(2E)-3-(二甲氨基)-2-氟-1-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)丙-2-烯-1-酮(方法14；240mg 1.0mmol)和N-[4-(吗啉代)苯基]胍碳酸氢盐(方法4；367mg 1.3mmol)的2-甲氧基乙醇(4.5ml)溶液加热40分钟，然后在180℃下加热20分钟。将反应混合物减压蒸发，将残渣在硅胶上用MeOH∶DCM∶EtOAc(4∶48∶48-10∶45∶45)层析纯化，得到标题化合物，为固体180mg 45％。用1M乙醚/HCl将该化合物在MeOH中转化为盐酸盐。用乙醚研磨，蒸发，得到标题化合物，为固体。
                                                    NMR(373K)：1.48(d，6H)，2.77(s，3H)，3.09(t，4H)，3.78(t，4H)，5.30(septuplet，1H)，6.94(d，2H)，7.43(d，2H)，7.88(d，1H)，8.602(d，1H)；m/z397.
实施例114
2-[4-(吗啉代)苯胺基]-4-(1-环丁基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶
按实施例111方法，由(2E)-1-(1-环丁基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-3-(二甲氨基)丙-2-烯-1-酮(WO 03/076435方法37；233mg)和N-(4-吗啉-4-基苯基)胍(方法4，405mg)制备标题化合物，得到白色固体(228mg，61％)。
                            NMR：1.59-1.72(m，2H)，2.32-2.44(m，4H)，2.75(s，3H)，3.21-3.28(m，4H)，3.84-3.92(m，4H)，5.40(quintet，1H)，7.09(d，1H)，7.24-7.32(m，2H)，7.66(d，2H)，8.11(s，1H)，8.57(d，1H)，9.77 (brs，1H)；m/z391.
实施例115
2-[4-(吗啉代)苯胺基]-4-(1-环丁基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-5-氟嘧 啶
按实施例111方法，由(2Z)-1-(1-环丁基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-3-(二甲氨基)-2-氟丙-2-烯-1-酮(方法16；234mg)和N-(4-吗啉-4-基苯基)胍(方法4；410mg)制备标题化合物，得到白色固体(288mg，76％)。
               NMR：1.61-1.72(m，2H)，2.29-2.45(m，4H)，2.75(s，3H)，3.26-3.34(m，4H)，3.90-3.97(m，4H)，5.22(quintet，1H)，7.38-7.45(m，2H)，7.68(d，2H)，8.08(d，1H)，8.73(d，1H)，9.95(brs，1H)；m/z409.
实施例116
2-{4-[4-(乙酰基)哌嗪-1-基]-3-甲基苯胺基}-4-(1-异丙基-2-甲基- 1H-咪唑-5-基)-5-氟嘧啶
将(2Z)-3-(二甲氨基)-2-氟-1-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)丙-2-烯-1-酮(方法14，1.53g，6.4mmol)和N-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-3-甲基苯基]胍碳酸氢盐(方法31，3.23g，9.60mmol)的2-甲氧基乙醇(10ml)溶液加热回流24小时。将反应混合物减压蒸发，使残渣在硅胶上用MeOH∶DCM∶EtOAc(1∶49.5∶49.5-10∶45∶45)层析纯化，得到固体，该固体需用MeOH∶DCM(1∶99-10∶90)进一步纯化。用乙醚研磨后，将溶剂蒸发，得到标题化合物，为松脆泡沫状物，将它在真空干燥箱中，在50℃下干燥过夜(1.91g，66％)。
        NMR(400MHz)1.40(d，6H)，2.05(s，3H)，2.26(s，3H)，2.55(s，3H，underDMSO signal)，2.77(dt，4H)，3.58(m，4H)，5.41(septet，1H)，6.98(d，1H)，7.34(d，1H)，7.35(d，1H)，7.42(dd，1H)，8.49(d，1H)，9.28(s，1H)；19FNMR(400MHz)-149.40(t，1F)；m/z452.
实施例117-118
用实施例116方法，由(2Z)-3-(二甲氨基)-2-氟-1-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)丙-2-烯-1-酮(方法14)和适当的胍制备以下化合物。
 Ex  R NMR(400MHz) m/z SM
 1171  Cl 1.43(d，6H)，2.05(s，3H)，2.51(s，3H，under DMSO signal)，2.89(dt，4H)，3.59(m，4H)，5.37(septet，1H)，7.12(d，1H)，7.36(d，1H)，7.53(dd，1H)，7.77(d，1H)，8.55(d，1H)，9.54(s，1H)；19FNMR(400MHz)-148.33(t，1F) 472-474 方法32
 1182  F 1.44(d，6H)，2.04(s，3H)，2.57(s，3H，under DMSO signal)，2.92(dt，4H)，3.58(m，4H)，5.42(septet，1H)，7.00(t，1H)，7.30(dd，1H)，7.36(d，1H)，7.58(dd，1H)，8.55(d，1H)，9.55(s，1H)；19FNMR(400MHz)-148.47(t，1F) 456 方法33
1用MeOH∶DCM∶EtOAc(1∶49.5∶49.5-10∶45∶45)层析。(469.8mg，69％)。
2用MeOH∶DCM∶EtOAc(1∶49.5∶49.5-10∶45∶45)层析。(2.72g，72％)。
实施例119
2-{4-[4-(乙酰基)哌嗪-1-基]-3-甲基苯胺基}-4-(1-异丙基-2-甲基- 1H-咪唑-5-基)嘧啶
按实施例116方法，由(2E)-3-(二甲氨基)-1-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)丙-2-烯-1-酮(WO 03/076436方法24；331.8g，1.5mmol)和N-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-3-甲基苯基]胍碳酸氢盐(方法31；758.3mg，2.25mmol)制备标题化合物。将反应混合物减压蒸发，将残渣在硅胶上用MeOH∶DCM∶EtOAc(1∶49.5∶49.5-10∶45∶45)层析纯化，得到固体(419.4mg，65％)。
                                                                 NMR：1.41(d，6H)，2.05(s，3H)，2.27(s，3H)，2.48(s，3H)，2.77(dt，4H)，3.58(m，4H)，5.66(septet，1H)，6.97(d，1H)，6.99(d，1H)，7.37(d，1H)，7.41(s，1H)，7.47(dd，1H)，8.35(d，1H)，9.20(s，1H)；m/z434.
实施例120-121
用实施例119方法，由(2E)-3-(二甲氨基)-1-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)丙-2-烯-1-酮(WO 03/076436方法24)和适当的胍制备以下化合物。
Figure A20058001005701011
 Ex R  NMR(400MHz) m/z SM
 1201 Cl  1.45(d，6H)，2.05(s，3H)，2.50(s，3H+DMSO)，2.90(dt，dt)，3.59(m，4H)，5.62(septet，1H)，7.05(d，1H，7.12(d，1H)，7.43(s，1H)，7.57(dd，1H，7.81(d，1H)，8.40(d，1H)，9.45(s，1H 454-456 方法32
 1212 F  1.45(d，6H)，2.04(s，3H)，2.57(s，3H+DMSO)，2.93(dt，4H)，3.59(m，4H)，5.68(septet，1H)，7.00(t，2H)，7.05(d，2H)，7.33(dd，1H)，7.42(s，1H)，7.64(dd，1H)，8.39(d，1H)，9.46(s，1H) 438 方法33
1该化合物需在碱性制备HPLC上用乙腈∶1％NH3/H2O(25∶75-70∶30)进一步层析。(475mg，52％)。
2(413.5mg，63％)。
实施例122
2-[4-(哌嗪-1-基)-3-甲基苯胺基]-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5- 基)-5-氟嘧啶
在90℃下，将2-{4-[4-(乙酰基)哌嗪-1-基]-3-甲基苯胺基}-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-5-氟嘧啶(实施例116；1.89g，4.19mmol)在异丙醇(20ml)、H2O(5ml)和33％盐酸(4ml)中搅拌并加热10小时。将溶剂减压蒸发，得到残渣，使它在水和DCM之间分配，周饱和碳酸氢钠碱化，将水层用DCM萃取两次。将有机液合并，用盐水洗涤，干燥，将溶剂蒸发，得到标题化合物，为松脆泡沫状物，将它在50℃下，在真空干燥箱干燥过夜(1.53g，89％)。
                                      NMR(400MHz)1.39(d，6H)，2.23(s，3H)，2.51(s，3H，under DMSO signal)，2.72(m，4H)，2.85(m，4H)，3.29(s，1H under H2O signal)，5.42(septet，1H)，6.95(d，1H)，7.30(d，1H)，7.35(d，1H)，7.40(dd，1H)，8.48(d，1H)，9.24(s，1H)；19FNMR(400MHz)-149.59(t，1F)；m/z410.
实施例123
2-[4-(哌嗪-1-基)-3-氟苯胺基]-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)- 5-氟嘧啶
按实施例122方法，由2-{4-[4-(乙酰基)哌嗪-1-基]-3-氟苯胺基}-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-5-氟嘧啶(实施例118，455mg，1mmol)制备该化合物。得到标题化合物，为松脆泡沫状物，将它在真空干燥箱中，在50℃下干燥过夜(337.8mg，82％)。
                                                  NMR(400MHz)1.41(d，6H)，2.23(s，3H)，2.50(s，3H，under DMSO signal)，2.90(s，8H)，3.29(s，1H under H2O signal)，5.43(septet，1H)，6.96(t，1H)，7.29(dd，1H)，7.36(d，1H)，7.53(dd，1H)，8.53(d，1H)，9.50(s，1H)；19FNMR(400MHz)-148.60(t，1F)；m/z414.
实施例124
2-{4-[4-((2S)-2-羟基丙酰基)哌嗪-1-基]-3-甲基苯胺基}-4-(1-异丙 基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-5-氟嘧啶
将2-[4-(哌嗪-1-基)-3-甲基苯胺基]-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-5-氟嘧啶(实施例122；490.8mg，1.20mmol)、L-乳酸(129.7mg，1.44mmol)、HOBt.H2O(220.5mg，1.44mmol)和DIPEA(0.24ml，1.44mmol)的DMF(5ml)溶液冷却至0℃，然后分批加入EDAC(230.05mg，1.44mmol)。然后将混合物在环境温度下搅拌3.5小时。将溶液真空浓缩，然后使残渣在DCM和水+饱和碳酸氢钠之间分配。将有机萃取液用水(3次)、盐水洗涤，干燥，浓缩。向粗产物的MeOH(5ml)溶液中加入1粒KOH颗粒，将混合物在环境温度下搅拌20min。将蒸发后得到残渣在硅胶上用MeOH∶DCM(1∶99-5∶95)层析纯化，得到标题化合物，用乙醚研磨后，为固体，将它在真空干燥箱中，在50℃下干燥过夜(415mg，72％)。
                            NMR：(500MHz at 373K) 1.27(d，3H)，1.40(d，6H)，2.28(s，3H)，2.48(s，3H，under DMSO signal)，2.82(m，4H)，3.65(m，4H)，4.47(m，2H)，5.38(septet，1H)，7.00(d，1H)，7.35(m，2H)，7.40(dd，1H)，8.40(d，1H)，8.80(s，1H)；19FNMR(400MHz)-149.33(t，1F)；m/z482.
实施例125-128
按实施例124方法，用适当的酸和嘧啶制备以下的化合物。
Figure A20058001005701041
 Ex  R  R1 在373K的NMR(500MHz) m/z SM
 1251  Me  CH2OH 1.40(d，6H)，2.27(s，3H)，2.50(s，3H，underDMSO signal)2.80(m，4H)，3.57(m，4H)，4.13(d，2H)，4.20(t，1H)，5.37(septet，1H)，6.98(d，1H)，7.31(m，2H)，7.38(dd，1H)，8.40(d，1H)，8.80(s，1H)；19FNMR(400MHz)-149.31(t，1F) 468 实施例122
 1262  F  CH2OH 1.44(d，6H)，2.59(s，3H under DMSOsignal)，2.94(drs，4H)，3.57(brd，4H)，4.13(brd，2H)，4.59(brt，1H)，5.43(septet，1H)，7.00(t，1H)，7.30(dd，1H)，7.36(d，1H)，7.58(dd，1H)，8.55(d，1H)，9.55(s，1H)；19FNMR-148.46(t，1F) 472 实施例123
 1273  F  (S)MeCH(OH)- 1.25(d，3H)，1.44(d，6H)，2.50(s，3H，underDMSO signal)，3.00(m，4H)，3.66(m，4H)，4.46(m，2H)，5.38(septet，1H)，6.99(t，1H)，7.28(dd，1H)，7.33(d， 1H，7.49(dd，1H)，8.44(d，1H)，9.09(s，1H)；19FNMR(500MHz)-148.40(t，1F)，-122.6(s，1F) 486 实施例123
 1284  F  CH2OMe 1.43(d，6H)，2.50(s，3H，under DMSOsignal)，3.00(m，4H)，3.33(s，3H)，3.60(m，4H)，4.10(s，2H)，5.40(septet，1H)，7.00(t，1H)，7.30(dd，1H)，7.33(d，1H)，7.50(dd，1H)，8.43(d，1H)，9.09(s，1H)；19FNMR(500MHz)-148.40(t，1F)，-122.7(s，1F) 486 实施例123
1加入另外的酸(9mg)和EDAC(23mg)，反应时间＝4.5h，(365mg，65％)
2加入另外的酸(10mg)和EDAC(20mg)，反应时间＝5.5h，NMR(400MHz，RT)。用MeOH∶DCM∶(1∶99-6∶94)层析，(334.5mg，71％)
3加入另外的酸(10mg)和EDAC(19mg)，反应时间＝6h，(378mg，78％)
4无须用KOH的MeOH溶液处理粗产物，(310mg，64％)
实施例129
2-{4-[(3R，5S)-4-乙酰基-3，5-二甲基哌嗪-1-基]苯胺基}-4-(1-异丙 基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-5-氟嘧啶
按实施例116方法，由(2Z)-3-(二甲氨基)-2-氟-1-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)丙-2-烯-1-酮(方法14，331mg，1.38mmol)和N-[4-((3R，5S)-4-乙酰基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)苯基]胍(方法34；737.1mg，2.10mmol)制备标题化合物。将反应混合物减压蒸发，将残渣在硅胶上用MeOH∶DCM∶EtOAc(1∶49.5∶49.5-10∶45∶45)层析纯化，得到固体，将它在真空干燥箱中，在50℃下干燥过夜(485mg，76％)
                 NMR：(400MHz)1.30(s，6H)，1.41(d，6H)，2.05(s，3H)，2.50(s，3Hunder DMSO signal)，2.73(m，2H)，3.40(d，2H)，4.30(brs，2H)，5.45(septet，1H)，6.95(d，2H)，7.35(d，1H)，7.45(d，2H)，8.49(d，1H)，9.25(s，1H)；19FNMR(400MHz)-149.80(t，1F)；m/z466.
实施例130
2-{4-[(2S，5R)-4-乙酰基-2，5-二甲基哌嗪-1-基]苯胺基}-4-(1-异丙 基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-5-氟嘧啶
按实施例116方法，由(2Z)-3-(二甲氨基)-2-氟-1-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)丙-2-烯-1-酮(方法14；335mg，1.40mmol)和N-[4-((2S，5R)-4-乙酰基-2，5-二甲基哌嗪-1-基)苯基]胍(方法35；737.1mg，2.10mmol)制备标题化合物。将反应混合物减压蒸发，将残渣在硅胶上用MeOH∶DCM∶EtOAc(1∶49.5∶49.5-6∶47∶47)层析纯化，得到固体，它需用MeOH∶DCM(1∶99-6∶94)进一步纯化。用乙醚研磨后，将溶剂蒸发，得到标题化合物，为固体，将它在真空干燥箱中，在50℃下干燥过夜(330mg，51％)。
        NMR：(500MHz)0.95(d，3H)，1.33(d，3H)，1.40(d，6H)，2.03(s，3H)，2.50(s，3H+DMSO)，3.17(m，2H)，3.43(brs，1H)，3.83(brs，1H)，4.00(m，1H)，4.47 (brs，1H)，5.40(septet，1H)，6.83(d，2H)，7.32(d，1H)，7.37(d，2H)，8.35(d，1H)，8.7(s，1H)；19FNMR(500MHzMHz)-149.95(t，1F)；m/z466.
实施例131
2-(3-氯-4-哌嗪-1-基)苯胺基-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧 啶盐酸盐
在85℃下，将2-[3-氯-4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯胺基]-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶(实施例120；4.1g，9.1mmol)在异丙醇(41ml)和33％盐酸(4.1ml)中搅拌并加热25小时。将反应物减压蒸发，然后用水(200ml)稀释，用DCM(200ml)洗涤，用饱和碳酸氢钠水溶液碱化，用氯仿(2×400ml)萃取。将溶液干燥，减压蒸发，得到胺，通过使其溶于MeOH∶DCM(60ml，1∶1)和用1.0mol乙醚-HCl溶液(9.1ml)处理，将它转化为盐酸盐。将固体用乙醚(40ml)研磨，过滤，得到标题化合物(3.2g，77％)。
                                                     NMR：1.42(d，6H)，2.61(s，3H)，3.16(m，4H)，3.40(m，4H)，5.58(septet，1H)，7.10(d，1H)，7.14(d，1H)，7.48(dd，1H)7.81(s，2H)，8.49(d，1H)，9.64(s，1H)；m/z412.
实施例132
2-[3-氯-4-(羟基乙酰基)哌嗪-1-基]苯胺基-4-(1-异丙基-2-甲基-1H- 咪唑-5-基)嘧啶
在0℃下，向2-(3-氯-4-哌嗪-1-基)苯胺基-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶盐酸盐(实施例131；0.44g，1.0mmol)的DCM∶DMF(14ml，6∶1)溶液中加入羟基乙酸(90mg，1.2mmol)、HOBt.H2O(0.16g，1.2mmol)和DIPEA(1.4ml，8.0mmol)。然后在0℃下加入EDAC(0.23g，1.2mmol)，然后将混合物在环境温度下搅拌43小时。将溶液用DCM(40ml)稀释，然后用水(3×50ml)、1.0mol KOH溶液(50ml)、盐水(50ml)和水(50ml)洗涤。将有机萃取液干燥，浓缩。将残渣在硅胶上用MeOH∶DCM(2.5∶97.5)层析纯化，得到标题化合物，为浅黄色固体(0.13g，28％)。
                         NMR：1.19(t，1H)，1.48(d，6H)，2.58(s，3H)，3.01(m，4H)，3.44(m，2H)，3.83(m，2H)，4.21(s，2H)，5.57(septet，1H)，6.90(d，1H)，6.95(d，1H)，7.37(m，3H)，7.74(s，1H)，8.34(d，1H)；m/z470.
实施例133
2-(3-氯-4-哌嗪-1-基)苯胺基-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-5- 氟嘧啶盐酸盐
按实施例131方法，由2-[3-氯-4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯胺基]-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-5-氟嘧啶(实施例117；4.1g，9.1mmol)制备标题化合物，分离为棕色固体(1.5g，94％)。
                                                                                   NMR：1.40(d，6H)，3.09(m，4H)，3.15(s，3H)，3.18(m，4H)，3.29(m，1H)，5.37(septet，1H)，7.14(d，1H)，7.36(d，1H)，7.54(dd，1H)，7.78(d，1H)，8.54(d，1H)，9.58(s，1H)；m/z430.
实施例134
2-[3-氯-4-(4-羟基乙酰基哌嗪-1-基)苯胺基]-4-(1-异丙基-2-甲基- 1H-咪唑-5-基)-5-氟嘧啶
按实施例132方法，由2-(3-氯-4-哌嗪-1-基)苯胺基-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-5-氟嘧啶盐酸盐(实施例133；0.40g，0.86mmol)制备标题化合物，在硅胶上用MeOH∶DCM(5∶95)层析纯化，得到黄色固体(0.25g，60％)。
                                                                 NMR：1.47(d，6H)，2.61(s，3H)，3.01(m，4H)，3.44(m，2H)，3.84(m，2H)，4.22(s，2H)，5.55(septet，1H)，6.96(d，1H)，7.22(s，1H)，7.36(dd，1H)，7.57(d，1H)，7.65(d，1H)，8.26(d，1H)；m/z488.
实施例135
2-(3-氯-4-{4-[(2S)-1-氧代丙-2-醇]哌嗪-1-基}苯胺)-4-(1-异丙基-2- 甲基-1H-咪唑-5-基)-5-氟嘧啶
按实施例38方法，由2-(3-氯-4-哌嗪-1-基)苯胺基-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-5-氟嘧啶盐酸盐(实施例133；0.40g，0.86mmol)制备标题化合物。将反应混合物减压蒸发。将残渣用水(60ml)稀释，用DCM(3×50ml)萃取。将合并的有机相用水(100ml)洗涤，然后干燥，浓缩。将残渣在硅胶上用MeOH∶DCM(5∶95)层析纯化，得到标题化合物，为黄色固体(0.35g，88％)。
                                                          NMR：1.39(d，3H)，1.46(d，6H)，2.60(s，3H)，2.80(s，1H)，3.01(m，4H)，3.60(m，2H)，3.77(m，1H)，3.79(m，1H)，4.52(q，1H)，5.51(septet，1H)，6.96(d，1H)，7.37(dd，1H)，7.58(d，1H)，7.59(s，1H)，7.68(d，1H)，8.27(d，1H)；m/z502.
实施例136
2-[3-氯-4-(4-甲氧基乙酰基)哌嗪-1-基]苯胺基-4-(1-异丙基-2-甲基 -1H-咪唑-5-基)-5-氟嘧啶
按实施例38方法，由2-(3-氯-4-哌嗪-1-基)苯胺基-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-5-氟嘧啶盐酸盐(实施例133；0.40g，0.86mmol)制备标题化合物。将反应混合物减压蒸发。将残渣用水(100ml)稀释，用氯仿(3×100ml)萃取。将合并的有机相减压浓缩，然后用EtOAc(100ml)稀释，用水(150ml)洗涤，然后干燥，浓缩。将残渣用乙醚研磨，将固体在硅胶上用MeOH∶DCM(5∶95)层析纯化，得到标题化合物，为黄色固体(0.27g，62％)。
NMR：1.40(d，6H)，2.70(s，3H)，2.81(m，4H)，3.22(s，3H)，3.46(m，4H)，4.03(s，2H)，5.17(septet，1H)，7.03(d，1H)，7.24(dd，1H)，7.72(d，1H)，7.95(s，1H)，8.69(s，1H)，9.78(s，1H)；m/z502.
实施例137
1-(4-{[5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基}苯 基)氮杂环丁-3-醇
在130℃下，在氮气下，将(2Z)-3-(二甲氨基)-2-氟-1-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)丙-2-烯-1-酮(方法14，1.54g，6.46mM)和N-[4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)苯基]胍碳酸氢盐(方法39；2.3g，9.7mM)在2-甲氧基乙醇(17ml)中搅拌加热24小时。将溶剂真空除去，使残渣在DCM和水之间分配。将有机层用水、稀碳酸氢钠、水、饱和氯化钠洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，过滤，蒸发。将粗产物经过硅胶层析纯化，用MeOH∶DCM(5∶95)洗脱。将从柱流出的产物用乙醚研磨，过滤，用相同溶剂洗涤，干燥，得到标题化合物，为棕色固体(886mg，18.3％)。
                        NMR1.35(d，6H)，2.5(s，3H+H2Opeak)3.4(t，2H)，4.0(t，2H)，4.5(q，1H)，5.42(m，1H)，5.53(d，1H)，6.37(d，2H)，7.28(m，3H)，8.4(d，1H)，9.07(s，1H)；m/z383.
实施例138
1-(4-{[5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基}苯 基)氮杂环丁烷-3-基甲磺酸盐
向1-(4-{[5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)氮杂环丁-3-醇(实施例137；0.728g，1.905mM)和三乙胺(153μl，2.09mM)的无水DCM(22ml)冰冻溶液中加入甲磺酰氯(162μl，2.09mM)。将反应物在0℃下搅拌30分钟，在室温下搅拌20小时。将反应混合物再用DCM稀释，依次用水(两次)、饱和氯化钠萃取，经无水硫酸钠干燥，过滤，蒸发，得到标题化合物，为棕色泡沫状物(717mg，82％)。
                                              NMR1.37(d，6H)，2.48(s，3H+DMSO)，3.25(s，3H)，3.82(m，2H)，4.2(m，2H)，5.4(m，2H)，6.45(d，2H)，7.35(m，3H)，8.42(d，1H)，9.13(s，1H)；m/z461.
实施例139
N-[4-(3-叠氮基氮杂环丁烷-1-基)苯基]-5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基- 1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-胺
向1-(4-{[5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)氮杂环丁烷-3-基甲磺酸盐(实施例138；876mg，1.90mM)的无水DMF(7.3ml)溶液中加入叠氮化钠(619mg，9.5mM)。在氮气下，在80℃下，将反应物搅拌加热18小时。将反应混合物用EtOAc稀释，将溶液用水(两次)、饱和氯化钠萃取，然后经无水硫酸钠干燥，过滤，蒸发。使粗产物经过硅胶层析，用MeOH∶DCM(2∶98)洗脱纯化，得到标题化合物，为棕色泡沫状物(389mg，50％)。
                 NMR 1.4(d，6H)，2.53(s，3H+DMSO)，3.65(m，2H)，4.1(m，2H)，4.44(m，1H)，5.4(m，1H)，6.44(d，2H)，7.33(m，3H)，8.35(d，1H)；m/z408.
实施例140
N-[4-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)苯基]-5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基-1H- 咪唑-5-基)嘧啶-2-胺
向N-[4-(3-叠氮基氮杂环丁烷-1-基)苯基]-5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-胺(实施例139；382mg，938mM)的THF(10ml)溶液中加入三苯膦(260mg，0.984mM)。在氮气下，将反应物在室温下搅拌24小时。然后加入水(2.0ml)，将混合物在65℃下加热搅拌3小时。加入盐酸(1M，1.5ml)，将THF真空除去。然后再加入水，将溶液用EtOAc萃取。将氢氧化钠(1M，1.5ml)加入水层，将溶液用EtOAc萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤，蒸发，得到标题化合物，为黄色泡沫状物(324mg，91％)。
                                                                         NMR(DMSO-d6+d4-acetic acid)1.38(d，6H)，2.5(s，3H)，3.73(m，2H)，4.05(m，3H)，5.43(m，1H)，6.45(d，2H)，7.33(s，1H)，7.4(d，2H)，8.4(d，1H)；m/z382.
实施例141
N-[1-(4-{[5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基]氨 基}苯基)氮杂环丁烷-3-基]-2-羟基乙酰胺
向N-[4-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)苯基]-5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-胺(实施例140；107mg，0.28mM)、羟基乙酸(26mg，0.337mM)和HOBt水合物(46mg，0.337mM)在无水DCM(4.0ml)中的混合物中加入二异丙胺(56μl，0.337mM)和EDAC(65mg，0.337mM)。在氮气下，将反应物在室温下搅拌72小时。将DCM真空除去，将残渣溶于EtOAc和水。将各液层分配和分离。将有机层依次用水、稀碳酸氢钠(两次)、水、饱和氯化钠洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，过滤，蒸发。将残渣溶于MeOH(2.0ml)，加入1.0mol氢氧化钠(0.25ml)。将溶液在室温下搅拌1小时。将反应混合物用EtOAc和水稀释，将各液层分配，分离。将有机层用水、饱和氯化钠洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，蒸发。将粗产物用乙醚研磨，过滤，用乙醚洗涤，干燥，得到标题化合物，为黄色固体(79mg，64％)。
                                                                    NMR1.38(s，6H)，
2.5(s，3H+DMSO)，3.64(t，2H)，3.8(d，2H)，4.03(t，2H)，4.63(m，1H)，5.37(t，1H)，5.45(m，1H)，6.4(d，2H)，7.33(m，3H)，8.28(d，1H)，8.4(d，1H)，9.08(s，1H)；m/z440.
实施例142
N-[1-(4-{5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基]氨 基}苯基)氮杂环丁烷-3-基]乙酰胺
搅拌下，向N-[4-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)苯基]-5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-胺(实施例140；110mg，0.29mM)和三乙胺(44μl，0.317mM)的无水DCM(4.0ml)溶液中加入乙酸酐(30μl，0.317mM)。在氮气下，将反应物在室温下搅拌2.5小时。加入几滴MeOH，将溶液搅拌10分钟。然后将反应混合物再用DCM稀释，将溶液依次用水(两次)和饱和氯化钠萃取。然后，有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，蒸发。将粗产物用乙醚研磨，过滤，用乙醚洗涤，干燥，得到标题化合物，为黄色固体(99mg，81％)。
                                                                 NMR1.4(d，6H)，1.8(s，3H)，2.5(s，3H+DMSO)，3.5(t，2H)，4.05(t，2H)，4.53(m，1H)，5.43(m，1H)，6.4(d，2H)，7.3 3(m，3H)，8.42(m，2H)，9.08(s，1H)；m/z424.
实施例143
N-[1-(4-[5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基]氨 基}苯基)氮杂环丁烷-3-基]甲磺酰胺
搅拌下，向N-[4-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)苯基]-5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-胺(实施例140；110mg，0.29mM)和三乙胺(44μl，0.317mM)的无水DCM(4.0ml)溶液中加入甲磺酰氯(25μl，0.317mM)。在氮气下，将反应物在室温下搅拌24小时。将反应物过滤，将过滤固体用DCM洗涤。保留为纯产物的该固体。取滤液并再加入DCM。将溶液依次用水(两次)、饱和氯化钠洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，过滤，蒸发。将如此得到的产物与第一批产物合并，将两者用乙醚研磨，过滤，用乙醚洗涤，干燥，得到标题化合物，为黄色固体。
                                                NMR 1.4(d，6H)，2.6(s，3H)，2.9(s，3H)，3.55(t，2H)，4.13(t，2H)，4.25(m，1H)，5.37(m，1H)，6.4(d，2H)，7.33(d，2H)，7.58(d，1H)，7.75(d，1H)，8.5(d，1H)，9.22(s，1H)；m/z460.
实施例144
(3-氯-4-吗啉-4-基-苯基)-[4-(3-异丙基-2-甲基-3H-咪唑-4-基)-嘧啶 -2-基]-胺
按实施例112中所述方法，用碳酸N-(3-氯-4-吗啉-4-基-苯基)-胍(方法17；500mg，1.97mmol)和(2E)-3-(二甲氨基)-1-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)丙-2-烯-1-酮(WO 03/076436方法24；363mg，1.64mmol)制备标题化合物。收率：412mg，61％，为白色固体。
 NMR：1.42(d，6H)，2.47(s，3H)，2.90(t，4H)，3.72(t，4H)，5.60(m，1H)，7.02(d，1H)，7.10(d，1H)，7.40(s，1H)，7.54(dd，1H)，7.78(d，1H)，8.37(d，1H)，9.43(s，1H)；m/z413.
实施例145
(3-氯-4-吗啉-4-基-苯基)-[5-氟-4-(3-异丙基-2-甲基-3H-咪唑-4- 基)-嘧啶-2-基]-胺
按实施例112中所述方法，用碳酸N-(3-氯-4-吗啉-4-基-苯基)-胍(方法17；500mg，1.97mmol)和(2Z)-3-(二甲氨基)-2-氟-1-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)丙-2-烯-1-酮(方法14；392mg，1.64mmol)制备标题化合物。收率：203mg，30％，为白色固体；
NMR；1.41(d，6H)，2.49(s，3H)，2.90(t，4H)，3.72(t，4H)，5.35(m，1H)，7.10(d，1H)，7.34(d，1H)，7.50(dd，1H)，7.73(d，1H)，8.52(d，1H)，9.51(s，1H)；m/z431.
实施例146
N-{4-[(2RS，6SR)-2，6-二甲基吗啉-4-基]苯基}-5-氟-4-(1-异丙基-2- 甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-胺
在110℃下，将(2E)-3-(二甲氨基)-1-(1-乙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-2-氟丙-2-烯-1-酮(方法15；327mg，1.37mmol)和N-[4-(顺式-2，6-二甲基吗啉代)苯基]胍碳酸氢盐(方法20；510mg，1.65mmol)的2-甲氧基乙醇(8ml)溶液加热17小时。将反应混合物减压蒸发，将残渣在硅胶上用MeOH∶DCM∶EtOAc(4∶48∶48)-(10∶45∶45)层析纯化，得到标题化合物，用异己烷研磨后，为固体(274mg，47.2％)。
     NMR(CDCl3)1.26(d，6H)，1.44(d，6H)，1.68(s，2H)，2.39(t，2H)，2.58(s，3H)，3.39(d，2H)，3.82(m，2H)，5.57(sept，1H)，6.82(s，1H)，6.89(d，2H)，7.37(d，2H)，7.57(d，1H)，g.22(d，1H)；m/z425.
实施例147
(R)-N-环丙基-1-{4-[4-(3-异丙基-2-甲基-3H-咪唑-4-基)-嘧啶-2-基 氨基]-苯基}-吡咯烷-2-甲酰胺
将(R)-N-环丙基-1-(4-胍基-苯基)-吡咯烷-2-甲酰胺(方法63；0.29g，1.0mmol)和((2E)-3-(二甲氨基)-1-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)丙-2-烯-1-酮(WO 03/076436方法24；0.1 5g，0.68mmol)加入2-甲氧基乙醇(4ml)，在微波中，在200℃下加热2小时。将溶剂真空除去，将胶状物小心层析，用DCM、1％MeOH/DCM、2％MeOH/DCM，最后用3％MeOH/DCM洗脱，得到黄色固体(110mg，36％)。
           NMR(299.954MHz，CDCl3)8.28(d，1H)，7.39(d，1H)，7.34(s，1H)，6.85-6.82(m，2H)，6.60-6.57(m，3H)，5.61(septet，1H)，3.96-3.92(m，1H)，3.62(t，1H)，3.19(q，1H)，2.76-2.67(m，1H)，2.56(s，3H)，2.30-2.22(m，2H)，2.07-1.84(m，2H)，1.47(d，6H)，0.78-0.70(m，2H)，0.45-0.38(m，2H)；m/z446.
实施例148
N-(3-氟-4-吗啉-4-基苯基)-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶 -2-胺
在100℃下，将(2E)-3-(二甲氨基)-1-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)丙-2-烯-1-酮(WO 03/076436方法24)；(330mg，1.5mmol)和N-(3-氟-4-吗啉代苯基)胍碳酸氢盐(方法23；540mg，1.8mmol)的2-甲氧基乙醇(10ml)溶液加热49小时。将反应混合物减压蒸发，将残渣在硅胶上用MeOH∶DCM(2∶98-6∶94)层析纯化，得到标题化合物，用乙醚研磨后，为固体(296mg 50％)。
                NMR(CDCl3)：1.51(d，6H)，2.59(s，3H)，3.06(t，4H)，3.89(t，4H)，5.68(sept，1H)，6.91(m，2H)，7.08(m，2H)，7.38(s，1H)，7.57(dd，1H)，8.32(d，1H)；m/z397.
实施例149
5-氟-N-(3-氟-4-吗啉-4-基苯基)-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5- 基)嘧啶-2-胺
在100℃下，将(2E)-3-(二甲氨基)-2-氟-1-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)丙-2-烯-1-酮(方法14；360mg，1.5mmol)和N-(3-氟-4-吗啉代苯基)胍碳酸氢盐(方法23；540mg，1.8mmol)的2-甲氧基乙醇(10ml)溶液加热45小时。将反应混合物减压蒸发，将残渣在硅胶上用MeOH∶DCM(3∶97)层析纯化，得到标题化合物，用乙醚研磨后，为固体(298mg48％)。
                                                           NMR(CDCl3)1.50(d，6H)，2.60(s，3H)，3.05(t，4H)，3.88(t，4H)，5.58(sept，1H)，6.90(m，2H)，6.95(d，1H)，7.08(dd，1H)，7.49(dd，1H)，7.59(d，1H)，8.26(d，1H)；m/z415.
实施例150
(R)-N-环丙基-1-{4-[5-氟-4-(3-异丙基-2-甲基-3H-咪唑-4-基)-嘧啶 -2-基氨基]-苯基}-吡咯烷-2-甲酰胺
将(R)-N-环丙基-1-(4-胍基-苯基)-吡咯烷-2-甲酰胺(方法63)(0.36g，1.25mmol)和(2Z)-3-(二甲氨基)-2-氟-1-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)丙-2-烯-1-酮(方法14；0.15g，0.63mmol)加入2-甲氧基乙醇(4ml)，在微波中，在200℃下加热2小时。将溶剂真空除去，将胶状物小心用DCM、1％MeOH/DCM、2％MeOH/DCM和最后用3％MeOH/DCM洗脱层析，得到黄色固体(180mg，62％)。
          NMR(400.132MHz，CDCl3)8.21(d，1H)，7.56(d，1H)，7.34(d，2H)，6.80(s，1H)，6.59(m，3H)，5.55(septet，1H)，3.62(t，1H)，3.21-3.15(m，1H)，2.74-2.68(m，1H)，2.58(s，3H)，2.28-2.22(m，2H)，2.05-1.98(m，1H)，1.96-1.86(m，1H)，1.45(d，6H)，0.79-0.72(m，2H)，0.44-0.37(m，2H)；m/z464.
实施例151
N-[(3R)-1-(4-{[5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基] 氨基}苯基)吡咯烷-3-基]乙酰胺
在氮气下，将碳酸4-((3R)-乙酰氨基吡咯烷-1-基)苯基胍(方法45；1.25g，4.28mmol)和(2Z)-3-(二甲氨基)-2-氟-1-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)丙-2-烯-1-酮(方法14；0.79g，3.3mmol)的2-甲氧基乙醇(20ml)溶液在115℃下加热18小时。减压蒸发后，在硅胶上用MeOH/DCM(100-2.5∶97.5)层析，得到标题化合物，用乙醚研磨后，为棕褐色固体(612mg，43％)。
                                           NMR：1.38(d，6H)，1.80(s，3H)，1.80-1.92(m，1H)，2.12-2.26(m，1H)，2.49(s，3H)，2.97-3.03(m，1H)，3.14-3.25(m，1H)，3.29-3.49(m，2H)，4.3-4.41(m，1H)，5.20-5.32(m，1H)，6.50(d，2H)，7.30(s，1H)，7.32(d，2H)，8.09(d，1H)，8.39(s，1H)，9.05(s，1H)；m/z438.
实施例152
N-[(3S)-1-(4-{[5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基] 氨基}苯基)吡咯烷-3-基]乙酰胺
按与以上实施例151相同的方法，但用碳酸4-((3S)-乙酰氨基吡咯烷-1-基)苯基胍(方法51)制备标题化合物。
                                                                        NMR：1.37(d，6H)，1.81(s，3H)，1.78-1.92(m，1H)，2.11-2.22(m，1H)，2.44(s，3H)，2.94-3.06(m，1H)，3.14-3.49(m，3H)，4.29-4.41(m，1H)，5.40-5.43(m，1H)，6.49(d，2H)，7.30(s，1H)，7.32(d，2H)，8.09(d，1H)，8.40(d，1H)，9.03(s，1H)；m/z438.
实施例153
N-{4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]苯基}-5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基- 1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-胺
在氮气下，将N-[(3S)-1-(4-{[5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)吡咯烷-3-基]乙酰胺(实施例152；0.49g，1.12mmol)的异丙醇(20ml)、水(5ml)和盐酸(2ml)溶液加热回流18小时。减压蒸发后，将混合物溶于水(15ml)，用氢氧化铵水溶液调至pH9。将溶液用DCM(3×15ml)萃取，干燥，减压蒸发后，得到标题化合物，为固体(0.42g，95％)。
                            NMR：1.38(d，6H)，1.61-1.73(m，1H)，2.00-2.13(m，1H)，2.44(s，3H)，2.80-2.88(m，1H)，3.12-3.20(m，1H)，3.20-3.42(m，2H)，3.49-3.60(m，1H)，5.40-5.51(m，1H)，6.46(d，2H)，7.30(d，2H)，7.33(s，1H)，8.40(s，1H)，9.00(s，1H)；m/z396.
实施例154
(2S)-N-[(3S)-1-(4-{[5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶- 2-基]氨基}苯基)吡咯烷-3-基]-2-羟基丙酰胺
在氮气下，在室温下，使N-{4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]苯基}-5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-胺(实施例153；220mg，0.556mmol)、L-乳酸(61mg，0.667mmol)、HOBt一水合物(103mg，0.667mmol)和Hunig氏碱(0.12ml，0.667mmol)的DCM(5ml)溶液与EDAC(128mg，0.667mmol)反应18小时。将混合物用DCM(20ml)稀释，用水(20ml)、1 N氢氧化钾水溶液(20ml)和饱和氯化钠水溶液(15ml)洗涤。将混合物干燥，减压蒸发后，在Phenomenex柱上，经HPLC纯化(0-50％乙腈/水，0.2％TFA)。将流分用水(20ml)稀释，用固体碳酸钾碱化，用EtOAc/DCM(20ml，2∶1)萃取两次。将溶液用饱和氯化钠水溶液(15ml)洗涤，干燥，减压蒸发后，得到标题化合物，为黄色固体(79mg，30％)。
                                        NMR：1.20(d，3H)，1.37(d，6H)，1.90-2.04(m，1H)，2.11-2.27(m，1H)，2.47(s，3H)，3.00-3.09(m，1H)，3.20-3.47(m，3H)，3.91-4.00(m，1H)，4.32-4.47(m，1H)，5.38(s，1H)，5.40-5.49(m，1H)，6.49(d，2H)，7.30(s，1H)，7.32(d，2H)，7.76(d，1H)，8.40(d，1H)，9.06(s，1H)；m/z468.
实施例155
N-[(3S)-1-(4-{[5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基] 氨基}苯基)吡咯烷-3-基]-2-羟基乙酰胺
用类似于实施例154的方法，以N-{4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]苯基}-5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-胺(实施例153；220mg，0.556mmol)和羟基乙酸(51mg，0.667mmol)为原料制备标题化合物(38mg，15％)。
                                NMR：1.39(d，6H)，1.91-2.04(m，1H)，2.13-2.25(m，1H)，2.44(s，3H)，3.04-3.12(m，1H)，3.18-3.47(m，3H)，3.80(d，2H)，4.38-4.47(m，1H)，5.32(t，1H)，5.40-5.52(m，1H)，6.50(d，2H)，7.30(s，1H)，7.35(d，2H)，7.82(d，1H)，8.40(d，1H)，9.04(s，1H)；m/z454.
实施例156
N-{4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]苯基}-5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基- 1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-胺
按与实施例153相同的方法，以N-[(3R)-1-(4-{[5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)吡咯烷-3-基]乙酰胺(实施例151)为原料制备标题化合物(0.45g，99％)。
                                                     NMR：1.36(d，6H)，1.61-1.76(m，1H)，2.00-2.16(m，1H)，2.47(s，3H)，2.79-2.89(m，1H)，3.14-3.41(m，3H)，3.28(brs，2H)，3.50-3.60(m，1H)，5.40-5.52(m，1H)，6.44(d，2H)，7.31(d，2H)，7.35(s，1H)，8.39(d，1H)，9.00(s，1H)；m/z396.
实施例157
(2S)-N-[(3R)-1-(4-{[5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶- 2-基]氨基}苯基)吡咯烷-3-基]-2-羟基丙酰胺
用类似于实施例154的方法，以N-{4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]苯基}-5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-胺(实施例156；220mg，0.556 mmol)和L-乳酸(61mg，0.667mmol)为原料制备标题化合物(15mg，6％)。
                                              NMR：1.20(d，3H)，1.36(d，6H)，1.89-2.01(m，1H)，2.14-2.22(m，1H)， 2.43(s，3H)，3.02-3.10(m，1H)，3.14-3.48(m，3H)，3.92-4.03(m，1H)，4.34-4.46(m，1H)，5.35(d，2H)，5.41-5.53(m，1H)，6.49(d，2H)，7.30(s，1H)，7.32(d，2H)，8.40(d，1H)，9.05(s，1H)；m/z468.
实施例158
N-[(3R)-1-(4-{[5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基] 氨基}苯基)吡咯烷-3-基]-2-羟基乙酰胺
用类似于实施例155的方法，以N-{4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]苯基}-5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-胺(实施例156；220mg，0.556mmol)和羟基乙酸(51mg，0.667mmol)为原料制备标题化合物(38mg，15％)。
                                           NMR：1.39(d，6H)，1.92-2.04(m，1H)，2.14-2.26(m，1H)，2.44(s，3H)，3.04-3.13(m，1H)，3.18-3.49(m，3H)，3.80(d，2H)，4.46-4.51(m，1H)，5.34(t，1H)，5.42-5.51(m，1H)，6.49(d，2H)，7.31(d，1H)，7.35(d，2H)，7.82(d，1H)，8.41(d，1H)，9.06(s，1H)；m/z454.
实施例159
(S)-N，N-二甲基-1-{4-[5-氟-4-(3-异丙基-2-甲基-3H-咪唑-4-基)-嘧 啶-2-基氨基]-苯基}-吡咯烷-2-甲酰胺
将(S)-N，N-二甲基-1-(4-胍基-苯基)-吡咯烷-2-甲酰胺(方法54；0.5g，1.82mmol)和(2Z)-3-(二甲氨基)-2-氟-1(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)丙-2-烯-1-酮(方法14；0.2g，0.83mmol)在丁醇(7ml)中加热回流过夜。LCMS表明仅有7％产物。将反应物转移至微波管中，在200℃下加热2小时。LCMS表明有15％原料和主要的产物。将溶剂真空除去，层析。将产物通过HPLC纯化，将需要的流分合并，用K2CO3(0.5g)碱化，用DCM(2×50ml)萃取，干燥，将溶剂真空除去，得到黄色固体(101mg，31％)。
                 NMR(400.132MHz，CDCl3)8.18(d，1H)，7.56(d，1H)，7.24(d，2H)，6.69(s，1H)，6.42(d，2H)，5.59(septet，1H)，4.51(dd，1H)，3.64(dt，1H)，3.41(q，1H)，3.16(s，3H)，2.98(s，3H)，2.56(s，3H)，2.38-2.28(m，1H)，2.25-2.14(m，1H)，2.08-1.98(m，2H)，1.39(t，6H)；m/z452.
实施例160
(R)-N-甲基-1-{4-[5-氟-4-(3-异丙基-2-甲基-3H-咪唑-4-基)-嘧啶-2- 基氨基]-苯基}-吡咯烷-2-甲酰胺
将(R)-N-甲基-1-(4-胍基-苯基)-吡咯烷-2-甲酰胺(方法59；0.22g，0.82mmol)和(2Z)-3-(二甲氨基)-2-氟-1-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)丙-2-烯-1-酮(方法14；0.15g，0.63mmol)加入2-甲氧基乙醇(4ml)，在微波中，在200℃下加热2小时。将溶剂真空除去，层析。使产物通过HPLC纯化，将需要的流分合并，用K2CO3(0.5g)碱化，用DCM(2×50ml)萃取，干燥，将溶剂真空除去，得到黄色固体(110mg，40％)。
                                                                            NMR(400.132MHz，CDCl3)8.21(d，1H)，7.56(d，1H)，7.34(d，2H)，6.79(s，1H)，6.60(d，2H)，6.56(s，1H)，5.56(septet，1H)，3.99(t，1H)，3.64(t，1H)，3.20(q，1H)，2.80(d，3H)，2.58(s，3H)，2.29-2.24(m，2H)，2.06-1.89(m，2H)，1.45(d，6H)；m/z438.
实施例161
(R)-N-甲基-1-{4-[4-(3-异丙基-2-甲基-3H-咪唑-4-基)-嘧啶-2-基氨 基]-苯基}-吡咯烷-2-甲酰胺
将(R)-N-甲基-1-(4-胍基-苯基)-吡咯烷-2-甲酰胺(方法59；0.27g，1.0mmol)和(2E)-3-(二甲氨基)-1-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)丙-2-烯-1-酮(WO 03/076436方法24；0.15g，0.0.68mmol)加入2-甲氧基乙醇(4ml)，在微波中，在200℃下加热2小时。将溶剂真空除去，将胶状物小心用DCM、1％MeOH/DCM、2％MeOH/DCM，最后用3％MeOH/DCM洗脱层析，得到黄色固体(101mg，35％)。
           NMR(400.132MHz，CDCl3)8.28(d，1H)，7.39(d，2H)，7.34(s，1H)，6.89(s，1H)，6.83(d，1H)，6.61-6.57(m，3H)，5.62(septet，1H)，3.99(t，1H)，3.65(t，1H)，3.24-3.17(m，1H)，2.80(d，3H)，2.55(s，3H)，2.29-2.24(m，2H)，2.06-1.89(m，2H)，1.46(d，6H)；m/z420.
实施例162
N-[(3R)-1-(4-{[4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基} 苯基)吡咯烷-3-基]乙酰胺
在氮气下，将4-((3R)-乙酰氨基吡咯烷-1-基)苯基胍三氟乙酸盐(方法70；1.79g，4.55mmol)、(2E)-3-(二甲氨基)-1-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)丙-2-烯-1-酮(WO 03/076436方法24；1.0g，4.55mmol)的2-甲氧基乙醇(20ml)溶液和DIPEA(1.74ml，10mmol)在115℃下加热20小时。减压蒸发后，在硅胶上用MeOH/DCM(100-5∶95)层析，得到标题化合物，用乙醚研磨后，为黄色固体(165mg，9％)。
                                                                          NMR：1.39(d，6H)，1.75-1.90(m，1H)，1.80(s，3H)，2.11-2.22(m，1H)，2.44(s，3H)，2.98-3.02(m，1H)，3.16-3.48(m，3H)，4.28-4.37(m，1H)，5.64-5.75(m，1H)，6.50(d，2H)，6.89(d，1H)，7.35(s，1H)，7.37(d，1H)，8.09(d，H)，8.98(s，H)m/z：420.
实施例163
N-[(3R)-1-(2-氟-4-{[4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基] 氨基-2-氟}苯基)吡咯烷-3-基]乙酰胺
按类似于实施例162的路线，以碳酸2-氟-4-((3R)-乙酰氨基吡咯烷-1-基)苯基胍(方法69，1.16g，5.23mmol)和(2E)-3-(二甲氨基)-1-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)丙-2-烯-1-酮(WO 03/076436方法24，2.43g，7.84 mmol)为原料制备标题化合物(0.24g，10％)。
                                                                         NMR：2.41(d，6H)，1.70-1.86(m，1H)，1.80(s，3H)，2.07-2.18(m，1H)，2.46(s，3H)，3.04-3.12(m，1H)，3.19-3.28(m，1H)，3.32-3.49(m，2H)，4.22-4.39(m，1H)，5.62-5.72(m，1H)，6.68(t，1H)，6.98(d，2H)，7.21(d，1H)，7.39(s，1H)，7.50(d，1H)，8.07(d，1H)，8.32(d，1H)，9.24(s，1H)；m/z438.
制备原料
方法1
N-{4-[4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}胍
在环境温度和压力下，将1-甲磺酰基-4-(4-硝基苯基)哌嗪[J.Med.Chem.20(8)987-996(1977)](24g)的EtOH(250ml)溶液经10％Pd/碳(2.4g)氢化。将反应物过滤，将催化剂和不溶固体用MeOH∶2N盐酸(100∶100ml)洗涤。减压蒸发，得到苯胺盐酸盐，为橙色固体(19.8g81％)。M/z256。
将苯胺(4.7g 16.1mmol)和氨腈(800mg 19.0mmol)在EtOH(25ml)和1，4-二_烷(25ml)中的混合物在90℃-95℃下加热共19小时。5.5小时后，再加入氨腈(450mg)和EtOH(10ml)。将反应混合物减压蒸发。将水(100ml)加入残渣，然后用40％氢氧化钠(pH＞11)碱化。滤除固体，用少量冷水洗涤，在滤器上干燥，然后转移至烧杯中。将残渣用丙酮(50ml)研磨，过滤，晾干，得到标题化合物(3.2g58％)。NMR：2.89(s，3H)，3.08(m，4H)，3.21(m，4H)，3.30(b s，4H)，6.73(d，2H)，6.73(d，2H)；m/z298.
方法2
N-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基]胍碳酸氢盐
在环境温度和压力下，将1-乙酰基-4-(4-硝基苯基)哌嗪[J.Med.Chem.20(8)987-996(1977)](20.8 g)的EtOH(200ml)溶液经10％Pd/碳(2.1g)氢化。将催化剂滤出，用EtOH(500ml)洗涤，减压蒸发，得到苯胺，为紫色固体22g(仍潮湿)。
将苯胺(5.0g22.8mmol)在无水1，4-二_烷(55ml)和EtOH(20ml)中搅拌。加入4N HCl的二_烷溶液(6.0ml25mmol)，然后3-4分钟后，再加入氨腈(1.6g，38.1mmol)和EtOH(4ml)。将反应物在95℃下加热17.5小时，然后再加入氨腈(300mg)和4N HCl/二_烷(2ml)。将反应物继续加热6小时。减压蒸发后，将固体用乙醚(2×70ml)研磨，晾干。将固体溶于水(40ml)。搅拌下，缓慢加入饱和碳酸氢钠溶液(75ml)。21小时后，将固体过滤，收集，用丙酮(2×40ml)洗涤，真空干燥(5.7g，77％)。
                     NMR：2.01(s，3H)，2.98(t，2H)，3.05(t，2H)，2.9-3.8(vbs，exchangeables)，3.54(m，4H)，6.81(d，2H)，6.88(d，2H)；m/z262.
方法3
(2E)-2-氯-3-(二甲氨基)-1-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)丙-2- 烯-1-酮
在室温、搅拌下，将二氯碘酸苄基三甲基铵(2.6g7.5mmol)分批加入到(2E)-3-(二甲氨基)-1-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)丙-2-烯-1-酮(WO 03/076436方法24；1.1 g，5mmol)的MeOH/DCM(15/30ml)溶液中。1小时后，加入水(10ml)和DCM(20ml)，再经30分钟后，随后加入饱和碳酸氢钠溶液(20ml)。将有机液分离，用DCM(25ml)再萃取水相。将合并的有机液用5％(w/v)硫代硫酸钠溶液(30-35ml)和盐水(25ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，蒸发，得到标题化合物，为油状物(粗产物，得到1.68g仍湿)。M/z256。
方法4
N-[4-(吗啉代)苯基]胍碳酸氢盐
将4-吗啉代苯胺(1.78g，10mmol)和氨腈(420mg 10mmol)在1，4-二_烷(17.5ml)中搅拌。缓慢加入7N HCl的1，4-二_烷(2.5ml)溶液，然后在95℃下加热11小时。将反应混合物减压蒸发，将固体用乙醚研磨，然后晾干过夜。将该固体用水(20ml)处理，搅拌下，缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液(15ml)。将固体过滤，收集，用丙酮(15ml)洗涤，晾干，得到标题化合物2.3g 80％。NMR 2.95(4H，m)，3.39(可交换，vbrs)，3.68(4H，m)，6.68(2H，d)，6.71(2H，d)；m/z221。
方法5
2-氨基-5-氯-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶
在氮气下，在65℃下，将2-氨基-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶(WO 03/076436方法39；0.5g，2.3mmol)和N-氯琥珀酰亚胺(0.4g，3mmol)的乙酸(5ml)溶液搅拌2小时。然后使反应混合物冷却至室温，将溶剂真空除去。将粗产物溶于EtOAc和水，然后在搅拌下，向该两相溶液中分批加入固体碳酸钾直至达到pH8-9。将两液层分离，将水层用EtOAc萃取一次，然后将有机液合并，用盐水洗涤，干燥。将溶剂除去，剩余残渣，将它在硅胶上纯化(MeOH/DCM/EtOAc，0/50/50-6/47/47)。将泡沫状物用乙醚研磨，得到白色固体，将它滤出(0.49g，85％)。
                                  NMR(CDCl3)：1.51(d，6H)，2.55(s，3H)，4.85(septuplet，1H)，5.01(bs，2H)，7.48(s，1H)，8.3 1(s，1H)；m/z252(35Cl)，254(37Cl)；m/z250(35Cl)，252(37Cl).
方法6
4-[N-丙酰基)-N-(异丙基)氨基]-5-甲基异_唑
在-3℃下，在45min内，将三乙胺(1.0当量)滴加到N-异丙基-5-甲基异_唑-4-胺(WO 03/76436方法1；258g，1.0当量)和正丙酰氯(1.0当量)的DCM(8.6体积当量)溶液中。然后在0℃下，将反应物搅拌20min，然后使其升温至室温过夜。加入水(10体积当量)，然后将混合物搅拌30min。将有机层分离，周水(2×10体积当量)、2M HCl(3×10体积当量)、盐水(10体积当量)洗涤，干燥，过滤，然后将滤液中的溶剂真空除去，剩余黄色油状物，放置结晶(330g，91％)。
        NMR 0.91(3H，t)，0.95(6H，bs)，1.9(2H，q)，2.35(3H，s)，4.8(1H，septuplet)，8.61(1H，s).
方法7
N-[(E)-1-乙酰基-2-氨基乙烯基]-N-异丙基丙酰胺
在氢气(1.0当量)下，在25℃下，将4-[N-(丙酰基)-N-(异丙基)氨基]-5-甲基异_唑(方法6；330g，1.0当量)和10％披钯碳(0.1当量)在EtOH(10体积当量)中搅拌过夜。将催化剂过滤除去，将EtOH真空除去，剩余灰白色固体(351g，98％)。使用该固体无须进一步纯化。
方法8
1-异丙基-2-乙基-5-乙酰基咪唑
将N-[(E)-1-乙酰基-2-氨基乙烯基]-N-异丙基丙酰胺(方法7；373g，1.0当量)和氢氧化钠(1.4当量)的EtOH(4体积当量)溶液搅拌。将反应物加热至回流(85℃)，搅拌过夜。然后加入氯化铵(2.0当量)，将该溶液搅拌2小时(稠反应物变为细沉淀)。然后使反应物冷却，将固体滤出，弃去，然后将溶剂真空除去。然后将丙酮加入残渣，将固体滤除，弃去。然后真空除去溶剂。然后进行制备层析，用5％MeOH/DCM洗脱，剩余棕色油状物(290g，86％)。
                                                                        NMR1.23(3H，t)，1.43(6H，d)，2.40(3H，s)，2.77(2H，q)，5.0(1H，bs)，7.87(1H，s).
方法9
5-(3-二甲氨基丙-2-烯-1-酰基)-1-异丙基-2-乙基咪唑
将1-异丙基-2-乙基-5-乙酰基咪唑(方法8；290g，1.0当量)和DMFDMA(2.0当量)的DMF(15体积当量)溶液搅拌。将反应物加热至130℃，搅拌过夜。使反应物冷却，将溶剂真空除去。将残渣用乙醚研磨，将棕色固体滤出，用乙醚洗涤，重复该过程。然后将滤液合并，通过制备层析，用5％MeOH/DCM洗脱纯化，得到黄色固体(223g，59％)。
                                                NMR1.24(3H，)，1.46(6H，d)，2.73(2H，q)，2.96(6H，bs)，5.09(1H，septuplet)，5.56(1H，d)，7.51(1H，s)，7.53(1H，d).
方法10
4-(N-丁酰基-N-乙基氨基)-5-甲基异_唑
搅拌下，向4-乙基氨基-5-甲基异_唑(WO 03/76436方法5；49.6g，305mM)和三乙胺(77.0g，763mM，107ml)的DCM(800ml)冰冻溶液中缓慢加入正丁酰氯(35.5，333mM，35ml)的DCM(100ml)溶液。出现温和放热。使溶液升温至环境温度，搅拌1小时。将反应混合物用水、2N HCl、盐水、饱和NaHCO3和盐水洗涤。将它干燥，将溶剂蒸发，得到标题化合物，为油状物，它结晶成蜡状固体(45.1g，75％)。
                                      NMR(300Mz，DMS0-d6)：0.78(t，3H)，0.96(t，3H)，1.44(sext，2H)，1.93(t，2H)，2.33(s，3H)，3.49(q，2H)，8.68(s，1H)；m/z197.
方法11
N-[(E)-1-乙酰基-2-氨基乙烯基]-N-乙基丁酰胺
在4巴压力下，使4-(N-丁酰基-N-乙基氨基)-5-甲基异_唑(方法10；45g，230mM)的EtOH(1.51)溶液经10％Pd/C(11.25g)氢化。将催化剂滤除，将溶液蒸发。将残渣用乙醚研磨，将结晶中间体滤出(33.94g)。使用该结晶中间体无须进一步纯化。
方法12
1-乙基-2-丙基-5-乙酰基咪唑
将N-[(E)-1-乙酰基-2-氨基乙烯基]-N-乙基丁酰胺(方法11；339g，171mM)和NaOH(8.2g，205mM)的EtOH(400ml)溶液加热回流4小时。将NH4Cl(11.9g，222mM)加入该热溶液中，使它冷却，搅拌48小时。将反应混合物过滤，将溶液蒸发。将残渣溶于乙醚，再次过滤。将溶液蒸发，得到标题化合物，为黄色油状物(30.55g，74％)。
                       NMR(300Mz，DMS0-d6)：0.92(t，3H)，1.17(t，3H)，1.70(sext，2H)，2.37(s，3H)，2.64(t，2H)，4.23(q，2H)，7.83(s，1H)；m/z181.
方法13
5-(3-二甲氨基丙-2-烯-1-酰基)-1-乙基-2-丙基咪唑
将1-乙基-2-丙基-5-乙酰基咪唑(方法12；30.5g，169mM)和DMFDMA(49.7g，338mM，58ml)的DMF(100ml)溶液在130℃下搅拌18小时，将生成的EtOH蒸馏。在冷却时，产物从反应混合物中结晶，过滤，用乙醚(20.94g)洗涤。将溶剂蒸发，用乙醚研磨，得到第二批产物(8.8g)(29.74g，75％)。
                                                                            NMR(300Mz，DMS0-d6)：0.92(t，3H)，1.18(t，3H)，1.70(sext，2H)，2.60(t，2H)，2.94(brs，6H)，4.30(q，2H)，5.56(d，1H)，7.50(d，1H)，7.56(s，1H)；m/z236.
方法14
(2Z)-3-(二甲氨基)-2-氟-1-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)丙-2- 烯-1-酮
搅拌下，在环境温度下，在～5min内，向(2E)-3-(二甲氨基)-1-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)丙-2-烯-1-酮(WO 03/076436方法24；5.53g，25mmol)的MeOH(100ml)溶液中分批加入Selectfluor(14.16g，40mmol)。通过稍微冷却将温度维持在25-30℃。搅拌90min后，将反应混合物在冰/丙酮中冷却，过滤。将滤液减压蒸发，将残渣溶于DCM。将它用氨水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，减压蒸发。用两根分离柱，经过硅胶MPLC(10％EtOH/EtOAc，然后3.5％EtOH/DCM)将标题化合物分离，为金黄色粘稠油状物，放置几周后结晶。收率＝2.50g(42％)。
                                NMR(300Mz)：1.40(d，6H)，2.38(s，3H)，3.05(s，6H)，4.70(septet，1H)，6.96(d，1H)，7.08(s，1H)；19FNMR(376MHz)：-166.7(d)；m/z240.
方法15
(2Z)-3-(二甲基氨基)-1-(1-乙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-2-氟丙-2- 烯-1-酮
按以上方法14的方法，以46mM(2E)-3-(二甲氨基)-1-(1-乙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)丙-2-烯-1-酮(WO 02/20512方法16)规模制备标题化合物。用两根分离柱，经过硅胶MPLC(5％EtOH/DCM，然后10％EtOH/EtOAc)分离标题化合物，用乙醚研磨后可容易地结晶。收率＝3.93g(38％)。
                                         NMR(300Mz)：1.2(t，3H)，2.38(s，3H)，3.05(s，6H)，4.18(q，2H)，6.96(d，1H)，7.34(s，1H)；19FNMR(376MHz)-168.2(d)；m/z226.
方法16
(2Z)-1-(1-环丁基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-3-(二甲氨基)-2-氟丙-2- 烯-1-酮
按方法14的方法，由(2E)-1-(1-环丁基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-3-(二甲氨基)丙-2-烯-1-酮(WO 03/076435方法37；3.0g)制备标题化合物。通过硅胶层析纯化，用EtOH/EtOAc(5∶95-10∶90)洗脱，得到标题化合物，为黄色油状物(1.64g，51％)。
                                                          NMR(CDCl3)：1.73-1.88(m，2H)，2.47(s，3H)，2.45-2.55(m，4H)，3.10(s，6H)，5.00(quintet，1H)，6.87(d，1H)，7.23(d，1H)；m/z252.
方法17
N-(3-氯-4-吗啉-4-基-苯基)-胍碳酸氢盐
用以上方法4中所述方法，用N-(4-氨基-2-氯苯基)吗啉(1.1g，5.19mmol)、氨腈(273mg，6.49mmol)、4.0M HCl的二_烷溶液(1.62ml，6.49mmol)和二_烷(30ml)制备标题化合物。收率：820mg，50％。
NMR：2.85(t，4H)，3.70(t，4H)，6.73(dd，1H)，6.81(d，1H)，7.00(d，1H).
方法18
1-(顺式-2，6-二甲基吗啉代)-4-硝基苯
将1-氟-4-硝基苯(4.9g，34.75mmol)加入顺式-2，6-二甲基吗啉(44.4g，38.26mmol)和无水碳酸钾(2.5g，18.12mmol)的乙腈(50ml)溶液中。将反应物加热回流19小时，冷却，过滤，将固体用乙腈洗涤。将滤液蒸发，得到标题化合物，为黄色固体(8.1g，99％)。
        NMR(CDCl3)1.28(d，6H)，2.61(t，2H)，3.66(td，2H)，3.76(m，2H)，6.82(d，2H)，8.13(d，2H)；m/z237.
方法19
4-(顺式-2，6-二甲基吗啉代)苯胺
在50℃下，将1-(顺式-2，6-二甲基吗啉代)-4-硝基苯(方法18，8g)的EtOH(100ml)溶液经10％钯/碳(800mg)用氢还原。将催化剂滤除后，用EtOH洗涤，将滤液蒸发，得到标题化合物，为红色/棕色油状物，几天后，它开始固化(定量收率)。
                                                                       NMR(CDCl3)1.23(d，6H)，2.33(t，2H)，3.25(d，2H)，3.81(m，2h)，6.65(d，2H)，6.79(d，2H)；m/z207.
方法20
N-[4-(顺式-2，6-二甲基吗啉代)苯基]胍碳酸氢盐
将4-(顺式-2，6-二甲基吗啉代)苯胺(方法19；6g，29.10mmol)和氨腈(1.5g，35.71mmol)在1，4-二_烷(45ml)中搅拌。缓慢加入4N HCl的1，4-二_烷(8.8ml，35.2mmol)溶液，然后在100℃下加热1.75小时。将反应混合物减压蒸发，将残渣用乙醚研磨。将得到的胶状物用水(30ml)处理，搅拌下，缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液(40ml)。将固体过滤，收集，用丙酮(2×25ml)洗涤，晾干，得到标题化合物(6.4g71％)。
                                                                      NMR1.15(d，6H)，2.21(t，2H)，3.48(td，2H)，3.68(m，2H)，6.85(d，2H)，6.89(brd，2H)；m/z249.
方法21
1-氟-2-吗啉代-5-硝基苯
将1，2-二氟-4-硝基苯(8.0g，50mmol)加入吗啉(4.85g，55.7mmol)和无水碳酸钾(3.85g，27.9mmol)的乙腈(75ml)溶液中。将反应物在85℃下加热3小时，冷却，过滤，将固体用EtOAc(50ml)洗涤。将滤液蒸发，用异己烷研磨，过滤，得到标题化合物，为固体(11.2g，98％)。
                            NMR(CDCl3)：3.28(t，4H)，3.88(t，4H)，6.92(t，1H)，7.92(dd，1H)，8.00(m，1H)；m/z227.
方法22
3-氟-4-吗啉代苯胺
将1-氟-2-吗啉代-5-硝基苯(方法21；9g)的EtOH∶EtOAc(50∶50ml)溶液经10％钯/碳(800mg)用氢还原。将催化剂滤除后，用EtOH洗涤，将滤液蒸发，得到标题化合物，为棕色固体(定量收率)。
                           NMR(CDCl3)2.96(t，4H)，3.55(brs，2H)，3.84(t，4H)，6.41(d/s，2H)，6.79(t，1H)；m/z197.
方法23
N-(3-氟-4-吗啉代苯基)胍碳酸氧盐
将3-氟-4-吗啉代苯胺(方法22；7.8g，39.8mmol)和氨腈(2.1g，50mmol)在1，4-二_烷∶EtOH(75∶7.5ml)中搅拌。缓慢加入4N HCl的1，4-二_烷溶液(11.9ml，47.6mmol)，然后在95℃下加热6小时。将反应混合物减压蒸发，将残渣用乙醚研磨。将得到的固体周水(35ml)处理，搅拌下，缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液(60ml)。将固体过滤，收集，依次用冷水(10ml)、丙酮(2×25ml)洗涤，晾干，得到标题化合物(10.9g，91％)。
NMR2.90(t，4H)，3.72(t，4H)，5.24 (brs，4H)，6.52(d/s，1H)，6.54(t，1H)，6.87(t，1H)；m/z239.
方法24
1-乙酰基-4-(2-氯-4-硝基苯基)哌嗪
将2-氯-1-氟-4-硝基苯(10g，57mmol)和1-乙酰基哌嗪(14.6g，114mmol)在55℃下均匀加热1h。然后使反应混合物冷却至室温。将粘性橙色溶液用EtOAc和水稀释。将有机液用水(3次)、盐水洗涤，干燥，将溶剂蒸发，得到橙色油状物，将它用异己烷研磨。将溶剂蒸发后，得到标题化合物，为黄色固体，将它在50℃下，在真空干燥箱中干燥过夜(15.68g，97％)。使用时它无须进一步纯化。
                                                  NMR(400.MHz)2.03(d，3H)，3.18(dt，4H)，3.62(m，4H)，7.30(d，1H)，8.17(dd，1H)，8.26(d，1H)；m/z284-286.
方法25
1-乙酰基-4-(2-甲基-4-硝基苯基)哌嗪
搅拌下，将四氟硼酸1-丁基-3-甲基咪唑_(1.75g，7.74mmol)加入至1-氟-2-甲基-4-硝基苯(12g，77.35mmol)和1-乙酰基哌嗪(39.7g，309.4mmol)的乙腈(3ml)溶液。然后将反应混合物在95℃下加热过夜。使反应混合物冷却至室温。将溶液用EtOAc和水稀释。将形成的沉淀滤出，得到对应于需要产物的固体。将有机液用水(4次)、盐水洗涤，干燥，将溶剂蒸发，得到固体。将两次的固体合并，用异己烷/乙醚研磨并过滤后，得到标题化合物，为黄色固体，将它在真空干燥箱中，在50℃下干燥过夜。(19.61g，96％)。
                                                               NMR(400MHz)2.06(s，3H)，2.38(s，3H)，2.99(dt，4H)，3.61(m，4H)，7.14(d，1H)，8.04(dd，1H)，8.07(d，1H)；m/z264.
方法26
1-乙酰基-4-(2-氟-4-硝基苯基)哌嗪
搅拌下，将1-(2-氟-4-硝基苯基)哌嗪(15g，66.6mmol)的DCM(160ml)溶液冷却至0℃。然后加入三乙胺(11.23ml，79.92mmol)，随后滴加入乙酰氯(5.68ml，79.92mmol)。使溶液升温至环境温度，搅拌1.5小时。将反应混合物用DCM稀释，用水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。将它干燥，将溶剂蒸发，得到标题化合物，为固体，将它在50℃下，在真空干燥箱中干燥过夜(17.46g，98％)。
                              NMR(400MHz)2.05(s，3H)，3.30(dt，4H，under H2Osignal)，3.61(m，4H)，7.18(t，1H)，8.02(d，1H)，8.02(dd，1H)；m/z268.
方法27
(3R，5S)-3，5-二甲基-1-(4-硝基苯基)哌嗪
在70℃下，将1-氟-4-硝基苯(10g，70.87mmol)和(2R，6S)-2，6-二甲基哌嗪(17g，148.83mmol)在乙腈(25ml)中加热2h。将溶液真空浓缩，然后使残渣在DCM和水+饱和碳酸氢钠之间分配。将有机萃取液用水(4次)、盐水洗涤，干燥，浓缩，得到标题化合物，为黄色固体，将它在真空干燥箱中，在50℃下干燥过夜(16.13g，97％)。
                                 NMR(400MHz)1.04(d，6H)，2.39(m，2H)，2.77(m，2H)，3.89(dd，2H)，7.02(d，2H)，8.03(d，2H)；m/z236.
方法28
(2S，5R)-2，5-二甲基-1-(4-硝基苯基)哌嗪
在100℃下，将1-氟-4-硝基苯(6g，42.52mmol)和(2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪(21.9g，191.34mmol)在乙腈(20ml)中加热11h。将溶液真空浓缩，然后使残渣在DCM和水+饱和碳酸氢钠之间分配。将有机萃取液用水(4次)、盐水洗涤，干燥，浓缩。在硅胶上用MeOH∶DCM(1∶99-5∶95)层析，得到标题化合物，为油状物，将它放置过夜固化(8.32g，83％)。
                                                                       NMR(400MHz)1.08(d，3H)，1.16(d，3H)，2.55(dd，1H)，3.18(m，2H)，3.34(m，2H)，3.95(m，1H)，6.91(d，2H)，8.03(d，2H)；m/z236.
方法29
(2R，6S)-1-乙酰基-2，6-二甲基-4-(4-硝基苯基)哌嗪
按方法26，由(3R，5S)-3，5-二甲基-1-(4-硝基苯基)哌嗪(方法27，16g，68.027mmol)和乙酰氯(8.22ml，115.65mmol)制备标题化合物。得到固体，将它在50℃下，在真空干燥箱中干燥过夜(20.5g，109％，含有溶剂)。
                                                                   NMR(400MHz)1.19(brd，6H)，2.08(s，3H)，3.21(brd，2H)，4.00(d，2H)，4.34(vbrs，2H)，7.08(d，2H)，8.06(d，2H)；m/z278.
方法30
(2R，5S)-1-乙酰基-2，5-二甲基-4-(4-硝基苯基)哌嗪
按方法26，由(2S，5R)-2，5-二甲基-1-(4-硝基苯基)哌嗪(方法28，8.22g，34.95mmol)和乙酰氯(4.5ml，62.91)制备标题化合物。得到油状物，放置过夜后固化(11.39g，＞100％，含有溶剂)
                                      NMR(400MHz)1.13(m，6H)，3.07(m，1H)，3.33(m，1H)，3.68(m，1H)，4.25(m，2H)，4.69(m，1H)，7.00(d，2H)，8.05(d，2H)；m/z278.
方法31
N-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-3-甲基苯基]胍碳酸氢盐
在环境温度和压力下，将1-乙酰基-4-(2-甲基-4-硝基苯基)哌嗪(方法25；19.5g，74.06mmol)的EtOH(400ml)溶液经10％Pd/碳(2g)氢化。将催化剂滤除，用EtOH(500ml)洗涤，减压蒸发，得到苯胺，为米色/紫色固体，将它在真空干燥箱中，在50℃下干燥过夜。(17g，98％)。
将该苯胺(15.5g，66.44mmol)在无水1，4-二_烷(120ml)和EtOH(20ml)中搅拌。然后加入4N HCl的二_烷溶液(19.93ml，79.73mmol)，随后加入氨腈(4.5g，106.3mmol)。在氮气下，将反应物在100℃下加热2.5小时，然后再加入氨腈(838mg，19.93mmol)，将反应物再加热5小时。减压蒸发后，将固体胶状物用乙醚研磨，将溶剂再蒸发。将固体胶状物溶于水(小体积)，搅拌下，缓慢加入过量饱和碳酸氢钠溶液。1小时后，将固体过滤，收集，在真空干燥箱中，在60℃下干燥过夜，得到标题化合物(20.07g，90％)。
           NMR(400MHz)2.04(s，3H)，2.22(s，3H)，2.75(dt，4H)，3.30(brs，2H，underH2O signal)，3.56(m，4H)，5.97(vbrs，3H)，6.66(dd，lH)，6.70(d，1H)，6.90(d，1H)；m/z276
方法32-33
按方法31，用适当的硝基化合物制备以下化合物。
Figure A20058001005701351
 方法 R NMR(400MHz) m/z SM
 321 Cl 2.05(s，3H)，2.85(dt，4H)，3.29(s，1H，under H2O signal)，3.57(m，4H)，5.13(s，3H)，6.68(dd，1H)，6.79(d，1H)，6.98(d，1H) 296-298 方法24
 332 F 2.03(s，3H)，2.87(dt，4H)，3.29(s，2H，under H2O signal)，3.56(m，4H)，5.15(brs，3H)，6.53(m，2H)，6.87(t，1H) 280 方法26
1只使用1.4当量氨腈，不再加入另外的氨腈，只加热5.5h。制备游离碱：将盐溶于少量水，随后加入NaOH水溶液(2.5M)(～22ml)。滤出形成的沉淀，得到深黄色固体，将它在真空干燥箱中，在50℃下干燥过夜。(13.34g，100％)。
2加入另外的氨腈和HCl，将其加热过夜。(14.14g，68％)。
方法34
N-[4-((3R，5S)-4-乙酰基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)苯基]胍
按方法31，以(2R，6S)-1-乙酰基-2，6-二甲基-4-(4-硝基苯基)哌嗪(方法29，16.44g，66.5mmol)和氨腈(5.03g，119.7mmol)为原料，并在95℃下加热过夜，制备标题化合物。将该碳酸氢盐在真空干燥箱中，在60℃下干燥过夜。因为它仍潮湿，所以将它再溶于MeOH和丙酮，将溶剂蒸发，得到标题化合物，为棕色固体(18.6g，80％)。
                                                                         NMR(400MHz)1.3(brs，6H)，2.05(s，3H)，2.70(brd，2H)，3.35(m，4H under H2O signal)，3.90-4.60(vbrs，2H)，5.50-6.40(vbrs，2H)，6.75(d，2H)，6.85(d，2H)；m/z290.
方法35
N-[4-((2S，5R)-4-乙酰基-2，5-二甲基哌嗪-1-基)苯基]胍
按方法31，以(2R，5S)-1-乙酰基-2，5-二甲基-4-(4-硝基苯基)哌嗪(方法30，6.5g，26.29mmol)和氨腈(2.43g，57.84mmol)为原料，并在95℃下加热10h制备标题化合物。将该碳酸氢盐在真空干燥箱中，在60℃下干燥过夜。得到固体(10.23g，＞100％，含有溶剂)。M/z290。
方法36
1-(4-硝基苯基)-氮杂环丁-3-醇
搅拌下，将4-氟-硝基苯(12.70g，90mM)、盐酸3-羟基(hydroxoy)氮杂环丁烷(10.85g，99mM)和无水碳酸钾在乙腈(250ml)中的混合物加热回流6小时。冷却时，出现一些结晶。将反应混合物用水稀释至1.41，将结晶物质滤出，用水洗涤，干燥。标题化合物是黄色结晶固体(14.8g，85％)。
                                                                             NMR：3.73(m，2H)，4.25(m，2H)，4.60(m，1H)，5.77(d，1H)，6.43(d，2H)，8.00(d，2H)；m/z195.
方法37
1-(4-氨基苯基)氮杂环丁-3-醇
在常压下，搅拌下，将1-(4-硝基苯基)-氮杂环丁-3-醇(方法36；15.15g，87mM)的EtOH(250ml)溶液经10％Pd/C(1.5g)氢化18小时。将反应混合物过滤，将滤液蒸发，用乙醚研磨，得到标题化合物，为灰色结晶固体。大部分产物从反应混合物中结晶析出，并与催化剂一起滤出。将这些产物和DMF(100ml)搅拌15min，将催化剂滤出。将滤液蒸发(高真空)，用少量EtOH研磨。将第二批产物滤出，周乙醚洗涤，干燥。
      NMR：3.35(m+water，2H)，3.90(t，2H)，4.32(s，2H)，4.45(m，1H)，5.41(d，1H)，6.20(d，2H)，6.45(d，2H)；m/z165.
方法38
((E)-{[4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)苯基]氨基}亚甲基 (methylylidene))二氨基甲酸二叔丁酯
向{[(Z)-叔丁氧基羰基亚氨基]-三氟甲磺酰基-甲基}-氨基甲酸叔丁酯(13.62g，34.8mM)和三乙胺(4.9ml，34.8mM)的无水DCM(183ml)溶液中加入1-(4-氨基苯基)氮杂环丁-3-醇(方法37；6.0g，36.5mM)。在氮气下，在室温下，将溶液搅拌48小时。将反应混合物再用DCM稀释，用水(两次)、饱和碳酸氢钠溶液(两次)、水和饱和氯化钠洗涤。然后溶液经无水硫酸钠干燥，过滤，蒸发。将粗产物用乙醚/异己烷(2∶1)研磨，过滤，用相同溶剂洗涤，干燥，得到标题化合物，为黄色固体(11.77g，83％)。
                                       NMR1.4(s，9H)，1.5(s，9H)，3.47(t，1H)，4.02(t，2H)，4.5(m，1H)，5.55(d，1H)，6.38(d，2H)，7.23(d，2H)，9.75(s，1H)，11.46(m，1H)；m/z407.
方法39
N-[4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)苯基]胍碳酸氢盐
将((E)-{[4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)苯基]氨基}亚甲基)二氨基甲酸二叔丁酯(方法38；250mg，0.62mM)的TFA(4.5ml)和水(0.52ml)溶液在室温下搅拌过夜。将水和过量TFA真空除去。将粗盐溶于MeOH(5ml)，加入大孔聚苯乙烯碳酸酯树脂(3.0m.equ/g容量，0.49g)载体试剂，将混合物在室温下温和搅拌4小时。将树脂滤除，用MeOH洗涤，将滤液蒸发，得到标题化合物，为棕色玻璃状物(45mg，77％)。
     NMR3.47(t，2H)，4.05(t，2H)，4.54(m，1H)，6.42(d，2H)，7.0(d，2H)；m/z207.
方法40
[(3R)-1-(4-硝基苯基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯
将(3R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(4.54g，24.4mmol)、4-氟硝基苯(3.78g，24mmol)和碳酸钾(3.54g 25.6mmol)的乙腈(70ml)溶液加热回流18小时。减压蒸发后，将混合物溶于DCM(200ml)，用水(100ml)、饱和氯化钠溶液(25ml)洗涤。将溶液干燥，过滤。减压蒸发后，在硅胶上用DCM洗脱层析，得到标题化合物(7.19g，97％)。
        NMR：1.39(s，9H)，1.87-1.98(m，1H)，2.09-2.21(m，1H)，3.15-3.23(m，1H)，3.32-3.44(m，1H)，3.45-3.51(m，1H)，3.53-3.61(m，1H)，4.09-4.21(m，1H)，6.57(d，2H)，7.21(s，1H)，8.01(d，2H)；m/z(MH+-C4H8)252.
方法41
(3R)-1-(4-硝基苯基)吡咯烷-3-胺三氟乙酸盐
在室温下，使[(3R)-1-(4-硝基苯基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(方法40；1.0g，3.26mmol)的DCM(15ml)溶液与TFA(7.5ml)反应18小时。过滤后，倾入冷乙醚(200ml)，得到标题化合物(0.97g，93％)。
                                                                    NMR：2.03-2.17(m，1H)，2.22-2.44(m，1H)，3.40-3.60(m，3H)，3.68-3.74(m，1H)，3.95-4.08(m，1H)，6.66(d，2H)，8.08(d，2H)，8.14(s，2H).
方法42
N-[(3R)-1-(4-硝基苯基)吡咯烷-3-基]乙酰胺
在室温下，使(3R)-1-(4-硝基苯基)吡咯烷-3-胺三氟乙酸盐(方法41；0.96g，3mmol)和乙酸钠(0.245g，3mmol)的乙酸(10ml)溶液与乙酸酐(0.57ml，6mmol)反应18小时。过滤后，用乙醚洗涤，得到标题化合物，为黄色固体(0.63g，84％)。
                                                      NMR：1.79(s，3H)，1.85-1.98(m，1H)，2.09-2.23(m，1H)，3.19-3.30(m，1H)，3.39-3.52(m，2H)，3.55-3.67(m，1H)，4.30-4.43(m，1H)，6.60(d，2H)，8.04(d，2H)，8.15(d，1H)；m/z250.
方法43
N-[(3R)-1-(4-氨基苯基)吡咯烷-3-基]乙酰胺一盐酸盐
在室温下，在1个大气压下，在无水乙醇(200ml)中，使N-[(3R)-1-(4-硝基苯基)吡咯烷-3-基]乙酰胺(方法42；4.5g，18mmol)经10％钯/碳氢化。将催化剂过滤后，减压蒸发，得到N-[(3R)-1-(4-氨基苯基)吡咯烷-3-基]乙酰胺，为红色油状物(3.75g，95％)。
                                                                        NMR(CDCl3)：1.97(s，3H)，1.89-2.03(m，1H)，2.22-2.34(m，1H)，2.54(s，2H)，3.06-3.27(m，2H)，3.34-3.48(m，2H)，4.52-4.68(m，1H)，5.79(brs，1H)，6.48(d，2H)，6.69(d，2H)；m/z220.
用4M氯化氢的1，4-二_烷溶液处理，得到标题化合物(4.21g，96％)。LCMS：m/z220。
方法44
[(E)-({4-[(3R)-3-(乙酰氨基)吡咯烷-1-基]苯基}氨基)亚甲基]二氨 基甲酸二叔丁酯
在室温下，使N-[(3R)-1-(4-氨基苯基)吡咯烷-3-基]乙酰胺一盐酸盐(方法43；2.47g，9.67mmol)和Hunigs碱(2.02ml，1.16mmol)与[(Z)-1H-吡唑-1-基亚甲基]二氨基甲酸二叔丁酯(2.95g，9.5mmol)的THF(50ml)溶液反应72小时。减压蒸发后，在硅胶上用EtOAc/异己烷(50∶50-100)层析，得到标题化合物，为黄色油状物(3.06g，69％)。
 NMR：1.39(s，9H)，1.52(s，9H)，1.81(s，3H)，1.82-1.93(m，1H)，2.11-2.24(m，1H)，3.00-3.08(m，1H)，3.21-3.51(m，3H)，4.29-4.40(m，1H)，6.50(d，2H)，7.29(d，2H)，8.12(d，1H)，9.74(s，1H)，11.49(s，1H)；m/z462.
方法45
碳酸4-((3R)-乙酰氨基吡咯烷-1-基)苯基胍
在室温下，在氮气下，使[(E)-({4-[(3R)-3-(乙酰基氨基)吡咯烷-1-基]苯基}氨基)亚甲基]二氨基甲酸酯(方法44；3.06g，6.6mmol)与TFA(20ml)的DCM(100ml)溶液反应18小时。减压蒸发后，使残渣溶于MeOH(40ml)，用大孔聚苯乙烯碳酸酯树脂(3.0m.equ/g容量，0.49g)(6g)处理，搅拌4小时。将混合物过滤，周MeOH洗涤。减压蒸发后，得到标题化合物，为灰色固体(1.25g，65％)。
                                   NMR：1.80-1.94(m，1H)，1.83(s，3H)，2.09-2.22(m，1H)，2.96-3.09(m，1H)，3.19-3.29(m，1H)，3.30-3.39(m，1H)，3.40-3.52(m，1H)，4.28-4.41(m，1H)，6.52(d，2H)，6.91(d，2H)，7.32(brs，4H)，8.13(d，1H)；m/z262.
方法46
[(3S)-1-(4-硝基苯基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯
按方法40，以(3S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯为原料制备标题化合物(6.11g，74％)。
                                       NMR：1.36(s，9H)，1.83-1.98(m，1H)，2.08-2.20(m，1H)，3.12-3.24(m，1H)，3.31-3.51(m，2H)，3.52-3.65(m，1H)，4.09-4.23(m，1H)，6.58(d，2H)，7.20(s，1H)，8.01(d，2H)；m/z198(MH+-C4H8).
方法47
(3S)-1-(4-硝基苯基)吡咯烷-3-胺三氟乙酸盐
按方法41，以[(3S)-1-(4-硝基苯基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(方法46)为原料制备标题化合物(6.6g，100％)。
                                                                  NMR：2.03-2.19(m，1H)，2.20-2.40(m，1H)，3.25-3.75(m，3H)，3.94-4.04(m，1H)，4.38(brs，2H)，6.64(d，2H)，8.08(d，2H)，8.24(s，3H)：m/z208.
方法48
N-[(3S)-1-(4-硝基苯基)吡咯烷-3-基]乙酰胺
按方法42，以(3S)-1-(4-硝基苯基)吡咯烷-3-胺三氟乙酸盐(方法47)为原料制备标题化合物(4.2g，93％)。
                                                                   NMR：1.80(s，3H)，1.86-1.98(m，1H)，2.11-2.24(m，1H)，3.15-3.28(m，1H)，3.37-3.55(m，2H)，3.64-3.70(m，1H)，4.32-4.44(m，1H)，6.61(d，2H)，8.04(d，2H)，8.15(d，1H)；m/z250.
方法49
N-[(3S)-1-(4-氨基苯基)吡咯烷-3-基]乙酰胺
按方法43，以N-[(3S)-1-(4-硝基苯基)吡咯烷-3-基]乙酰胺(方法48)为原料制备标题化合物。
                                                  NMR：1.79(s，3H)，1.69-1.88(m，1H)，2.07-2.20(m，1H)，2.82-2.93(m，1H)，3.01-3.14(m，1H)，3.16-3.38(m，2H)，4.25-4.36(m，1H)，6.31(d，2H)，6.51(d，2H)，8.08(d，1H)+EtOH.
方法50
[(E)-({4-[(3R)-3-(乙酰基氨基)吡咯烷-1-基]苯基}氨基)亚甲基]二 氨基甲酸二叔丁酯
按方法44，以N-[(3S)-1-(4-氨基苯基)吡咯烷-3-基]乙酰胺(方法49)为原料制备标题化合物(4.16g，45％)。
                                                                  NMR：1.31-1.56(brs，18H)，1.80(s，3H)，1.82-1.93(m，1H)，2.07-2.21(m，1H)，3.00-3.08(m，1H)，3.19-3.40(m，2H)，3.43-3.49(m，1H)，4.30-4.41(m，1H)，6.50(d，2H)，7.26(d，2H)，7.57(s，2H)，8.10(d，1H)；m/z462.
方法51
碳酸4-((3S)-乙酰氨基吡咯烷-1-基)苯基胍
按方法45，以[(E)-({4-[(3R)-3-(乙酰基氨基)吡咯烷-1-基]苯基}氨基)亚甲基]二氨基甲酸二叔丁酯(方法50)为原料制备标题化合物(2.26g，86％)。
                                NMR：1.79(s，3H)，1.79-1.89(m，1H)，2.09-2.21(m，1H)，2.97-3.02(m，1H)，3.16-3.23(m，1H)，3.27-3.44(m，3H)，4.26-4.37(m，1H)，6.20-6.25(m，1H)，6.46(d，2H)，6.79(d，2H)，7.57(d，2H)，8.09(d，1H)；m/z262.
方法52
(R)-N，N-二甲基-1-(4-硝基-苯基)-吡咯烷-2-甲酰胺
将4-氟硝基苯(0.47g，3.34mmol)、碳酸钾(1.39，10mmol)和(R)-N，N-二甲基-吡咯烷-2-甲酰胺(0.50，3.52mmol)在乙腈(40ml)中预混合，加热回流36小时。用饱和氯化铵(40ml)将反应猝灭，用DCM(2×100ml)萃取，干燥，将溶剂真空除去，得到标题化合物，为黄色固体。加入乙醚，搅拌固体，过滤，干燥(0.85g，96％)。M/z264。
方法53
(S)-N，N-二甲基-1-(4-氨基-苯基)-吡咯烷-2-甲酰胺
将(R)-N，N-二甲基-1-(4-硝基-苯基)-吡咯烷-2-甲酰胺(方法52；0.85g)溶于MeOH(50ml)，向该溶液中加入甲酸铵(1.0g，16mmol)和钯(0.1g)。将反应物加热回流60分钟(反应物褪色)。将MeOH真空除去，加入饱和氯化铵(50ml)。将系统用DCM(2×100ml)萃取，干燥，将溶剂真空蒸发，得到标题化合物，为棕色胶状物(0.67g，87％)。产物暴露在空气中迅速变黑。立即使用该产物，无须任何纯化。
方法54
(S)-N，N-二甲基-1-(4-胍基-苯基)-吡咯烷-2-甲酰胺
向(S)-N，N-二甲基-1-(4-氨基-苯基)-吡咯烷-2-甲酰胺(方法53；0.67g)中加入乙腈(20ml)和EtOH(2ml)。加入HCl的二_烷溶液(0.86ml，3.48mmol)，将反应物搅拌10分钟，HCl盐沉淀析出。加入氨腈(0.2g，4.9mmol)，将反应物加热回流过周末。将黑色反应物过滤，将黑色HCl盐溶于水(5ml)，用NaHCO3(20ml)溶液碱化。未发现固体；将水溶液用KOH再碱化至pH14，用DCM(2×100ml)萃取，干燥，将溶剂真空除去，得到标题化合物，为黑色胶状物(0.50g，63％)。M/z276。
方法55
(R)-1-(4-硝基-苯基)-吡咯烷-2-甲酸
将脯氨酸(3.5g，30.4mmol)、4-碘硝基苯(7.2g，28.9mmol)、Pd(PPh3)4(1.7g，5mol％)、碘化亚铜(0.3g，5mol％)、氯化苄基三乙基铵(11.9g，52mmol)、三乙胺(8.3ml，60mmol)和碳酸钾(4.2g，30mmol)在DMF(60ml/水(6ml)中预混合。将反应物在80℃下加热8小时。将DMF真空除去，将剩余黑色胶状物溶于DCM，用2.0N HCl(50ml)酸化，用DCM(3×100ml)萃取，干燥，将溶剂真空除去，得到黑色焦油。将焦油溶于极少量DCM(7ml)，装到50 g硅胶柱上，将系统依次用20％EtOAc/异己烷、60％EtOAc/异己烷和100％EtOAc洗脱。得到标题化合物，为橙色胶状物。
                                                                   NMR(299.954MHz,CDCl3)8.13(d，2H)，6.52(d，2H)，4.41(d，1H)，3.66(t，1H)，3.49(q，1H)，2.47-2.29(m，2H)，2.25-2.12(m，2H)；m/z237.
方法56
(R)-N甲基-1-(4-硝基-苯基)-吡咯烷-2-甲酰胺
向(R)-1-(4-硝基-苯基)-吡咯烷-2-甲酸(方法55；1.8g，7.6mmol)的DCM(50ml)溶液中加入HATU(3.2g，8.4mmol)和DIPEA(2.0ml，11.4mmol)。将反应物搅拌10分钟，然后加入甲胺(2.0N的THF溶液，5.0ml，15mmol)；将反应物搅拌1小时，然后用水(50ml)猝灭。将反应物用DCM(3×100ml)萃取，干燥，将溶剂真空除去，得到黄色胶状物。通过柱层析，用20％EtOAc/异己烷、60％EtOAc/异己烷，最后用100％EtOAc洗脱完成纯化。得到标题化合物，为橙色胶状物；(1.4g，74％)。
                                           NMR(299.954MHz，CDCl3)8.10(d，2H)，6.56(d，2H)，6.24(s，1H)，4.20(t，1H)，3.75(t，1H)，3.40(q，1H)，2.80(d，3H)，2.36-2.29(m，2H)，2.13-2.05(m，2H)；m/z250.
方法57
(R)-N-甲基-1-(4-氨基-苯基)-吡咯烷-2-甲酰胺
将(R)-N-甲基-1-(4-硝基-苯基)-吡咯烷-2-甲酰胺(方法56；1.2g，4.8mmol)溶于MeOH(50ml)，向该溶液中加入甲酸铵(1.5g，24mmol)和钯(0.1g)。将反应物加热回流60分钟；反应物褪色。将MeOH真空除去，加入饱和氯化铵(50ml)，将系统用DCM(2×100ml)萃取，干燥，将溶剂真空除去，得到标题化合物，为棕色胶状物(1.0g，95％)。产物暴露在空气中迅速变黑。立即使用该产物，无须任何纯化。
方法58
1-[4-({(E)-[(叔丁氧基羰基)氨基][(叔丁氧基羰基)亚氨基]甲基}氨 基)苯基]-N-甲基-D-脯氨酰胺(prolinamide)
向(R)-N-甲基-1-(4-氨基-苯基)-吡咯烷-2-甲酰胺(方法57；1.0g，4.5mmol)的DCM(60ml)溶液中一次性加入[(Z)-1H-吡唑-1-基亚甲基]二氨基甲酸二叔丁酯(1.7g，5.5mmol)。将反应物搅拌过夜，然后将溶剂真空除去。使残渣通过柱层析用20％EtOAc/异己烷、50％EtOAc/异己烷，最后用100％EtOAc洗脱纯化。得到标题化合物，为白色泡沫状物(1.9g，91％)。
方法59
(R)-N-甲基-1-(4-胍基-苯基)-吡咯烷-2-甲酰胺
向1-[4-({(E)-[(叔丁氧基羰基)氨基][(叔丁氧基羰基)亚氨基]甲基}氨基)苯基]-N-甲基-D-脯氨酰胺(方法58；1.9g)中加入DCM(60ml)和TFA(20ml)。将反应物搅拌4小时，然后将溶剂真空除去。用2.0N KOH(20ml)将反应物碱化，用DCM(2×50ml)萃取。未能将产物萃取至DCM，将水溶液减少至初始体积的90％，用DCM(3×200ml)再萃取，干燥，将溶剂真空除去，得到标题化合物，为棕色固体(0.84g，78％)。
                                     NMR(299.955 MHz)7.79(q，1H)，7.57(s，1H)，7.18(s，2H)，7.03(d，2H)，6.48(d，2H)，3.91(d，1H)，3.58-3.54(m，1H)，3.17(q，1H)，2.56(d，3H)，2.19-2.09(m，2H)，2.01-1.89(m，2H)；m/z261.
方法60
(R)-N-环丙基-1-(4-硝基-苯基)-吡咯烷-2-甲酰胺
向(R)-1-(4-硝基-苯基)-吡咯烷-2-甲酸(方法55；1.8g，7.6mmol)的DCM(50ml)溶液中加入HATU(3.2g，8.4mmol)和DIPEA(2.0ml，11.4mmol)。将反应物搅拌10分钟，然后加入甲胺(0.84g，15mmol)；将反应物搅拌1小时，然后用水(50ml)猝灭。将反应物用DCM(3×100ml)萃取，干燥，将溶剂真空除去，得到黄色胶状物。通过柱层析周20％EtOAc/异己烷、60％EtOAc/异己烷，最后用100％EtOAc洗脱完成纯化。得到标题化合物，为黄色固体(1.4g，74％)。
              NMR(299.954 MHz，CDCl3)δ8.13(d，2H)，6.55(d，2H)，6.06(s，1H)，4.14(t，1H)，3.70(t，1H)，3.38(q，1H)，2.75-2.66(m，1H)，2.36-2.29(m，2H)，2.17-1.95(m，2H)，0.82-0.73(m，2H)，0.46-0.35(m，2H)；m/z276.
方法61
(R)-N-环丙基-1-(4-氨基-苯基)-吡咯烷-2-甲酰胺
将(R)-N-环丙基-1-(4-硝基-苯基)-吡咯烷-2-甲酰胺(方法60；142g，5.1mmol)溶于MeOH(50ml)，向该溶液中加入甲酸铵(1.6g，26mmol)和钯(0.1g)。将反应物加热回流60分钟；反应物褪色。将MeOH真空除去，加入饱和氯化铵(50ml)，将系统用DCM(2×100ml)萃取，干燥，将溶剂真空除去，得到标题化合物，为棕色胶状物(1.20g，96％)。产物暴露在空气中迅速变黑。立即使用该产物，无须任何纯化；m/z246。
方法62
1-[4-({(E)-[(叔丁氧基羰基)氨基][(叔丁氧基羰基)亚氨基]甲基}氨 基)苯基]-N-环丙基-D-脯氨酰胺
将(R)-N-环丙基-1-(4-氨基-苯基)-吡咯烷-2-甲酰胺(方法61；1.2g，4.9mmol)的DCM(60ml)溶液一次性加入[(Z)-1H-吡唑-1-基亚甲基]二氨基甲酸二叔丁酯(1.9g，6.1mmol)中。将反应物搅拌过夜，然后将溶剂真空除去。使残渣通过柱层析，用20％乙酸乙酯/异己烷、50％EtOAc/异己烷，最后用100％EtOAc洗脱纯化。得到标题化合物，为白色泡沫状物(2.0g，81％)。
                                                                    NMR(299.954MHz，CDCl3)11.63(s，1H)，10.09(s，1H)，7.60(s，1H)，7.40(d，2H)，6.45(m，3H)，3.92(t，1H)，3.59(t，1H)，3.19(q，1H)，2.69(m，1H)，2.29-2.22(m，2H)，2.03-1.84(m，2H)，1.53(s，9H)，1.49(s，9H)，0.80-0.68(m，2H)，0.44-0.32(m，2H)；m/z488.
方法63
(R)-N-环丙基-1-(4-胍基-苯基)-吡咯烷-2-甲酰胺
向1-[4-({(E)-[(叔丁氧基羰基)氨基][(叔丁氧基羰基)亚氨基]甲基}氨基)苯基]-N-环丙基-D-脯氨酰胺(方法62；2.0g)中加入DCM(60ml)和TFA(20ml)。将反应物搅拌4小时，然后将溶剂真空除去。向胶状物中加入DCM(75ml)和大孔聚苯乙烯碳酸酯树脂(3.0m.equ/g容量，0.49g)载体试剂(20g)，将反应物缓慢搅拌过夜。将反应物过滤，将溶剂真空除去，得到极少量产物。滤杯中存在白色固体，将该固体溶于MeOH，将树脂也加入该MeOH中，将系统搅拌10分钟，然后过滤，将溶剂真空除去，得到标题化合物，为白色固体(0.90g，75％)。NMR(299.954MHz，CDCl3)δ7.26(s，3H)，6.85(d，2H)，6.49(d，2H)，3.93(d，1H)，3.62-3.60(m，1H)，3.17(q，1H)，2.70-2.62(m，1H)，2.32-2.14(m，2H)，2.00-1.92(m，2H)，0.76-0.63(m，2H)，0.42(q，2H)；m/z287.
方法64
[(3R)-1-(2-氟-4-硝基苯基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯
按类似于方法40的路线，以(3R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯为原料制备标题化合物(5.40g，74％)。
                                            NMR：1.36(s，9H)，1.81-1.94(m，1H)，2.02-2.16(m，1H)，3.30-3.42(m，1H)，3.48-3.59(m，1H)，3.69-3.79(m，H)，4.02-4.17(m，1H)，6.72(t，1H)，7.18(brs，1H)，7.92(d，2H)；m/z270(MH+-C4H8).
方法65
(3R)-1-(2-氟-4-硝基苯基)吡咯烷-3-胺三氟乙酸盐
按类似于方法41的路线，以[(3R)-1-(2-氟-4-硝基苯基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(方法64)为原料制备标题化合物(5.12g，94％)。
   NMR：2.01-2.14(m，1H)，2.20-2.36(m，1H)，3.53-4.01(m，4H)，6.80(t，1H)，7.96(d，2H)，8.18(s，3H)；m/z226.
方法66
N-[(3R)-1-(2-氟-4-硝基苯基)吡咯烷-3-基]乙酰胺
按类似于方法42的路线，以(3R)-1-(2-氟-4-硝基苯基)吡咯烷-3-胺三氟乙酸盐(方法65)为原料制备标题化合物(3.78g，90％)。
 NMR：1.80(s，3H)，1.85-1.94(m，1H)，2.05-2.19(m，1H)，3.32-3.42(m，1H)，3.51-3.71(m，2H)，3.73-3.82(m，H)，4.28-4.36(m，1H)，6.72(t，1H)，7.38-7.92(n，2H)，8.11(d，1H)；m/z268.
方法67
N-[(3R)-1-(4-氨基-2-氟苯基)吡咯烷-3-基]乙酰胺
按类似于方法43的路线，以N-[(3R)-1-(2-氟-4-硝基苯基)吡咯烷-3-基]乙酰胺(方法66)为原料制备标题化合物(2.62g，76％)。
                                                                       NMR：1.64-1.76(m，1H)，1.79(s，3H)，2.02-2.16(m，1H)，2.87-2.92(m，H)，2.99-3.05(m，1H)，3.16-3.32(m，2H)，4.16-4.28(m，1H)，4.68(brs，2H)，6.22-6.33(m，1H)，6.35(d，2H)，6.73(d，1H)，8.02(d，H)；m/z238.
方法68
[(E)-({2-氟-4-[(3R)-3-(乙酰基氨基)吡咯烷-1-基]苯基}氨基)亚甲 基]二氨基甲酸二叔丁酯
按类似于方法44的路线，以N-[(3R)-1-(4-氨基-2-氟苯基)吡咯烷-3-基]乙酰胺(方法67)为原料制备标题化合物。
                                                                 NMR：1.39(brs，9H)，1.46(brs，9H)，1.79(s，3H)，1.70-1.87(m，1H)，2.02-2.16(m，1H)，3.09-3.16(m，1H)，3.22-3.34(m，1H)，3.38-3.47(m，1H)，3.51-3.56(m，1H)，4.25-4.32(m，1H)，6.68(t，1H)，7.08(d，1H)，7.41(d，1H)，8.08(d，1H)，8.89(brs，1H)，9.83(brs，1H)，11.41(brs，1H)；m/z 480.
方法69
碳酸2-氟-4-((3R)-乙酰氨基吡咯烷-1-基)苯基胍
按类似于方法45的路线，以[(E)-({2-氟-4-[(3R)-3-(乙酰基氨基)吡咯烷-1-基]苯基}氨基)亚甲基]二氨基甲酸二叔丁酯(方法68)为原料制备标题化合物(2.43g，86％)。
                                            NMR：1.75-1.86(m，1H)，1.80(s，3H)，2.06-2.18(m，1H)，3.21-3.38(m，2H)，3.50-3.60(m，1H)，4.21-4.34(m，1H)，6.72(t，1H)，6.89(d，1H)，7.00(d，1H)，7.29 (brs，3H)，8.08(d，1H)，9.50(s，1H).
方法70
4-((3R)-乙酰氨基吡咯烷-1-基)苯基胍三氟乙酸盐
将N-[(3R)-1-(4-氨基苯基)吡咯烷-3-基]乙酰胺一盐酸盐(方法44，3.31g，15mmol)、[(Z)-1H-吡唑-1-基亚甲基]二氨基甲酸二叔丁酯(5.91g，15mmol)和三乙胺(4.17ml，30mmol)的DCM(50ml)溶液在40℃下加热18小时。减压蒸发后，在硅胶上用乙酸乙酯/异己烷(50∶50-100)层析，得到[(E)-({4-[(3R)-3-(乙酰基氨基)吡咯烷-1-基]苯基}氨基)亚甲基]二氨基甲酸二叔丁酯，将它溶于DCM(80ml)，在氮气下，在环境温度下用TFA(15ml)处理18小时。减压蒸发后，将残渣溶于MeOH(20ml)，用乙醚稀释。将标题化合物过滤，收集，为灰白色固体(1.79g，两步收率30％)。
          NMR：1.80(s，3H)，1.81-1.93(m，1H)，2.10-2.27(m，1H)，2.99-3.06(m，1H)，3.19-3.51(m，3H)，4.27-4.39(m，1H)，6.52(d，2H)，7.03(d，2H)，7.16(s，3H)，8.10(d，1H)，9.36(s，1H).
实施例164
以下举例说明用于人的治疗或预防用途的代表性药物剂型，这些剂型含式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯(下文称化合物X)：-
(a)：片剂I mg/片
化合物X 100
乳糖-欧洲药典 182.75
交联羧甲基纤维素钠 12.0
玉米淀粉浆(5％w/v浆) 2.25
硬脂酸镁 3.0
(b)：片剂II mg/片
化合物X 50
乳糖-欧洲药典 223.75
交联羧甲基纤维素钠 6.0
玉米淀粉 15.0
聚乙烯吡咯烷酮(5％w/v浆) 2.25
硬脂酸镁 3.0
(c)：片剂III mg/片
化合物X 1.0
乳糖-欧洲药典 93.25
交联羧甲基纤维素钠 4.0
玉米淀粉浆(5％w/v浆) 0.75
硬脂酸镁 1.0
(d)：胶囊剂 mg/胶囊
化合物X 1.0
乳糖-欧洲药典 488.5
硬脂酸镁 1.5
(e)：注射剂I (50mg/ml)
化合物X 5.0％w/v
1M氢氧化钠溶液 15.O％v/v
0.1M盐酸 (将pH调至7.6)
聚乙二醇400 4.5％w/v
注射用水 至l00％
(f)：注射剂II 10mg/ml
化合物X 1.0％w/v
磷酸钠BP 3.6％w/v
0.1M氢氧化钠溶液 15.0％v/v
注射用水 至100％
(g)：注射剂III (1mg/ml，缓冲至pH6)
化合物X 0.1％w/v
磷酸钠BP 2.26％w/v
柠檬酸 O.38％w/v
聚乙二醇400 3.5％w/v
注射用水 至100％
说明
可通过药学领域中熟知的常规方法得到以上制剂。可通过常规方法，例如提供乙酸邻苯二甲酸纤维素包衣可将片剂(a)-(c)包肠溶衣。

Claims (30)

1.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯：
其中：
A环为氮连接的任选含另外的氮、氧或硫原子的4-7元饱和环；
其中如果A环含另外的氮原子，则该氮可任选被R7取代；
R1为卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基或C2-6炔基；
p为0-4；其中R1的值可以相同或不同；
R2选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、叠氮基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、碳环基-R34-、杂环基-R35-、其中a为0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基或N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基；其中R2可独立在碳上任选被一个或多个R8取代；或R2为-NHR9、-NR10R11或-O-R12；
q为0-2；其中R2的值可相同或不同；
R3为卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3烷酰基、N-(C1-3烷基)氨基、N，N-(C1-3烷基)2氨基、C1-3烷酰基氨基、N-(C1-3烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-3烷基)2氨基甲酰基、其中a为0-2的C1-3烷基S(O)a、N-(C1-3烷基)氨磺酰基或N，N-(C1-3烷基)2氨磺酰基；其中R3可独立在碳上任选被一个或多个R13取代；
n为0-2，其中R3的值可相同或不同；
R4为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳环基或碳连接的杂环基；其中R4可任选在碳上被一个或多个R14取代；和其中如果所述杂环基含-NH-部分，则该氮可任选被选自R15的基团取代；
R5和R6独立选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰基氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a为0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、C3-8环烷基或4-7元饱和杂环基；其中R5和R6彼此独立，可任选在碳上被一个或多个R16取代，和其中如果4-7元饱和杂环基含-NH-部分，则该氮可任选被选自R17的基团取代；
R7、R9、R10、R11和R12独立选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C2-6烯基磺酰基、C2-6炔基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、碳环基、杂环基、碳环基-R18-或杂环基-R19-；其中R7、R9、R10、R11和R12可独立在碳上任选被选自R20的基团取代；和其中如果所述杂环基含-NH-部分，则该氮可任选被R21取代；
R14和R20独立选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰基氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a为0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基、杂环基、碳环基C1-6烷基-R22-、杂环基C1-6烷基-R23-、碳环基-R24-或杂环基-R25-；其中R14和R20可独立在碳上任选被一个或多个R26取代；和其中如果所述杂环基含-NH-部分，则该氮可任选被选自R27的基团取代；
R18、R19、R22、R23、R24、R25、R34或R35独立选自-O-、-N(R28)-、-C(O)-、-N(R29)C(O)-、-C(O)N(R30)-、S(O)s-、-SO2N(R31)-或-N(R32)SO2-；其中R28、R29、R30、R31和R32独立选自氢或C1-6烷基，s为0-2；
R15、R17、R21和R27独立选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯磺酰基；其中R15、R17、R21和R27彼此独立，可任选在碳上被一个或多个R33取代；和
R8、R13、R16、R26和R33独立选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺酰基。
2.权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中；
A环为氮连接的任选含另外的氮或氧原子的4-7元饱和环；其中如果A环含另外的氮原子，则该氮可任选被R7取代；其中
R7选自C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C2-6烯基磺酰基、碳环基-R18-或杂环基-R19-；其中R7可独立在碳上任选被选自R20的基团取代；和其中如果所述杂环基含-NH-部分，则该氮可任选被R21取代；
R18和R19为-C(O)-；
R20选自卤素、氰基、羟基、C1-6烷氧基、C2-6炔氧基、C1-6烷酰基氧基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、其中a为2的C1-6烷基S(O)a或杂环基；其中R20可在碳上任选被一个或多个R26取代；
R21为C1-6烷基；和
R26为羟基。
3.权利要求1或权利要求2的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中R1为卤素或C1-6烷基。
4.权利要求1-3中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中p为0或1。
5.权利要求1-4中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中：
R2选自羟基、氨基、叠氮基、C1-6烷基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、碳环基-R34-、-NHR9或-O-R12；
R9和R12独立选自C1-6烷酰基或C1-6烷基磺酰基；其中R9和R12可独立在碳上任选被选自R20的基团取代；
R20为羟基；和
R34为-N(R29)C(O)-；其中R29为氢。
6.权利要求1-5中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中R3为卤素。
7.权利要求1-6中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中n为0或1。
8.权利要求1-7中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中：
R4为C1-6烷基或碳环基；其中R4可任选在碳上被一个或多个R14取代；其中
R14为碳环基。
9.权利要求1-8中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中：
R5和R6独立选自氢或C1-6烷基；其中R5和R6彼此独立，可任选在碳上被一个或多个R16取代；其中
R16选自甲氧基。
10.权利要求1描述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中：
环A、R2和q一起形成：
1)哌嗪-1-基，
2)吗啉代，
3)4-甲磺酰基哌嗪-1-基，
4)4-乙酰基哌嗪-1-基，
5)4-(2-乙酰氧基乙酰基)哌嗪-1-基，
6)4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-基，
7)4-(2-氯乙酰基)哌嗪-1-基，
8)4-(2-甲氧基乙酰基)哌嗪-1-基，
9)(3-甲氧基丙酰基)哌嗪-1-基，
10)(3-羟基-3-甲基丁酰基)哌嗪-1-基，
11)(3-羟基-2，2-二甲基丙酰基)哌嗪-1-基，
12)((R)-3-甲基-2-羟基丁酰基)哌嗪-1-基，
13)((S)-3-甲基-2-羟基丁酰基)哌嗪-1-基，
14)4-(2-二甲氨基乙酰基)哌嗪-1-基，
15)4-[2-(二甲氨基)乙磺酰基]哌嗪-1-基，
16)4-[2-(甲氧基)乙磺酰基]哌嗪-1-基，
17)4-[2-(羟基)乙磺酰基]哌嗪-1-基，
18)4-(环丙基羰基)哌嗪-1-基，
19)4-(1-羟基环丙基羰基)哌嗪-1-基，
20)4-(1-氰基环丙基羰基)哌嗪-1-基，
21)4-(2-羟基-2-甲基丙酰基)哌嗪-1-基，
22)4-((R)-2-羟基丙酰基)哌嗪-1-基，
23)4-((S)-2-羟基丙酰基)哌嗪-1-基，
24)4-(R)-2-甲氧基丙酰基)哌嗪-1-基，
25)4-((S)-2-甲氧基丙酰基)哌嗪-1-基，
26)4-(R)-四氢呋喃-2-基羰基)哌嗪-1-基，
27)4-((S)-四氢呋喃-2-基羰基)哌嗪-1-基，
28)4-(异丁酰基)哌嗪-1-基，
29)4-(R)-2-羟基丁酰基)哌嗪-1-基，
30)4-((S)-2-羟基丁酰基)哌嗪-1-基，
31)(R)-3-乙酰基氨基吡咯烷-1-基，
32)(S)-3-乙酰基氨基吡咯烷-1-基，
33)(R)-2-(环丙基氨基羰基)吡咯烷-1-基，
34)(R)-2-(N-甲基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基，
35)(S)-2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基，
36)4-(乙烯基磺酰基)哌嗪-1-基，
37)4-[2-(2-丙炔-1-基氧基)乙酰基]哌嗪-1-基，
38)4-(四氢呋喃-3-基羰基)哌嗪-1-基，
39)4-(3-二甲氨基丙酰基)哌嗪-1-基，
40)4-[2-(N-甲基-N-羟基甲氨基)乙酰基]哌嗪-1-基，
41)4-[3-羟基-2-(羟甲基)丙酰基]哌嗪-1-基，
42)4-[2-(1，2，3，4-四唑-1-基)乙酰基]哌嗪-1-基，
43)4-[2-(1，2，3，4-四唑-5-基)乙酰基]哌嗪-1-基，
44)4-(1-甲基-L-脯氨酰基)哌嗪-1-基，
45)4-[2-(甲磺酰基)乙酰基]哌嗪-1-基，
46)4-(2，2-二氟乙酰基)哌嗪-1-基，
47)4-[2-(吡咯烷-1-基)乙酰基]哌嗪-1-基，
48)4-[2-(吗啉代)乙酰基]哌嗪-1-基，
49)4-[2-(二乙氨基)乙酰基]哌嗪-1-基，
50)4-(丙酰基)哌嗪-1-基，
51)4-(3-羟基丙酰基)哌嗪-1-基，
52)4-[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙酰基]哌嗪-1-基，
53)(R)-3-氨基吡咯烷-1-基，
54)(S)-3-氨基吡咯烷-1-基，
55)(3R，5S)-4-乙酰基-3，5-二甲基哌嗪-1-基，
56)(2S，5R)-4-乙酰基-2，5-二甲基哌嗪-1-基，
57)(2RS，6SR)-2，6-二甲基吗啉-4-基]苯基，
58)3-羟基氮杂环丁烷-1-基，
59)3-乙酰基氨基氮杂环丁烷-1-基，
60)3-(2-羟基乙酰氨基)氮杂环丁烷-1-基，
61)3-甲磺酰基氨基氮杂环丁烷-1-基，
62)3-甲磺酰基氧基氮杂环丁烷-1-基，
63)3-叠氮基氮杂环丁烷-1-基，
64)3-氨基氮杂环丁烷-1-基，
65)(3R)-3-{[(2S)-2-羟基丙酰基]氨基}吡咯烷-1-基，
66)(3S)-3-{[(2S)-2-羟基丙酰基]氨基}吡咯烷-1-基，
67)(3S)-3-(羟基乙酰氨基)吡咯烷-1-基和
68)(3R)-3-(羟基乙酰氨基)吡咯烷-1-基；
R1为氟、氯或甲基；
p为0或1；
R2选自羟基、氨基、叠氮基、甲基、N-甲基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、乙酰氨基、{[(2S)-2-羟基丙酰基]氨基}、羟基乙酰氨基、甲磺酰氨基、2-羟基乙酰氨基、甲磺酰氧基或N-环丙基氨基甲酰基，
q为0-2；其中R2的值可相同或不同；
R3为5-氟或5-氯；
n或0或1；
R4为乙基、异丙基、异丁基、环丁基或环丙基甲基；
R5和R6独立选自氢、甲基、乙基、甲氧基甲基、丙基。
11.权利要求1中描述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯，所述化合物选自：
1)2-{4-[4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-基]苯胺基}-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-5-氟嘧啶盐酸盐；
2)2-{4-[4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-基]苯胺基}-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶；
3)(2S)-1-[4-(4-{[5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)哌嗪-1-基]-1-氧代丙-2-醇；
4)2-[4-(吗啉代)苯胺基]-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-5-氟嘧啶；
5)2-{4-[4-(乙酰基)哌嗪-1-基]苯胺基}-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-5-氟嘧啶；
6)2-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯胺基]-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶；
7)5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-N-{4-[4-(甲氧基乙酰基)哌嗪-1-基]苯基}嘧啶-2-胺；
8)N-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-3-氟苯基]-5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-胺；
9)N-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-3-氟苯基]-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-胺；和
10)(2R)-1-[4-(4-{[5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)哌嗪-1-基]-1-氧代丙-2-醇。
12.一种制备权利要求1-11中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯的方法，其中除另有所指外，基团变量定义同权利要求1，所述方法包括：
方法a)使式(II)嘧啶：
Figure A2005800100570010C1
其中L为可置换基团；与式(III)苯胺反应：
或
方法b)使式(IV)化合物：
Figure A2005800100570010C3
与式(V)化合物反应：
其中T为O或S；Rx可相同或不同，并选自C1-6烷基；或
方法C)使式(VI)嘧啶：
Figure A2005800100570011C2
其中X为可置换基团；与式(VII)杂环基化合物反应：
或
方法d)为得到式(I)化合物；使式(VIII)嘧啶
Figure A2005800100570012C1
与式(IX)化合物反应：
其中Y为可置换基团；
其后如需要：
i)将式(I)化合物转化为另一种式(I)化合物；
ii)除去任何保护基团；
iii)形成药学上可接受的盐或体内可水解的酯。
13.一种药用组合物，所述组合物包含权利要求1-11中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯，以及组合应用的药学上可接受的稀释剂或载体。
14.权利要求1-11中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯，所述化合物用于治疗人或动物体的方法。
15.权利要求1-11中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯，所述化合物用作药物。
16.权利要求1-11中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯在制备药物中的用途，所述药物用于在温血动物例如人中产生细胞周期抑制、抗细胞增殖的作用。
17.权利要求1-11中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯在制备用于治疗以下疾病尤其用于治疗癌症的药物中的用途：癌症、实体瘤和白血病、纤维增殖性和分化性疾病、银屑病、类风湿性关节炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、粉瘤、动脉粥样硬化、动脉再狭窄、自身免疫性疾病、急性和慢性炎症、骨病和伴随视网膜血管增殖的眼病。
18.权利要求1-11中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
19.权利要求18的用途，其中所述癌症为白血病、乳腺癌、肺癌、结肠癌、直肠癌、胃癌、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、肝癌、肾癌、皮肤癌和外阴癌。
20.权利要求1-11中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯在制备用于产生CDK抑制作用的药物中的用途。
21.一种在需要这种治疗的温血动物例如人中产生细胞周期抑制、抗细胞增殖作用的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的权利要求1-11中任一项的式(I)化合物。
22.一种治疗需要这种治疗的温血动物例如人的下列疾病的方法：癌症、实体瘤和白血病、纤维增殖性和分化性疾病、银屑病、类风湿性关节炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、粉瘤、动脉粥样硬化、动脉再狭窄、自身免疫性疾病、急性和慢性炎症、骨病和伴随视网膜血管增殖的眼病，所述方法包括给予所述动物有效量的权利要求1-11中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯。
23.一种治疗需要这种治疗的温血动物例如人的癌症的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的权利要求1-11中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯。
24.权利要求23的方法，其中所述癌症为白血病、乳腺癌、肺癌、结肠癌、直肠癌、胃癌、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、肝癌、肾癌、皮肤癌和外阴癌。
25.一种在需要这种治疗的温血动物例如人中产生CDK抑制作用的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的权利要求1-11中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯。
26.一种药用组合物，所述组合物包含权利要求1-11中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯以及组合应用的药学上可接受的稀释剂或载体，所述组合物用于在温血动物例如人中产生细胞周期抑制、抗细胞增殖作用。
27.一种药用组合物，所述组合物包含权利要求1-11中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯以及组合应用的药学上可接受的稀释剂或载体，所述组合物用于治疗温血动物例如人的癌症、实体瘤和白血病、纤维增殖性和分化性疾病、银屑病、类风湿性关节炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、粉瘤、动脉粥样硬化、动脉再狭窄、自身免疫性疾病、急性和慢性炎症、骨病和伴随视网膜血管增殖的眼病。
28.一种药用组合物，所述组合物包含权利要求1-11中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯以及组合应用的药学上可接受的稀释剂或载体，所述组合物用于治疗温血动物例如人的癌症。
29.权利要求28的药用组合物，其中所述癌症为白血病、乳腺癌、肺癌、结肠癌、直肠癌、胃癌、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、肝癌、肾癌、皮肤癌和外阴癌。
30.一种药用组合物，所述组合物包含权利要求1-11中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯以及组合应用的药学上可接受的稀释剂或载体，所述组合物用于在温血动物例如人中产生CDK抑制作用。
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