CN1918163A - 稠合吡咯并咔唑类化合物及其制备方法 - Google Patents
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Classifications
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Abstract
本发明总地涉及选择的稠合吡咯并咔唑类化合物,包括其药物组合物和使用其治疗疾病的方法。本发明还涉及用于生产这些稠合吡咯并咔唑类化合物的中间体和方法。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2003年12月23日提交的美国专利临时申请60/532,252的优先权,其被全文并入本文作为参考。
技术领域
本发明总地涉及稠合的吡咯并咔唑类化合物,包括包含该吡咯并咔唑类化合物的药物组合物、诊断试剂盒、鉴定标准或试剂,以及将该吡咯并咔唑类化合物用作治疗剂的方法。本发明还涉及用于生产这些新化合物的中间体和方法。
背景技术
在本公开中引用的公开都被全文并入本文作为参考。
已经制备了具有生物学活性并在本领域中通常已知为“稠合的吡咯并咔唑类化合物”的多种合成有机小分子(参见美国专利5,475,110、5,591,855、5,594,009、5,616,724和6,630,500)。另外,美国专利5,705,511公开了具有多种功能性药理学活性的稠合吡咯并咔唑化合物。稠合的吡咯并咔唑类化合物被公开为用于多种用途,包括:单独地或与神经营养因子和/或吲哚并咔唑化合物组合增强神经元谱系的细胞的功能和/或存活;增强营养因子诱导的活性;抑制蛋白激酶C(“PKC”)活性;抑制trk酪氨酸激酶活性;抑制前列腺癌细胞系增殖;抑制涉及炎症过程的细胞通道;和增强处于死亡危险中的神经元细胞的存活。然而,仍需要具有有利性质的新的吡咯并咔唑衍生物。本发明涉及这些,以及其它重要的目标。
发明内容
在一个方面,本发明涉及下式I的稠合的吡咯并咔唑化合物:
及其立体异构体、立体异构体的混合物、或其可药用盐形式,其中构成单元在下文中定义。
本发明的稠合吡咯并咔唑类化合物可用于多种用途,包括:用于抑制血管生成;作为抗肿瘤剂;单独地或与神经营养因子和/或吲哚并咔唑类组合用于增强神经元谱系的细胞的功能和/或存活;用于增强营养因子诱导的活性;抑制激酶活性,如trk酪氨酸激酶(“trk”)、血管内皮生长因子受体(“VEGFR”)激酶,优选VEGFR1和VEGFR2、混合谱系激酶(“MLK”)、带有双亮氨酸拉链的激酶(“DLK”)、血小板衍生生长因子受体激酶(“PDGFR”)、蛋白激酶C(“PKC”)、Tie-2或CDK-1、-2、-3、-4、-5、-6;用于抑制NGF-刺激的trk磷酸化作用;用于抑制前列腺癌细胞系的增殖;用于抑制涉及炎症过程的细胞通道;和用于提高处于死亡危险下的神经元细胞的存活。另外,稠合的吡咯并咔唑类化合物可用于抑制近膜域中的包含c-met、c-kit、和突变的Flt-3的内部衔接重复。由于这些不同的活性,本文公开的化合物被发现在多种环境中有应用,包括在研究和治疗环境中有应用。
在其它实施方案中,本发明的化合物可用于治疗或预防血管生成和血管生成性疾病,如实体瘤癌症、子宫内膜异位症、视网膜病、糖尿病性视网膜病、牛皮癣、成血管细胞瘤、眼的疾病或黄斑变性。在另一个实施方案中,本发明的化合物可用于治疗或预防瘤形成、类风湿性关节炎、慢性关节炎、肺纤维化、骨髓纤维化、伤口愈合异常、动脉粥样硬化、或再狭窄。在另外的实施方案中,本发明的化合物可用于治疗或预防神经变性疾病和病症,如阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化、帕金森氏病、中风、缺血、亨廷顿舞蹈病、AIDS痴呆、癫痫、多发性硬化、周围神经病、化疗诱导的周围神经病、AIDS相关性周围神经病、脑或脊索损伤。在另外的实施方案中,本发明的化合物可用于治疗或预防前列腺病症如前列腺癌或良性前列腺增生。在另外的其它实施方案中,本发明的化合物可用于治疗或预防多发性骨髓瘤和白血病,其包括但不限于急性髓细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、和慢性淋巴细胞性白血病。
在另外的方面,本发明涉及药物组合物,其包括一种或多种可药用赋形剂和治疗有效量的本发明的化合物。
详细说明
因此,在第一个实施方案中,本发明提供式I的新的化合物:
其中:
环A连同其连接的碳原子一起选自:
(a)其中1到3个碳原子可被氮原子代替的亚苯基环;和
(b)其中1到2个碳原子可被氮原子代替的5-元芳香环;
A1和A2独立地选自H、H;和其中A1和A2一起形成选自=O的部分的基团;
B1和B2独立地选自H、H;和其中B1和B2一起形成选自=O的部分的基团;
条件是A1和A2、或B1和B2中的至少一对形成=O;
R1为H或任选被取代的烷基,其中所述任选的取代基为一到三个R10基团;
R2选自H、C(=O)R2a、C(=O)NR2cR2d、SO2R2b、CO2R2b、任选被取代的烷基、任选被取代的烯基、任选被取代的炔基、任选被取代的环烷基、和任选被取代的杂环烷基,其中所述任选的取代基为一到三个R10基团;
R2a选自任选被取代的烷基、任选被取代的芳基、OR2b、NR2cR2d、(CH2)pNR2cR2d、和O(CH2)pNR2cR2d,其中所述任选的取代基为一到三个R10基团;
R2b选自H和任选被取代的烷基,其中所述任选的取代基为一到三个R10基团;
R2c和R2d各自独立地选自H和任选被取代的烷基、或者连同它们连接的氮一起形成任选被取代的杂环烷基,其中所述任选的取代基为一到三个R10基团;
R3、R4、R5、和R6中的至少一个选自OR14;C(=O)R22;CH=NR26;NR11C(=O)R20;NR11C(=O)OR15;OC(=O)R20;OC(=O)NR11R20;O-(亚烷基)-R24;Z1-(亚烷基)-R23,其中Z1选自CO2、O2C、C(=O)、NR11、NR11C(=O)、和NR11C(=O)O;和(亚烷基)-Z2-(亚烷基)-R23,其中Z2选自O、S(O)y、C(=O)NR11、NR11C(=O)、NR11C(=O)NR11、OC(=O)NR11、NR11C(=O)O;
其中所述亚烷基任选被一到三个R10基团取代;
其它的R3、R4、R5、或R6部分可独立地选自H、R10、任选被取代的烷基、任选被取代的烯基、和任选被取代的炔基,其中所述任选的取代基为一到三个R10基团;
Q选自任选被取代的C1-2亚烷基,其中所述任选的取代基为一到三个R10基团;
R10选自烷基、环烷基、螺环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷氧基、F、Cl、Br、I、CN、CF3、NR27AR27B、NO2、OR25、OCF3、=O、=NR25、=N-OR25、=N-N(R25)2、OC(=O)R25、OC(=O)NHR11、O-Si(R16)4、O-四氢吡喃基、氧丙环(ethylene oxide)、NR16C(=O)R25、NR16CO2R25、NR16C(=O)NR27AR27B、NHC(=NH)NH2、NR16S(O)2R25、S(O)yR25、CO2R25、C(=O)NR27AR27B、C(=O)R25、CH2OR25、(CH2)pOR25、CH=NNR27AR27B、CH=NOR25、CH=NR25、CH=NNHCH(N=NH)NH2、S(=O)2NR27AR27B、P(=O)(OR25)2、OR13,和单糖,其中单糖的每个羟基独立地为未被取代的或被H、烷基、烷基羰基氧基、或烷氧基代替;
R11选自H和任选被取代的烷基,其中所述任选的取代基为一到三个R10基团;
R12选自任选被取代的烷基、任选被取代的芳基、和任选被取代的杂芳基,其中所述任选的取代基为一到三个R10基团;
R13为从氨基酸的羧基除去羟基部分之后的氨基酸残基;
R14为任选被取代的杂芳基,其中所述任选的取代基为一到三个R10基团;
R15为任选被取代的烷基,其中所述任选的取代基为一到三个R10基团;
R16为H或烷基;
R17选自任选被取代的烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的环烷基、和任选被取代的杂环烷基,其中所述任选的取代基为一到三个R10基团;
R18选自H、任选被取代的烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的环烷基、和任选被取代的杂环烷基,其中所述任选的取代基为一到三个R10基团;
R19选自任选被取代的环烷基、任选被取代的杂环烷基、和任选被取代的杂芳基,其中所述任选的取代基为一到三个R10基团;
R20选自任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的环烷基、和任选被取代的杂环烷基,其中所述任选的取代基为一到三个R10基团;
R21选自H、任选被取代的烷基、任选被取代的烯基、任选被取代的炔基、任选被取代的芳基、任选被取代的芳基烷基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的环烷基、和任选被取代的杂环烷基,其中所述任选的取代基为一到三个R10基团;
R22选自任选被取代的芳基、和任选被取代的杂芳基,其中所述任选的取代基为一到三个R10基团;
R23选自任选被取代的烯基、任选被取代的炔基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的环烷基、任选被取代的杂环烷基、OR21、O(CH2)pOR21、(CH2)pOR21、SR18、SOR17、SO2R18、CN、N(R20)2、CHOH(CH2)pN(R11)2、C(=O)N(R18)2、NR18C(=O)R18、NR18C(=O)N(R18)2、C(=NR18)OR18、C(R12)=NOR18、NHOR21、NR18C(=NR18)N(R18)2、NHCN、CONR18OR18、CO2R18、OCOR17、OC(=O)N(R18)2、NR18C(=O)OR17、和C(=O)R18,其中所述任选的取代基为一到三个R10基团;
R24选自任选被取代的烯基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的环烷基、任选被取代的杂环烷基、CN、OR21、O(CH2)pOR21、(CH2)pOR21、SR19、SOR17、SO2R18、N(R18)2、CHOH(CH2)pN(R11)2、NR18C(=O)R18、NR18C(=O)N(R18)2、C(=NR18)OR18、NHOR21、NR18C(=NR18)N(R18)2、NHCN、C(=O)N(R18)2、C(=O)NR27AR27B、C(=O)NR11R28、C(=O)NR18OR18、C(=O)NR11N(R11)2、C(=O)NR11(亚烷基)NR27AR27B、CO2R18、OCOR17、OC(=O)N(R18)2、NR18C(=O)OR17、C(=O)NR11R18和C(=O)R18,其中所述任选的取代基为一到三个R10基团;
R25为H、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、或杂环烷基;
R26选自任选被取代的环烷基和任选被取代的杂环烷基,其中所述任选的取代基为一到三个R10基团;
R27A和R27B各自独立地选自H和烷基,或者连同它们连接的氮一起形成任选被取代的杂环烷基,其中所述任选的取代基选自烷基、芳基和杂芳基;
R28为任选被取代的芳基烷基,其中所述任选的取代基为一到三个R10基团;
p独立地选自1、2、3、和4;
y独立地选自0、1和2;和
及其立体异构体或可药用盐形式。
在另一个实施方案中,本文中定义的式I的化合物不包括PCT公开WO 98/07433中公开的任何化合物。具体地,当A1、A2为=O;B1、B2独立地为H或OH,或B1、B2组合形成=O;环A和B各自为亚苯基;Q为CH-Ra;和R2或Ra中的一个为H,其它为任选被取代的下式
其中W为任选被取代的C1烷基、或NR27AR27B;则R3、R4、R5、和R6中的任一个不能包括OR14或O-(亚烷基)-R24。
本发明的其它方面包括本文中定义的式I的化合物,其中环A为亚苯基;或包含一个氮原子的5元芳香环,优选亚吡唑基、更优选
另外的方面包括其中R1为H或任选被取代的烷基的那些化合物。另一个方面包括其中R2为H、C(=O)R2a、C(=O)NR2cR2d、SO2R2b、CO2R2b、任选被取代的烷基、任选被取代的烯基、任选被取代的炔基、或任选被取代的环烷基,优选为H、任选被取代的烷基、任选被取代的烯基、任选被取代的炔基、或任选被取代的环烷基,更优选地,R2为H或任选被取代的烷基的化合物。另外的方面包括其中基团A1、A2为H、H;和B1、B2一起形成=O的那些化合物。在又一个方面,本发明包括其中Q选自任选被取代的C1-2亚烷基,或优选Q为CH2或CH2CH2的化合物。另外的方面包括其中R14为苯并唑、苯并噻唑、嘧啶、吡嗪或三嗪;R22为5元杂芳基;R20为杂环烷基或杂芳基;R23为杂芳基或杂环烷基;R24为杂芳基;和R26为杂环烷基的那些化合物。本发明另外的方面包括上述优选的取代基的任何组合,诸如例如,具有基团R1和R2;或R1和Q;或R1、R2;或Q;等的优选部分的式I的化合物。
在本发明的另一个实施方案中,包括式II的化合物:
在一个方面,包括其中环A为亚苯基或亚吡唑基,优选下式
的式II的化合物。另一个方面包括其中R1为H或任选被取代的烷基的那些化合物。另外的方面包括其中R2为H、C(=O)R2a、C(=O)NR2cR2d、SO2R2b、CO2R2b、任选被取代的烷基、任选被取代的烯基、任选被取代的炔基、或任选被取代的环烷基,优选R2为H、任选被取代的烷基、任选被取代的烯基、任选被取代的炔基、或任选被取代的环烷基,和更优选地,R2为H或任选被取代的烷基的化合物。另外的方面包括其中Q选自任选被取代的C1-2亚烷基,或优选Q为CH2或CH2CH2的化合物。本发明另外的方面包括上述优选的取代基的任何组合,诸如例如,具有基团R1和R2;或R1和Q;或R1、R2;或Q;等的优选部分的式II的化合物。
在本发明的又一个实施方案中,包括具有式III所示结构的化合物:
其中优选环A为亚苯基或亚吡咯基,优选为下式
和R1为H或任选被取代的烷基;
以及本发明包括式IV:
和式V:
和式VI:
在本发明的某些方面,包括式III-VI的化合物,其中R2为H、C(=O)R2a、C(=O)NR2cR2d、SO2R2b、CO2R2b、任选被取代的烷基、任选被取代的烯基、任选被取代的炔基、或任选被取代的环烷基,优选为H、任选被取代的烷基、任选被取代的烯基、任选被取代的炔基、或任选被取代的环烷基,和更优选R2为H或任选被取代的烷基。其它方面包括其中Q选自任选被取代的C1-2亚烷基,或优选Q为CH2或CH2CH2的那些化合物。本发明另外的方面包括对于每个式III-VI的上述优选的取代基的任何组合。
以下段落表示本发明另外的方面,关于式I-VI的化合物的R3、R4、R5、和R6中的至少一个和在此以前描述的它们各自的优选实施方案。
1.OR14;特别是其中R14为任选被取代的苯并唑、任选被取代的苯并噻唑、任选被取代的嘧啶、任选被取代的哌嗪、或任选被取代的三嗪的那些。
2.C(=O)R22;特别是其中R22为任选被取代的5元杂芳基的那些。
3.CH=NR26;特别是其中R26为任选被取代的杂环烷基的那些。
4.NR11C(=O)R20;特别是其中R20为任选被取代的杂芳基的那些。
5.NR11C(=O)OR15。
6.OC(=O)R20;特别是其中R20为任选被取代的杂环烷基的那些。
7.OC(=O)NR11R20;特别是其中R20为任选被取代的环烷基或任选被取代的杂环烷基的那些。
8.O-(亚烷基)-R24;特别是其中R24为任选被取代的杂环烷基的那些。
9.Z1-(亚烷基)-R23,其中Z1选自CO2、O2C、C(=O)、NR11、NR11C(=O)、和NR11C(=O)O;特别是其中Z1为C(=O)或NR11的那些。
10.(亚烷基)-Z2-(亚烷基)-R23,其中Z2选自O、S(O)y、C(=O)NR11、NR11C(=O)、NR11C(=O)NR11、OC(=O)NR11、NR11C(=O)O;特别是其中Z2为O、C(=O)NR11、或NR11C(=O)的那些。
可将前述段落组合,以进一步定义式I-VI的化合物的另外的优选实施方案。例如,对于R3、R4、R5或R6的一个这种组合包括OR14;C(=O)R22;NR11C(=O)R20;NR11C(=O)OR15;OC(=O)R20;或OC(=O)NR11R20。
另一个这种组合包括OR14;C(=O)R22;和NR11C(=O)OR15。
第三个这种组合包括OR14,其中R14为苯并唑、苯并噻唑、嘧啶、吡嗪或三嗪;C(=O)R22,其中R22为5元杂芳基;NR11C(=O)R20,其中R20为杂芳基;NR11C(=O)OR15;OC(=O)R20,其中R20为杂环烷基;或OC(=O)NR11R20,其中R20为环烷基,其中R14、R22、和R20各自如上所述任选被取代。
用于本文中的以下术语和表达具有所示含义。
在本文中描述和要求保护的式中,当任何符号在具体的式或取代基中出现不止一次时,其在每种情况中的意义与其它意义无关。
如本文中使用的,术语“约”是指在给定值的±10%范围内的值。例如,短语“50mg”包括50的±10%,或为45到55mg。
如本文中使用的,“x-y”或“x到y”或“x直到y”的数值范围包括整数x、y和其之间的整数。例如,短语“1-6”或“1到6”或“1直到6”意在包括整数1、2、3、4、5、和6。优选的实施方案包括该范围内的每个单个整数以及整数的任何再组合。例如,对于“1-6”优选的整数可包括1、2、3、4、5、6、1-2、1-3、1-4、1-5、2-3、2-4、2-5、2-6、等等。
如本文中使用的,“稳定化合物”或“稳定结构”是指足够强健以能够经受从反应混合物分离为有用的纯度,并且优选能够配制为有效的治疗剂的化合物。本发明只涉及稳定化合物。
如本文中使用的,术语“烷基”是指具有1到8个碳原子的直链或支链的烷基,如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、3-甲基戊基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、己基、辛基、等。包含烷基的基团如烷氧基、烷氧基羰基、和烷基氨基羰基的烷基部分具有与如上定义的烷基相同的含义。低级烷基,其为优选的,为包含1到4个碳的如上定义的烷基。名称如“C1-C4烷基”是指包含1到4个碳原子的烷基。
如本文中使用的,术语“烯基”是指具有至少一个碳-碳双键并具有2到8个碳原子的直链或支链烃链。名称“C2-C8烯基”是指包含2到8个碳原子的烯基。烯基的例子包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、2,4-戊二烯基、等等。
如本文中使用的,术语“炔基”是指具有至少一个碳-碳三键并具有2到8个碳原子的直链或支链烃链。名称“C2-C8炔基”是指包含2到8个碳原子的炔基。其例子包括乙炔基、丙炔基、异丙炔基、3,5-己二炔基、等等。
如本文中使用的,术语“亚烷基”是指含1到8个碳原子的支链或直链烃,其通过除去两个氢原子形成。名称如“C1-C4亚烷基”是指包含1到4个碳原子的亚烷基。其例子包括亚甲基(-CH2-)、亚丙基(CH3CH2CH=)、1,2-乙二基(-CH2CH2-)、等等。
如本文中使用的,术语“亚苯基”是指除去另外的氢原子的苯基,即具有下式的部分:
如本文中使用的,术语“环烷基”是指含3到10个碳原子的饱和或部分饱和的单或双环烷基环系统。名称如“C5-C7环烷基”是指含5到7个环碳原子的环烷基。优选的环烷基包括含5或6个环碳原子的那些。环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、环庚基、环辛基、等等。
如本文中使用的,术语“螺环烷基”是指通过环烷基和碳链或碳环部分共有的碳原子结合于碳链或碳环部分的环烷基。例如,其中R基团为包含5个碳原子的螺环烷基的被R基团取代的C3烷基是指:
如本文中使用的,术语“芳基”是指含6到12个环碳原子的单或双环芳香环系统。其例子包括苯基和萘基。优选的芳基包括苯基或萘基。在“芳基”的定义内包括稠环系统,包括例如其中芳香环稠合于环烷基环的环系统。这种稠环系统的例子包括例如1,2-二氢化茚和茚。
如本文中使用的,术语“杂环”、“杂环的”或“杂环基”是指包括至少一个杂原子如O、N、或S的单、双、或三或其它多环的脂肪族环系统。氮和硫杂原子可以任选被氧化,并且氮可以任选在非芳香环内被取代。杂环旨在包括杂芳基和杂环烷基。
一些包含一个或多个氮原子的杂环基团包括吡咯烷、吡咯啉、吡唑啉、哌啶、吗啉、硫代吗啉、N-甲基哌嗪、吲哚、异吲哚、咪唑、咪唑啉、唑啉、唑、三唑、噻唑啉、噻唑、异噻唑、噻二唑、三嗪、异唑、羟吲哚、吡唑、吡唑啉酮、嘧啶、吡嗪、喹啉、异喹啉、和四唑基团。形成的包含一个或多个氧原子的一些杂环基团包括呋喃、四氢呋喃、吡喃、苯并呋喃、异苯并呋喃、和四氢吡喃基团。包含一个或多个硫原子的一些杂环基团包括噻吩、硫茚、四氢噻吩、四氢噻喃、和苯并噻吩。
如本文中使用的,术语“杂环烷基”是指其中一个或多个环碳原子被至少一个杂原子如-O-、-N-、或-S-代替的环烷基,并且包括含桥接或稠合于一个或多个芳香基的饱和环基团的环系统。同时包含饱和和芳香环的一些杂环烷基包括邻苯二酰胺、邻苯二甲酸酐、二氢吲哚、异二氢吲哚、四氢异喹啉、苯并二氢吡喃、异苯并二氢吡喃、和苯并吡喃。
如本文中使用的,术语“杂芳基”是指其中一个或多个环碳原子被至少一个杂原子如-O-、-N-、或-S-代替的含5到10个环碳原子的芳基。本发明的一些杂芳基包括吡啶基、嘧啶基、嘌呤基、吡咯基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、咪唑基、三唑基、四唑基、吲哚基、异氮茚基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、1,2-二氮杂萘基、2,3-二氮杂萘基、苯并咪唑基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、唑基、异唑基、1,5-二氮杂萘基、羟吲哚基、和苯并噻唑基。
如本文中使用的,术语“芳基烷基”是指被芳基取代的烷基。芳基烷基的例子包括但不限于苄基、苯乙基、二苯甲基(benzhydryl)、二苯基甲基(diphenylmethyl)、三苯基甲基、二苯基乙基、萘基甲基、等等。
如本文中使用的,术语“芳基烷氧基”是指芳基取代的烷氧基,如苄氧基、二苯基甲氧基、三苯基甲氧基、苯基乙氧基、二苯基乙氧基、等等。
如本文中使用的,术语“单糖”是指式(CH2O)n的单糖。单糖可为直链或环系统,并且可以包括式-CH(OH)-C(=O)-的蔗糖单元。单糖的例子包括赤藓糖、苏糖、核糖、阿糖、木糖、来苏糖、阿洛糖、阿卓糖、葡萄糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、半乳糖、塔罗糖、赤藓酮糖(erythulose)、核酮糖、木酮糖、阿洛酮糖、果糖、山梨糖、塔格糖、erythropentulose、threopentulose、glycerotetrulose、吡喃葡萄糖、呋喃果糖、等等。
如本文中使用的,术语“氨基酸”是指同时包括氨基和羧基的基团。氨基酸的实施方案包括α-氨基酸、β-氨基酸、γ-氨基酸。α-氨基酸的通式为HOOC-CH(侧链)-NH2。氨基酸可为其D、L、或外消旋的构型。氨基酸包括天然存在的和非天然存在的部分。天然存在的氨基酸包括在蛋白质中发现的标准的20种α-氨基酸,如甘氨酸、丝氨酸、酪氨酸、脯氨酸、组氨酸、谷氨酰胺、等等。天然存在的氨基酸还可以包括非α-氨基酸(如β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、高半胱氨酸、等等);稀有氨基酸(如4-羟基脯氨酸、5-羟基赖氨酸、3-甲基组氨酸、等等)和非蛋白质氨基酸(如瓜氨酸、鸟氨酸、刀豆氨酸、等等)。非天然存在的氨基酸为本领域中公知的,其包括天然氨基酸的类似物。参见Lehninger,A.L.Biochemistry,第二版,Worth Publishers:New York,1975,71-77,其公开被并入本文作为参考。非天然存在的氨基酸还包括其中侧链被合成的衍生物代替的α-氨基酸。在某些实施方案中,用于本发明的化合物的取代基团包括除去氨基酸的羧基的羟基部分之后的氨基酸残基;即,式-C(=O)CH(侧链)-NH2的基团。天然存在和非天然存在的α-氨基酸的代表性的侧链包括下表A中所示的侧链。
表A
如本文中使用的,术语“trk”是指高亲合性神经营养蛋白受体的家族,目前包括神经营养蛋白可以结合的trk A、trk B、和trk C和其它膜结合蛋白。
如本文中使用的,术语“VEGFR”是指高亲合性血管内皮生长因子受体的家族,目前包括VEGF可以结合的VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、和其它膜结合蛋白。
如本文中使用的,术语“MLK”是指高亲合性混合谱系激酶的家族,目前包括MLK1、MLK2、MLK3、MLK4α&β、DLK、LZK、ZAKα&β和分类在该家族内的其它丝氨酸/苏氨酸激酶。
如本文中使用的,术语“增强”或“提高”在用于修饰术语“功能”或“存活”时是指本发明的化合物存在时对于营养因子应答性细胞的功能和/或存活与没有该化合物存在时的细胞相比有积极的作用。例如,而不是用于限制性的,关于如胆碱能神经元的存活,如果被处理的群体比未经处理的群体具有相对更大的功能性周期,则与在没有这种化合物存在时的胆碱能神经元群体相比时,本发明的化合物显著提高处于死亡危险下(由于例如损伤、疾病状况、退行性条件或自然的进展)的胆碱能神经元群体的存活。作为另外的例子,同样不是限制性的,关于例如感觉神经元的功能,如果处理的群体的神经突伸展相对大于未经处理的群体的神经突伸展,则在与没有这种化合物存在时的感觉神经元群体相比时,本发明的化合物显著提高感觉神经元群体的功能(如神经突伸展)。
如本文中使用的,术语“抑制”是指指定物质的具体响应在本发明化合物的存在下相对减少。
如本文中使用的,术语“癌”或“癌性的”是指哺乳动物中细胞的任何恶性增殖。其例子包括前列腺癌、良性前列腺增生、卵巢癌、乳腺癌、脑癌、肺癌、胰腺癌、结肠直肠癌、胃癌(gastric cancer)、胃癌(stomach cancer)、实体瘤、头颈癌、神经母细胞瘤、肾细胞癌、淋巴瘤、白血病、造血系统的其它已知的恶性肿瘤、和其它已知的癌症。
如本文中使用的,术语“神经元”、“神经元谱系的细胞”和“神经元细胞”是指具有单或多重递质和/或单或多重功能的神经元类型的异源群;优选地,这些为胆碱能神经元和感觉神经元。如本文中使用的,短语“胆碱能神经元”是指中枢神经系统(CNS)和周围神经系统(PNS)的神经元,其神经递质为乙酰胆碱;示例为基底前脑神经元和脊髓神经元。如本文中使用的,短语“感觉神经元”包括对来自如皮肤、肌肉、和关节的环境信号(如,温度、移动)有反应的神经元;示例为DRG的神经元。
如本文中使用的,术语“营养因子”是指直接或间接影响营养因子应答性细胞的存活或功能的分子。示例性的营养因子包括睫状神经营养因子(CNTF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、胰岛素和胰岛素样生长因子(如IGF-I、IGF-II、IGF-III)、干扰素、白细胞介素、细胞因子、和神经营养蛋白,包括神经生长因子(NGF)、神经营养蛋白-3(NT-3)、神经营养蛋白-4/5(NT-4/5)和脑衍生的神经营养因子(BDNF)。
如本文中使用的,术语“营养因子应答性细胞”是指包括营养因子可以特异性结合的受体的细胞,其例子包括神经元(如,胆碱能神经元和感觉神经元)和非神经元细胞(如,单核细胞和赘生性细胞)。
如本文中使用的,术语“营养因子活性”和“营养因子诱导的活性”是指包括内源性和外源性的营养因子,其中“内源性”是指通常存在的营养因子,而“外源性”是指被加入到系统中的营养因子。如定义的,“营养因子诱导的活性”包括由(1)内源性营养因子;(2)外源性营养因子;和(3)内源性和外源性营养因子的组合诱导的活性。
如本文中使用的,与生物材料如细胞如神经元同时使用的术语“处于死亡的危险下”是指消极地影响生物材料使得该材料由于这种状态或状况而增加死亡可能性的状态或状况。例如,本文公开的化合物可以“解救”或提高在细胞程序死亡的ovo模型中处于死亡危险下的运动神经元的存活。类似地,例如,神经元可由于引起神经元死亡的自然老化过程而处于死亡的危险下,或由于外伤如头部创伤,其可为使得例如受这种创伤影响的神经元和/或神经胶质可处于死亡的危险下。另外,例如,神经元可由于疾病状态或状况处于死亡的危险下,如在疾病ALS引起的神经元处于死亡危险下的情况中。因此,通过使用本发明的化合物提高处于死亡危险下的细胞的存活是指这种化合物降低或预防细胞死亡的危险。
如本文中使用的,术语“接触”是指直接或间接地引起各部分在一起的布置,使得各部分直接或间接地互相进行物理结合,从而实现期望的结果。因此,如本文中使用的,可以使靶细胞与本文公开的化合物“接触”,即使化合物和细胞未必是物理性结合(例如象在其中配体和受体物理性结合的情况中那样),只要实现期望的结果(如,提高细胞的存活)即可。因此,接触包括如将各部分一起放置在容器中的动作(如,将本文公开的化合物加入到包括用于体外试验的细胞的容器中)以及将化合物对目标实体给药(如,将本文公开的化合物注射给实验动物用于体内试验或注射给人类用于治疗目的)。
如本文中使用的,“治疗有效量”是指有效预防或治疗具体病症的症状的本发明的化合物的量。
如本文中使用的,术语“主体”是指温血动物如哺乳动物,优选人或人类儿童,其正在经受或有可能经受一种或多种本文中所述的疾病和状况的折磨。
如本文中使用的,“可药用”是指在合理的医学判断范围内,适合于接触人和动物的组织而没有过多的毒性、刺激性、过敏反应或其它难以处理的并发症并且具有合理的利益/风险比的那些化合物、材料、组合物、和/或剂型。
如本文中使用的,“可药用盐”是指其中母体化合物通过制成其酸或碱盐的衍生物形式而进行改性的本文化合物的衍生物。可药用盐的例子包括但不限于碱性残基如胺的矿物酸盐或有机酸盐;酸性残基如羧酸的碱盐或有机盐;等等。可药用盐包括从例如无毒的无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规的无毒的盐或季铵盐。例如,这种常规的无毒的盐包括衍生自无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的那些盐;和从有机酸如醋酸、丙酸、琥珀酸、乙二醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、对甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟基乙磺酸等制备的盐。
本发明的可药用盐可以通过常规的化学方法从包含碱性或酸性部分的母体化合物制备。通常,这种盐可通过将游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的量的适当的碱或酸在水中或在有机溶剂中或在二者的混合物中反应制备。通常,非水介质如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇、或乙腈是优选的。适当的盐的列表可在Remington′s PhamaceuticalSciences,第17版,Mack Publishing Company,Easton,PA,1985,1418中找到,其公开被并入本文作为参考。
如本文中使用的,术语“单位剂量”是指能够对患者给药的单一剂量,并且其可以容易地进行操作和包装,保持作为包括活性化合物本身或如下文中所述的可药物组合物的物理和化学稳定的单位剂量。
如本文中使用的,“前药”意在包括任何共价结合的载体,当将这种前药对哺乳动物主体给药时,其在体内释放本发明定义的活性母体化合物。因为已知前药提高药物的多种合乎需要的性质(如,溶解度、生物利用度、生产等),本发明的化合物可以前药形式进行递送。因此,本发明考虑了要求保护的化合物的前药、包含其的组合物及其递送方法。本发明的化合物的前药可以通过修饰存在于化合物中的官能团制得,修饰方法为使得该修饰在常规操作或体内裂解为母体化合物。因此,前药包括例如其中羟基、氨基、或羧基结合于在将前药对哺乳动物主体给药时裂解以分别形成游离的羟基、游离的氨基、或羧酸的任何基团上的本发明的化合物。其例子包括但不限于醇和胺官能团的乙酸、甲酸和苯甲酸衍生物;和烷基、碳环、芳基、和烷基芳基酯如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、苯基、苄基、和苯乙基的酯等。
还认识到本发明的化合物可以多种立体异构体形式存在。因而,本发明的化合物包括它们的各自的非对映体或对映体。化合物通常制备为消旋体,其可以方便地直接使用,但是如果期望,可以通过常规技术分离或合成单独的非对映体或对映体。这种消旋体和单独的非对映体或对映体及其混合物形成本发明的一部分。
如何制备和分离这种旋光体为本领域中公知的。特定的立体异构体可以通过使用对映纯或对映体富集的起始原料进行立体定向合成制备。起始原料或产物的特定的立体异构体可以通过本领域中公知的技术拆分和回收,如消旋形式的拆分;正相、反相和手性色谱法;重结晶;酶促拆分;或通过用于分级重结晶目的试剂形成的加成盐的分级重结晶。拆分和回收特定的立体异构体的有用的方法在Eliel,E.L.、Wilen,S.H.,Stereochemistry of Organic Compounds,Wiley:New York,1994;和Jacques,J等人,Enantiomers,Racemates,和Resolutions,Wiley:New York,1981中描述其每个都被全文并入本文作为参考。
另外还认识到存在于本发明的化合物上的官能团可以包含保护基。例如,本发明的化合物的氨基酸侧链取代基可以被保护基如苄氧羰基或叔丁氧羰基取代。保护基已知为本身可以有选择地对官能度如羟基和羧基进行附加并从中除去的化学官能团。这些基团存在于化合物中使得这种官能度对该化合物所接触的化学反应条件是惰性的。本发明可使用多种保护基中的任一种。用于保护内酰胺的优选保护基包括甲硅烷基如叔丁基二甲基甲硅烷基(“TBDMS”)、二甲氧基二苯基甲基(“DMB”)、酰基、苄基、和甲氧基苄基。用于保护羟基的优选基团包括TBS、酰基、苄基(“Bn”)、苄氧羰基(“CBZ”)、叔丁氧羰基(“Boc”)、和甲氧基甲基。本领域技术人员采用的许多其它标准保护基可以在Greene,T.W.和Wuts,P.G.M.,″Protective Groups in OrganicSynthesis″,第二版,Wiley & Sons,1991中找到。
合成
制备本发明表1-3中所示的实施例的一般路线如图解1-4中所示。用于制备实施例的中间体及其质谱数据如表B中所示。试剂和起始原料为市售的或者通过本领域技术人员公知的技术容易地合成。本发明公开的所有方法都考虑了以任何规模进行实践,包括毫克规模、克规模、多克规模、千克规模、多千克规模或工业规模。除非另外说明,合成图解中的所有取代基的定义都如前所述。
表B
制备本发明的吡咯并咔唑类化合物的一般过程在美国专利5,705,511和6,630,500;PCT公开WO 00/47583;J.HeterocyclicChemistry,2001,38,591;和J.Heterocyclic Chemistry,2003,40,135中描述。通常,表B中所列的中间体的内酰胺氮或中间体醇基团可被保护基如乙酰基、取代的甲硅烷基、苄基、Boc、或二甲氧基二苯基甲醇保护。
用于制备表2中的实施例的中间体1-23(其中R为氢)使用专利5,705,511和J.Heterocyclic Chemistry,2003,40,135中所述的方法从β-酮,2-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-吲唑-5-酮(Peet,N.P.、LeTourneau,M.E.,Heterocycles,1991,32,41)制备。
图解1
如图解1所示,表3中的N1-甲基吡唑衍生物从1-甲基α-酮制备(J.Chem.Res.,1986,1401)。N2-甲基吡唑中间体根据J.HeterocyclicChem,1992,19,1355中的操作制备。
图解2.
图解2描述制备氨基甲酸酯型衍生物如实施例1-2、和70-72的路线。制备N,N-二取代的氨基甲酸酯的替代方法利用硝基苯基碳酸酯中间体,其可用不同的伯胺或仲胺处理。类似地,脲、O-氨基甲酸酯、和N-氨基甲酸酯衍生物可以从适当的胺或酚类中间体与异氰酸酯或氯甲酸酯的反应制备或从适当的硝基苯基碳酸酯、硝基苯基氨基甲酸酯、或三氯甲基羰基的反应制备(参见J.Org.Chem.,2003,68,3733-3735)。
图解3.
图解3描述使用碱如氢化钠和杂芳基溴化物或氯化物从相应的酚制备杂芳基醚的路线。
图解4.
图解4表示从相应的苯胺中间体I-29制备N-氨基甲酸酯(实施例50-69)或酰胺(实施例74-82)的路线。通过用适当的烷基碘化物或溴化物将适当的氰基酯烷基化、随后硝化、并随后进行RaNi还原得到氨基-内酰胺而制备氨基中间体I-29。从胺容易地制备期望的化合物。
杂芳基酮可使用标准的Friedel-Crafts类型的酰化反应制备。
实施例
本发明的其它特征在如表1-5中所示的示例性实施方案的说明中变得显而易见。表1-5的化合物在本文中所述的靶标中在0.1nM到10μM的浓度范围内表现出活性。给出这些实施例用于说明本发明,其不用于限制本发明。
表1
表2
表3
表4
表5
实施例1和2的一般过程
将酚中间体I-14(0.05mmol.)、异氰酸酯(0.05mmol.)、碳酸氢铯(0.5mg)和四氢呋喃(0.5mL)的混合物在室温下搅拌1天。将溶剂蒸发并将残余物与乙酸乙酯和3N HCl搅拌8小时。蒸发除去乙酸乙酯并从固体倾析掉水溶液。将残余物与甲醇研磨并收集产物。
实施例1.(26%)MS m/e 510(M+1);1H NMR(DMSO-d6)δ 11.60(s,1H),8.33(s,1H),8.16(d,1H),7.63(d,1H),7.53(s,1H),7.51(d,1H),7.18(d,1H),6.86(s,1H),6.77(d,1H),4.77(s,2H),4.68(m,1H),3.87(m,1H),2.98(t,2H),2.83(t,2H),1.85(m,2H),1.69(m,2H),1.52(m,4H),1.31(d,6H)。
实施例2.(36%)MS m/e 524(M+1);1H NMR(DMSO-d6)11.59(s,1H),8.33(s,1H),8.16(d,1H),7.63(s,1H),7.52(d,1H),7.17(d,1H),6.86(s,1H),6.78(d,1H),4.779s,2H),4.68m,1H),3.00(t,2H),2.83(t,2H),1.87(m,2H),1.72(m,2H),1.56(d,1H),1.30(d,6H)。
实施例3.
将氢化钠(2.44mg,1.22eq.)在0.5mL THF中的悬浮液在N2搅拌,同时滴加在2.0mL的THF∶DMF(1∶1)中的酚中间体I-14(20.6mg,0.05mmol)。在搅拌10分钟之后,加入在0.5mL THF中的2-溴嘧啶(8.9mg,1.12当量)。将混合物在60℃搅拌14小时。将混合物冷却到室温,用CH2Cl2/MeOH稀释,通过硅藻土过滤并浓缩。通过制备性TLC进行纯化,使用CH2Cl2/MeOH(9∶1)展开,得到产物(4.0mg,17%)(MS:477m/e(M+H)+)。
实施例4.
该化合物根据实施例3的方法制备,使用酚中间体I-14和2-氯苯并唑;40小时;制备性TLC(10%MeOH,在CH2Cl2中);收率28%;MS:516m/e(M+1)+。
实施例5.
该化合物根据实施例3的方法制备,使用中间体I-14和2-氯苯并噻唑;40小时;制备性TLC(10%MeOH,在CH2Cl2中);收率13%;MS:531m/e(M+1)+。
实施例6.
在N2下向实施例3(25.0mg,0.052mmol)和碳酸铯(81mg,5.0eq)在2.0mL CH3CN中的混合物中加入正丙基溴(47μl,10.0eq.)。在90℃搅拌14小时之后,混合物用CH2Cl2稀释,通过硅藻土过滤并浓缩。通过制备性TLC纯化,使用95%的CH2Cl2/MeOH,得到产物(15.0mg,56%);MS:m/z 519(M+1)+。
实施例7.
该化合物使用实施例3的方法制备,使用中间体I-14和2-溴吡嗪;制备性TLC(10%MeOH,在CH2Cl2中);MS 499m/z(M+1)+。
实施例8.
该化合物根据实施例6的方法制备,使用实施例7作为起始原料,MS m/e 519(M+1)。
酚中间体1-18和I-19的合成
将AlCl3(800mg,6mmol)在二氯乙烷(8mL)中的混合物在0℃搅拌,同时加入EtSH(1.40mL),随后加入中间体I-41(398mg,1mmol)。将反应在50℃搅拌48小时。向反应混合物中加入5mL的1N HCl并将混合物在室温下搅拌0.5小时。过滤,得到240mg(63%)的中间体I-18(MS:385m/e(M+1)+。通过类似的方法,从甲氧基N-H衍生物制备中间体I-19。
实施例9和10.
将氢化钠(12.2mg,1.22eq.)在0.5mL THF中的悬浮液在N2下搅拌,同时在室温下滴加在4.0mL THE∶DMF(1∶1)中的酚中间体I-18(76.8mg,0.2mmol)。在搅拌10分钟之后,加入在0.5mL THE中的2-氯苯并噻唑(38mg,1.12eq.)。然后将混合物在60℃搅拌40小时,用CH2Cl2/MeOH稀释,通过硅藻土过滤并浓缩。通过使用(9∶1)CH2Cl2/MeOH的制备性TLC纯化,得到单烷基化产物实施例9(6.0mg,收率6%)(MS:517m/e(M+H)+)和二烷基化产物实施例10(60mg,收率46%)(MS:651m/e(M+H)+)。
实施例11.
该化合物根据实施例10的方法制备,使用酚中间体I-18和2-氯苯并唑;36小时;制备性TLC(10%MeOH,在CH2Cl2中);收率11%;MS:502m/e(M+1)+。
实施例12.
该化合物根据实施例10的方法制备,使用中间体1-19和2-溴嘧啶;36小时;制备性TLC(10%MeOH,在CH2Cl2中);收率25%;MS:419m/e(M+1)+。
实施例13.
该化合物根据实施例3的方法制备,使用酚中间体I-22和2-溴嘧啶;30小时;制备性TLC(10%MeOH,在CH2Cl2中);收率53%;MS:423m/e(M+1)+。
实施例14.
该化合物根据实施例6的方法制备,使用实施例13和碘乙烷;14小时;制备性TLC(10%MeOH,在CH2Cl2中);收率19%;MS:451m/e(M+1)+。
实施例15.
该化合物根据实施例6的方法制备,使用实施例13和碘乙烷;14小时;制备性TLC(10%MeOH,在CH2Cl2中);收率28%;MS:459m/e(M+23)+。
实施例16.
该化合物根据实施例6的方法制备,使用实施例13和环戊基溴;14小时;制备性TLC(10%MeOH,在CH2Cl2中);收率38%;MS:513m/e(M+23)+。
实施例17.
将酚中间体I-22(17.2mg,0.05mmol)、叔丁醇钾(33.7mg,6eq.)和叔丁基溴化铵(0.97mg,0.06eq)的混合物混合并搅拌5分钟,然后加入1.0mL的氯吡嗪,然后在室温下搅拌5分钟,在90℃下搅拌1小时。将混合物冷却到室温,蒸发掉过量的氯吡嗪并将得到的残余物用CH2Cl2/MeOH稀释。通过制备性TLC使用(9∶1)的CH2CI2/MeOH展开,得到单取代产物(11.0mg,收率52%),MS:423m/e(M+1)+。
实施例18.
该化合物根据实施例6的方法制备,使用实施例13和丁基溴;14小时;制备性TLC(10%MeOH,在CH2Cl2中);收率38%;MS:479m/e(M+1)+。
实施例19.
该化合物根据实施例10的方法制备,使用实施例13和2-丙基溴;60小时;制备性TLC(10%MeOH,在CH2Cl2中);收率10%;MS:465m/e(M+1)+。
实施例20.
该化合物根据实施例6的方法制备,使用实施例13和2-环丙基甲基溴;14小时;制备性TLC(10%MeOH,在CH2Cl2中);收率5%;MS:477m/e(M+1)+。
实施例21.
该化合物根据实施例6的方法制备,使用实施例13和2-环丙基甲基溴;14小时;制备性TLC(10%MeOH,在CH2Cl2中);MS:507m/e(M+1)+。
实施例22.
该化合物根据实施例6的方法制备,使用实施例13和异丁基溴;制备性TLC(10%OH,在CH2Cl2中);MS:493m/e(M+1)+。
实施例23.
该化合物根据实施例6的方法制备,使用实施例17和碘乙烷;制备性TLC(10%MeOH,在CH2Cl2中);MS:451m/e(M+I)+。
实施例24.
该化合物根据实施例6的方法制备,使用实施例13和1-溴-3,5-二甲氧基三嗪;制备性TLC(10%MeOH,在CH2Cl2中);MS:540m/e(M+1)+。
实施例25.
向在二氯甲烷/硝基甲烷(3mL/2mL)中的25mg(0.07mmol)的N-乙基中间体1-23-1中缓慢加入2-糠酰氯(69μl,0.7mmol,10eq),随后加入氯化铝(93mg,0.7mmol,10eq)。将反应在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩,向残余物中加入水和几滴1N HCl并将混合物用二氯甲烷提取。合并的有机提取液用硫酸钠干燥,通过过滤除去干燥剂并通过蒸发除去溶剂。将粗混合物溶解于甲醇/二氯甲烷中并通过制备性TLC纯化,用10%甲醇/二氯甲烷洗脱。收集期望的谱带,与二氯甲烷/甲醇搅拌,通过玻璃料漏斗过滤并浓缩。将样品在高真空下在80℃干燥过夜。MS m/e 451(M+1)。
实施例26.
该化合物通过实施例25所述的方法制备。MS m/e 438(M+1)。
实施例27.
向在硝基甲烷(5mL)中的N-乙基中间体I-23-1(25mg,0.07mmol)中加入2-噻吩羰基氯(75μl,0.7mmol,10eq),随后少量多次加入氯化铝(94mg,0.7mmol,10eq)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应浓缩,与水搅拌并加入几滴1N HCl。通过过滤收集产物,将其溶解于二氯甲烷/甲醇中并通过制备性TLC纯化,用10%甲醇/二氯甲烷洗脱。收集期望的谱带,与二氯甲烷/甲醇搅拌,过滤并浓缩。将样品在真空下在80℃干燥过夜。MS m/e 467(M+1)。
实施例28-49
使用实施例27所述的一般方法制备实施例28-49,使用适当的N-烷基中间体I-23和杂芳基酰基氯,使用AlCl3或FeCl3作为催化剂。
实施例28.MS m/e 423(M+1)
实施例29.MS m/e 465(M+I)
实施例30.MS m/e 479(M+1)
实施例31.MS m/e 495(M+1)
实施例32.MS m/e 463(M+1)
实施例33.MS m/e 509(M+1)
实施例34.MS m/e 481(M+1)
实施例35.MS m/e 530(M+1)
实施例36.MS m/e 495(M+1)
实施例37.MS m/e 479(M+1)
实施例38.MS m/e 574(M+1)
实施例39.MS m/e 481(M+1)
实施例40.MS m/e 481(M+1)
实施例41.MS m/e 608(M+1)
实施例42.MS m/e 588(M+1)
实施例43.MS m/e 536(M+1)
实施例44.MS m/e 520(M+I)
实施例45.MS m/e 509(M+1)
实施例46.MS m/e 592(M+1)
实施例47.MS m/e 550(M+1)
实施例48.MS m/e 550(M+1)
实施例49.MS m/e 570(M+1)
实施例50.
向搅拌的3-氨基中间体I-29-2(25mg,0.0649mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中加入氯甲酸异丙基酯(1.0M,在甲苯中,125μL,0.125mmol)和吡啶(20μL,0.247mmol)。在室温下搅拌3小时之后,将得到的沉淀物过滤并干燥,得到28mg(91%)的期望的产物。1HNMR(DMSO-d6)δ9.51(s,1H),8.85(s,1H),8.36(s,1H),8.08(s,1H),7.61-7.49(m,2H),4.98(m,1H),4.68(s,2H),4.51(m,2H),3.86(s,3H),3.45(m,2H),2.83(m,2H),1.80(m,2H),1.29(m,6H),0.89(m,3H);MS(m/e)472(M+1)。
实施例51.MS m/e 458(M+H)
实施例52.MS m/e 486(M+H)
实施例53.MS m/e 472(M+H)
实施例54.MS m/e 476(M+H)
实施例55.MS m/e 492(M+H)
实施例56.MS m/e 458(M+H)
实施例57.MS m/e 500(M+H)
实施例58.MS m/e 486(M+H)
实施例59.MS m/e 486(M+H)
实施例60.MS m/e 472(M+H)
实施例61.MS m/e 472(M+H)
实施例62.MS m/e 536(M+H)
实施例63.MS m/e 490(M+H)
实施例64.MS m/e 506(M+H)
实施例65.MS m/e 550(M+H)
实施例66.MS m/e 486(M+H)
实施例68.
向25mg(0.045mmol)的N-对硝基苯基中间体中加入500μl N-哌啶基乙醇。将反应在室温下搅拌约5小时,用二氯甲烷稀释,用水/盐水洗并用硫酸钠干燥。粗产物通过制备性TLC纯化,用8-10 MeOH/CH2Cl2洗脱。收集纯的产物,与溶剂搅拌,过滤并浓缩。将样品在高真空下在80℃干燥。1H NMR(DMSO-d6)δ9.80(s,1H),8.77(s,1H),8.36(s,1H),8.10(s,1H),7.72(d,1H),7.50(d,1H),5.20(m,1H),4.78(s,2H),4.19(m,2H),3.86(s,3H),2.78(m,2H),2.41(m,4H),1.59(d,6H),1.40(m,10H)。MS m/e 541(M+1)。
实施例67.
该化合物通过实施例68所述的方法制备,使用N-对硝基苯基中间体和N-吡咯烷基乙醇。MS m/z 527(M+1)。
实施例69.
该化合物通过实施例68所述方法制备,使用N-对硝基苯基中间体和N-吡咯烷基乙醇。MS m/z 538(M+1)。
实施例70.
步骤1:O-硝基苯基碳酸酯中间体:将在DMF(4mL)中的酚中间体I-33-1(192mg,0.525mmol)和对硝基苯基碳酸酯(314mg,1.03mmol)的混合物加热到100℃,维持20小时。通过旋转蒸发除去溶剂并将残余物提取到CH2Cl2中,用NaHCO3水溶液洗。将有机层用MgSO4干燥,过滤,并蒸发。得到的残余物通过柱色谱法纯化(硅胶,3%MeOH,在CH2Cl2中),得到碳酸酯中间体(156mg,56%)。1H NMR(CDCl3)δ8.86(s,1H),8.34(d,2H,J=9.1),7.69(d,1H,J=2.1),7.53(d,2H,J=9.1),7.49,(d,1H,J=8.8),7.41,(d,1H,J=8.8),6.01(s,1H),4.84(s,2H),4.62(q,2H,J=7.1),3.96(s,3H),3.55(t,2H,8.0),3.01(t,2H,J=8.0),1.55(t,3H,J=7.1)。MS m/e 538(M+H)。
步骤2:将碳酸酯中间体(52mg,97μmol)在THE(2mL)中的悬浮液用吡咯烷(20μL,227μmol)处理。将混合物升温到40℃,维持2小时。通过旋转蒸发除去溶剂,将残余物提取到CH2Cl2中并用NaOH的稀水溶液洗。将分离的有机层用MgSO4干燥,过滤并蒸发。通过与水(2×1mL)和醚(2×1mL)研磨将得到的残余物纯化。1H NMR(CDCl3)δ8.86(s,1H),7.55(d,1H,J=2.1),7.40,(d,IH,J=8.8),7.26,(d,1H,J=8.8),6.01(s,1H),4.78(s,2H),4.57(q,2H,J=7.1),3.95(s,3H),3.65(t,2H,7.0),3.55-3.45(m,4H),2.99(t,2H,J=7.0),2.02-1.96(m,4H),1.53(t,3H,J=7.1)。MS m/e 470(M+H)。
实施例71.MS m/e 498(M+H)
实施例72.MS m/e 484(M+H)
实施例73.MS m/e 555(M+H)
实施例74.
向在2mL CH2Cl2/12.6μl吡啶中的20mg(0.052mmol)的胺I-29-1中加入28mg(0.156mmol,3eq.)的烟酰氯。将反应加热到49℃,维持1小时,冷却到室温,浓缩,与乙醚搅拌并滤掉固体。将固体溶解在CH2Cl2/MeOH中,并在制备性TLC上纯化,用10%CH2Cl2/MeOH洗脱。收集纯的产物并在高真空下在80℃干燥。1H NMR(DMSO-d6)10.53(s,1H),9.18(s,1H),8.79(s,2H),8.40(m,3H),7.83(s,2H),7.6(m,1H),5.25(m,1H),4.74(s,2H),3.87(s,3H),3.41(m,2H),2.80(m,2H),1.61(d,6H)。MS m/e 491(M+1)。
实施例75-82
通过实施例74所述的方法制备实施例75-82,使用适当的胺中间体I-29和酰基氯。
实施例75.MS m/e 496(M+H)
实施例76.MS m/e 480(M+H)
实施例77.MS m/e 491(M+H)
实施例78.MS m/e 491(M+H)
实施例79.MS m/e 510(M+H)
实施例80.MS m/e 494(M+H)
实施例81.MS m/e 481(M+H)
实施例82.MS m/e 495(M+H)
实施例83.
该化合物通过实施例25所述的一般方法、使用N-仲丁基中间体I-36和2-噻吩羰基氯制备。MS m/e 495(M+H)。
实施例84.
该化合物通过实施例25所述的一般方法、使用N-仲丁基中间体I-36和2-糠酰氯制备。MS m/e 479(M+H)。
实施例85.
该化合物通过实施例13所述的一般方法、使用I-39制备。MS m/e479(M+H)。
实施例136-140的一般过程A
向在可密封的玻璃反应管中的二醇中间体I在适当的醇中的溶液(0.05M)中加入樟脑磺酸(1.1当量)。将反应管用氮气吹扫并密封。将反应混合物加热到80℃,维持2-26小时,并通过HPLC监视起始原料的消耗。在反应完成时,将混合物冷却到室温并倾入到乙醚中。通过过滤收集形成的沉淀物并通过硅胶急骤色谱法或制备性TLC纯化,使用乙酸乙酯或乙酸乙酯与己烷的混合物洗脱,得到纯的产物。制备了以下实施例。
实施例136.褐色固体(58%收率)。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ2.03(m,2H),2.13(m,2H),2.40(m,2H),3.56(m,4H),3.72(m,4H),4.37(s,2H),4.71(s,4H),4.89(s,2H),6.12(s,1H),7.34-7.62(6H,m),7.99(s,1H),9.53(d,1H);MS(ESI):m/e 510(M+1)+;
实施例137.(71%收率)。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ1.97(t,2H),3.61(t,2H),3.79(m,4H),4.14(s,2H),4.41(m,4H),4.62(s,2H),4.76(s,2H),6.10(s,1H),7.28-7.57(m,11H),7.68(s,1H),9.47(d,1H);MS(ESI):m/e 533(M+1)+;555(M+Na)+;
实施例138.(19%收率)。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ1.66(m,1H),2.01-2.22(m,3H),2.67(m,1H),3.51(m,2H),3.74(m,4H),3.88(m,2H),4.38(s,2H),4.71(s,2H),4.72(m,2H),4.90(s,2H),6.07(s,1H),7.36(t,1H),7.44-7.68(m,5H),7.80(s,1H),9.53(d,1H);MS(ESI):m/e 483(M+1)+;
实施例139.(21.2 mg)。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ1.95(m,2H),2.04(s,3H),2.68(t,2H),3.49(m,2H),3.64(t,2H),4.52(s,2H),4.66(s,2H),4.73(m,2H),4.90(s,2H),7.27-7.43(m,2H),7.48(d,1H),7.63(d,1H),7.69(d,1H),7.94(s,1H),8.55(s,1H),9.46(d,1H);MS(ESI):m/e473(M+1)+;
实施例140.灰白色固体(25%收率)。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ1.93(m,2H),3.22(s,3H),3.46(m,4H),3.58(m,2H),4.49(s,2H),4.64(s,2H),4.70(m,2H),4.78(m,1H),4.87(s,2H),7.23-7.43(m,2H),7.47(d,1H),7.62(d,1H),7.70(d,1H),7.89(s,1H),8.54(s,1H),9.46(d,1H);
实施例141-144的一般过程B
在密封的反应管中,在室温下向中间体I(1当量)在适当的醇、或包含适当的醇的二氯甲烷或氯仿二醇中的悬浮液中缓慢地加入三氟醋酐(1-2当量)。将反应管用氮气吹扫并紧密地密封。将混合物在室温下搅拌1-2小时,然后加热到80℃,维持2-60小时,并通过HPLC监视起始原料的消失。在完成时,使反应冷却到室温,浓缩并通过将残余物与乙醚研磨并通过过滤收集得到的沉淀物、或用适当的有机溶剂从反应混合物提取产物进行后处理。通过与乙醚研磨或硅胶急骤色谱法(使用乙酸乙酯或乙酸乙酯与己烷的混合物洗脱)将固体产物纯化。制备了以下实施例。
实施例141.浅黄色固体(17%收率)。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ1.93(m,2H),3.45(m,6H),3.58(s,4H),4.53(s,2H),4.56(m,1H),4.65(s,2H),4.74(m,3H),4.91(s,2H),7.33-7.39(m,2H),7.48(d,1H),7.63-7.71(m,2H),7.92(s,1H),8.55(s,1H),9.47(d,1H);MS(ESI):m/e 487(M+1)+,509(M+Na)+。
实施例142.淡黄色固体(26%收率)。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ1.33(d,3H),2.11(m,2H),3.19(m,1H),3.56-3.77(m,4H),4.30(s,2H),4.65(m,2H),4.68(s,2H),4.74(s,2H),6.07(s,1H),7.20-7.50(m,1H),7.56(d,1H),7.69(s,1H),9.48(d,1H);MS(ESI):m/e 517(M+1)+,539(M+Na)+。
实施例143.橙色残余物(21%收率)。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ1.93(m,2H),2.30(m,4H),2.50(m,2H),3.48(m,6H),3.94(s,2H),4.52(s,2H),4.72(m,4H),4.88(s,2H),7.33-7.43(m,2H),7.48(d,1H),7.66(m,2H),7.88(s,1H),8.57(s,1H),9.46(d,1H);MS(ESI):m/e528(M+1)+。
实施例144.浅橙色固体(9%收率)。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ1.29(m,2H),1.39(m,4H),1.95(m,2H),2.26(m,4H),2.51(m,2H),3.47(m,2H),3.94(s,2H),4.52(s,2H),4.72(m,4H),4.88(s,2H),7.33-7.39(m,2H),7.47(d,1H),7.66(m,2H),7.88(s,1H),8.57(s,1H),9.46(d,1H);MS(ESI):m/e 526(M+1)+。
实施例145-156的一般过程C
在5℃和氩气氛下向充分搅拌的CH2OH中间体I、II、或III在7mL二氯甲烷中的悬浮液中顺序地加入三氟醋酐(5当量)和N-甲基吗啉(5当量)。将得到的悬浮液在室温下搅拌3小时,并在真空下除去低沸点的溶剂。向搅拌的这种三氟乙酸酯中间体在适当的醇中的溶液在油浴中加热到80℃,维持6-48小时。逐渐地,非均相反应混合物变得均匀。当通过HPLC观察没有起始原料存在时,通过在真空中除去溶剂对反应混合物进行后处理。残余物通过与水或乙醚研磨、或者选择性地通过硅胶急骤色谱法或制备性薄层色谱法(使用乙酸乙酯或乙酸乙酯/己烷混合物洗脱)纯化。
实施例145.(12.6mg,44%收率)。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ2.18(m,2H),2.09(m,1H),3.73(m,4H),4.42(s,2H),4.76(s,2H),4.80(m,2H),4.98(s,2H),6.12(s,1H),7.23(m,2H),7.43(m,2H),7.48(m,2H),7.68(m,1H),7.88(s,1H),9.56(d,1H);MS(ESI):m/e 451(M+1)+,473(M+Na)+。
实施例146.浅橙色固体(35.3mg,74%收率)。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ1.23(m,2H),1.50(m,4H),1.67(m,2H),1.93(m,2H),2.13(m,1H),3.35(m,2H),3.48(m,2H),4.52(s,2H),4.62(s,2H),4.72(m,2H),4.89(s,2H),7.33-7.39(m,2H),7.47(d,1H),7.62-7.70(m,2H),7.90(d,1H),8.53(s,1H),9.47(d,1H);MS(ESI):m/e 481(M+1)+。
实施例147.淡黄色固体(31mg,54%收率)。1HNMR(DMSO-d6,300MHz):δ0.05(m,2H),0.49(m,2H),1.06(m,1H),2.79(m,2H),3.82(m,5H),4.65(m,4H),4.79(s,2H),4.97(t,1H),6.80(d,1H),6.89(s,1H),7.46(d,1H),7.65(d,1H),7.87(s,1H),7.89(d,1H),8.36(s,1H);MS(ESI):m/e 483(M+1)+。
实施例148.淡橙色固体(12.4mg,24%收率)。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ2.79(m,2H),3.12(t,2H),3.30(m,2H),3.72(t,2H),3.82(m,5H),4.65(m,2H),4.70(s,2H),4.76(s,2H),4.97(t,2H),6.79(d,1H),6.90(s,1H),6.93(s,1H),6.97(d,2H),7.35(s,1H),7.46(d,1H),7.65(d,1H),7.89(d,2H),8.39(s,1H);MS(ESI):m/e 539(M+1)+。
实施例149.淡黄色固体(42.6mg,57%收率)。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ2.55(m,2H),2.80(t,2H),3.86(m,4H),3.98(s,2H),4.61(s,1H),4.73(t,1H),4.80(s,2H),4.98(t,1H),6.78(d,1H),6.89(s,1H),7.50(d,1H),7.68(d,1H),7.88(s,1H),7.90(d,1H),8.38(s,1H);MS(ESI):m/e489(M+1)+,512(M+Na)+。
实施例150.棕黄色固体(77%收率)。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ0.2(m,2H),0.47(m,2H),1.05(m,1H),1.94(m,2H),3.49(m,2H),4.53(s,2H),4.64(s,2H),4.75(m,2H),4.92(s,2H),7.32-7.45(m,2H),7.49(d,1H),7.62-7.77(m,2H),7.93(s,1H),8.64(s,1H),9.47(d,1H);MS(ESI):m/e 453(M+1)+。
实施例151.褐色固体(32%收率)。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ1.97(m,4H),3.51(s,2H),3.73(t,2H),4.56(s,2H),4.71(s,2H),4.77(m,2H),4.91(s,2H),6.98(m,2H),7.35-7.43(m,3H),7.52(d,1H),7.70(m,2H),7.96(s,1H),8.60(s,1H),9.51(d,1H);MS(ESI):m/e 509(M+1)+。
实施例152.黄色固体(69%)。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ1.62-2.00(m,8H),2.54(m,1H),3.38-3.50(m,4H),4.51(s,2H),4.61(s,2H),4.72(m,2H),4.89(s,2H),7.3-7.41(m,2H),7.46(d,IH),7.62-7.70(m,2H),7.89(s,1H),8.53(s,1H),9.47(d,1H);MS(ESI):m/e 467(M+1)+。
实施例153.(80%)1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ1.55(m,3H),3.4-3.8(m,6H),4.14(m,2H),4.66(s,2H),4.91(s,2H),7.29-7.73(m,5H),7.98(s,1H),8.55(s,1H),9.39(d,1H),11.94(s,1H)。
实施例154.(150mg,89%收率)。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ1.80(m,4H),3.58-3.78(m,4H),4.02(m,1H),4.18(s,2H),4.69(s,2H),4.93(s,2H),7.34-7.49(m,2H),7.56(t,2H),7.70(d,1H),7.94(s,1H),8.53(s,1H),9.39(d,1H),11.92(s,1H)。
实施例155.1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ3.24(s,3H),3.47(m,2H),3.58(m,2H),4.13(m,2H),4.62(s,2H),4.89(s,2H),7.30-7.42(m,3H),7.56(d,1H),7.64(d,1H),7.91(s,1H),8.51(s,1H),9.35(d,1H),11.89(s,1H);MS(ESI):m/e 421(M+Na)+。
实施例156.(10%)。1H-NMR)δ(DMSO-d6)11.79(s,1H),9.20(d,1H),8.44(s,1H),7.87(s,1H),7.52(d,1H),7.38(d,1H),7.24(s,1H),6.96(d,1H),4.86(s,2H),4.61(s,2H),4.08(s,2H),3.81(s,4H),3.58(d,1H),3.52(d,1H)。
实施例157.
将搅拌的实施例155(370mg,0.93mmol)在DMF(20mL)中的溶液置于真空下并通过蒸馏除去DMF(10mL)。将混合物冷却到室温,加入氢化钠(45mg,0.93mmol)并搅拌30分钟。加入缩水甘油甲磺酸酯(170mg,1.1mmol)并将反应混合物加热到60℃。在18小时之后,将混合物冷却到室温,过滤并真空浓缩。将固体与甲醇研磨,过滤并通过硅胶急骤色谱法纯化,使用己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱,然后使用甲醇/乙酸乙酯(10%)洗脱,得到产物to(90mg,22%收率)。MS(ESI):m/e 455(M+1)+。
实施例158.
在0℃下向搅拌的实施例157(80mg,0.18mmol)在THF(10mL)中的溶液中滴加超级氢化物(super hydride,724μL,0.72mmol)。将反应混合物回温到室温并搅拌2小时。在真空中除去反应溶剂并加入1N HCl。将混合物搅拌、过滤、与甲醇研磨并通过过滤收集。将固体通过急骤色谱法纯化,使用己烷/乙酸乙酯(3∶1)到乙酸乙酯(100%)洗脱。固体的进一步纯化包括从乙酸乙酯/甲醇结晶,随后从乙腈结晶,得到产物(40mg,50%收率)。MS(ESI):m/e 457(M+1)+。
实施例159.
使用用于实施例158的一般过程,将酯(1.45g,2.27mmol)在二氯甲烷(30mL)中的悬浮液冷却到0℃并滴加DIBAL-H(5.7mL,5.7mmol)。将反应混合物回温到室温,维持2小时,然后用甲醇(20mL)淬灭。加入HCl(1N,20mL)并在真空中除去反应溶剂,得到产物,为黄色固体(1.2g,78%收率)。将醇(522mg,0.92mmol)、三氟醋酐(130μL)、甲氧基乙醇(4mL)和二氯甲烷(6mL)合并并加热到70℃,维持18小时。加入另外的三氟醋酐(100μl)并加热24小时。在真空中除去反应溶剂并将固体与甲醇研磨,得到产物,为黄色固体(325mg,91%收率)。向前述产物(100mg,0.16mmol)在二氯甲烷(3mL)/甲醇(1mL)/六甲基磷酰胺(500μL)中的溶液中加入碳酸铯(212mg,0.65mmol)。将反应混合物在室温下搅拌20分钟并加入乙醛,将混合物搅拌18小时。加入另外的碳酸铯和乙醛并将混合物搅拌3小时。混合物用二氯甲烷稀释,用水和盐水洗,通过硅胶急骤色谱法纯化,使用乙酸乙酯/二氯甲烷(10%)洗脱,得到产物(45mg,43%收率)。将产物(45mg)溶解于二氯甲烷(4mL)中,在0℃加入乙硫醇,随后加入三氟醋酐。在1.5小时之后,在真空中除去反应溶剂并将物质通过硅胶急骤色谱法纯化,使用甲醇/乙酸乙酯(10%)洗脱,得到产物(11mg,37%收率)。MS(ESI):m/e443(M+1)+。
实施例160.
向密封管中的使用一般方法C制备的三氟乙酸酯(27mg)中加入1mL的2-甲氧基乙醇并将反应加热到90℃,维持2小时。将反应浓缩,将产物与乙醚研磨,收集并干燥。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.38(1H,s),7.89(2H,d),7.66(1H,d),7.47(1H,d),6.90(1H,s),6.81(1H,d),4.98(2H,m),4.79(1H,s),4.67(3H,m),3.96(6H,m),3.82((2H,m),3.62(2H,m),3.50(3H,m),3.10(2H,m),2.79(2H,m)MS m/e 487(M+1)+。
实施例161.
向在THF(1mL)中的氨基甲基中间体XII CEP7668(30mg,0.066mmol)中加入TEA(9μl,0.066mmol),随后加入氯甲酸苄基酯(9μl,0.066mmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入另外的TEA和氯甲酸苄基酯,同时加热到50℃。将反应浓缩,溶解于乙酸乙酯中,用碳酸氢钠、盐水洗并用硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂并蒸发溶剂。产物通过制备性TLC纯化,使用2%甲醇/二氯甲烷洗脱。收集产物并在80℃干燥过夜。MS m/e=590(M+1)+。
实施例162.
这个化合物使用实施例161的一般过程、从3-氨基甲基-N-乙醇中间体XIII开始制备,MS m/e 540(M+1)+。
实施例163.
这个化合物从XII中间体和异氰酸根合乙酸乙酯制备,MS m/e513(M+1)+。
实施例164.
将酚中间体X CEP 7143(15mg,0.037mmol)、溴乙基乙基醚(66mg,0.57mmol)(分三次加入)、丙酮(7mL)和10N氢氧化钠(4mL)在室温下搅拌7小时。将丙酮蒸发并将溶液酸化到pH 3。收集固体,与己烷研磨,然后用二氯甲烷提取。将提取液蒸发,得到产物(0.004g),(23%)。MS m/e 471(M+1)。1H-NMR(DMSO-d6)11.40(s,1H),8.33(s,1H),8.16(d,1H),7.47(d,2H),7.11(d,1H),6.86(s,1H),6.78(d,1H),4.80(s,2H),4.69(m,1H),4.24(m,2H),3.85(m,2H),3.65(t,2H),2.98(t,2H),2.81(t,2H),1.30(d,6H),1.23(t,3H)。
实施例165.
在N2下向中间体X(16.5mg,0.041mmol)和碳酸铯(88mg,1.1eq)在2.0mL CH3CN中的混合物中加入环戊基溴(8.0μl,2.0eq.)。在70℃搅拌24小时之后,混合物用CH2Cl2稀释,通过硅藻土过滤并浓缩。通过制备TLC板纯化,使用CH2Cl2/MeOH展开,得到产物。MS m/e533(M+1)。
实施例166.
通过使用Pd(OH)2和一滴HCl将实施例1C氢化制备,MS m/e443(M+1)。
实施例1C.
将氢化钠(2.44mg,1.22eq.)在0.5mL TIE中的悬浮液在N2下搅拌,同时滴加在2.0mL的THF∶DMF(1∶1)中的酚中间体X(3-羟基-10-异丙氧基-12,13-二氢-6H,7H,14H-萘(3,4-a)吡咯并(3,3-a)吡咯并(3,4-c)咔唑-7(7H)酮)(20.6mg,0.05mmol)。在搅拌10分钟之后,加入在0.5mLTHF中的2-溴嘧啶(8.9mg,1.12eq.)。将混合物在60℃搅拌14小时。然后,将混合物冷却到室温,用CH2Cl2/MeOH稀释,通过硅藻土过滤并浓缩。通过制备性TLC板进行纯化,使用CH2Cl2/MeOH(9∶1)展开,得到产物(4.0mg,17%)(MS:477m/z(M+H)+)。
合成实施例167-191的一般方法
方法A:在N2下向羟基中间体(0.2mmol)、碘化钾(3.3mg,0.1eq.)、N-四丁基溴化铵(0.1eq)、氢氧化铯水合物(3eq)和20mg的4分子筛在2.0mL的CH3CN中的混合物中加入适当的烷基溴化物或碘化物。将混合物在50℃搅拌14-72小时之后,反应混合物用CH3CN稀释并通过硅藻土过滤并浓缩。将残余物用CH2Cl2稀释并用水洗,用硫酸镁干燥。通过制备TLC板或用CH2CI2/MeOH结晶进行纯化,得到期望的产物。
方法B:在N2下向羟基中间体(0.2mmol)和碳酸铯(3eq)在2.0mLCH3CN中的混合物中加入适当的烷基溴化物或碘化物。将混合物在50-80℃搅拌14-72小时之后,反应混合物用CH3CN稀释并通过硅藻土过滤并浓缩。将残余物用CH2Cl2稀释并用水洗,用硫酸镁干燥。通过制备TLC板或用CH2Cl2/MeOH结晶进行纯化,得到期望的产物。
方法C:在N2下向羟基中间体(0.1mmol)、氢氧化钠(1.5eq.)和N-四丁基溴化铵(0.1eq)在0.5mL CH2Cl2和0.5mL水中的混合物中加入适当的烷基溴化物。混合物在室温下搅拌14-72小时之后,将反应混合物浓缩并将残余物用水洗,用硫酸镁干燥。通过制备TLC板(用CH2Cl2/MeOH展开)或结晶进行纯化,得到期望的产物。
实施例167.
在N2下向中间体酚XV(19.5mg,0.05mmol)、碳酸钾(34.6mg,5eq.)和碘化钾(8.7mg,1.05eq)在1.5mL丙酮和0.25mL DMF中的混合物中加入苄基-2-溴乙基醚(8.3μL,1.05eq.)。将混合物在回流下搅拌24小时之后,反应混合物用EtOAc稀释并用水、饱和NaCl溶液洗,用硫酸镁干燥。通过制备TLC板(用5%的MeOH/CH2Cl2展开)纯化,得到期望的产物(10mg,39%)。MS m/e 519m/z(M+1)+。
实施例168.
该产物的得到首先通过方法A、使用酚XV和环戊基溴、14小时、制备性TLC(10%MeOH,在CH2Cl2中)形成化合物168I;收率10%;MS:m/e 453m/z(M+1)+。将化合物168I 110(5mg,0.01mmol)、10%Pd(OH)2/C和0.1mL的浓HCl在1.0mL EtOH中的混合物在Parr装置上在室温下在42psi H2下氢化24小时。过滤并浓缩,得到2.2mg(27%)的标题化合物。MS:m/e 451m/z(M+1)+。
实施例169.
从酚XV和表溴醇经过方法C制备;22小时,制备性TLC(10%MeOH,在CH2Cl2中);收率30%;MS:m/e 463m/z(M+Na)+。
实施例170.
方法C;酚XV和1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷,14小时,制备性TLC(10%MeOH,在CH2Cl2中);收率11%;MS:509m/z(M+Na)+。
实施例171.
方法B;酚XV和2-(2-溴乙基)-1,3-二氧杂环己烷,回流14小时,制备性TLC(10%MeOH,在CH2Cl2中);收率54%;MS:521m/z(M+1)+。
实施例172.
方法A;酚XV和(溴甲基)环丙烷,14小时,制备性TLC(10%MeOH,在CH2Cl2中);收率17%;MS:m/e 439m/z(M+1)+。
实施例173.
方法A;酚XV和2-溴甲基-1,3-二氧杂环戊烷;64小时;制备性TLC(10%MeOH,在CH2Cl2中);收率15%;MS:471m/z(M+1)+。
实施例174.
方法B;酚XV和N-(3-溴丙基)邻苯二甲酰亚胺;在80℃下48小时;制备性TLC(10%MeOH,在CH2Cl2中);收率17%;MS:m/e 494m/z(M+Na)+。
实施例175.
方法B;酚XV和2-溴丙酸乙酯,在80℃下14小时;制备性TLC(10%MeOH,在CH2Cl2中);收率9%;MS:m/e 507m/z(M+Na)+。
实施例176.
方法A;酚XV和4-氯-3-甲氧基-(E)-2-丁烯酸甲基酯;在80℃,40小时;制备性TLC(10%MeOH,在CH2Cl2中);收率21%;MS:m/e 535m/z(M+Na)+。
实施例177.
方法A;酚XV和1-溴频哪酮;在60℃,14小时;制备性TLC(10%MeOH,在CH2Cl2中);收率29%;MS:m/e 505m/z(M+Na)+。
实施例178.
方法A;在50℃,20小时;制备性TLC(10%MeOH,在CH2Cl2中);收率(5%);MS:449m/z(M+Na)+。
实施例179.
方法B,(38%)MS m/e 471(M+1);1H-NMR(DMSO-d6)8.37(s,1H),7.90(d,1H),7.83(d,1H),7.64(d,1H),7.46(t,1H),7.25(t,1H),6.86(s,1H),6.75(d 1H),4.97(t,1H),4.77(d,4H),4.60(t,2H),4.16(m,2H),3.78(m,2H),2.45(s,2H),1.21(t,3H)。
实施例180.
方法B,(19%)MS m/e 476(M+1);1H-NMR(DMSO-d6)8.56(s,1H),8.36(s,1H),7.92(d,1H),7.85(m,2H),7.66(d,1H),7.51(d,2H),7.48(t,1H),7.33(m,1H),7.27(t,1H),6.97(s,1H),6.85(d,1H),5.20(s,1H),4.97(m,1 H),4.75(s,2H),4.62(m,2H)。
实施例181.
方法B,(43%)MS m/e 443(M+1);1H-NMR(DMSO-d6)8.36(s,1H),7.90(d,1H),7.83(d,1H),7.64(d,1H),7.45(t,1H),7.24(t,1H),6.87(s,1H),6.77(d,1H),4.97(t,1H),4.75(s,2H),4.61(s,2H),4.11(s,2H),3.77(d,2H),3.65(s,2H),2.73(s,2H)。
实施例182.
方法B,(63%)MS m/e 452(M+1);1H-NMR(DMSO-d6)8.36(s,1H),7.90(d,1H),7.83(d,1H),7.65(d,1H),7.46(t,1H),7.24(t,1H),6.88(s,1H),6.78(d,1H),4.96(t,1H),4.75(s,2H),4.60(m,2H),4.07(t,2H),3.78(m,2H),2.74(m,2H),2.64(t,2H),2.02(m,2H)。
实施例183.
方法B,(72%),MS m/e 480(M+1);1H-NMR(DMSO-d6)8.35(s,1H),7.91(d,1H),7.82(d,1H),7.64(d,1H),6.85(t,1H),6.76(t,1H),4.96(t,1H),4.75(s,2H),4.60(s,2H),4.00(t,2H),3.77(d,2H),2.73(m,2H),1.73(t,3H),1.52(m,8H)。
实施例184.
方法B,(67%),MS m/e 456(M+1);1H-NMR(DMSO-d6)8.35(s,1H),7.91(d,1H),7.83(d,1H),7.64(d,1H),7.46(t,1H),7.24(t,1H),6.87(s,1H),6.75(d,1H),4.96(t,1H),4.75(s,2H),4.60(t,2H),4.10(s,2H),3.78(m,2H),3.70(s,2H),3.00(m,2H),2.70(m,2H),1.11(T,3h)。
实施例185.
方法B,(88%),MS m/e 466(M+1);1H-NMR(DMSO-d6)8.35(s,1H),7.91(d,1H),7.83(d,1H),7.64(d,1H),7.46(t,1H),7.24(t,1H),6.86(s,1H),6.77(d,1H),4.96(t,1H),4.75(s,2H),4.61(m,2H),4.03(t,2H),3.78(m,2H),2.74(m,2H),2.54),(t,2H),1.73(m,6H)。
实施例186.
方法B,MS m/e 516(M+1);1H-NMR(DMSO-d6)8.35(s,1H),7.90(d,1H),7.81(d,1H),7.64(d,1H),7.46(t,1H),7.24(t,1H),6.85(s,1H),6.76(d,1 H),4.96(t,1H),4.75(s,2H),4.60(t,2H),3.99(t,2H),3.78(m,2H),2.74(m,2H),1.71(m,2H),1.56(t,4H),1.42(m,6H)。
实施例187.
方法B,MS m/e 438(M+1).
实施例188.
这个化合物从实施例185B、乙醇和气态氯化氢形成(85%)。MS m/e512(M+1);1H-NMR(DMSO-d6)8.35(s,1H),7.91(s,1H),7.83(d,1H),7.65(d,1H),7.46(t,1H),7.26(t,1H),6.85(s,1H),6.76(d,1H),4.75(s,1H),4.61(m,2H),4.35(m,2H),4.00(m,2H),3.79(m,2H),2.73(m,2H),2.66(m,2H),1.77(m,6H),1.33(t,3H)。
实施例189.
将实施例188在乙醇和浓盐酸中回流18小时。用氢氧化钠使溶液变为碱性到pH 10并回流4小时。将溶液酸化以使产物沉淀。MS m/e485(M+1);1H-NMR(DMSO-d6)12.00(s,1H),7.91(d,1H),7.82(d,1H),7.65(d,1H),7.45(t,1H),7.24(m,2H),6.85(s,1H),6.76(d,2H),4.96(t,1H),4.75(s,2H),4.61(m,2H),3.98(t,1H),3.77(m,2H),2.73(m,2H),2.23(m,4H),1.71(m,8H)。
实施例190.
该产物得自实施例186与乙醇和气态氯化氢的反应,(45%),MSm/e 512(M+1);1H-NMR(DMSO-d6)8.37(s,1H),7.91(d,1H),7.82(d,1H),7.65(d,1H),7.47(t,1H),7.23(m,2H),6.86(s,1H),6.77(d,2H),6.67(s,1H),4.99(t,1H),4.76(s,2H),4.61(m,2H),3.98(t,1H),3.80(m,2H),2.74(m,2H),2.02(t,2H),1.71(m,2H),1.38(m,8H)。
中间体酚XVII CEP 5108的合成:
向在12mL无水二氯乙烷中的三氯化铝(1.2g,9mmol)中加入2mL的乙硫醇,随后加入甲氧基衍生物CEP 3371(500mg,1.47mmol)。将混合物在50℃搅拌48小时。将反应浓缩并与10mL的1N盐酸搅拌三十分钟。产物通过过滤分离并在真空中干燥,得到483mg(定量)的灰色固体,酚。1H NMR(d6-DMSO):11.8(s,1H),9.53(s,1H),9.2(d,1H),8.45(s,1H),7.95(s,1H),7.6(d,1H),7.45(dd,1H),7.25(dd,1H),7.08(s,1H),6.8(dd,1H),4.85(s,2H),4.08(s,2H)。MS(ES+):327(M+1)。
实施例191和实施例192.
将酚中间体XVII(25mg,79μmole)、碳酸钾(17mg,123μmole)、和溴乙酸乙酯(17μL,155μmole)合并在10mL的无水丙酮中。加入一滴N,N-二甲基甲酰胺并将混合物在50℃加热三天。HPLC分析显示存在有两种产物。将两种产物通过反相C8高效液相色谱法分离(1∶1的乙腈∶水,含0.1%三氟乙酸)。洗脱的第一个产物确定为单加合物实施例191B,2mg。NMR(d6-DMSO):11.7(s,1H),9.25(d,1H),8.5(s,1H),7.95(d,1H),7.60(d,1H),7.45(dd,1H),7.25-7.3(m,2H),7.0(dd,1H),4.93(s,2H),4.85(s,2H),4.22(q,2H),4.15(s,2H),1.20(t,3H)。MS(ES+):435(M+Na)。保留时间:13.03min(梯度洗脱10%-95%乙腈∶水(0.1%三氟乙酸),1.6mL/min在Zorbax RX-C8 4.6乘150mm柱上)。洗脱的第二个产物确定为双加合物实施例192b。NMR(d6-DMSO):8.3(d,1H),8.06(s,1E1),7.96(d,1H),7.72(d,1H),7.45(dd,1H),7.27(dd,1H),7.20(brs,1H),6.95(dd,1H),5.6(s,2H),5.42(s,2H),5.35(s,2H),4.25(s,2H),4.18(q,2H),3.75(q,2H),1.2(m,6H)。2mg。MS(ES+):521(M+Na)。
实施例193.
通过实施例192所述的方法从溴乙腈制备:NMR(d6-DMSO):11.85(s,1H),9.3(d,1H),8.48(s,1H),7.95(d,1H),7.58(d,1H),7.4(m,2H),7.2(dd,1H),7.1(d,1H),5.2(s,2H),4.85(s,2H),4.18(s,2H)。MS(ES+):366(M+1)。
实施例194.
将在10mL无水四氢呋喃中的实施例192(10mg,24μmol)用硼氢化锂(0.5mL,2.0M溶液,在四氢呋喃中,1.0mmol)处理并在40℃加热72小时。然后加入1mL水并将溶液浓缩。将粗的固体溶解在1mLDMF中并浓缩在600mg二氧化硅上。将二氧化硅施用于二氧化硅床的顶部并进行中压液相层析,用4%甲醇∶二氯甲烷洗脱,得到3.0mg的褐色固体。NMR(d6-DMSO):11.8(s,1H),9.2(d,1H),8.45(s,1H),7.92(d,1H),7.55(d,1H),7.41(dd,1H),7.25(m,2H),6.95(dd,1H),4.85(s,2H),4.08(s,2H),4.06(m,2H),3.75(m,2H),3.56(t,1H)。MS(ES+):371(M+1)。
实施例195.
这个化合物通过对于实施例194所述的方法从实施例193制备:NMR(d6-DMSO):9.3(d,1H),8.48(s,1H),7.95(d,1H),7.70(d,1H),7.45(dd,1H),7.28(m,1H),7.22(s,1H),6.95(d,1H),4.9(s,2H),4.7(brs,2H),4.46(s,2H),4.06(br s,2H),3.80(brs,2H),3.70(brs,2H),3.52(重叠的s,2H)。MS(ES+):415(M+1)。
实施例196.
O-烯丙基中间体如对于实施例194所述使用烯丙基溴制备:NMR(d6-DMSO):11.8(s,1H),9.27(d,1H),8.48(s,1H),7.98(d,1H),7.60(d,1H),7.45(dd,1H),7.30(s,1H),7.25(m,1H),7.05(dd,1H),6.10(m,1H),5.4(dd,1H),5.3(dd,1H),4.95(s,2H),4.7(d,2H),4.18(s,2H)。MS(ES+):367(M+1)。将中间体O-烯丙基(20mg,55μmol)、四氧化锇(0.1mL,25mg/mL溶液,在四氯化碳中)、N-甲基吗啉-N-氧化物(50mg)合并在其中加入0.1mL水的10mL四氢呋喃中。将混合物在黑暗中搅拌48小时。将混合物浓缩在0.6g二氧化硅上并应用于二氧化硅床。进行中压液相层析,用5%甲醇∶二氯甲烷洗脱,得到23mg的黄色固体。NMR(d6 DMSO):11.8(s,1H),9.23(d,1H),8.43(s,1H),7.92(d,1H),7.55(d,1H),7.40(dd,1H),7.25(s,1H),7.22(m,1H),6.95(d,1H),4.95(d,1H),4.88(s,2H),7.70(dd,1H),4.10(s,2H),4.05(d,1H),3.7-3.95(m,4H)。MS(ES+):401(M+1)。
实施例197.
将实施例194(63mg,153μmol),二甲胺(3mL,40%的水溶液)、和氯化铵(100mg)合并在N,N-二甲基甲酰胺中并在密封管中在环境温度下搅拌5天。将溶液浓缩在0.6g二氧化硅上并应用于二氧化硅床。进行中压液相层析,采用5-10%甲醇∶二氯甲烷的梯度洗脱,得到60毫克的橙色固体。NMR(d6-DMSO):11.80(s,1H),9.20(d,1H),8.45(s,1H),7.95(d,1H),7.55(d,1H),7.40(dd,1H),7.2-7.28(m,2H),6.93(d,1H),4.90(s,2H),4.82(s,2H),4.05(s,2H),3.0(s,3H),2.83(s,3H)。MS(ES+):m/e 434(M+Na)。
实施例198.
将环氧化物(42mg,0.11mmol)、二甲胺(3mL,40%水溶液)、和氯化铵(100mg)合并在10mL N,N-二甲基甲酰胺中并在密封管中搅拌16小时。将混合物浓缩在700mg二氧化硅上并应用于二氧化硅床。进行中压液相层析,采用15-25%甲醇∶二氯甲烷的梯度洗脱,得到约5mg的期望产物。NMR(d6-DMSO):12.1(brs,1H),9.55(d,1H),8.45-8.52(m,2H),7.72(d,1H),7.65(dd,1H),7.35-7.5(m,2H),7.15(d,1H),5.75(s,2H),5.18(s,2H),4.15-4.35(m,4H),2.70(m,1H),2.55(s,6H),2.50(m,1H)。MS(ES+):m/e 428(M+1)。
实施例199.
这个化合物通过与实施例198相同的方法使用吗啉制备:MS(ES+):m/e 470(M+1)。
应用
本发明的化合物可用作,特别是,治疗剂。具体地,化合物可用于激酶抑制,诸如例如trk、VEGFR、PDGFR、PKC、MLK、DLK、Tie-2、FLT-3、和CDK1-6。本发明的不同化合物表现出优于本领域中公开的那些化合物的提高的药学性质和改善的在哺乳动物中的药代动力学性质。本发明的化合物表现出优于本领域中公开的那些化合物的提高的药学性质,包括增加的MLK和DLK双重抑制活性、或增加的VEGFR和Tie-2双重抑制活性、以及改善的在哺乳动物中的药代动力学性质。
在一个实施方案中,本发明提供治疗或预防如本文公开的那些疾病和病症的方法,其包括对需要这种治疗或预防的主体给药治疗有效量的本发明的化合物。
在另外的实施方案中,本发明提供抑制trk激酶活性的方法,包括提供足够产生有效抑制的量的本发明的化合物。具体地,trk的抑制意味着在例如前列腺疾病如前列腺癌和良性前列腺增生、以及炎症如神经病学炎症和慢性关节炎炎症的治疗中的应用。在优选实施方案着,trk激酶受体为trk A。
大多数癌症对于血管形成具有无限制的需要,血管形成过程是形成新血管的过程。最有力的血管生成细胞因子为血管内皮生长因子(VEGF),对于VEGF/VEGF受体(VEGFR)拮抗剂的开发已有实质性的研究。受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂可以在晚期预治疗的乳腺癌和结肠癌和卡波西肉瘤的患者中有广谱抗癌活性。可能是这些药物可在早期(辅助剂)和晚期癌症的治疗中起作用。血管形成对于实体瘤的进行性生长和存活的重要性是公知的。越来越多的数据显示,血管形成也参与血液恶性肿瘤的病理生理学中。最近,作者报导了在患有急性骨细胞性白血病(AML)的患者的骨髓中增加的血管形成和在诱导化疗之后患者实现完全缓解(CR)时骨髓微血管密度的正常化。肿瘤的血管形成取决于特异性递质的表达,所述递质引发产生新微血管形成的动作的级联。这其中,VEGF(血管内皮生长因子)、FGF(成纤维细胞生长因子)在实体瘤中的新血管形成的诱导中起到关键作用。这些细胞因子在体内刺激内皮细胞的迁移和增殖并且诱导血管形成。最近的数据显示这些递质在血液恶性肿瘤中也有重要作用。分离出的AML胚细胞过度表达VEGF和VEGF受体2。因此,VEGF/VEGFR-2通道可以促进白血病胚细胞以自泌和旁泌方式生长。因此,新血管形成和血管生成性递质/受体可能是用于抗血管生成和抗白血病治疗策略的有前途的靶标。因此,在其它实施方案中,本发明提供治疗或预防其中VEGFR激酶活性有助于病理学状况的血管生成性病症的方法,该方法包括提供本发明的化合物,给用量足够导致血管生成性内皮生长因子受体接触到抑制有效量的化合物。VEGFR的抑制意味着在例如血管生成性病症如实体瘤癌症、子宫内膜异位症、黄斑变性、视网膜病、糖尿病性视网膜病、牛皮癣、成血管细胞瘤、以及其它的眼部疾病和癌症中的实用性。
FLT3,受体酪氨酸激酶(RTK)类别III的成员,除在造血干细胞、脑、胎盘和肝脏表达之外,还以高比例在急性髓细胞性白血病(AML)和B-谱系急性淋巴细胞性白血病(ALL)细胞的表面上优先表达。FLT3及其配体的相互作用已经表明不仅在正常的造血细胞的、而且在白血病细胞的存活、增殖和分化中起重要作用。FLT3基因的突变作为近膜(juxtamembrane,JM)域编码序列的内部衔接重复(ITD)首先被报导,随后作为激酶域内D835的错义突变被报导。ITD-和D835-突变主要在AML中发现,并且它们的频率分别为患有AML的成人的约20和6%。因此,FLT3基因的突变迄今为止是被报导在AML中涉及的最频繁的遗传学变化。对于迄今为止公开的在充分记录的患者的几个大规模研究已经证明,ITD突变与白细胞增多和差的预后强烈相关。FLT3酪氨酸激酶的抑制剂化合物在治疗白血病中有应用。本发明提供用于治疗以对FLT3抑制有应答为特征的病症的方法,该方法包括提供足够产生FLT3抑制的量的本发明的化合物。
血小板衍生生长因子(PDGF)为鉴定的第一多肽生长因子中的一种,其通过细胞表面酪氨酸激酶受体(PDGF-R)传递信号以刺激不同的细胞功能,包括生长、增殖、和分化。后来,已经鉴定了几种相关基因,构成了配体的家族(主要是PDGF A和B)和它们的同源受体(PDGF-R α和β)。迄今为止,PDGF表达已经在许多不同的实体瘤(从成胶质细胞瘤到前列腺癌)中有表现,在这些不同的肿瘤类型中,PDGF信号的生物学作用可以不同,从癌细胞生长的自泌刺激到涉及相邻基质细胞的更精细的旁泌相互作用和甚至是血管形成。因此,在另外的实施方案中,本发明提供治疗或预防其中PDGFR活性有助于病理学状况的方法,该方法包括提供本发明的化合物,提供的量足够产生血小板衍生生长因子受体接触到抑制有效量的化合物。PDGFR的抑制意味着在例如瘤形成;类风湿性关节炎;慢性关节炎;肺纤维化;骨髓纤维化;伤口愈合异常;具有心血管端点的疾病如动脉粥样硬化、再狭窄、血管成形术后再狭窄;等等的不同形式中的应用。
在另外的实施方案中,本发明提供治疗或预防其中MLK活性有助于病理学状况的方法,所述病理学状况如上述列举的那些,其中该方法包括提供本发明的化合物,提供的量足够导致MLK受体接触到抑制有效量的化合物。MLK的抑制意味着在例如其中MLK起病理学作用的癌症形式以及在神经系统疾病中的应用。
在其它实施方案中,本发明提供治疗以营养因子应答性细胞的异常活性为特征的病症的方法,该方法包括提供本发明的化合物,提供的量足够导致营养因子细胞受体接触到有效活性诱导量的化合物。在某些优选实施方案中,营养因子应答性细胞的活性为ChAT活性。
成纤维细胞生长因子(FGFR)是在胚胎发育过程中和在成人组织中由多种细胞类型合成的多肽家族的成员。已经在正常和恶性细胞中检测到FGFR,并且其牵涉的生物学事件包括促有丝分裂活性和血管生成性活性,其随之在细胞分化和发育中有决定性作用。为了活化信号转导途径,FGFR结合于成纤维细胞生长因子(FGF)和硫酸乙酰肝素(HS)蛋白多糖,以形成生物学基础的三元复合物。基于这些考虑,能够通过与FGFR的直接相互作用而阻断信号级联放大的抑制剂可以具有抗血管生成和随后的抗癌活性。因此,本发明提供治疗以FGF应答性细胞的异常活性为特征的病症的方法,该方法包括提供本发明的化合物,提供的量足够导致FGFR接触到有效活性诱导量的化合物。
本发明的化合物还可以通过促进神经元的存活而对营养因子应答性细胞的功能和存活有积极的作用。例如,对于如胆碱能神经元的存活,如果被处理的群体比未经处理的群体具有相对更大的功能性周期,则与在没有这种化合物存在时的胆碱能神经元的群体相比时,本发明的化合物可保持处于死亡危险下(由于例如损伤、疾病状况、变性条件或自然的进展)的胆碱能神经元群体的存活。
多种神经系统疾病的特征在于神经元细胞即将死亡、受到伤害、官能上受损、经历轴索变性、处于死亡危险下等等。这些神经变性疾病和病症包括但不限于阿尔茨海默氏病;运动神经元病症(如肌萎缩性侧索硬化);帕金森氏病;脑血管病症(如,中风、缺血);亨廷顿舞蹈病;AIDS痴呆;癫痫;多发性硬化;外周神经病,包括糖尿病性神经病变和化疗诱导的周围神经病、AID相关性周围神经病;兴奋性氨基酸诱导的病症;和与脑或脊髓的震荡性或穿刺性损伤有关的病症。
在其它优选实施方案中,本发明的化合物可用于治疗或预防多发性骨髓瘤和白血病,其包括但不限于急性髓细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、和慢性淋巴细胞性白血病。
在另外的实施方案中,本发明的化合物还可用于治疗与ChAT活性降低、或与脊髓运动神经元的死亡和损伤有关的病症,还可应用于例如与中枢和周围神经系统、免疫系统的细胞程序死亡的细胞死亡有关的疾病和应用于炎性疾病。ChAT催化神经递质乙酰胆碱的合成并且其被认为为是功能性胆碱能神经元的酶促标识物。功能性神经元也能够存活。神经元存活通过定量分析染料(如,钙黄绿素AM)经由存活神经元的特异性吸收和酶转化而进行分析。本文中所述的化合物也可在治疗涉及恶性细胞增殖的疾病状况如多种癌症的治疗中得到应用。
本发明另外的实施方案涉及本文中所述的任何化合物及其立体异构体或可药用盐在治疗和/或预防上述状况、疾病和病症中任一种中的应用。另外的实施方案涉及本文中所述的化合物及其立体异构体或可药用盐在制备用于治疗和/或预防所述状况、病症和疾病的药物中的应用。
本发明的化合物具有重要的功能性药理学活性,其在多种情况中得到应用,包括研究和治疗领域。为了便于陈述和为了不限制这些化合物可以被表征的应用范围,本发明的化合物的活性通常描述如下:
A.酶活性的抑制
B.对营养因子应答性细胞的功能和/或存活的作用
C.对炎症相关性应答的抑制
D.对与过度增生性状态有关的细胞生长的抑制
E.对试验性程序性运动神经元死亡的抑制。
酶活性的抑制可以使用例如VEGFR抑制(如,VEGFR2抑制)、MLK抑制(如,MLK1、MLK2或MLK3抑制)、PDGFR激酶抑制、NGF刺激的trk磷酸化作用、PKC抑制、或trk酪氨酸激酶抑制试验进行测定。可以使用以下试验的任一种确定对营养因子应答性细胞如,神经元谱系的细胞的功能和/或存活的作用:(1)培养的脊髓胆碱乙酰转移酶(″ChAT″)试验;(2)培养的脊神经后根神经节(″DRG″)神经突伸展试验;(3)培养的基底前脑神经元(“BFN”)ChAT活性试验。可以使用吲哚胺2,3-加双氧酶(“IDO”)mRNA试验确定对炎症相关性响应的抑制。对与过度增生性状况有关的细胞生长的抑制可以通过测量感兴趣的细胞系(如在前列腺癌的情况中的AT2细胞系)的生长而进行测定。对试验性程序性运动神经元死亡的抑制可以在卵中使用胚胎期的小鸡躯体运动神经元进行评价,该细胞在胚胎的第6和10天之间经历自然发生的死亡,并分析由本文公开的化合物介导的对这种自然发生的细胞死亡的抑制。
本发明的化合物对酶活性的抑制可以使用例如以下试验测定:
VEGFR抑制试验
MLK抑制试验
PKC活性抑制试验
trkA酪氨酸激酶活性抑制试验
Tie-2抑制试验
CDK1-6抑制试验
在全细胞制剂中对NGF刺激的trk磷酸化作用的抑制
血小板衍生生长因子受体(PDGFR)抑制试验。
以下提出可用于本发明的试验的说明。它们并非意在限制公开的范围,也不应该将它们看作是对公开范围的限制。
对trkA酪氨酸激酶活性的抑制
使用先前(Angeles等人,Anal.Biochem.,236:49-55,1996)描述的基于ELISA的试验测定选择的本发明的化合物抑制杆状病毒表达的人trkA细胞质域的激酶活性的能力。简要而言,对96孔微量滴定板涂布底物溶液(重组人磷脂酶C-γ1/谷胱甘肽S-转移酶融合蛋白(Rotin等人,EMBO J.,11:559-567,1992)。在包含50mM Hepes,pH 7.4、40μM ATP、10mM MnCl2、0.1%BSA、2%DMSO和不同浓度的抑制剂的100μl试验混合物中进行抑制研究。反应通过加入trkA激酶开始,并且允许其在37℃进行15分钟。然后加入磷酸酪氨酸的抗体(UBI),随后加入第二种结合酶的抗体,碱性磷酸酶标记的山羊抗小鼠IgG(Bio-Rad)。通过增强的检测系统(Gibco-BRL)测量结合的酶的活性。在GRaphPad Prism中使用S形剂量-反应(可变斜率)方程分析抑制数据。产生激酶活性50%抑制的浓度称为“IC50”。
对血管内皮生长因子受体激酶活性的抑制
使用上述trkA激酶ELISA试验所述操作测定选择的本发明的化合物对杆状病毒表达的VEGF受体(人flk-1、KDR、VEGFR2)激酶域的激酶活性的抑制作用。将包括50mM Hepes,pH 7.4、40μM ATP、10mMMnCl2、0.1%BSA、2%DMSO、和不同浓度的抑制剂的激酶反应混合物转移到PLC-γ/GST-涂层板上。加入VEGFR激酶并允许反应在37℃进行15分钟。通过加入抗磷酸酪氨酸抗体(UBI)进行磷酸化产物的检测。加入第二种结合酶的抗体用于捕捉抗体磷酸化的PLC-γ/GST复合物。通过增强的检测系统(Gibco-BRL)测量结合的酶的活性。在GraphPad Prism中使用S形剂量-反应(可变斜率)方程分析抑制数据。
对混合谱系激酶-1活性的抑制
使用如对于蛋白激酶C所述的Millipore Multiscreen TCA“in-plate”形式(Pitt & Lee,J.Biomol.Screening,1:47-51,1996)评价MLK1的激酶活性。简要而言,每个50μl的试验混合物包含20mM Hepes,pH 7.0、1mM EGTA、10mM MgCl2、1mM DTT、25mM β-甘油磷酸盐、60μMATP、0.25μCi[γ-32P]ATP、0.1%BSA、500μg/ml髓磷脂碱性蛋白(UBI#13-104)、2%DMSO、1μM试验化合物、和1μg/ml的杆状病毒GST-MLK1KD。将样品在37℃培养15分钟。反应通过加入冰冷的50%TCA被终止,使蛋白质在4℃下沉淀30分钟。然后用冰冷的25%TCA洗板。加入Supermix闪烁鸡尾酒,并使板平衡1-2小时,然后使用Wallace MicroBeta 1450 PLUS闪烁计数器计数。
带有双亮氨酸拉链的激酶试验
测定化合物抑制包含激酶域和亮氨酸拉链的重组杆状病毒人DLK的激酶活性的能力。使用时间分辨荧光读出器(PerkinElmer ApplicationNote 1234-968)在384孔FluoroNunc板(Cat#460372)中测量活性。对板涂布30μl的蛋白质底物MKK7(Merritt等人,1999),浓度为20μg/ml,在Tris缓冲的盐水(TBS)中。每个30μl的试验包含20mM MOPS(pH7.2)、15mM MgCl2、0.1mM Na3VO4、1mM DTT、5mM EGTA、25mMβ-甘油磷酸盐、0.1%BSA、100μM ATP、和2.5%DMSO。通过加入10ng/ml的GST-hDLKKD/LZ开始反应。对于IC50的测定,对于每种化合物产生10点的剂量反应曲线。将板在37℃培养30分钟,通过加入100mMEDTA终止反应。使用铕标记的抗磷酸苏氨酸(Wallac#AD0093;在3%BSA/T-TBS中稀释1∶10000)检测产物。在4℃过夜进行捕获之后,加入50μl增强溶液(Wallac#1244-105)并将板温和地搅动5分钟。然后使用时间分辨荧光(TRF)模式在Multilabel Reader(VictoR2 Model#1420-018或Envision Model#2100)中测量得到的溶液的荧光。使用GtaphPadPRISM分析抑制数据。还参见Merritt,S.E.、Mata,M.、Nihalani,D.、Zhu,C.、Hu,X.、和Holzman,L.B.(1999),The Mixed Lineage KinaseDLK utilizes MKK7 and not MKK4 as Substrate.,J.Biol.Cherra.,274,10195-10202。
Tie-2酪氨酸激酶试验
使用对trkA所述的ELISA的改进法(Angeles等人,1996)测定化合物抑制重组杆状病毒人His6-Tie2细胞质域的激酶活性的能力。将384孔板用于单点筛选,而各IC50在96孔板上进行。对于单点筛选,将每个条型编码的384孔Costar High Binding板(Cat#3703)用50μl/孔的在Tris缓冲盐水(TBS)中的10μg/ml底物溶液(重组人GST-PLC-γ;Rotin等人,1992)涂布。在包含50mM HEPES(pH 7.2)、40μM ATP、10mMMnCl2、2.5%DMSO、0.05%BSA、和200ng/ml His6-Tie2CD的50μl试验混合物中测定Tie2活性。对于IC50测定,试验如上所述运行,但是在96孔Costar High Binding板(Cat#3703)中进行并使用双倍体积。对于每种化合物产生10个点的剂量反应曲线。使激酶反应在37℃下进行20分钟。加入检测抗体,为在封闭缓冲剂[具有0.05%Tween-20的TBS中的3%BSA]中以1∶2000稀释的N1-Eu抗磷酸酪氨酸(PT66)抗体(Wallac#AD0041)。在37℃培养一小时之后,加入50μl的增强溶液(Wallac#1244-105)并将板温和地搅拌。然后使用时间分辨荧光(TRF)模式在Multilabel Reader(Victora Model#1420-018或Envision Model#2100)中测量得到的溶液的荧光。使用ActivityBase分析抑制数据并且使用XLFit产生IC50曲线。引用的参考文献如下:
1.Angeles,T.S.、Steffler,C.、Bartlett,B.A.、Hudkins,R.L.、Stephens,R.M.、Kaplan,D.R.、和Dionne,C.A.(1996),Enzyme-linkedimmunosorbent assay for trkA tyrosine kinase activity.,Anal.Bochesn.236,49-55。
2.Rotin,D.、Margolis,B.、Mohammadi,M.、Daly,R.J、Daum,G.、Li,N.、Fischer,E.H.、Burgess,W.H.、Ullrich,A.、Schlessinger,J.(1992)、SH2 domains prevent tyrosine dephosphorylation of the EGF receptor:identification of Tyr992 as the high-affinity binding site for SH2 domainsof phospholipase C-y.,EMBO J.11,559-567。
剂量和制剂
对于治疗目的,本发明的化合物可以通过产生活性剂与主体体内药物作用位点接触的任何方式给药。化合物可通过通常用于药物的任何常规方法给药,作为单独的治疗剂或与其它治疗剂诸如例如镇痛药组合。优选本发明的化合物以治疗有效量给药,用于治疗有需要的主体中的本文中所述的疾病和病症。
治疗有效量可以由作为本领域技术人员的在场诊断医生通过常规技术容易地测定。有效剂量根据多种因素而定,包括疾病或病症的类型和进展程度、特定患者的总体健康状态、所选化合物的相对的生物学效力、活性剂与适当赋形剂的制剂、和给药途径。典型地,化合物以较低的剂量水平给药,并且逐渐增加,直到实现所需的效果。
典型的剂量范围为每天约0.01mg/kg体重到约100mg/kg体重,优选的剂量为每天约0.01mg/kg体重到约10mg/kg体重。对于成年人优选的日剂量包括约25、50、100、和200mg,在人类儿童中使用等效剂量。化合物可以一种或多种单位剂量形式给药。约1到约500mg的单位剂量范围每天给药一到四次,优选约10mg到约300mg,每天两次。在描述有效剂量的替代方法中,口服单位剂量为在主体中实现约0.05到20μg/ml、优选约1到20μg/ml的血清水平所必需的。
可通过与一种或多种可药用赋形剂混合将本发明的化合物配制为药物组合物。赋形剂根据选择的给药途径和标准的药学实践进行选择,如在例如RemiRagtoa:The Scieizce and Practice of Pharmacy,第二十版,Gennaro,A.R.编著,Lippincott Williams & Wilkins:Philadelphia,PA,2000中描述的。组合物可配制为活性剂的控制和/或延迟释放,如在快速溶解的、限制释放的、或缓释的制剂中。这种控释或延长释放的组合物可以利用例如生物相容的、生物可降解的丙交酯聚合物、丙交酯/乙交酯共聚物、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、或本领域中已知的其它固体或半固体聚合物基质。
组合物可制备为用于通过口服方式;非肠道方式,包括静脉内、肌内、和皮下的途径;局部或透皮方式;透粘膜方式,包括直肠、阴道、舌下和口颊的途径;经眼方式;或吸入方式给药。优选地,组合物制备为用于口服给药,特别是以片剂、胶囊或糖浆剂的形式;用于非肠道给药,特别是以液体溶液、悬浮液或乳液的形式;用于鼻内给药,特别是粉末、滴鼻剂、或气雾剂的形式;或用于局部给药,如霜剂、膏剂、溶液、悬浮液、气雾剂、粉末的形式;等等。
用于口服给药,片剂、丸剂、粉末、胶囊、锭剂等可包含以下的一种或多种:稀释剂或填料如淀粉或纤维素;粘合剂如微晶纤维素、明胶、或聚乙烯吡咯烷酮;崩解剂如淀粉或纤维素衍生物;润滑剂如滑石或硬脂酸镁;助流剂如胶体二氧化硅;甜味剂如蔗糖或糖精;或调味剂如薄荷或樱桃调味剂。胶囊可以包含任一种前述列举的赋形剂,并且可以另外包含半固体或液体载体,如聚乙二醇。固体口服剂型也可具有糖、虫胶、或肠吸收剂的包衣。液体制剂可为水性或油性悬浮液、溶液、乳液、糖浆剂、酏剂等的形式,或者作为用于在应用之前与水或其它适当的介质重新组成的干燥产物存在。这种液体制剂可以包含常规的添加剂,如表面活性剂、助悬剂、乳化剂、稀释剂、甜味剂和调味剂、染料和防腐剂。
组合物也可以非肠道给药。用于注射应用的可接受的药物形式包括例如无菌水溶液、或悬浮液。含水载体包括醇和水的混合物、缓冲介质等等。非水溶剂包括醇和二醇,如乙醇、和聚乙二醇;油类,如植物油;脂肪酸和脂肪酸酯等等。可以加入的其它组分包括表面活性剂,如羟基丙基纤维素;等渗剂,如氯化钠;液体和营养补充剂;电解质补充剂;控制活性化合物释放的试剂,如单硬脂酸铝和多种共聚物;抗菌剂,如三氯叔丁醇、或酚;缓冲剂等等。非肠道制剂可以被包含在安瓿、一次性注射器或多剂量的小瓶中。用于活性化合物的其它可能有用的非肠道递送系统包括乙烯-醋酸乙烯酯共聚物粒子、渗透泵、可植入的输注系统、和脂质体。
其它可能的给药方式包括吸入用制剂,其包括如干粉、气雾剂、或滴剂的形式。它们可为包含例如聚氧乙烯-9-十二烷基醚、甘胆酸盐和去氧胆酸盐的水溶液,或用于以滴鼻剂方式给药的油性溶液,或用于鼻内应用的凝胶剂。用于局部应用的制剂为膏剂、霜剂、或凝胶剂的形式。典型地,这些形式包括载体,如矿脂、羊毛脂、十八烷醇、聚乙二醇、或它们的组合;和乳化剂如十二烷基硫酸钠,或胶凝剂如黄蓍胶。适合于透皮给药的制剂可作为离散的贴片存在,为储库型系统或微储库系统、粘合剂扩散受控式系统或基质分散型系统。用于口颊给药的制剂包括例如锭剂或香锭剂,并且也可包括调味基质如蔗糖或阿拉伯胶、和其它赋形剂如甘胆酸盐。优选适合于直肠给药的制剂作为具有基于固体的载体如可可脂的单位剂量的栓剂存在,并且可以包括水杨酸盐。
如本领域技术人员理解的,根据上述教导,本发明可能有许多改进和变体。因此,应该理解,在权利要求的范围内,本发明可以不同于本文中的具体描述进行实践,本发明的范围旨在包括所有这种变体。
Claims (44)
1.式I的化合物:
其中:
环A连同其连接的碳原子一起选自:
(a)其中1到3个碳原子可被氮原子代替的亚苯基环;和
(b)其中1到2个碳原子可被氮原子代替的5-元芳香环;
A1和A2独立地选自H、H;和其中A1和A2一起形成选自=O的部分的基团;
B1和B2独立地选自H、H;和其中B1和B2一起形成选自=O的部分的基团;
条件是A1和A2、或B1和B2中的至少一对形成=O;
R1为H或任选被取代的烷基,其中所述任选的取代基为一到三个R10基团;
R2选自H、C(=O)R2a、C(=O)NR2cR2d、SO2R2b、CO2R2b、任选被取代的烷基、任选被取代的烯基、任选被取代的炔基、任选被取代的环烷基、和任选被取代的杂环烷基,其中所述任选的取代基为一到三个R10基团;
R2a选自任选被取代的烷基、任选被取代的芳基、OR2b、NR2cR2d、(CH2)pNR2cR2d、和O(CH2)pNR2cR2d,其中所述任选的取代基为一到三个R10基团;
R2b选自H和任选被取代的烷基,其中所述任选的取代基为一到三个R10基团;
R2c和R2d各自独立地选自H和任选被取代的烷基、或者连同它们连接的氮一起形成任选被取代的杂环烷基,其中所述任选的取代基为一到三个R10基团;
R3、R4、R5、和R6中的至少一个选自OR14;C(=O)R22;CH=NR26;NR11C(=O)R20;NR11C(=O)OR15;OC(=O)R20;OC(=O)NR11R20;O-(亚烷基)-R24;Z1-(亚烷基)-R23,其中Z1选自CO2、O2C、C(=O)、NR11、NR11C(=O)、和NR11C(=O)O;和(亚烷基)-Z2-(亚烷基)-R23,其中Z2选自O、S(O)y、C(=O)NR11、NR11C(=O)、NR11C(=O)NR11、OC(=O)NR11、NR11C(=O)O;
其中所述亚烷基任选被一到三个R10基团取代;
其它的R3、R4、R5、或R6部分可独立地选自H、R10、任选被取代的烷基、任选被取代的烯基、和任选被取代的炔基,其中所述任选的取代基为一到三个R10基团;
O选自任选被取代的C1-2亚烷基,其中所述任选的取代基为一到三个R10基团;
R10选自烷基、环烷基、螺环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷氧基、F、Cl、Br、I、CN、CF3、NR27AR27B、NO2、OR25、OCF3、=O、=NR25、=N-OR25、=N-N(R25)2、OC(=O)R25、OC(=O)NHR11、O-Si(R16)4、O-四氢吡喃基、氧丙环(ethylene oxide)、NR16C(=O)R25、NR16CO2R25、NR16C(=O)NR27AR27B、NHC(=NH)NH2、NR16S(O)2R25、S(O)yR25、CO2R25、C(=O)NR27AR27B、C(=O)R25、CH2OR25、(CH2)pOR25、CH=NNR27AR27B、CH=NOR25、CH=NR25、CH=NNHCH(N=NH)NH2、S(=O)2NR27AR27B、P(=O)(OR25)2、OR13,和单糖,其中单糖的每个羟基独立地为未被取代的或被H、烷基、烷基羰基氧基、或烷氧基代替;
R11选自H和任选被取代的烷基,其中所述任选的取代基为一到三个R10基团;
R12选自任选被取代的烷基、任选被取代的芳基、和任选被取代的杂芳基,其中所述任选的取代基为一到三个R10基团;
R13为从氨基酸的羧基除去羟基部分之后的氨基酸残基;
R14为任选被取代的杂芳基,其中所述任选的取代基为一到三个R10基团;
R15为任选被取代的烷基,其中所述任选的取代基为一到三个R10基团;
R16为H或烷基;
R17选自任选被取代的烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的环烷基、和任选被取代的杂环烷基,其中所述任选的取代基为一到三个R10基团;
R18选自H、任选被取代的烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的环烷基、和任选被取代的杂环烷基,其中所述任选的取代基为一到三个R10基团;
R19选自任选被取代的环烷基、任选被取代的杂环烷基、和任选被取代的杂芳基,其中所述任选的取代基为一到三个R10基团;
R20选自任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的环烷基、和任选被取代的杂环烷基,其中所述任选的取代基为一到三个R10基团;
R21选自H、任选被取代的烷基、任选被取代的烯基、任选被取代的炔基、任选被取代的芳基、任选被取代的芳基烷基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的环烷基、和任选被取代的杂环烷基,其中所述任选的取代基为一到三个R10基团;
R22选自任选被取代的芳基、和任选被取代的杂芳基,其中所述任选的取代基为一到三个R10基团;
R23选自任选被取代的烯基、任选被取代的炔基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的环烷基、任选被取代的杂环烷基、OR21、O(CH2)pOR21、(CH2)pOR21、SR18、SOR17、SO2R18、CN、N(R20)2、CHOH(CH2)pN(R11)2、C(=O)N(R18)2、NR18C(=O)R18、NR18C(=O)N(R18)2、C(=NR18)OR18、C(R12)=NOR18、NHOR21、NR18C(=NR18)N(R18)2、NHCN、CONR18OR18、CO2R18、OCOR17、OC(=O)N(R18)2、NR18C(=O)OR17、和C(=O)R18,其中所述任选的取代基为一到三个R10基团;
R24选自任选被取代的烯基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的环烷基、任选被取代的杂环烷基、CN、OR21、O(CH2)pOR21、(CH2)pOR21、SR19、SOR17、SO2R18、N(R18)2、CHOH(CH2)pN(R11)2、NR18C(=O)R18、NR18C(=O)N(R18)2、C(=NR18)OR18、NHOR21、NR18C(=NR18)N(R18)2、NHCN、C(=O)N(R18)2、C(=O)NR27AR27B、C(=O)NR11R28、C(=O)NR18OR18、C(=O)NR11N(R11)2、C(=O)NR11(亚烷基)NR27AR27B、CO2R18、OCOR17、OC(=O)N(R18)2、NR18C(=O)OR17、C(=O)NR11R18和C(=O)R18,其中所述任选的取代基为一到三个R10基团;
R25为H、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、或杂环烷基;
R26选自任选被取代的环烷基和任选被取代的杂环烷基,其中所述任选的取代基为一到三个R10基团;
R27A和R27B各自独立地选自H和烷基,或者连同它们连接的氮一起形成任选被取代的杂环烷基,其中所述任选的取代基选自烷基、芳基和杂芳基;
R28为任选被取代的芳基烷基,其中所述任选的取代基为一到三个R10基团;
p独立地选自1、2、3、和4;
y独立地选自O、1和2;和
条件是:
当A1、A2为=O;B1、B2独立地为H或OH,或B1、B2组合形成=O;环A和B各自为亚苯基;Q为CH-Ra;R2或Ra之一为H,另一个为任选被取代的下式
其中W为任选被取代的C1烷基、或NR27AR27B时,则R3、R4、R5、和R6中的任一个不可以包括OR14或O-(亚烷基)-R24;和
及其立体异构体或可药用盐形式。
2.权利要求1的化合物,其中环A为亚苯基。
3.权利要求1的化合物,其中环A为包含一个或两个氮原子的5元芳香环。
4.权利要求3的化合物,其中环A为亚吡唑基。
5.权利要求1的化合物,其中R1为H或烷基。
6.权利要求1的化合物,其中R2为H、任选被取代的烷基、任选被取代的烯基、任选被取代的炔基、或任选被取代的环烷基。
7.权利要求6的化合物,其中R2为H或任选被取代的烷基。
8.权利要求1的化合物,其中R3、R4、R5或R6中的至少一个为OR14;C(=O)R22;NR11C(=O)R20;NR11C(=O)OR15;OC(=O)R20;或OC(=O)NR11R20。
9.权利要求1的化合物,其中R14为苯并唑基、苯并噻唑基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基;R22为5元杂芳基;R20为杂环烷基或杂芳基;R23为杂芳基或杂环烷基;R24为杂芳基;和R26为杂环烷基,其中所述R14、R22、R20、R23、R24和R26部分中的每一个都任选被1到3个R10基团取代。
10.权利要求1的化合物,其具有式II的结构:
11.权利要求10的化合物,其中R2为H、C(=O)R2a、C(=O)NR2cR2d、SO2R2b、CO2R2b、任选被取代的烷基、任选被取代的烯基、任选被取代的炔基、或任选被取代的环烷基。
12.权利要求10的化合物,其中环A为亚苯基。
13.权利要求10的化合物,其中环A为亚吡唑基。
16.权利要求10的化合物,其中R1为H或烷基。
17.权利要求10的化合物,其中Q为CH2CH2。
18.权利要求10的化合物,其中R3、R4、R5、和R6中的至少一个为OR14,其中R14为苯并唑、苯并噻唑、嘧啶、吡嗪或三嗪;C(=O)R22,其中R22为5元杂芳基;NR11C(=O)R20,其中R20为杂芳基;NR11C(=O)OR15;OC(=O)R20,其中R20为杂环烷基;或OC(=O)NR11R20,其中R20为环烷基,其中所述R14、R22、和R20部分中的每一个都任选被1到3个R10基团取代。
19.权利要求10的化合物,其具有式III的结构:
其中环A为亚苯基或亚吡唑基,R1为H或烷基。
21.权利要求19的化合物,其具有式V的结构:
22.权利要求19的化合物,其具有式VI的结构:
23.权利要求20、21、或22的化合物,其中R2为H、C(=O)R2a、C(=O)NR2cR2d、SO2R2b、CO2R2b、任选被取代的烷基、任选被取代的烯基、任选被取代的炔基、或任选被取代的环烷基。
24.权利要求23的化合物,其中R2为H或任选被取代的烷基。
25.权利要求20、21、或22的化合物,其中R3、R4、R5、和R6中的至少一个为OR14,其中R14为苯并唑、苯并噻唑、嘧啶、吡嗪或三嗪;C(=O)R22,其中R22为5元杂芳基;NR11C(=O)R20,其中R20为杂芳基;NR11C(=O)OR15;OC(=O)R20,其中R20为杂环烷基;或OC(=O)NR11R20,其中R20为环烷基,其中所述R14、R22、和R20部分中的每一个都任选被1到3个R10基团取代。
26.权利要求25的化合物,其中Q为CH2CH2,且R2为H或任选被取代的烷基。
27.权利要求1的化合物,其中化合物选自表1。
28.权利要求1的化合物,其中化合物选自表2。
30.权利要求1的化合物,其中化合物选自表3。
31.权利要求1的化合物,其中化合物选自表4。
32.权利要求1的化合物,其中化合物选自表5。
34.包括权利要求1的化合物和至少一种可药用赋形剂的药物组合物。
35.治疗前列腺病症的方法,包括对需要这种治疗的主体给药治疗有效量的权利要求1的化合物。
36.权利要求35的方法,其中前列腺病症为前列腺癌或良性前列腺增生。
37.治疗血管生成性病症的方法,包括对需要这种治疗的主体给药治疗有效量的权利要求1的化合物。
38.权利要求37的方法,其中血管生成性病症选自:实体瘤癌、血液瘤、黄斑变性、早熟性视网膜病、糖尿病性视网膜病、类风湿性关节炎、牛皮癣、子宫内膜异位症、和再狭窄。
39.治疗病理学病症的方法,包括对需要这种治疗的主体给药治疗有效量的权利要求1的化合物。
40.权利要求39的方法,其中病理学病症选自瘤形成、慢性关节炎、肺纤维化、骨髓纤维化、伤口愈合异常、和动脉粥样硬化。
41.治疗神经变性疾病或病症的方法,包括对需要这种治疗的主体给药治疗有效量的权利要求1的化合物。
42.权利要求41的方法,其中神经变性疾病或病症为阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化、帕金森氏病、中风、缺血、亨廷顿舞蹈病、AIDS痴呆、癫痫、多发性硬化、周围神经病、化疗诱导的周围神经病、AIDS相关性周围神经病、或脑或脊髓损伤。
43.治疗多发性骨髓瘤或白血病的方法,包括对需要这种治疗的主体给药治疗有效量的权利要求1的化合物。
44.权利要求43的方法,其中白血病为急性髓细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、或慢性淋巴细胞性白血病。
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Cited By (4)
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CN102307593A (zh) * | 2008-10-22 | 2012-01-04 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 轴突变性的调节 |
CN103664797A (zh) * | 2012-09-25 | 2014-03-26 | 杨子娇 | 一类治疗房角狭窄的化合物及其用途 |
CN103814012A (zh) * | 2011-09-21 | 2014-05-21 | 奇华顿股份有限公司 | 吡啶衍生物及其作为鲜味促味剂的用途 |
CN105829283A (zh) * | 2013-11-20 | 2016-08-03 | 光学转变公司 | 用于制备光致变色化合物的稠环茚并化合物 |
-
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-
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Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102307593A (zh) * | 2008-10-22 | 2012-01-04 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 轴突变性的调节 |
CN104689316A (zh) * | 2008-10-22 | 2015-06-10 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 轴突变性的调节 |
CN102307593B (zh) * | 2008-10-22 | 2016-04-13 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 轴突变性的调节 |
CN103814012A (zh) * | 2011-09-21 | 2014-05-21 | 奇华顿股份有限公司 | 吡啶衍生物及其作为鲜味促味剂的用途 |
CN103814012B (zh) * | 2011-09-21 | 2016-03-23 | 奇华顿股份有限公司 | 吡啶衍生物及其作为鲜味促味剂的用途 |
CN103664797A (zh) * | 2012-09-25 | 2014-03-26 | 杨子娇 | 一类治疗房角狭窄的化合物及其用途 |
CN105829283A (zh) * | 2013-11-20 | 2016-08-03 | 光学转变公司 | 用于制备光致变色化合物的稠环茚并化合物 |
CN105829283B (zh) * | 2013-11-20 | 2020-10-27 | 光学转变公司 | 用于制备光致变色化合物的稠环茚并化合物 |
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