CN1894227A - 苯基哌嗪环烷醇衍生物及其用法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及苯基哌嗪环烷醇衍生物，含有这些衍生物的组合物，及其用于预防和治疗由单胺再摄取而改善的病症的方法，所述病症尤其包括：血管舒缩症状(VMS)、性功能障碍、胃肠和泌尿生殖病症、慢性疲劳综合征、纤维肌痛综合征、神经系统病症、及其组合，特别是那些选自重型抑郁症、血管舒缩症状、压力性和紧迫性尿失禁、纤维肌痛、疼痛、糖尿病性神经病变、及其组合的病症。

Description

苯基哌嗪环烷醇衍生物及其用法

相关申请的交叉参考

本申请要求2004年10月12日提交的美国申请10/＿＿＿的优先权，该申请要求了2003年10月14日提交的美国申请60/511,542、2004年4月12日提交的美国申请60/561,469以及2004年5月11日提交的美国申请60/570,040的优先权，所述专利全文并入本文作为参考。

技术领域

本发明涉及苯基哌嗪环烷醇衍生物，含有这些衍生物的组合物，以及它们用于预防和治疗由单胺再摄取而改善的病症的方法，所述病症尤其包括血管舒缩症状(VMS)、性功能障碍、胃肠和泌尿生殖病症、慢性疲劳综合征、纤维肌痛综合征、神经系统病症及其组合，特别是选自下述的病症：重型抑郁症、血管舒缩症状、压力性和紧迫性尿失禁、纤维肌痛、疼痛、糖尿病性神经病变及其组合的病症。

背景技术

血管舒缩症状(VMS)是指热潮红和盗汗，是与绝经有关的最常见症状，在所有的自然绝经或手术诱导绝经后的妇女中的发生率为60％到80％。VMS很可能是中枢神经系统(CNS)对性类固醇下降的一种适应性反应。到目前为止，VMS的最有效疗法为基于激素的疗法，包括雌激素和/或一些孕激素。激素治疗对于缓解VMS非常有效，但是它们不一定适用于所有妇女。公知VMS由性类固醇水平波动所致，并且可造成雄性和雌性的破裂(disruptive)和无能。热潮红可持续长达30分钟，并且其发生频率可在一周若干次到每天多次之间变化。患者经历热潮红时，突然感觉热从脸向胸和背迅速蔓延，然后遍布身体的其余部分。通常伴有爆发大汗淋漓。有时可在一小时内发作若干次，并且通常在晚上发作。夜间发作的热潮红和爆发出汗可引起睡眠剥夺。观察到的心理学和情绪症状如不安、疲劳、易激惹、失眠、抑郁、记忆丧失、头痛、焦虑、神经过敏或不能集中，被认为是由热潮红和盗汗后的睡眠剥夺所致(Kramer等人，In：Murphy等人，3^rd Int’l Symposium on Recent Advances in Urological CancerDiagnosis and Treatment-Proceedings，Paris，France：SCI：3-7(1992))。

热潮红可能在进行乳腺癌治疗的妇女中更严重，原因如下：1)许多乳腺癌存活者被给予了他莫昔芬，该药物最常见的副作用为热潮红，2)许多进行乳腺癌治疗的妇女经历了由化学疗法所致的过早绝经，3)具有乳腺癌病史的妇女通常拒绝雌激素治疗，因为担心乳腺癌可能复发(Loprinzi等人，Lancet，2000，356(9247)：2059-2063)。

男性在类固醇激素(雄激素)戒除后也经历热潮红，这在与年龄有关的雄激素下降的情况中是事实(Katovich等人，Proceedings of theSociety for Experimental Biology & Medicine，1990，193(2)：129-35)，以及在极个别的与前列腺癌治疗有关的激素剥夺的情况中是事实(Berendsen等人，European Journal of Pharmacology，2001，419(1)：47-54)。这些患者中多达三分之一会经历持续的和频繁的症状，其严重程度足以引起显著的不适和不便。

这些症状的确切机制未知，但是通常认为是控制体温调节和血管舒缩活性的正常内环境稳定机制的失调(Kronenberg等人，″Thermoregulatory Physiology of Menopausal Hot Flashes：AReview，″Can.J.Physiol.Pharmacol.，1987，65：1312-1324)。

雌激素治疗(如雌激素替代治疗)减轻上述症状的事实在这些症状和雌激素缺乏之间建立了联系。例如，生命的绝经阶段与上述各种各样的其它急性症状有关，并且这些症状通常具有雌激素应答性。

已有报道指出雌激素可能刺激去甲肾上腺素(NE)和/或5-羟色胺(5-HT)系统的活性(J.Pharmacology & ExperimentalTherapeutics，1986，236(3)646-652)。假定雌激素调节NE和5-HT水平，使下丘脑的体温调节中枢保持内环境平衡。从下丘脑经由脑干/脊髓和肾上腺到皮肤的下行途径与保持正常的表皮温度有关。已知NE和5-HT再摄取抑制剂的作用是影响CNS和周围神经系统(PNS)。VMS的病理生理学由中枢和外周机制介导，因此，CNS和PNS之间的相互作用可说明在体温调节功能障碍治疗中对SRI/NRIs双重作用的效力。实际上，与VMS有牵连的生理方面和CNS/PNS可说明与治疗抑郁行为方面的剂量相比，为治疗VMS所提出的更低剂量(Loprinzi等人，Lancet，2000，356：2059-2063；Stearns等人，JAMA，2003，289：2827-2834)。VMS病理生理学中CNS/PNS的相互作用以及该文献提供的数据被用来支持以去甲肾上腺素系统为目标用于治疗VMS的权利要求。

尽管最常用激素治疗(口服、经皮、或通过植入)来治疗VMS，但是一些患者不能耐受雌激素治疗(Berendsen，Maturitas，2000，36(3)：155-164，Fink等人，Nature，1996，383(6598)：306)。另外，激素替代治疗通常不推荐用于患有或处在激素敏感型癌症(如乳腺癌或前列腺癌)危险下的女性和男性。因此，非激素治疗(如氟西汀、帕罗西汀[SRls]和可乐定)目前正处在临床评价中。WO9944601公开了通过给予氟西汀以减少女性热潮红的方法。已经研究了其他用于治疗热潮红的方案，包括甾族化合物、α-肾上腺素能激动剂、和β-阻断剂，并获得了不同程度的成功(Waldinger等人，Maturitas，2000，36(3)：165-168)。

据报导α₂-肾上腺素能受体在体温调节功能障碍中发挥作用(Freedman等人，Fertility & Sterility，2000，74(1)：20-3)。这些受体位于突触前和突触后，并介导中枢和周围神经系统的抑制作用。该受体有四种不同的肾上腺素能α₂受体亚型，即，α_2A、α_2B、α_2C和α_2D(Mackinnon等人，TIPS，1994，15：119；French，Pharmacol.Ther.，1995，68：175)。据报导，非选择性α₂-肾上腺素能受体拮抗剂育亨宾诱导潮红，α₂-肾上腺素能受体激动剂可乐定减轻育亨宾的作用(Katovich等人，Proceedings of the Society for Experimental Biology& Medicine，1990，193(2)：129-35，Freedman等人，Fertility &Sterility，2000，74(1)：20-3)。可乐定已经用于治疗热潮红。然而，使用这种治疗与许多不希望的副作用有关，所述的副作用由为减少本文所述热潮红所必需的高剂量所致，并且在相关文献中已知。

在确定体温调节的复杂多面性以及在保持体温调节内环境稳定的CNS和PNS之间的相互作用后，可针对血管舒缩综合征开发多种疗法和方法。本发明致力于针对这些以及其它重要应用的新型化合物和含有这些化合物的组合物。

发明概述

本发明涉及苯基哌嗪环烷醇衍生物，含有这些衍生物的组合物，以及它们用于预防和治疗由单胺再摄取而改善的病症的方法，所述病症尤其包括血管舒缩症状(VMS)、性功能障碍、胃肠和泌尿生殖病症、慢性疲劳综合征、纤维肌痛综合征、神经系统病症及其组合，特别是那些选自重型抑郁症、血管舒缩症状、压力性和紧迫性尿失禁、纤维肌痛、疼痛、糖尿病性神经病变及其组合的病症。

在一个实施方案中，本发明涉及由下式I表示的化合物或其可药用盐；

其中：

R₁、R₂和R₃独立地为H、OH、烷基、烷氧基、烷酰氧基、CF₃、卤素或亚甲二氧基；

R₄与它们所连接的碳原子一起形成含4-8个碳原子的环烷基环；

R₅、R₆和R₇独立地为H或(C₁-C₄)烷基，条件是R₅、R₆和R₇中至少一个不是H；

或者R₅和R₆与R₆所连接的氮原子一起形成杂环；

m为1、2或3；和

n为0、1、2或3。

在另一实施方案中，本发明涉及治疗或预防需要治疗的受试者的血管舒缩症状的方法，该方法包括以下步骤：

给所述受试者施用有效量的至少一种式I的化合物或其可药用盐。

在又一实施方案中，本发明涉及治疗或预防需要治疗的受试者的抑郁症的方法，该方法包括以下步骤：

给所述受试者施用有效量的至少一种式I的化合物或其可药用盐。

在其它实施方案中，本发明涉及治疗或预防需要治疗的受试者的性功能障碍的方法，该方法包括以下步骤：

给所述受试者施用有效量的至少一种式I的化合物或其可药用盐。

在另外的实施方案中，本发明涉及治疗或预防需要治疗的受试者的疼痛方法，该方法包括以下步骤：

给所述受试者施用有效量的至少一种式I的化合物或其可药用盐。

附图说明

本发明可从以下详述和构成本申请的一部分的附图得以更全面的理解。

图1为雌激素对由去甲肾上腺素/5-羟色胺介导的体温调节的作用总览。

图2为去甲肾上腺素和5-羟色胺及其各自受体(5-HT_2a、α₁和α₂-肾上腺素能)的相互作用略图。

发明详述

本发明涉及苯基哌嗪环烷醇衍生物，含有这些衍生物的组合物，以及它们用于预防和治疗由单胺再摄取而改善的病症的方法，所述病症尤其包括血管舒缩症状(VMS)、性功能障碍、胃肠和泌尿生殖病症、慢性疲劳综合征、纤维肌痛综合征、神经系统病症及其组合，特别是那些选自重型抑郁症、血管舒缩症状、压力性和紧迫性尿失禁、纤维肌痛、疼痛、糖尿病性神经病变及其组合的病症。

提供以下定义，用于充分了解本说明书中的术语和缩写。

本文和权利要求中使用的单数形式“一”和“所述”，除非另有说明，否则还包括复数形式。因此，例如，“拮抗剂”包括许多这种拮抗剂，“一化合物”是指一种或多种化合物及其本领域技术人员已知的等同物等等。

本说明书中对应于测量方法、技术、性质或化合物的单位的缩写如下：“min”是指分钟，“h”是指小时，“μL”是指微升，“mL”是指毫升，“mM”是指毫摩尔，“M”是指摩尔，“mmole”是指毫摩尔，“cm”是指厘米，“SEM”是指平均标准误差，“IU”是指国际单位，“Δ℃”和Δ“ED₅₀值”是指观察到的病症或作用缓解达50％的剂量(50％平均最大终点)。

“去甲肾上腺素转运蛋白”编写为NET。

“人去甲肾上腺素转运蛋白”缩写为hNET。

“5-羟色胺转运蛋白”缩写为SERT。

“人5-羟色胺转运蛋白”缩写为hSERT。

“去甲肾上腺素再摄取抑制剂”缩写为NRI。

“选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂”缩写SNRI。

“5-羟色胺再摄取抑制剂”缩写为SRI。

“选择性5-羟色胺再摄取抑制剂”缩写为SSRI。

“去甲肾上腺素”缩写为NE。

“5-羟色胺”缩写为5-HT。

“皮下”缩写为sc。

“腹膜内”缩写为ip。

“口服”缩写为po。

在本公开的内容中，使用了许多术语。本文所用的术语“治疗(treatment)”包括预防性(如预防的)、治疗性或治标性治疗，本文所用术语“治疗(treating)”包括预防性、治疗性和治标性治疗。

本文所用术语“有效量”是指针对血管舒缩症状、抑郁症、性功能障碍或疼痛的预防或治疗为有效的，持续必要时间可实现预期效果的有效剂量。特别是关于血管舒缩症状，“有效量”是指化合物或化合物的组合物的量能增加去甲肾上腺素水平以部分地或全部地弥补经受血管舒缩症状折磨的受试者类固醇利用度的缺乏。激素水平不同会影响本发明所需的化合物的量。例如，绝经前期可能需要较低水平的化合物，因为绝经前期的激素水平高于围绝经期(peri-menopausalstate)。

可理解的是，对不同的患者本发明组分的有效量有所不同，这不仅取决于所选的特定化合物、组分或组合物，给药途径，所述组分(单独或与一种或多种联合药物)引起个体所需应答的能力，还需考虑以下各种因素：疾病状态或待缓解病况的严重程度、个体的激素水平、年龄、性别、体重、患者的状态、所治疗的病理学状况的严重程度、特定患者的并用药物或特定饮食，及其其它本领域技术人员公知的各种因素，适当的剂量最终根据出诊医生的判断确定。可调节给药方案，从而提供改进的治疗学应答。有效量还指其中治疗学有益效果胜过该组分任何的毒性或不利作用的量。

优选本发明化合物的给药剂量和持续时间为热潮红的次数比治疗开始前热潮红的次数减少。对仍在经历热潮红的患者而言，与治疗开始前热潮红的严重程度相比，所述的治疗还有利于减少总体严重程度或强度分布。关于抑郁症、性功能障碍和疼痛，本发明的化合物的给药剂量和持续时间为适合预防、缓解或消除所述症状或病况。

例如，对于被疾患折磨的患者，式I化合物的给药剂量优选为约0.1毫克/天到约200毫克/天，更优选约1毫克/天到约100毫克/天，最优选约1毫克/天到50毫克/天，给药持续时间是足以减少和/或基本上消除热潮红的次数和/或严重程度，或减少和/或基本上消除抑郁症、性功能障碍或疼痛的症状或病况。

术语“组分”、“化合物的组合物”、“化合物”、“药物”或者“药理学活性剂”或“活性剂”或“医药”在本文可互换使用，指的是当对受试者(人或动物)施用时，通过局部和/或系统作用诱导所需的药理学和/或生理学效果的一种或多种化合物或其组合物。

术语“组分”、“药物”或者“药理学活性剂”或“活性剂”或“医药”在本文可互换使用，指的是当对生物体(人或动物)施用时通过局部和/或系统作用诱导所需的药理学和/或生理学效果的一种或多种化合物或其组合物。

术语“调节”是指增强或抑制生物活性或过程的功能性质的能力，例如受体结合活性或信号活动。这种增强或者抑制可视特定事件的发生而定，诸如信号转导途径的活化和/或可仅在特定的细胞类型中表现。所述的调节剂包括任何化合物，如抗体、小分子、肽、低聚肽、多肽或蛋白质，优选小分子或肽。

如本文中使用的术语“抑制剂”是指任何抑制、阻止、阻滞或减少特定活性，如5-羟色胺再摄取活性或去甲肾上腺素再摄取活性的药剂。

术语“抑制剂”包括任何化合物，如抗体、小分子、肽、低聚肽、多肽或蛋白质，优选小分子或肽，它们对哺乳动物，优选人的去甲肾上腺素再摄取，或5-羟色胺再摄取和去甲肾上腺素再摄取两者表现出部分的、完全的、竞争性和/或抑制性的作用，从而削弱或阻断，优选削弱内源性去甲肾上腺素再摄取，或5-羟色胺再摄取和去甲肾上腺素再摄取两者中的一些或全部的生物作用。

在本发明范围内，式I化合物可制成可药用盐的形式。本文中使用的术语“可药用盐”是指从可药用无毒酸，包括无机盐和有机盐制备的盐。适当的非有机盐包括无机酸和有机酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、2-羟乙磺酸、乳酸、苹果酸、马来酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等的盐。特别优选盐酸、氢溴酸、磷酸和硫酸的盐，最优选盐酸盐。

本文使用的“给药”是指直接施用本发明的化合物或组合物，或者给予在体内形成当量活性化合物或者物质的前药、衍生物或类似物。

术语“受试者”或“患者”是指可用本发明的组合物和/或方法治疗的动物(包括人)。除非具体指明性别，术语“受试者”是指雄性和雌性两者。相应的，术语“患者”包括任何得益于血管舒缩症状、抑郁症、性功能障碍或疼痛的治疗或预防的哺乳动物，如人，特别是如果哺乳动物为雌性，它们可以处在绝经前期、围绝经期或绝经后期。另外，术语“患者”包括雌性动物(包括人)，在人中，不仅包括已经经过绝经的老年女性，而且包括已经经历子宫切除术或因其它原因使雌激素被抑制的女性，诸如那些已经经历长期给药皮质类固醇、患有库兴氏综合征或性腺发育不良的那些女性。然而，术语“患者”不试图限于女性。

术语“过早绝经”或“人为绝经”是指出现在40岁之前的未知原因的卵巢衰竭。其可能与吸烟、高原生活或营养状况差有关。人为绝经可能源于卵巢切除术、化学疗法、骨盆辐射或任何削弱卵巢血液供应的过程。

术语“绝经前期”是指绝经之前，术语“围绝经期”是指绝经期间，术语“绝经后期”是指绝经之后。“卵巢切除术”是指去除一侧或两侧卵巢，并且可根据Merchenthaler等人，Maturitas，1998，30(3)：307-316所述进行。

“副作用”是指由药物产生的副作用、与所用药物或测量方法的结果不同的结果，特别是对通过给药应当受益的组织或器官系统不同的组织或器官系统的副作用。在这种情况中，例如，高剂量NRIs或NRI/SRI化合物单独给药时的副作用，术语“副作用”可指以下状况，如呕吐、恶心、出汗和潮红(Janowsky等人，Joumal of ClinicalPsychiatry，1984，45(10 Pt 2)：3-9)。

本文使用的“烷基”是指具有1到约20个碳原子，优选1到10个碳原子，更优选1到6个碳原子，特别优选1-4个碳原子的脂肪族烃链，并且包括直链或支链，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基和异己基。低级烷基是指含1-4个碳原子的烷基。

本文使用的“烷氧基”是指其中R为含1-6个碳原子的烷基的基团R-O-。

本文使用的“烷氧羰基”是指其中R为含1-6个碳原子的烷基的基团R-O-C(＝O)-。

本文使用的“烷酰基”是指其中R为含1-6个碳原子的烷基的基团R-C(＝O)-。

本文使用的“烷酰氧基”是指其中R为含1-6个碳原子的烷基的基团R-C(＝O)-O-。

本文使用的“烷氨基羰基”是指其中R为含1-6个碳原子的烷基的基团R-NH-C(＝O)-。

本本文使用的“烷基羰基氨基”是指其中R为含1-6个碳原子的烷基的基团R-C(＝O)-NH。

本文使用的“烯基”或“烯的”是指具有一个或多个双键的、含至少两个碳原子的烷基，其中烷基如本文定义。烯基可任选被取代。

本文使用的“炔基”是指具有一个或多个三键的、含至少两个碳原子的烷基，其中烷基如本文定义。炔基可任选被取代。

本文使用的“芳基”是指任选被取代的、单、二、三环或其它多环芳环系统，含约5到约50个碳原子(以及其中碳原子的范围和特定数目的全部组合和再组合)，优选含约6约10个碳。非限制性的例子包括例如苯基、萘基、蒽基和菲基。

本文中使用的“杂芳基”是指任选被取代的单、二、三环或其它多环芳环系统，其包括至少一个，优选1到约4个硫、氧或氮杂原子的环原子。杂芳基可含有例如约3到约50个碳原子(以及其中碳原子的范围和特定数目的全部组合和再组合)，优选含约4到约10个碳。杂芳基的非限制性的例子包括例如吡咯基、呋喃基、吡啶基、1，2，4-噻二唑基、嘧啶基、噻吩基、异噻唑基、咪唑基、四唑基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、苯并噻吩基、异苯并呋喃基、吡唑基、吲哚基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基和异唑基。

本文使用的“杂环”是指稳定的5-7元单环或双环，或7-10元的双环杂环，其为饱和的、部分不饱和的或不饱和的(芳香族的)，其含有碳原子和1到4个独立地选自N、O和S的杂原子，并且包括上述定义的任何杂环与苯环稠合的双环基团。所述氮和硫杂原子可任选被氧化。所述杂环可在产生稳定结构的任何杂原子或碳原子处与其侧基连接。本文中所述的杂环可在碳或氮原子上被取代，前提是如果得到的化合物是稳定的。除非另外说明，杂环中的氮原子可任选被季铵化。当杂环中S和O原子的总数超过一个时，优选这些杂原子彼此不相邻。优选杂环中S和O原子的总数不超过1。杂环的例子包括但不限于1H-吲唑、2-吡咯烷酮基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、2H-吡咯基、3H-吲哚基、4-哌啶酮基、4aH-咔唑、4H-喹嗪基、6H-1，2，5-噻二嗪基、吖啶基、吖辛因基(azocinyl)、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻喃基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉酮基、咔唑基、4H-咔唑基、α-，β，或γ-咔啉基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、1，2-二氮杂萘基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、indolenyl、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、吗啉基、1，5-二氮杂萘基、八氢异喹啉基、二唑基、1，2，3-二唑基、1，2，4-二唑基、1，2，5-二唑基、1，3，4-二唑基、唑烷基、唑基、唑烷基嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噻基(phenoxathiinyl)、吩嗪、2，3-二氮杂萘基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、咔啉基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基、呫吨基。优选的杂环包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吲哚基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、唑烷基、苯并三唑基、苯并异唑基、羟吲哚基、苯并唑啉基、或isatinoyl。还包括含有上述杂环的稠环和螺环化合物。

本文使用的“杂芳基甲基”是指其中R为本文定义的杂芳基的基团R-CH₂-。

本文使用的“杂芳基甲氧基”是指其中R为本文定义的杂芳基的基团R-CH₂-O-。

本文使用的“杂芳基氧基”是指其中R为本文定义的杂芳基的基团R-O-。

本文使用的“杂芳基甲氧基”是指其中R为本文定义的杂芳基的基团R-CH₂-O-。

本文使用的“环烷基”是指任选被取代的含有3到约20个碳原子的，在其结构中有一个或多个环的烷基，(以及其中碳原子的范围和特定数目的全部组合和再组合)，优选含3到约10个碳原子。多环结构可为桥接或稠环结构。该基团包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环辛基、2-[4-异丙基-1-甲基-7-氧杂双环[2.2.1]庚基]、2-[1，2，3，4-四氢萘基]，和金刚烷基。

本文使用的“环烷基甲基”是指其中R为本文定义的环烷基的基团R-CH₂-。

本文使用的“环烯基”是指任选被取代的，含3到约20个碳原子的，在其结构中具有一个或多个环的烯基(以及其中碳原子的范围和特定数目的全部组合和再组合)，优选含3到约10个碳原子。多环结构可为桥接或稠环结构。该基团包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环辛烯基。

本文使用的“环烯基甲基”是指其中R为本文定义的环烯基的基团R-CH₂-。

本文使用的“亚砜”是指含有基团-S(＝O)-的化合物或部分。

本文使用的“磺酰胺基”是指含有基团-S(O)₂-NH-的部分。

本文使用的“磺酰基”是指含有基团-S(O)₂-的部分。

本文使用的“卤”或“卤素”是指氯、溴、氟和碘。

在一个实施方案中，本发明涉及由式1表示的化合物或其可药用盐：

其中：

R₁、R₂和R₃独立地为H、OH、烷基、烷氧基、烷酰氧基、CF₃、卤素或亚甲二氧基；

R₄与它们所连接的碳原子一起形成含4-8个碳原子的环烷基环；

R₅、R₆和R₇独立地为H或(C₁-C₄)烷基，条件是R₅，R₆和R₇中的至少一个不是H；

或R₅和R₆与R₆所连接的氮原子一起形成杂环；

m为1、2或3；和

n为0、1、2或3。

在某些优选实施方案中，R₁、R₂和R₃独立地为H、OH、烷基(特别是甲基、乙基、丁基和丙基)，和烷氧基(特别是甲氧基和乙氧基)。优选地，R₁为卤素、甲氧基或三氟甲基。优选地，R₂为氢、卤素、甲氧基或三氟甲氧基。优选地，R₃为氢。

在某些优选实施方案中，R₄一起形成含4-7个碳原子的环烷基(特别是环丁基、环戊基和环己基)。

在某些优选实施方案中，R₅、R₆和R₇独立地为H或(C₁-C₄)烷基(特别是甲基和乙基)。优选地，R₅和R₇独立地为氢或甲基。优选地，R₆为氢或甲基。

在某些优选实施方案中，R₅和R₆与R₆所连接的氮原子一起形成杂环，如含5-10元的饱和、部分饱和或不饱和的单环或二环；优选5-7个环原子的单环。

在某些优选实施方案中，m为1。在某些优选实施方案中，m为2。在某些优选实施方案中，m为3。

在某些优选实施方案中，n为0或1。在某些优选实施方案中，n为2。在某些优选实施方案中，n为3。

式I的优选化合物包括：

1-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇；

1-{1-(3-氯苯基)-2-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]乙基}环己醇；

1-[1-(3-溴苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇；

1-{1-(3-氯苯基)-2-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]乙基}环己醇；

1-{1-(3-氯苯基)-2-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]乙基}环己醇；

1-[1-(3，4-二氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇；

1-[1-(3-溴苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环庚醇；

1-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环庚醇；

1-[1-(3-氟苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇；

1-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环戊醇；

1-[1-(4-氟苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇；

1-[1-(4-溴苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环丁醇；

1-[1-(3-溴-4-甲氧基苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环戊醇；

1-{2-哌嗪-1-基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}环丁醇；

1-{2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}环丁醇；

1-[1-(3-溴苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环戊醇；

1-[1-(4-溴苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇；

1-[1-(4-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环丁醇；

1-[1-(4-氟苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环丁醇；

1-[1-(4-溴苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环丁醇；

1-[1-(4-溴苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环丁醇；

1-[1-(3-氟苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环丁醇；

1-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环丁醇；

1-[1-(3-氯苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环丁醇；

1-[1-(2-氟苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇；

1-[1-(4-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇；

1-[1-(3-溴苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环丁醇；

1-[1-(2-氟苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环丁醇；

1-[1-(3-氟苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环丁醇；

1-[1-(4-氯苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环丁醇；

1-[1-(2-氟苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环丁醇；

1-[1-(4-氟苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环丁醇；

1-[1-(2-溴苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇；

1-[(1S)-1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇；

1-[(1R)-1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇；

1-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环辛醇；

1-[1-(3-溴苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环辛醇；

1-[1-(3-溴-4-甲氧基苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环辛醇；

1-[1-(3-氯苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环辛醇；

1-[1-(3-溴苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环辛醇；

及其可药用盐。

优选地，可药用盐为二盐酸盐。

本发明的一些化合物包含手性中心并且这种化合物可以立体异构体(即对映异构体)的形式存在。本发明包括所有这些立体异构体和它们的任何混合物，包括外消旋混合物。立体异构体的外消旋混合物以及基本上纯的立体异构体也在本发明的范围内。本文使用的术语“基本上纯的”是指相对于其它可能的立体异构体至少含约90摩尔％、更优选至少约95摩尔％、最优选至少约98摩尔％的所需立体异构体。优选的对映异构体可通过本领域技术人员已知的任何方法从外消旋混合物分离得到，所述方法包括高效液相色谱法(HPLC)和手性盐的形成和结晶或按本文描述的方法制备。例如参见Jacques等人，Enantiomers，Racemates and Resolutions(Wiley Interscience，NewYork，1981)；Wilen，S.H.等人，Tetrahedron，33：2725(1977)；Eliel，E.L.，Stereochemistry of Carbon Compounds，(McGraw-Hill，NY，1962)；Wilen，S.H.，Tables of Resolving Agents and OpticalResolutions，p.268(E.L.Eliel，Ed.，University of Notre Dame Press，Notre Dame，1972)所述的方法。

本发明包括式I化合物的前药。本文使用的“前药”是指在体内通过代谢方式(例如水解)可转换为式I化合物的化合物。各种形式的前药为本领域公知的，例如下述文献所描述：Bundgaard，(编著)，Design of Prodrugs，Elsevier(1985)；Widder等人编著，Methods inEnzymology，vol.4，Academic Press(1985)；Krogsgaard-Larsen等人编著，″Design and Application of Prodrugs，″Textbook of DrugDesign and Development，第5章，113-191(1991)，Bundgaard等人，Journal of Drug Deliver Reviews，1992，8：1-38，Bundgaard，J.of Pharmaceutical Sciences，1988，77：285以及后页；and Higuchiand Stella(编著)Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems，AmericanChemical Society(1975)。

另外，本发明的式I的化合物可以非溶剂化形式或与可药用溶剂如水、乙醇等等形成的溶剂合物的形式存在。一般说来，认为溶剂合物形式在本发明的目的方面等价于非溶剂化形式。

本发明的化合物可以本领域技术人员公知的许多方法制备。例如该化合物的合成可通过下述方法、或由本领域技术人员可理解的变体方法进行。所有与本发明相关的公开方法都被认为是可以任何规模实践，包括毫克规模、克规模、多克规模、千克规模、多千克规模或商业化的工业规模。

容易理解的是，在合成过程中存在官能团时可含有保护基。保护基本身是可选择性地加上和去除官能度诸如羟基和羧基的化学官能团，为公知的。这些基团存在于化合物中，从而使所述官能团对于化合物所接触的化学反应条件是惰性的。本发明可使用多种保护基中的任一种。本发明可使用的保护基的描述可参见Greene，T.W.andWuts，P.G.M.，Protective Groups in Organic Synthesis，第二版，Wiley & Sons，1991。

本发明的化合物根据以下的一般说明和具体例子适当地制备。除非另作说明，使用的各变量参见式I定义。制备本发明化合物时使用的试剂可市售获得或可通过文献中所述的标准方法制备。根据本发明，式I的化合物通过以下的反应流程(流程1-2)制得。

                    反应流程1

其中

Y ＝H、R₆或P

X＝1、2、3、4或5

P＝胺保护基，优选但不限于叔丁氧羰基。

当Y＝P时，式I的化合物可从式VI的化合物经由还原和随后的脱保护制备；或者省略脱保护步骤。当P＝叔丁氧羰基时，可使用任何用于氨基甲酸酯脱保护的常规方法用于这一转化。根据本发明的优选实施方案，脱保护使用质子酸即盐酸进行。还原使用任何将酰胺还原为胺的常规方法进行。根据本发明的优选实施方案，式VI的化合物用硼烷的四氢呋喃溶液处理，并在70-80℃加热。

式VI的化合物可经由式V化合物与适当取代的仲胺或伯胺的偶合制得。该反应通过任何将羧酸活化为酰胺的常规方法进行。在本发明的优选实施方案中，羧酸用苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)磷六氟磷酸盐在适当取代的仲胺或伯胺和三乙胺的存在下进行处理。

式V的化合物可通过使适当取代的酮与式IV的苯乙酸经由醛醇缩合反应制得。式IV的苯乙酸可市售获得或通过文献中所述标准方法制备。式IV的化合物表示具有α碳原子的有机酸，因此与酮的反应在该羧酸的α碳原子上发生。该反应通过任何使羧酸的α碳原子与酮反应的常规方法进行。通常，在这些醛醇缩合反应中，酮与乙酸的二价阴离子反应。所述阴离子可使用强有机碱如二异丙基氨基化(Lithiumdiisopropylamide)锂及其它有机锂的碱生成。该反应优选在低沸点溶剂如四氢呋喃中在-80℃到约-50℃的低温下进行。

                    反应流程2

如果希望生产式VII的化合物，它们可从式I化合物经由与烷基卤的烷基化、或经由与醛或酮的还原胺化制得。可使用烷基卤将仲胺烷基化的任何常规方法。另外，可使用任何进行还原胺化的常规方法。根据本发明的优选实施方案，当希望得到其中R₃＝甲基的式VII化合物，将胺和甲醛在甲酸中的混合物在60-80℃加热。如果希望得到其中R₃＝低级烷基但不是甲基的式VII的化合物时，将胺和适当取代的醛或酮在二氯甲烷中的混合物用三乙酰氧基硼氢化物处理。

式I的化合物具有不对称碳原子。根据本发明，优选的构型为S型。如果希望得到式I化合物的R型或S型异构体时，这些化合物可通过常规方法分离得到所需异构体。优选方法为通过超临界流体色谱法分离式V的酰胺或式VI或式VII的胺的异构体。

R型和S型异构体的分离也可通过形成式IV的苯乙酸的低级烷基酯来实现。可使用任何从羧酸形成酯的常规方法。使用任何对应于式IV的化合物的低级烷基酯的酶促酯水解的方法进行分离(参见例如Ahmar，M.；Girard，C.；Bloch，R.Tetrahedron Lett.，1989，7053)，其形成相应的手性酸和手性酯。所述酯和酸可通过从酯分离酸的任何常规方法进行分离。

在其它实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包括：

a.至少一种式I的化合物或其可药用盐；和

b.至少一种可药用载体。

通常，式I的化合物或其可药用盐基于药物组合物的总重量，为药物组合物总重量的约0.1重量％到约90重量％。优选地，式I的化合物或其可药用盐以药物组合物总重量的至少约1重量％存在。更优选地，式I的化合物或其可药用盐以药物组合物总重量的至少约5重量％存在。甚至更优选地，去甲肾上腺素再摄取抑制剂或其可药用盐以药物组合物总重量的至少约10重量％存在。甚至更优选地，式I化合物或其可药用盐以药物组合物总重量的至少约25重量％存在。

这些组合物根据诸如Remington′s Pharmaceutical Sciences，第17版，Alfonso R.Gennaro编著，Mack Publishing Company，Easton，PA(1985)中所述的可接受的药学方法制备。可药用载体为那些与制剂中的其它组分相容并且为生物学可接受的载体。

本发明的化合物可口服或非肠道给药，单独或与常规的药用载体组合给药。可采用的固体载体包括一种或多种用作调味剂、润滑剂、增溶剂、助悬剂、填料、助流剂、压缩助剂、粘合剂或片剂崩解剂或封装物质的物质。在粉剂中，载体为细分散的固体，其与细分散的活性成分混合。在片剂中，活性成分与具有必要的压缩性质的载体以适合的比例混合并压缩成所需的形状和大小。粉剂和片剂优选包含至多99％的活性成分。适当的固体载体例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯基吡咯烷酮、低熔点蜡和离子交换树脂。

在制备溶液、悬浮液、乳剂、糖浆剂和酏剂中使用液体载体。本发明的活性组分可溶解或悬浮在可药用液体载体诸如水、有机溶剂、两者的混合物或可药用油类或脂类中。液体载体可包含其它适当的药用添加剂，诸如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、助悬剂、增稠剂、颜料、粘度调节剂、稳定剂或渗透调节剂。口服或非肠道给药用的液体载体的适当的例子包括水(特别地含有上述添加剂，如纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠溶液)、醇(包括一元醇和多元醇如乙二醇)及其衍生物，和油类(如分馏椰子油和花生油)。对于非肠道给药，载体还可为油性酯诸如油酸乙酯和十四烷酸异丙酯。无菌液体载体可用于非肠道给药用的无菌液体形式的组合物中。

作为无菌溶液或悬浮液的液体药物组合物可通过例如肌内、腹膜内或皮下注射给药。无菌溶液还可通过静脉内给药。口服给药可为液体或固体组合物形式。

药物组合物优选为单位剂量形式，如片剂、胶囊、粉剂、溶液剂、悬浮剂、乳剂、颗粒剂或栓剂。在这种形式中，组合物可再分成含有适当量活性组分的单位剂量形式；单位剂量形式可为包装的组合物，例如分装的粉剂、小瓶、安瓿、预填充注射器或含有流体的小袋。例如单位剂量形式可为胶囊或片剂，或可为适当数量的任何包装形式的此类组合物。

在本发明的另一个实施方案中，可对哺乳动物给用可用于本发明的化合物和一种或多种其它药学活性剂，诸如用于治疗哺乳动物存在的任何其它医学病况的药物。所述药学活性剂的例子包括缓解疼痛药、抗血管生成药、抗肿瘤药、抗糖尿病药、抗感染药、或胃肠药物，或其组合。

一种或多种其它药学活性剂可以治疗有效量与本发明的一种或多种化合物同时(如同时分别地，或以药物组合物一起)给药，和/或先后给药。

术语“联合治疗”是指施用两种或多种治疗剂或化合物以治疗本公开中所述的治疗学病况或疾病，例如热潮红、出汗、体温调节相关病症或疾患、或其它。这种给药方式包括以并用方式使用单一类型的治疗剂。在任一情况中，治疗方案将提供在治疗本文所述的病况或病症时联合用药的有益作用。

给药途径可为任何途径，其有效地运送式I的活性化合物到达适当的或所需的作用部位，诸如口，鼻，肺，经皮诸如被动的或离子电渗(iontophoretic)递送，或非肠道，如直肠，储存式，皮下、静脉内、尿道内、肌内、鼻内、眼用溶液或膏剂。另外，式I化合物与其它活性组分的给药可并行或同时使用。

据信本发明在治疗、缓解、抑制和/或预防通过单胺再摄取改善的病况领域方面具有显著突破，所述病症尤其包括血管舒缩症状(VMS)、性功能障碍、胃肠和泌尿生殖病症、慢性疲劳综合征、纤维肌痛综合征、神经系统病症、及其组合，特别是选自重型抑郁症、血管舒缩症状、压力性和紧迫性尿失禁、纤维肌痛、疼痛、糖尿病性神经病变及其组合的那些症状。

因此，在一个实施方案中，本发明涉及治疗或预防需要治疗的受试者由单胺再摄取而改善的病症的方法，包括步骤：

对所述受试者施用有效量的式I的化合物或其可药用盐。

由单胺再摄取而改善的病症包括选自血管舒缩症状、性功能障碍、胃肠和泌尿生殖病症、慢性疲劳综合征、纤维肌痛综合征、神经系统病症及其组合的那些病症，特别是那些选自重型抑郁症、血管舒缩症状、压力性和紧迫性尿失禁、纤维肌痛、疼痛、糖尿病性神经病变及其组合的病症。

“血管舒缩症状”、“血管舒缩不稳定性症状”和“血管舒缩障碍”包括但不限于特别由体温调节功能障碍所致的热潮红(潮红)、失眠、睡眠剥夺、情绪障碍、易激惹、大汗、盗汗、疲劳等等。

术语“热潮红”是本领域公知的术语，是指体温的偶尔失调，典型地包括受试者突发性皮肤发红，通常伴有出汗。

术语“性功能障碍”包括但不限于与性欲望和/或性兴奋有关的症状。

本文使用的“胃肠和泌尿生殖病症”包括过敏性肠综合征、征兆性GERD、超敏食管、非溃疡性消化不良、非心脏原因的胸痛、胆囊运动障碍、奥迪括约肌功能障碍、失禁(即紧迫性失禁、应力性尿失禁、真性应力性尿失禁和混合型失禁)(包括粪便或尿的不自主排泄、和粪便或尿的滴流或渗漏，其可能是由一种或多种原因引起，所述原因包括但不限于病理学改变括约肌控制、认知功能丧失、膀胱过度膨胀、反射亢进和/或不自主尿道松弛、与膀胱或神经病学异常有关的肌肉变弱)、间质性膀胱炎(刺激性膀胱)、和慢性骨盆痛(包括但不限于外阴痛、前列腺痛和肛部痛)。

本文使用的“慢性疲劳综合征”(CFS)是以选自虚弱、肌肉疼痛、过度睡眠、不适、发烧、咽喉痛、淋巴结触痛、记忆和/或精力集中变差、失眠、睡眠障碍、局部触痛、弥漫性疼痛和疲劳，及其组合为特征的生理学症状。

本文使用的“纤维肌痛综合征”(FMS)包括FMS和其它躯体形障碍，包括与抑郁症、躯体化障碍、转换性障碍、疼痛、臆想症、躯体变形性障碍、未分化的躯体形障碍和躯体形NOS有关的FMS。FMS和其它躯体形障碍伴随有选自全身性增高的感觉刺激知觉、异常性疼痛形式的疼痛知觉异常(无害刺激引起的疼痛)、痛觉过敏形式的疼痛知觉异常(对疼痛刺激的敏感性增加)，及其组合的生理学症状。

本文使用的“神经系统病症”包括成癌疾病(包括那些由于酒精、尼古丁和其它对精神起显著作用的物质)和戒断综合征、年龄相关的学习和精神障碍(包括阿尔茨海默氏病)、神经性厌食症、贪食症、有或者没有活动亢进障碍双极障碍的注意力缺乏障碍、疼痛(包括慢性疼痛，选自下背痛、非典型胸痛、头痛诸如集束性头痛、偏头痛、带状疱疹神经痛、幻肢痛、骨盆痛、肌筋膜面痛、腹痛、颈痛、中枢疼痛、牙痛、鸦片样物质抵抗痛、内脏痛、手术痛、骨损伤痛、阵痛和分娩期间疼痛、源于烧伤的疼痛、产后痛、绞痛、诸如周围神经病和糖尿病性神经病变的神经性疼痛、术后痛、和具有与本文所述神经系统病症作为共存疾病的疼痛)、循环性情绪障碍、抑郁症(包括重型抑郁症、顽固性抑郁症、青春期抑郁症和轻度抑郁症)、情绪恶劣、广泛性焦虑症(GAD)、肥胖症(即肥胖或过重患者的重量降低)、强迫症和相关系列病症、对立反抗症、恐慌症、外伤后应激障碍、经前烦躁不安症(即经前期综合征和晚黄体期烦躁不安症)、精神病(包括精神分裂症、情感分裂性障碍和精神分裂样障碍)、季节性情感障碍、睡眠障碍(诸如嗜眠发作和遗尿)、社交恐惧症(包括社交焦虑症)、选择性5-羟色胺再摄取抑制(SSRI)“筋疲力尽”综合征(即其中患者没能在令人满意的反应初始时段后保持令人满意的对SSRI治疗的反应)。

在一个实施方案中，本发明涉及治疗或预防需要治疗的受试者的血管舒缩症状方法，包括步骤：

对所述受试者施用有效量的至少一种式I的化合物或其可药用盐。

当雌激素水平低或雌激素缺乏时，NE和5-HT之间的正常水平发生改变，并且这一神经递质水平的改变可能引起体温调节中枢敏感性的改变。改变的化学品水平在体温调节中枢内可被转化为发热感觉，并且作为应答，下丘脑可激活下行自主神经系统途径，并引起热通过血管舒张和出汗(热潮红)而散逸(图1)。因此，雌激素剥夺可引起去甲肾上腺素活性改变。

在脑干的核周体中合成的去甲肾上腺素在下丘脑和脑干的神经末梢释放。在下丘脑中，NE调节残留于体温调节中枢中的神经元的活性。在脑干中，NE刺激血清素能神经元(5HT)，并通过肾上腺素能α₁和肾上腺素能α₂突触后受体发挥作用，其刺激血清素能系统的活性。在应答中，5-HT神经元还调节体温调节中枢的活性并反馈到NE神经元。通过这一反馈连接，5-HT经由5-HT_2a受体起作用，抑制NE神经元的活性。突触间隙中的去甲肾上腺素还被位于NE神经元中的NE转运蛋白(NET)吸收。所述转运蛋白再循环NE和使其可被多次神经传递利用(图2)。

本发明提供了通过恢复降低的去甲肾上腺素活性的方法治疗血管舒缩症状的方法。下丘脑或脑干中的去甲肾上腺素活性可通过以下途径升高：(i)阻断NE转运蛋白的活性，(ii)用拮抗剂阻断突触前肾上腺素能的_α2受体的活性，或(iii)用5-HT_2a拮抗剂阻断NE神经元上的5-HT的活性。

在另一实施方案中，本发明涉及治疗或预防需要治疗的受试者的抑郁症的方法，包括步骤：

对所述受试者施用有效量的至少一种式I的化合物或其可药用盐。

在其它实施方案中，本发明涉及治疗或预防需要治疗的受试者的性功能障碍的方法，包括步骤：

对所述受试者施用有效量的至少一种式1的化合物或其可药用盐。

在另一实施方案中，本发明涉及治疗或预防需要治疗的受试者的胃肠或泌尿生殖病症、特别是压力性尿失禁或紧迫性尿失禁的方法，包括步骤：

对所述受试者施用有效量的式I的化合物或其可药学盐。

在另一实施方案中，本发明涉及治疗或预防需要治疗的受试者的慢性疲劳综合征的方法，包括步骤：

对所述受试者施用有效量的式I的化合物或其可药用盐。

在另一实施方案中，本发明涉及治疗或预防需要治疗的受试者的纤维肌痛综合征的方法，包括步骤：

对所述受试者施用有效量的式I的化合物或其可药用盐。

在另外的实施方案中，本发明涉及治疗或预防需要治疗的受试者疼痛的方法，包括步骤：

对所述受试者施用有效量的至少一种式I的化合物或其可药用盐。

疼痛可为例如急性疼痛(短期)或慢性疼痛(规律性复发或持续发生)，所述疼痛还可为中枢的或外周的。

疼痛的例子可为急性或慢性的疼痛，并且可根据本发明的方法进行治疗，包括炎性疼痛、肌与骨骼痛、骨痛、腰骶痛、颈或上背痛、内脏痛、躯体痛、神经性疼痛、癌痛、由损伤或手术所致疼痛诸如烧伤痛或牙痛，或头痛诸如偏头痛或紧张性头痛，或这些疼痛的组合。本领域的技术人员可认识到这些疼痛可彼此重叠。例如，由炎症所致的疼痛还可为本质上的内脏痛或肌与骨骼痛。

在本发明的优选实施方案中，对哺乳动物施用本发明使用的化合物以治疗慢性疼痛，例如与周围或中枢神经系统的损伤或病变有关的神经性疼痛；癌痛；与例如腹部、骨盆和/或会阴区或胰腺炎有关的内脏痛；与例如下背或上背、脊柱、纤维肌痛、颞下颌关节或肌筋膜疼痛综合征有关的肌与骨骼痛；与例如骨或关节变性疾病诸如骨关节炎、类风湿性关节炎或脊椎狭窄有关的骨痛；头痛如偏头痛或紧张性头痛；或与感染诸如HIV、镰刀形红细胞贫血病、自身免疫病症、多发性硬化或炎症如骨关节炎或类风湿性关节炎有关的疼痛。

在更优选的实施方案中，本发明使用的化合物可根据本文中所述的方法用于治疗慢性疼痛，其为神经性疼痛、内脏痛、肌与骨骼痛、骨痛、癌痛或炎性疼痛，或其组合。炎性疼痛可能与各种医学状况诸如骨关节炎、类风湿性关节炎、手术或损伤有关。神经性疼痛可能与下述病变有关：糖尿病性神经病变、周围神经病、后疱疹性神经痛、三叉神经痛、腰或颈的神经根病、纤维肌痛、舌咽神经痛、反射交感性营养不良、casualgia、丘脑综合征、神经根抽出术，或损伤所致的神经损伤引起的外周和/或中枢敏化诸如幻肢痛、反射交感性营养不良或胸廓切开术后疼痛、癌症、药害、毒素、营养缺乏、或病毒或细菌感染诸如带状疱疹或HIV，或其组合。本发明化合物的使用方法进一步包括其中对神经性疼痛为转移性浸透的继发性病况、近关节痛性肥胖症、烧伤或与丘脑状况有关的中枢疼痛症状的治疗。

如前所示，本发明的方法可用于治疗本质上的躯干痛和/或内脏痛的疼痛。例如，根据本发明的方法治疗的躯干痛包括与手术、牙科手术、烧伤或创伤性躯体损伤期间经历的结构损伤或软组织损伤的疼痛。可以根据本发明的方法治疗的内脏痛的例子包括与以内脏病有关或源于内脏病的各种类型的疼痛，诸如溃疡性结肠炎、过敏性肠综合征、刺激性膀胱、克罗恩氏病、风湿(关节痛)、肿瘤、胃炎、胰腺炎、器官感染或胆道病症，或其组合。本领域的普通技术人员还会认识到根据本发明方法治疗的疼痛还可与痛觉过敏、异样疼痛(allodynia)，或两者有关。另外，慢性疼痛可具有或没有外周或中枢的敏化作用。

本发明所用的化合物还可用于治疗与女性疾病有关的急性和/或慢性疼痛，也可称为女性特有的疼痛。这种疼痛包括那些只有或主要地由女性所遭受的疼痛，包括与月经、排卵、怀孕或分娩、流产、宫外孕、逆行月经、卵泡破裂或黄体囊肿、骨盆脏器发炎、子宫肌瘤、子宫腺肌病、子宫内膜异位、感染和炎症、骨盆器官缺血、梗塞、腹内粘连、骨盆脏器解剖学畸变、卵巢脓肿、骨盆托缺失、肿瘤、盆腔充血或由非妇科学原因所致的关联痛。

实施例

本发明进一步以以下实施例进行阐述，其中除非另有说明，所有的份数和百分比以重量表示，温度为摄氏度。应该理解这些例子尽管描述了本发明的优选实施方案，但是其仅用于说明目的。从上述讨论和这些例子，本领域的普通技术人员可确定本发明的必要技术特征，可对本发明进行各种改变和改进使其适应不同的用处和条件，而不脱离本发明的精神实质和范围。

参考例1-a：醛醇缩合反应：酸中间体的制备

将二异丙基胺(7.87mL，56.2mmol)在无水四氢呋喃(50mL)中的溶液在氮气下冷却到-78℃，并滴加正丁基锂的溶液(2.5M，在己烷中，22mL，55.0mmol)进行处理。得到的溶液回温到0℃，搅拌15分钟，该溶液再冷却到-78℃，通过套管用3-氯苯乙酸(4.0g，23.4mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液处理，然后将反应回温到25℃，在此温度搅拌45分钟，再冷却到-78℃。然后通过套管加入环己酮(3.65mL，35.3mL)在四氢呋喃(10mL)中的溶液，所得混合物在-78℃搅拌1.5小时，通过加入氯化铵饱和水溶液淬灭反应，真空除去四氢呋喃，所得残余物溶解在2N氢氧化钠水溶液(30mL)，用乙酸乙酯洗涤(1×30mL)。然后水层通过加入2N盐酸水溶液酸化到pH＝1，产物用乙酸乙酯提取(3×30mL)，合并的有机提取物经硫酸镁干燥并真空浓缩，得到6.05g(96％)的纯(3-氯苯基)(1-羟基环己基)乙酸，为白色固体。HRMS：C₁₄H₁₇ClO₃的计算值，268.0866；实测值(ESI_FT)，291.0748。

b)以类似方法，从3-溴苯乙酸和环己酮制备(3-溴苯基)(1-羟基环己基)乙酸。HRMS：C₁₄H₁₇BrO₃的计算值，312.0361；实测值(ESI_FT)，350.99924。

c)以类似方法，从3，4-二氯苯乙酸和环己酮制备3，4-二氯-α-(1-羟基环己基)苯乙酸。MS(ESI)m/z 301/303/305([M-H]-)；元素分析，C₁₄H₁₆C₁₂O₃的计算值：C，55.46；H，5.32；N，0.00。实测值：C，55.42；H，5.30；N，0.00。

d)以类似方法，从4-溴苯乙酸和环己酮制备(4-溴苯基)(1-羟基环己基)乙酸。MS(ESI)m/z 313/315([M+H]⁺)；元素分析，C₁₄H₁₇BrO₃的计算值：C，53.69；H，5.47；N，0.00，实测值：C，53.87；H，5.42；N，0.00。

e)以类似方法，从3-溴苯乙酸和环丁酮制备(3-溴苯基)(1-羟基环丁基)乙酸。HRMS：C₁₂H₁₃BrO₃的计算值，284.0048；实测值(ESI_FT)，306.99337。

f)以类似方法，从3-溴-4-甲氧基苯乙酸和环己酮制备(3-溴-4-甲氧基苯基)(1-羟基环己基)乙酸。MS(ESI)m/z 341/343([M-H]^-；HRMS：C₁₅H₁₉BrO₄的计算值，342.0467；实测值(ESI_FT)，341.03897。

g)以类似方法，从3-三氟甲基苯乙酸和环己酮制备(1-羟基环己基)[3-(三氟甲基)苯基]乙酸。MS(ESI)m/z 301([M-H]^-)；HRMS：C₁₅H₁₇F₃O₃的计算值，302.1130；实测值(ESI_FT)，325.1024。

h)以类似方法，从3，4-二氯苯乙酸和环丁酮制备(3，4-二氯苯基)(1-羟基环丁基)乙酸。HRMS：C₁₂H₁₂Cl₂O₃的计算值，274.0163；实测值(ESI_FT)，273.00881。

i)以类似方法，从制备3-溴苯乙酸和环庚酮制备(3-溴苯基)(1-羟基环庚基)乙酸。MS m/z 325/327([M-H]^-)。

j)以类似方法，从3-氯苯乙酸和环庚酮制备(3-氯苯基)(1-羟基环庚基)乙酸。MS(ESI)m/z 281/283([M-H]^-)。

k)以类似方法，从3-氟苯乙酸和环己酮制备(3-氟苯基)(1-羟基环己基)乙酸。HRMS：C₁₄H₁₇FO₃的计算值，252.1162；实测值(ESI)，251.1083。

l)以类似方法，从4-氟苯乙酸和环己酮制备(4-氟苯基)(1-羟基环己基)乙酸。HRMS：C₁₄H₁₇FO₃的计算值，252.1162；实测值(ESI)，251.1077。

m)以类似方法，从4-溴苯乙酸和环丁酮制备(4-溴苯基)(1-羟基环丁基)乙酸。

n)以类似方法，从3-溴-4-甲氧基苯乙酸和环戊酮制备(3-溴-4-甲氧基苯基)(1-羟基环戊基)乙酸。HRMS：C₁₄H₁₇BrO₄的计算值，328.0310；实测值(ESI_FT)，351.02036。

o)以类似方法，从3-三氟甲基苯乙酸和环丁酮制备(1-羟基环丁基)[3-(三氟甲基)苯基]乙酸。MS(ES)m/z 273.1([M-H]^-)；HRMS：C₁₃H₁₃F₃O₃的计算值，274.0817；实测值(ESI)，273.0736。

p)以类似方法，从3-溴苯乙酸和环戊酮制备(3-溴苯基)(1-羟基环戊基)乙酸。MS(ESI)m/z 297/299([M+H]⁺)；HRMS：C₁₃H₁₅BrO₃的计算值，298.0205；实测值(ESI_FT)，321.00963。

q)以类似方法，从4-氯苯乙酸和环丁酮制备(4-氯苯基)(1-羟基环丁基)乙酸。HRMS：C₁₂H₁₃ClO₃的计算值，240.0553；实测值(ESI)，239.0486。

r)以类似方法，从4-氟苯乙酸和环丁酮制备(4-氟苯基)(1-羟基环丁基)乙酸。HRMS：C₁₂H₁₃FO₃的计算值，224.0849；实测值(ESI)，223.0777。

s)以类似方法，从2-溴苯乙酸和环己酮制备(2-溴苯基)(1-羟基环己基)乙酸。MS(ESI)m/z 311/313([M-H]^-)

t)以类似方法，从3-氟苯乙酸和环丁酮制备(3-氟苯基)(1-羟基环丁基)乙酸。HRMS：C₁₂H₁₃FO₃的计算值，224.0849；实测值(ESI)，223.0778。

u)以类似方法，从3-氯苯乙酸和环丁酮制备(3-氯苯基)(1-羟基环丁基)乙酸。MS(ESI)m/z 239/241([M-H]^-)；HRMS：C₁₂H₁₃ClO₃的计算值，240.0553；实测值(ESI)，239.0472；元素分析，C₁₂H₁₃ClO₃的计算值：C，59.88；H，5.44；N，0.00。实测值：C，59.71；H，5.28；N，0.00。

w)以类似方法，从2-氟苯乙酸和环己酮制备(2-氟苯基)(1-羟基环己基)乙酸。MS(ES)m/z 251.1([M-H]^-)；HRMS：C₁₄H₁₇FO₃的计算值，252.1162；实测值(ESI)，251.107。

x)以类似方法，从4-氯苯乙酸和环己酮制备(4-氯苯基)(1-羟基环己基)乙酸。HRMS：C₁₄H₁₇ClO₃的计算值，268.0866；实测值(ESI)，267.0792。

y)以类似方法，从2-氟苯乙酸和环丁酮制备(2-氟苯基)(1-羟基环丁基)乙酸。MS(ES)m/z 223.1([M-H]^-)；HRMS：C₁₂H₁₃FO₃的计算值，224.0849；实测值(ESI)，223.0763。

z)以类似方法，从3-氯苯乙酸和环戊酮制备(3-氯苯基)(1-羟基环戊基)乙酸。

实施例1：

1-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐

步骤1：(3-氯苯基)(1-羟基环己基)乙酸(参考例1-a)(5.4g，20.1mmol)，苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷六氟磷酸盐(14.22g，32.15mmol)，和1-哌嗪羧酸叔丁基酯(5.99g，32.15mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液用三乙胺(8.4mL，60.3mmol)处理，反应在25℃搅拌16小时之后，真空除去溶剂，产物通过Biotage Horizon纯化(FLASH 40 M，二氧化硅，0％EtOAc/己烷到30％EtOAc/己烷梯度洗脱)，得到7.10g(81％)4-[(3-氯苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯，为白色泡沫。

HRMS：C₂₃H₃₃ClN₂O₄的计算值，436.2129；实测值(ESI_FT)，437.21996。

步骤2：4-[(3-氯苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸酯(200mg，0.46mmol)在无水四氢呋喃(3mL)中的溶液在氮气下通过滴加硼烷的溶液(1.0M，在四氢呋喃中，1.60mL，1.60mmol)进行处理，得到的溶液在70℃加热2小时，然后反应在冰浴中冷却，然后通过滴加2N盐酸水溶液(1mL)进行处理。反应再次在70℃加热1小时，然后冷却并加入甲醇(1mL)。真空除去溶剂后，所得残余物溶解在水(5mL)中，用乙酸乙酯洗涤(1×4mL)，水层通过加入2N氢氧化钠水溶液碱化直到pH＝10。产物用乙酸乙酯(4×5mL)提取，合并的有机提取物经硫酸镁干燥并真空浓缩，得到146mg(99％)1-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇，为无色油状物。HRMS：C₁₈H₂₇ClN₂O的计算值，322.1812；实测值(ESI_FT)，323.18977。将1-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇(146mg)溶解在甲醇(0.5mL)中，并用盐酸的饱和甲醇溶液(0.5mL)处理，然后用二乙醚处理，在冰箱中结晶16小时后，所得固体过滤，用二乙醚洗涤，真空干燥，得到110mg(60％)1-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐，为白色固体。MS(ESI)m/z 323/325([M+H]⁺)；HRMS：C₁₈H₂₇ClN₂O·2.00HCl的计算值，394.1345；实测值(ESI_FT)，323.18831。

实施例2：

1-{1-(3-氯苯基)-2-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐

以类似于实施例1步骤1的方法，从(3-氯苯基)(1-羟基环己基)乙酸(参考例1-a)和2，6-二甲基哌嗪制备1-{1-(3-氯苯基)-2-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}环己醇。

以类似于实施例1步骤2的方法，从1-{1-(3-氯苯基)-2-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}环己醇制备1-{1-(3-氯苯基)-2-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z351/353([M+H]⁺)；HRMS：C₂₀H₃₁ClN₂O的计算值，351.2203；实测值(ESI)，351.2192。

实施例3：

1-[1-(3-溴苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐

以类似于实施例1步骤1的方法，从(3-溴苯基)(1-羟基环己基)乙酸(参考例1-b)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[(3-溴苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。HRMS：C₂₃H₃₃BrN₂O₄的计算值，480.1624；实测值(ESI_FT)，481.16857。

以类似于实施例1步骤2的方法，从4-[(3-溴苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(3-溴苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。HRMS：C₁₈H₂₇BrN₂O·2.00HCl的计算值，438.0840；实测值(ESI_FT)，367.13874。

实施例4：

1-{1-(3-氯苯基)-2-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐

以类似于实施例1步骤1的方法，从(3-氯苯基)(1-羟基环己基)乙酸(参考例1-a)和(S)-(+)-2-甲基哌嗪制备1-{1-(3-氯苯基)-2-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}环己醇。

以类似于实施例1步骤2的方法，从1-{1-(3-氯苯基)-2-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}环己醇制备1-{1-(3-氯苯基)-2-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 337/339([M+H]⁺)；HRMS：C₁₉H₂₉ClN₂O·2.00HCl的计算值，408.1502；实测值(ESI)，337.202。

实施例5：

1-{1-(3-氯苯基)-2-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐

以类似于实施例1步骤1的方法，从(3-氯苯基)(1-羟基环己基)乙酸(参考例1-a)和(R)-(-)-2-甲基哌嗪制备1-{1-(3-氯苯基)-2-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}环己醇。

以类似于实施例1步骤2的方法，从1-{1-(3-氯苯基)-2-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}环己醇制备1-{1-(3-氯苯基)-2-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 337/339([M+H]⁺)；HRMS：C₁₉H₂₉ClN₂O·2.00HCl的计算值，408.1502；实测值(ESI)，337.2021。

实施例6：

1-[1-(3，4-二氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐

以类似于实施例1步骤1的方法，从3，4-二氯-α-(1-羟基环己基)苯乙酸(参考例1-c)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[(3，4-二氯苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。HRMS：C₂₃H₃₂Cl₂N₂O₄的计算值，470.1739；实测值(ESI_FT)，471.18034。

以类似于实施例1步骤2的方法，从4-[(3，4-二氯苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(3，4-二氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 357/359/361([M+H]⁺)；HRMS：C₁₈H₂₆Cl₂N₂O·2.00HCl的计算值，428.0956；实测值(ESI_FT)，357.14983。

实施例7：

1-[1-(3-溴苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环庚醇二盐酸盐

以类似于实施例1步骤1的方法，从(3-溴苯基)(1-羟基环庚基)乙酸(参考例1-i)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[(3-溴苯基)(1-羟基环庚基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 495.3([M+H]⁺)。

以类似于实施例1步骤2的方法，从4-[(3-溴苯基)(1-羟基环庚基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(3-溴苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环庚醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 381.2([M+H]⁺)；HRMS：C₁₉H₂₉BrN₂O·2.00HCl的计算值，452.0997；实测值(ESI)，381.1534。

实施例8：

1-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环庚醇二盐酸盐

以类似于实施例1步骤1的方法，从(3-氯苯基)(1-羟基环庚基)乙酸(参考例1-j)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[(3-氯苯基)(1-羟基环庚基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 451.4([M+H]⁺)。

以类似于实施例1步骤2的方法，从4-[(3-氯苯基)(1-羟基环庚基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环庚醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 337.2([M+H]⁺)；HRMS：C₁₉H₂₉ClN₂O·2.00HClHCl的计算值，408.1502；实测值(ESI)，337.2037。

实施例9：

1-[1-(3-氟苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐

以类似于实施例1步骤1的方法，从(3-氟苯基)(1-羟基环己基)乙酸(参考例1-k)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[(3-氟苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。HRMS：C₂₃H₃₃FN₂O₄的计算值，420.2424；实测值(ESI)，421.25。

以类似于实施例1步骤2的方法，从4-[(3-氟苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(3-氟苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸。HRMS：C₁₈H₂₇FN₂O·2.00HCl的计算值，378.1641；实测值(ESI)，307.2179。

实施例10：

1-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环戊醇二盐酸盐

以类似于实施例1步骤1的方法，从(3-氯苯基)(1-羟基环戊基)乙酸(参考例1-y)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[(3-氯苯基)(1-羟基环戊基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS m/z 423/425([M+H]⁺)。

以类似于实施例1步骤2的方法，从4-[(3-氯苯基)(1-羟基环戊基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环戊醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 309([M+H]⁺)；HRMS：C₁₇H₂₅ClN₂O·2.00HCl的计算值，380.1189；实测值(ESI)，309.1744。

实施例11：

1-[1-(4-氟苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐

以类似于实施例1步骤1的方法，从(4-氟苯基)(1-羟基环己基)乙酸(参考例1-I)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[(4-氟苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。HRMS：C₂₃H₃₃FN₂O₄的计算值，420.2424；实测值(ESI)，479.2578。

以类似于实施例1步骤2的方法，从4-[(4-氟苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(4-氟苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。HRMS：C₁₈H₂₇FN₂O·2.00HCl的计算值，378.1641；实测值(ESI)，307.2166。

实施例12：

1-[1-(4-溴苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环丁醇二盐酸盐

以类似于实施例1步骤1的方法，从(4-溴苯基)(1-羟基环丁基)乙酸(参考例1-m)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[(4-溴苯基)(1-羟基环丁基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。

以类似于实施例1步骤2的方法，从4-[(4-溴苯基)(1-羟基环丁基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(4-溴苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环丁醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 339([M+H]⁺)；HRMS：C₁₆H₂₃BrN₂O·2.00HCl的计算值，410.0527；实测值(ESI)，339。

实施例13：

1-[1-(3-溴-4-甲氧基苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环戊醇二盐酸盐

以类似于实施例1步骤1的方法，从(3-溴-4-甲氧基苯基)(1-羟基环戊基)乙酸(参考例1-n)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[(3-溴-4-甲氧基苯基)(1-羟基环戊基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z497/499([M+H]⁺)；HRMS：C₂₃H₃₃BrN₂O₅的计算值，496.1573；实测值(ESI)，497.1631。

以类似于实施例1步骤2的方法，从4-[(3-溴-4-甲氧基苯基)(1-羟基环戊基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(3-溴-4-甲氧基苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环戊醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 383/385([M+H]⁺)；HRMS：C₁₈H₂₇BrN₂O₂·2.00HCl的计算值，454.0789；实测值(ESI)，383.1321。

实施例14：

1-{2-哌嗪-1-基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}环丁醇二盐酸盐

以类似于实施例1步骤1的方法，从(1-羟基环丁基)[3-(三氟甲基)苯基]乙酸(参考例1-o)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[(1-羟基环丁基)[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ES)m/z443.3([M+H)]⁺)；HRMS：C₂₂H₂₉F₃N₂O₄的计算值，442.2079；实测值(ESI)，443.2159；元素分析，C₂₂H₂₉F₃N₂O₄的计算值：C，59.72；H，6.61；N，6.33。实测值：C，59.98；H，6.82；N，6.16。

以类似于实施例1步骤2的方法，从4-{(1-羟基环丁基)[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-{2-哌嗪-1-基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}环丁醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 329([M+H]⁺)；HRMS：C₁₇H₂₃F₃N₂O`2.00HCl的计算值，400.1296；实测值(ESI)，329.1815。

实施例15：

1-{2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}环丁醇二盐酸盐

将1-{2-哌嗪-1-基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}环丁醇(60mg，0.17mmol)(参见实施例14)在甲酸(0.33mL)中的溶液在50℃用甲醛水溶液(37％，在水中，0.14mL，0.21mmol)处理，反应在70℃加热1.5小时，然后将反应倾入水(5mL)中，并通过加入2N氢氧化钠水溶液碱化至pH＝10。该产物然后用乙酸乙酯(3×4mL)提取，合并的有机提取物经硫酸镁干燥并浓缩，得到1-{2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}环丁醇，为无色油状物。将产物溶解在甲醇(0.5mL)中，得到的溶液用盐酸的饱和甲醇溶液(0.5mL)处理，然后用二乙醚(2mL)处理，将该溶液贮存在冰箱中16小时，得到的沉淀物经过滤，用二乙醚洗涤，得到52mg(69％)的1-{2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}环丁醇二盐酸盐，为白色固体。MS(ESI)m/z 343([M+H]⁺)；HRMS：C₁₈H₂₅F₃N₂O·2.00HCl的计算值，414.1453；实测值(ESI)，343.2007。

实施例16：

1-[1-(3-溴苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环戊醇二盐酸盐

以类似于实施例1步骤1的方法，从(3-溴苯基)(1-羟基环戊基)乙酸(参考例1-p)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[(3-溴苯基)(1-羟基环戊基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 467/469([M+H]⁺)；HRMS：C₂₂H₃₁BrN₂O₄的计算值，466.1467；实测值(ESI)，467.1515。

以类似于实施例1步骤2的方法，从4-[(3-溴苯基)(1-羟基环戊基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(3-溴苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环戊醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 353/355([M+H]⁺)；HRMS：C₁₇H₂₅BrN₂O·2.00HCl的计算值，424.0684；实测值(ESI)，353.1223。

实施例17：

1-[1-(4-溴苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐

以类似于实施例1步骤1的方法，从(4-溴苯基)(1-羟基环己基)乙酸(参考例1-d)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[2-(4-溴苯基-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 467/469([M+H]⁺)。

以类似于实施例1步骤2的方法，从4-[2-(4-溴苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(4-溴苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 367/369([M+H]⁺)；HRMS：C₁₈H₂₇BrN₂O·2.00HCl的计算值，438.0840；实测值(ESI)，367.1365。

实施例18：

1-[1-(4-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环丁醇二盐酸盐

以类似于实施例1步骤1的方法，从(4-氯苯基)(1-羟基环丁基)乙酸(参考例1-q)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[(4-氯苯基)(1-羟基环丁基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。HRMS：C₂₁H₂₉ClN₂O₄的计算值，408.1816；实测值(ESI)，409.1878。

以类似于实施例1步骤2的方法，从4-[(4-氯苯基)(1-羟基环丁基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(4-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环丁醇二盐酸盐。HRMS：C₁₆H₂₃ClN₂O·2.00HCl的计算值，366.1032；实测值(ESI)，295.1556。

实施例19：

1-[1-(4-氟苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环丁醇二盐酸盐

以类似于实施例1步骤1的方法，从(4-氟苯基)(1-羟基环丁基)乙酸(参考例1-r)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[(4-氟苯基)(1-羟基环丁基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。HRMS：C₂₁H₂₉FN₂O₄的计算值，392.2111；实测值(ESI)，393.2187。

以类似于实施例1步骤2的方法，从4-[(4-氯苯基)(1-羟基环丁基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(4-氟苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环丁醇二盐酸盐。HRMS：C₁₆H₂₃FN₂O·2.00HCl的计算值，350.1328；实测值(ESI)，279.1863。

实施例20：

1-[1-(4-溴苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环丁醇二盐酸盐

以类似于实施例1步骤1的方法，从(4-溴苯基)(1-羟基环丁基)乙酸(参考例1-m)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[(4-溴苯基)(1-羟基环丁基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。

以类似于实施例1步骤2的方法，从4-[(4-溴苯基)(1-羟基环丁基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(4-溴苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环丁醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 339([M+H)]⁺)；HRMS：C₁₆H₂₃BrN₂O·2.00HCl的计算值，410.0527；实测值(ESI)，339。

实施例21：

1-[1-(4-溴苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环丁醇二盐酸盐

以类似于实施例15的方法，从1-[1-(4-溴苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环丁醇(参见实施例20)制备1-[1-(4-溴苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环丁醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 353/355([M+H]⁺)；HRMS：C₁₇H₂₅BrN₂O·2.00HCl的计算值，424.0684；实测值(ESI)，353.1205。

实施例22：

1-[1-(3-氟苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环丁醇二盐酸盐

以类似于实施例1步骤1的方法，从(3-氟苯基)(1-羟基环丁基)乙酸(参考例1-t)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[(3-氟苯基)(1-羟基环丁基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。HRMS：C₂₁H₂₉FN₂O₄的计算值，392.2111；实测值(ESI)，393.218。

以类似于实施例1步骤2的方法，从4-[(3-氟苯基)(1-羟基环丁基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(3-氟苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环丁醇二盐酸盐。HRMS：C₁₆H₂₃FN₂O·2.00HCl的计算值，350.1328；实测值(ESI)，279.1842。

实施例23：

1-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环丁醇二盐酸盐

以类似于实施例1步骤1的方法，从(3-氯苯基)(1-羟基环丁基)乙酸(参考例1-u)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[(3-氯苯基)(1-羟基环丁基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。HRMS：C₂₁H₂₉FN₂O₄的计算值，392.2111；实测值(ESI)，393.218。

以类似于实施例1步骤2的方法，从4-[(3-氯苯基)(1-羟基环丁基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环丁醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z[M+H]⁺(295/297)；HRMS：C₁₆H₂₃ClN₂O·2.00HCl的计算值，366.1032；实测值(ESI)，295.1541。

实施例24：

1-[1-(3-氯苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环丁醇二盐酸盐

以类似于实施例15的方法，从1-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环丁醇(参见实施例23)制备1-[1-(3-氯苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环丁醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 309/311([M+H]⁺)；HRMS：C₁₇H₂₅ClN₂O·2.00HCl的计算值，380.1189；实测值(ESI)，309.1711。

实施例25：

1-[1-(2-氟苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐

以类似于实施例1步骤1的方法，从(2-氟苯基)(1-羟基环己基)乙酸(参考例1-v)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[(2-氟苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。HRMS：C₂₁H₂₉FN₂O₄的计算值，392.2111；实测值(ESI)，393.218。MS(ESI)m/z 421([M+H]⁺)；HRMS：C₂₃H₃₃FN₂O₄的计算值，420.2424；实测值(ESI)，421.2509；元素分析，C₂₃H₃₃FN₂O₄的计算值：C，65.69；H，7.91；N，6.66。实测值：C，65.77；H，7.95；N，6.63。

以类似于实施例1步骤2的方法，从4-[(2-氟苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(2-氟苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 307([M+H]⁺)；HRMS：C₁₈H₂₇FN₂O·2.00HCl的计算值，378.1641；实测值(ESI)，307.2156。

实施例26：

1-[1-(4-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐

以类似于实施例1步骤1的方法，从(4-氯苯基)(1-羟基环己基)乙酸(参考例1-w)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[(4-氯苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。HRMS：C₂₃H₃₃ClN₂O₄的计算值，436.2129；实测值(ESI)，437.2213。

以类似于实施例1步骤2的方法，从4-[(4-氯苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(4-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。HRMS：C₁₈H₂₇ClN₂O·2.00HCl的计算值，394.1345；实测值(ESI)，323.1868。

实施例27：

1-[1-(3-溴苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环丁醇二盐酸盐

类似于实施例1步骤1的方法，从(3-溴苯基)(1-羟基环丁基)乙酸(参考例1-e)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[(3-溴苯基)(1-羟基环丁基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。HRMS：C₂₁H₂₉BrN₂O₄的计算值，452.1311；实测值(ESI_FT)，453.13746。

以类似于实施例1步骤2的方法，从4-[(3-溴苯基)(1-羟基环丁基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[(3-溴苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环丁醇二盐酸盐。HRMS：C₁₆H₂₃BrN₂O·2.00HCl的计算值，410.0527；实测值(ESI_FT)，339.10725。

实施例28：

1-[1-(2-氟苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环丁醇二盐酸盐

以类似于实施例1步骤1的方法，从(2-氟苯基)(1-羟基环丁基)乙酸(参考例1-x)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[(2-氟苯基)(1-羟基环丁基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 393([M+H]⁺)；HRMS：C₂₁H₂₉FN₂O₄的计算值，392.2111；实测值(ESI)，393.2182；元素分析，C₂₁H₂₉FN₂O₄的计算值：C，64.27；H，7.45；N，7.14。实测值：C，63.89；H，7.43；N，6.99。

以类似于实施例1步骤2的方法，从4-[(2-氟苯基)(1-羟基环丁基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(2-氟苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环丁醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 351([M+H]+)；HRMS：C₁₆H₂₃FN₂O·2.00HCl的计算值，350.1328；实测值(ESI)，279.1872。

实施例29：

1-[1-(3-氟苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环丁醇二盐酸盐

以类似于实施例15的方法，从1-[1-(3-氟苯基)-2-哌嗪-1-基)乙基]环丁醇(参见实施例22)制备1-[1-(3-氟苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环丁醇二盐酸盐。HRMS：C₁₇H₂₅FN₂O·2.00HCl的计算值，364.1484；实测值(ESI)，293.1999。

实施例30：

1-[1-(4-氯苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环丁醇二盐酸盐

以类似于实施例15的方法，从1-[1-(4-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环丁醇(参见实施例18)制备1-[1-(4-氯苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环丁醇二盐酸盐。HRMS：C₁₇H₂₅ClN₂O·2.00HCl的计算值，380.1189；实测值(ESI)，309.1717。

实施例31：

1-[1-(2-氟苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环丁醇二盐酸盐

以类似于实施例15的方法，从1-[1-(2-氟苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环丁醇(参见实施例28)制备1-[1-(2-氟苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环丁醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 293([M+H]⁺)；HRMS：C₁₇H₂₅FN₂O·2.00HCl的计算值，364.1484；实测值(ESI)，293.2015。

实施例32：

1-[1-(4-氟苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环丁醇二盐酸盐

以类似于实施例15的方法，从1-[1-(4-氟苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇(参见实施例11)制备1-[1-(4-氟苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环丁醇二盐酸盐。HRMS：C₁₇H₂₅FN₂O·2.00HCl的计算值，364.1484；实测值(ESI)，293.1999。

实施例33：

1-[1-(2-溴苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐

以类似于实施例1步骤1的方法，从(2-溴苯基)(1-羟基环己基)乙酸(参考例1-s)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[(2-溴苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 481/483([M+H]⁺；HRMS：C₂₃H₃₃BrN₂O₄的计算值480.1624；实测值(ESI)，481.1689。

以类似于实施例1步骤2的方法，从4-[(2-溴苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(2-溴苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 367/369([M+H]⁺)；HRMS：C₁₈H₂₇BrN₂O·2.00HCl的计算值，438.0840；实测值(ESI)，367.1385。

实施例34：

1-[(1S)-1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐

将外消旋的4-[(3-氯苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(参见实施例1步骤1)溶解在甲醇中，浓度为约50mg/mL。将得到的溶液注射到超临界流体色谱仪器中，注射体积为750μL。使用下述条件收集基线拆分的对映异构体，使用Chiralpak AD-H 5u，250mm×4.6mm ID柱，2.0mL/分钟流速，使用分析用超临界流体色谱仪(Berger Instruments，Inc.Newark，DE USA)在相同的超临界流体色谱法条件下，确定每个对映异构体的对映异构纯度。

SFC仪器：Berger MultiGram PrepSFC(Berger Instruments，Inc.Newark，DE 19702。

柱：Chiralpak AD-H；5u；250mm L×20mm ID(ChiralTechnologies，Inc，Exton，PA，USA)

柱温：35℃

SFC调节剂：40％MeOH

流速：50mL/m

出口压力：100bar

检测器：220nm，UV

4-[(2S)-2-(3-氯苯基)-2-(1-羟基环己基)-乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯在峰1处分离，HRMS：C₂₃H₃₃ClN₂O₄的计算值，436.2129；实测值(ESI)，495.2272；[α]_D ²⁵＝+14.0°(c＝0.0062G/ML，EtOH)。

4-[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯在峰2处分离，HRMS：C₂₃H₃₃ClN₂O₄的计算值，436.2129；实测值(ESI)，437.2203；[α]_D ²⁵＝-24°(c＝0.0046G/ML，EtOH)。

以类似于实施例1步骤2的方法，从4-[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[(1S)-1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 323/325([M+H]⁺)；HRMS：C₁₈H₂₇ClN₂O·2.00HCl的计算值，394.1345；实测值(ESI)，323.1867；[α]_D ²⁵＝+12.5°(c＝0.0049G/ML，EtOH)。

实施例35：

1-[(1R)-1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐

以类似于实施例1步骤2的方法，从4-[(2S)-2-(3-氯苯基)-2-(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(参见实施例34)制备1-[(1R)-1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z323/325([M+H]⁺)；HRMS：C₁₈H₂₇ClN₂O·2.00HCl的计算值，394.1345；实测值(ESI)，323.1873；[α]_D ²⁵＝-7.0°(c＝0.0051G/ML，EtOH)。

实施例36：

1-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环辛醇二盐酸盐

以类似于实施例1步骤1的方法，从(3-氯苯基)(1-羟基环辛基)乙酸(参考例1-aa)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[(3-氯苯基)(1-羟基环辛基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 465。

以类似于实施例1步骤2的方法，从4-[(3-氯苯基)(1-羟基环辛基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环辛醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 351.2；HRMS：C₂₀H₃₁ClN₂O+H的计算值，351.22031；实测值(ESI，[M+H]⁺)，351.2191。

实施例37：

1-[1-(3-溴苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环辛醇二盐酸盐

以类似于实施例1步骤1的方法，从(3-溴苯基)(1-羟基环辛基)乙酸(参考例1-bb)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[(3-溴苯基)(1-羟基环辛基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 509。

以类似于实施例1步骤2的方法，从4-[(3-溴苯基)(1-羟基环辛基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[(3-溴苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环辛醇二盐酸盐。MS m/z 395；HRMS：C₂₀H₃₁BrN₂O+H的计算值，395.16980；实测值(ESI，[M+H]+)，395.1686。

实施例38：

1-[1-(3-溴-4-甲氧基苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环辛醇二盐酸盐

以类似于实施例1步骤1的方法，从(3-溴-4-甲氧基苯基)(1-羟基环辛基)乙酸(参考例1-cc)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[(3-溴-4-甲氧基苯基)(1-羟基环辛基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z539。

以类似于实施例1步骤2的方法，从4-[(3-溴-4-甲氧基苯基)(1-羟基环辛基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(3-溴-4-甲氧基苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环辛醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 425；HRMS：C₂₁H₃₃BrN₂O₂·2.00HCl的计算值，496.1259；实测值(ESI，[M+H]+)，425.1801。

实施例39：

1-[1-(3-氯苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环辛醇二盐酸盐

以类似于实施例24的方法，从1-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环辛醇(参见实施例36)制备1-[1-(3-氯苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环辛醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 365；HRMS：C₂₁H₃₃ClN₂O+H的计算值，365.23597；实测值(ESI，[M+H]⁺)，365.235。

实施例40：

1-[1-(3-溴苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环辛醇二盐酸盐

以类似于实施例24的方法，从1-[1-(3-溴苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环辛醇(参见实施例37)制备1-[1-(3-溴苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环辛醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 409；HRMS：C₂₁H₃₃BrN₂O+H的计算值，409.18545；实测值(ESI，[M+H]⁺)，409.1856。

实施例41：

1-[1-(3-溴-4-甲氧基苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环辛醇二盐酸盐

以类似于实施例24的方法，从1-[1-(3-溴-4-甲氧基苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环辛醇(参见实施例38)制备1-[1-(3-溴-4-甲氧基苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环辛醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 439；HRMS：C₂₂H₃₅BrN₂O₂+H的，439.19601；实测值(ESI，[M+H]+)，439.1961。

细胞系、培养试剂和试验

稳定地转染了人hNET的MDCK-Net6细胞(Pacholczyk，T.，R.D.Blakely，和S.G.Amara，Nature，1991，350(6316)：p.350-4)在含有高葡萄糖DMEM(Gibco，Cat.No.11995)、10％FBS(经透析，热失活，US Bio-Technologies，Lot FBD1129HI)和500μg/mlG418(Gibco，Cat.No.10131)的生长介质中培养。细胞以300,000个细胞/T75瓶铺板，并且每周分离二次。JAR细胞系(人胎盘绒毛膜癌)购自ATCC(Cat.No.HTB-144)。该细胞在含有RPMI 1640(Gibco，Cat.No.72400)、10％FBS(Irvine，Cat.No.3000)、1％丙酮酸钠(Gibco，Cat.No.1136)和0.25％葡萄糖的生长介质中培养。细胞以250,000个细胞/T75瓶铺板并且半周分开一次。对于所有试验，细胞在Wallac 96孔无菌板中铺板(PerkinElmer，Cat.No.3983498)。去甲肾上腺素(NE)摄取试验

第一天，细胞以3,000个细胞/孔在生长介质中铺板，并且保持在细胞保温箱(37℃，5％CO₂)中。第二天，生长培养基用含有0.2毫克/毫升抗坏血酸和10μM帕吉林的200μl试验缓冲剂(25mMHEPES；120mM NaCl；5mM KCl；2.5mM CaCl₂；1.2mM MgSO₄；2mg/ml葡萄糖(pH 7.4，37C))替换。在加入化合物之前，将含有细胞的板用200μl的试验缓冲剂在37℃平衡10分钟。制备地昔帕明在DMSO(10mM)中的储备溶液并转移到一式三份的含有最终试验浓度为1μm的细胞的孔中。得自这些孔的数据用于定义非特异性NE摄取(最小NE摄取)。试验化合物在DMSO(10mM)中制备并根据试验范围(1到10,000nM)在试验缓冲液中进行稀释。25微升的试验缓冲液(最大NE摄取)或试验化合物被直接加入到一式三份的，在200μl试验缓冲剂中含有细胞的孔中。试验缓冲液中的细胞与试验化合物在37℃培养20分钟。为了启动NE摄取，在试验缓冲液中稀释的[³H]NE(120nM的最终试验浓度)以25μl小份转移到各孔中，并且将该板培养5分钟(37℃)。通过倾析板的上清液使反应终止。含有细胞的板用200μl的试验缓冲液洗两次(37℃)以除去游离的放射性配体。然后将板翻转，静置干燥2分钟，然后再翻转并进行空气干燥另外的10分钟。所述细胞在25μl的0.25N NaOH溶液(4℃)中细胞溶解，置于振动试验台上并剧烈播动5分钟。细胞溶解作用后，将75μl的闪烁鸡尾酒加入到每个孔中并用膜条将板密封。将板送回到振动试验台上并剧烈摇动至少10分钟，以确保有机溶液和水溶液充分分离。将板在wallac Microbeta计数器(PerkinElmer)上计数，收集原始的cpm数据。

5-羟色胺(5-HT)摄取试验

使用用先前报道的(Prasad等人，Placenta，1996.17(4)：201-7)，改进的JAR细胞系进行5-HT功能性再摄取方法。第一天，将细胞以15,000细胞/孔在含有生长培养基(RPMI 1640，含10％FBS)的96孔板上铺板并保持在培养箱中(37℃，5％CO₂)。第二天，细胞用十字孢碱(staurosporine)(40nM)进行刺激，以增加5-HT转运蛋白[17]的表达。第三天，在试验前2小时将细胞从细胞保温箱中取出并保持在室温下，以使生长培养基平衡到环境氧浓度。随后，生长培养基用200μl含有0.2mg/ml抗坏血酸和10μM帕吉林的试验缓冲液替换(25mM HEPES；120mM NaCl；5mM KCl；2.5mM CaCl₂；1.2mM MgSO₄；2mg/ml葡萄糖(pH 7.4，37C))。制备帕罗西汀(AHR-4389-1)在DMSO(10mM)中的储备溶液，并转移到一式三份的最终检验浓度为1μM细胞的孔中。得自这些孔的数据用于定义非特异性5-HT摄取(最小5-HT摄取)。试验化合物在DMSO(10mM)中制备，并根据试验范围(1到1,000nM)在试验缓冲液中进行稀释。25微升的试验缓冲液(最大5-HT摄取)或者试验化合物被直接加入到一式三份的，含有细胞的200ul试验缓冲剂的孔中。细胞与化合物在37℃培养10分钟。为了启动反应，将在试验缓冲液中稀释的[³H]羟基色胺肌酸酐硫酸盐以25ul小份转移到各孔中，最终试验浓度为15mM。细胞与反应混合物在37℃培养5分钟。通过倾析试验缓冲液使5-羟色胺摄取反应终止。细胞用200μl试验缓冲液洗两次(37℃)以除去游离的放射性配体。然后将板翻转，静置干燥2分钟，然后再翻转，并空气干燥另外的10分钟。然后，细胞在25μl的0.25NNaOH溶液(4℃)中细胞溶解，然后置于振摇试验台上并用力摇动5分钟。细胞溶解后，将75μl的闪烁鸡尾酒加入到孔中，用膜条将板密封，并再置于振摇试验台上至少10分钟。将板在wallac Microbeta计数器(PerkinElmer)上计数，收集原始的cpm数据。

评估结果

对于各实验，将从Wallac Microbeta计数器收集的cpm值数据流下载到Microsoft Excel统计应用程序上。使用由Wyeth BiometricsDepartment编写的双向转换逻辑剂量响应程序计算EC₅₀值。该统计程序使用得自表示最大结合或摄取(试验缓冲液)的孔的平均cpm值和得自表示最小结合或摄取((1μM地昔帕明(hNET)或者1μM帕罗西汀(hSERT))的孔的平均cpm值。以对数标度确定EC₅₀值，并且该系统在最大和最小结合或摄取值之间是适用的。以最大和最小结合或摄取值为基础，通过将各数据点归一化为平均百分比，产生所有的图表资料表达。通过收集得自各实验的原始数据并将收集的数据作为一个试验进行分析而计算得自多个试验的EC₅₀值。

报告的结果参见表1。

表1

实施例	％抑制@1μM(hNET)	hNET EC50(nM)
			1	93	18
2	97	150
			3	96	100
4	95	59
			5	94	110
6	87	210
			7	86
8	81
			9	79	720
10	63
			11	60	6400
12	55
			13	53
14	27
			15	51
16	51
			17	46
18	44
			19	43

20	55
			21	36
22	34
			23	28
24	34
			25	31
26	29
			27	22
28	14
			29	12
30	-1
			31	-6
32	-10
			33	35
34		25
			35		540
36	28
			37	28
38	42
			39	42
40	44
			41	48

当本文使用各种范围用于表示物理性能如分子量或化学性质如化学式时，试图包含本文中的具体实施方案的范围的全部组合和再组合。

本文所引述的各专利、专利申请和出版物的公开以全文并入本文作为参考。

本领域的技术人员可理解，可对本发明的优选方案进行各种改变和修改，并且这种改变和修改未脱离本发明的范围。因此，所附权利要求包括所有这些处在本发明的精神实质和范围内的等价变体。

Claims (34)

1.由下式I表示的化合物或其可药用盐：

其中：

R₁、R₂和R₃独立地为H、OH、烷基、烷氧基、烷酰氧基、CF₃、卤素或亚甲二氧基；

R₄与它们所连接的碳原子一起形成含4-8个碳原子的环烷基环；

R₅、R₆和R₇独立地为H或(C₁-C₄)烷基，条件是R₅、R₆和R₇中至少一个不是H；

或者R₅和R₆与R₆所连接的氮原子一起形成杂环；

m为1、2或3；和

n为0、1、2或3。

2.权利要求1的化合物，其中R₁为卤素、甲氧基和三氟甲基。

3.权利要求1或2的化合物，其中R₂为氢、卤素、甲氧基或三氟甲基。

4.权利要求1-3任一项的化合物，其中R₃为氢。

5.权利要求1-4任一项的化合物，其中n为0。

6.权利要求1-5任一项的化合物，其中m为1。

7.权利要求1-6任一项的化合物，其中R₅和R₇各自选自氢和甲基。

8.权利要求1-7任一项的化合物，其中R₆为氢或甲基。

9.权利要求1-8任一项的化合物，其中n为0，所述化合物为1S-对映异构体。

10.权利要求1的化合物，其中所述化合物为：

1-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇；

1-{1-(3-氯苯基)-2-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]乙基}环己醇；

1-[1-(3-溴苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇；

1-{1-(3-氯苯基)-2-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]乙基}环己醇；

1-{1-(3-氯苯基)-2-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]乙基}环己醇；

1-[1-(3，4-二氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇；

1-[1-(3-溴苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环庚醇；

1-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环庚醇；

1-[1-(3-氟苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇；

1-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环戊醇；

1-[1-(4-氟苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇；

1-[1-(4-溴苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环丁醇；

1-[1-(3-溴-4-甲氧基苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环戊醇；

1-{2-哌嗪-1-基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}环丁醇；

1-{2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}环丁醇；

1-[1-(3-溴苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环戊醇；

1-[1-(4-溴苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇；

1-[1-(4-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环丁醇；

1-[1-(4-氟苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环丁醇；

1-[1-(4-溴苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环丁醇；

1-[1-(4-溴苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环丁醇；

1-[1-(3-氟苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环丁醇；

1-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环丁醇；

1-[1-(3-氯苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环丁醇；

1-[1-(2-氟苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇；

1-[1-(4-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇；

1-[1-(3-溴苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环丁醇；

1-[1-(2-氟苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环丁醇；

1-[1-(3-氟苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环丁醇；

1-[1-(4-氯苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环丁醇；

1-[1-(2-氟苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环丁醇；

1-[1-(4-氟苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环丁醇；

1-[1-(2-溴苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇；

1-[(1S)-1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇；

1-[(1R)-1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇；

1-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环辛醇；

1-[1-(3-溴苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环辛醇；

1-[1-(3-溴-4-甲氧基苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环辛醇；

1-[1-(3-氯苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环辛醇；

1-[1-(3-溴苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环辛醇；或

其可药用盐。

11.权利要求1-10任一项的化合物，其中所述化合物为二盐酸盐的形式。

12.组合物，其中含有：

a.至少一种权利要求1-11任一项所述的化合物，和

b.至少一种可药用载体。

13.用于治疗或预防有需要的受试者由单胺再摄取而改善的病症的方法，包括以下步骤：

对所述受试者施用有效量的权利要求1-11任一项的化合物或其可药用盐。

14.权利要求13的方法，其中所述由单胺再摄取而改善的病症选自血管舒缩症状、性功能障碍、胃肠和泌尿生殖病症、慢性疲劳综合征、纤维肌痛综合征、神经系统疾病，及其组合。

15.权利要求14的方法，其中所述由单胺再摄取而改善的病症选自重型抑郁症，血管舒缩症状、压力性和紧迫性尿失禁、纤维肌痛、疼痛、糖尿病性神经病变，及其组合。

16.用于治疗或预防有需要的受试者的至少一种血管舒缩症状的方法，包括以下步骤：

对所述受试者施用有效量的权利要求1-11任一项的化合物或其可药用盐。

17.权利要求16的方法，其中所述血管舒缩症状为热潮红。

18.权利要求13-17中任一项的方法，其中所述受试者为人。

19.权利要求18的方法，其中所述人为女性。

20.权利要求19的方法，其中所述女性处在绝经前期。

21.权利要求19的方法，其中所述女性处在围绝经期。

22.权利要求19的方法，其中所述女性处在绝经后期。

23.权利要求18的方法，其中所述人为男性。

24.权利要求23的方法，其中所述男性处在自然地、化学地或手术地产生的男性更年期。

25.用于治疗或预防有需要的受试者中至少一种抑郁症的方法，包括以下步骤：

对所述受试者施用有效量的权利要求1-11中任一项的化合物或其可药用盐。

26.权利要求25的方法，其中所述抑郁症为重型抑郁症、焦虑、睡眠障碍或社交恐惧症。

27.用于治疗或预防有需要的受试者中至少一种性功能障碍的方法，包括以下步骤：

对所述受试者施用有效量的权利要求1-11中任一项的化合物或其可药用盐。

28.权利要求27的方法，其中所述性功能障碍与性欲望有关或与性兴奋有关。

29.用于治疗或预防有需要的受试者疼痛的方法，包括以下步骤：

对所述受试者施用有效量的权利要求1-11中任一项的化合物或其可药用盐。

30.用于治疗或预防有需要的受试者的胃肠或泌尿生殖病症的方法，包括以下步骤：

对所述受试者施用有效量的权利要求1-11中任一项的化合物或其可药用盐。

31.权利要求30的方法，其中所述病症为压力性尿失禁或者紧迫性尿失禁。

32.用于治疗或预防有需要的受试者中慢性疲劳综合征的方法，包括以下步骤：

对所述受试者施用有效量的权利要求1-11中任一项的化合物或其可药用盐。

33.用于治疗或预防有需要的受试者中纤维肌痛综合征的方法，包括以下步骤：

对所述受试者施用有效量的权利要求1-11中任一项的化合物或其可药用盐。

34.权利要求25-33中任一项的方法，其中所述受试者为人。

Images