CN1886418A

CN1886418A - 雌激素受体调节剂

Info

Publication number: CN1886418A
Application number: CNA2004800348048A
Authority: CN
Inventors: T·A·布利扎德; C·古德; J·D·摩甘二世
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 2003-11-24
Filing date: 2004-11-19
Publication date: 2006-12-27
Also published as: EP1689768A2; AU2004318212A1; CA2546150A1; US20070105827A1; WO2005097141A3; WO2005097141A2; JP2007512361A

Abstract

本发明涉及化合物及其衍生物、它们的合成和作为雌激素受体调节剂的用途。本发明的化合物是雌激素受体的配体，因此可以用于治疗或预防各种与雌激素功能有关的状况，其包括：骨丢失、骨折、骨质疏松、转移性骨病、佩吉特病、牙周病、软骨退化、子宫内膜异位、子宫纤维瘤疾病、潮热、LDL胆固醇水平升高、心血管疾病、认知功能缺损、大脑退化疾病、再狭窄、男子女性型乳房、血管平滑肌细胞增殖、肥胖、失禁、炎症、炎性肠疾病、性功能障碍、高血压、视网膜变性或雌激素依赖性癌症，特别是乳腺、子宫和前列腺癌。

Description

雌激素受体调节剂

发明背景

天然存在和合成的雌激素具有广泛的治疗效用，其包括：缓解绝经期症状、治疗痤疮、治疗痛经和功能障碍性子宫出血、治疗骨质疏松、治疗多毛症、治疗前列腺癌、治疗潮热和预防心血管疾病。由于雌激素是非常有治疗价值的，因此人们已经对开发在雌激素响应组织中具有模拟雌激素样作用的化合物产生极大兴趣。

已经发现雌激素受体有两种类型：ERα和ERβ。配体与这两种类型有不同的结合，每个类型都有不同的组织特异性去结合配体。这样，就可能有对ERα和ERβ有选择性的化合物，因此就对特定的配体有一定程度的组织特异性。

本领域需要的是与雌激素替代疗法一样能产生阳性反应但没有不良副作用的化合物。还需要对机体的不同组织发挥选择性作用的雌激素样化合物。

本发明的化合物是雌激素受体的配体，并可以用于治疗或预防与雌激素功能有关的各种疾病，其包括：骨丢失、骨折、骨质疏松、转移性骨病、佩吉特病、牙周病、软骨退化、子宫内膜异位、子宫纤维瘤疾病、潮热(hot flashes)、LDL胆固醇水平增高、心血管疾病、认知功能缺损(impairment of cognitive functioning)、大脑退化疾病、再狭窄、男子女性型乳房、血管平滑肌细胞增殖、肥胖、失禁、焦虑、由雌激素缺乏产生的抑郁、炎症、炎性肠疾病、性功能障碍、高血压、视网膜变性和癌症，尤其是乳腺、子宫和前列腺癌。

发明总述

本发明涉及治疗或预防与雌激素功能有关的各种疾病的方法。本发明的一个实施方案说明了用式I化合物及其药学上可接受的盐和立体异构体治疗或预防与雌激素有关的疾病：

发明详述

其中R¹是氢、卤素、C_(1-3)烷基、CO₂C_(1-3)烷基或氰基；

R²是氢、卤素、C_(1-3)烷基、CO₂C_(1-3)烷基或氰基；

R³是氢、卤素、C_(1-3)烷基、CO₂C_(1-3)烷基或氰基；

R⁴是氢或C_(1-3)烷基；

R¹⁷是氢、C_(1-5)烷基、C_(1-5)酰基、C_(2-5)烯基或C_(2-5)炔基；及其药学上可接受的盐和立体异构体；

其中所述疾病是：骨丢失、骨折、骨质疏松、转移性骨病、佩吉特病、牙周病、软骨退化、子宫内膜异位、子宫纤维瘤疾病、潮热、心血管疾病、认知功能缺损、大脑退化疾病、再狭窄、男子女性型乳房、血管平滑肌细胞增殖、肥胖、失禁、焦虑、抑郁、绝经性抑郁、产后精神抑郁、月经前期综合征、燥狂忧郁、焦虑、痴呆、强迫性强迫行为(obsessive compulsive behavior)、注意力缺陷障碍、睡眠障碍、应激性、冲动、易怒(anger management)、多发性硬化、帕金森病、炎症、炎性肠疾病、性功能障碍、高血压、视网膜变性或雌激素依赖性癌症。

在本发明的一个实施方案中，

R¹是氢、卤素、甲基或氰基；

R²是氢、卤素、甲基或氰基；

R³是氢、卤素、甲基或氰基；

R⁴是氢或C_(1-3)烷基；

R¹⁷是氢、C_(1-3)烷基、C_(2-3)酰基、C_(2-3)烯基或C_(2-3)炔基；及其药学上可接受的盐和立体异构体。

本发明还涉及药物组合物，其含有下式化合物：

其中R¹是氢、卤素、C_(1-3)烷基、CO₂C_(1-3)烷基或氰基；

R²是氢、卤素、C_(1-3)烷基、CO₂C_(1-3)烷基或氰基；

R³是氢、卤素、C_(1-3)烷基、CO₂C_(1-3)烷基或氰基；

和另一种药剂，其选自：有机双膦酸盐(bisphosphonates)、组织蛋白酶K抑制剂、雌激素、雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、破骨细胞质子ATP酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、整联蛋白受体拮抗剂、成骨细胞合成代谢剂、降钙素、维生素D、合成的维生素D类似物，或选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、芳香酶抑制剂，或其药学上可接受的盐或混合物。

本发明还涉及式II化合物：

其中R¹是氢、卤素、C_(1-3)烷基或氰基；

R⁴是氢或C_(1-3)烷基；

R¹⁷是氢、C_(1-5)烷基、C_(2-5)烯基或C_(2-5)炔基；

附加条件是R¹和R⁴不能都为氢，

及其药学上可接受的盐和立体异构体。

本发明的非限制性实例包括，但不限于：

19-去甲-10β-乙烯基-3β，17β-雄-5-烯二醇(R¹＝R²＝R³＝R⁴＝R¹⁷＝H)；

19-去甲-10β-乙烯基-3β-羟基-17β-甲氧基-雄-5-烯(R¹＝R²＝R³＝R¹⁷＝H；R⁴＝CH₃)；

17α-乙炔基-19-去甲-10β-乙烯基-3β，17β-雄-5-烯二醇(R¹＝R²＝R³＝R⁴＝H；R¹⁷＝CCH)；

17α-乙烯基-19-去甲-10β-乙烯基-3β，17β-雄-5-烯二醇(R¹＝R²＝R³＝R⁴＝H；R¹⁷＝CHCH₂)；

17α-甲基-19-去甲-10β-乙烯基-3β，17β-雄-5-烯二醇(R¹＝R²＝R³＝R⁴＝H；R¹⁷＝CH₃)；

19-去甲-10β-(1-甲基-乙烯基)-3β，17β-雄-5-烯二醇(R¹＝CH₃；R²＝R³＝R⁴＝R¹⁷＝H)；

19-去甲-10β-(顺-2-甲基-乙烯基)-3β，17β-雄-5-烯二醇(R¹＝R²＝H；R³＝CH₃；R⁴＝R¹⁷＝H)；

19-去甲-10β-(反-2-甲基-乙烯基)-3β，17β-雄-5-烯二醇(R¹＝H；R²＝CH₃；R³＝R⁴＝R¹⁷＝H)；

19-去甲-10β-(1-乙基-乙烯基)-3β，17β-雄-5-烯二醇(R¹＝CH₂CH₃；R²＝R³＝R⁴＝R¹⁷＝H)；

19-去甲-10β-(顺-2-乙基-乙烯基)-3β，17β-雄-5-烯二醇(R¹＝R²＝H；R³＝CH₂CH₃；R⁴＝R¹⁷＝H)；

19-去甲-10β-(反-2-乙基-乙烯基)-3β，17β-雄-5-烯二醇(R¹＝H；R²＝CH₂CH₃；R³＝R⁴＝R¹⁷＝H)；

19-去甲-10β-(1-氯-乙烯基)-3β，17β-雄-5-烯二醇(R¹＝Cl；R²＝R³＝R⁴＝R¹⁷＝H)；

19-去甲-10β-(顺-2-氯-乙烯基)-3β，17β-雄-5-烯二醇(R¹＝R²＝H；R³＝Cl；R⁴＝R¹⁷＝H)；

19-去甲-10β-(反-2-氯-乙烯基)-3β，17β-雄-5-烯二醇(R¹＝H；R²＝Cl；R³＝R⁴＝R¹⁷＝H)；

19-去甲-10β-(1-氟-乙烯基)-3β，17β-雄-5-烯二醇(R¹＝F；R²＝R³＝R⁴＝R¹⁷＝H)；

19-去甲-10β-(顺-2-氟-乙烯基)-3β，17β-雄-5-烯二醇(R¹＝R²＝H；R³＝F；R⁴＝R¹⁷＝H)；

19-去甲-10β-(反-2-氟-乙烯基)-3β，17β-雄-5-烯二醇(R¹＝H；R²＝F；R³＝R⁴＝R¹⁷＝H)；

19-去甲-10β-(2，2-二氟-乙烯基)-3β，17β-雄-5-烯二醇(R¹＝H；R²＝R³＝F；R⁴＝R¹⁷＝H)；

19-去甲-10β-(三氟乙烯基)-3β，17β-雄-5-烯二醇(R¹＝R²＝R³＝F；R⁴＝R¹⁷＝H)；

17α-乙炔基-19-去甲-10β-三氟乙烯基-3β，17β-雄-5-烯二醇(R¹＝R²＝R³＝F；R⁴＝R¹⁷＝CCH)；

及其药学上可接受的盐。

本发明的范围还包括含有上述式I化合物和药学上可接受载体的药物组合物。本发明还预期包括含有药学上可接受的载体和本申请中具体公开的任意化合物的药物组合物。本发明还涉及制备本发明药物组合物的方法。本发明还涉及能用于制备本发明化合物和药物组合物的方法和中间体。由包含在本文中的教导中能明显地看出本发明的这些和其它方面。

应用

本发明的化合物是雌激素受体的选择性调节剂，并因此能用于在哺乳动物、优选在人类中治疗或预防与雌激素受体功能有关的各种疾病。

与雌激素受体功能有关的各种疾病和状况包括但不限于，骨丢失、骨折、骨质疏松、转移性骨病、佩吉特病、牙周病、软骨退化、子宫内膜异位、子宫纤维瘤疾病、潮热、LDL胆固醇水平增高、心血管疾病、认知功能缺损、大脑退化疾病、再狭窄、男子女性型乳房、血管平滑肌细胞增殖、肥胖、失禁、焦虑、由雌激素缺乏产生的抑郁、绝经性抑郁、产后精神抑郁、月经前期综合征、燥狂忧郁、焦虑、痴呆、强迫性强迫行为、注意力缺陷障碍、睡眠障碍、应激性、冲动、易怒、多发性硬化和帕金森病、炎症、炎性肠疾病、性功能障碍、高血压、视网膜变性和癌症，尤其是乳腺、子宫和前列腺癌。在应用本发明主张的化合物治疗这样的疾病时，所需的治疗量将根据具体的疾病而变化，并能由本领域技术人员很容易地确定。尽管治疗和预防都能通过本发明的范围而被预期，但是对这些疾病的治疗是优选的用途。

本发明还涉及在有需要的哺乳动物中通过给予本发明的化合物和药物组合物而产生雌激素受体调节作用的方法。

本发明还涉及在有需要的哺乳动物中通过给予本发明的化合物和药物组合物而产生雌激素受体拮抗作用的方法。雌激素受体拮抗作用可以是对ERα的拮抗作用、对ERβ的拮抗作用或对ERα和ERβ的混合拮抗作用。

本发明还涉及在有需要的哺乳动物中通过给予本发明的化合物和药物组合物而产生雌激素受体激动(agonizing)作用的方法。雌激素受体激动作用可以是对ERα的激动作用、对ERβ的激动作用或对ERα和ERβ的混合激动作用。本发明的优选方法是产生Erβ激动作用。

本发明还涉及在有需要的哺乳动物中通过给予本发明的化合物和药物组合物来治疗或预防与雌激素功能有关的疾病、包括骨丢失、骨折、骨质疏松、转移性骨病、佩吉特病、牙周病、软骨退化、子宫内膜异位、子宫纤维瘤疾病、潮热、LDL胆固醇水平增高、心血管疾病、认知功能缺损、大脑退化疾病、再狭窄、男子女性型乳房、血管平滑肌细胞增殖、肥胖、失禁、焦虑、由雌激素缺乏产生的抑郁、炎症、炎性肠疾病、性功能障碍、高血压、视网膜变性和癌症，尤其是乳腺、子宫和前列腺癌的方法。本发明可用治疗或预防抑郁的方法举例说明。本发明可用治疗或预防焦虑的方法举例说明。本发明可用治疗或预防潮热的方法举例说明。本发明也可用治疗或预防癌症的方法举例说明。本发明还可用治疗或预防心血管疾病的方法举例说明。

本发明的一个实施方案是在有需要的哺乳动物中通过给予本发明的化合物和药物组合物来治疗或预防癌症，尤其是乳腺、子宫或前列腺癌的方法。使用SERMs治疗乳腺、子宫或前列腺癌在文献中是已知的，参见T.J.Powles，″乳腺癌的预防″Oncologist 2002；7(1)：60-4；Park，W.C.和Jordan，V.C.，″选择性雌激素受体调节剂(SERMS)及其在乳腺癌预防中的作用″Trends Mol Med.2002年2月；8(2)：82-8；Wolff，A.C.等，″使用SERMs辅助治疗早期乳腺癌″Ann N Y Acad Sci.2001 Dec；949：80-8；Steiner，M.S-et al.，″选择性雌激素受体调节剂用于化学预防前列腺癌″Urology 2001年4月；57(4Suppl 1)：68-72。

本发明的另一个实施方案是在有需要的哺乳动物中通过给予哺乳动物治疗有效量的任何上述化合物或药物组合物来治疗或预防转移性骨病的方法。使用SERMS治疗转移性骨病在文献中是已知的，参见Campisi，C等″通过使用β-干扰素和他莫昔芬完全消退(resoultion)乳腺癌的骨转移。″Eur J Gynaecol Oncol 1993；14(6)：479-83。

本发明的另一个实施方案是在有需要的哺乳动物中通过给予哺乳动物治疗有效量的任何上述化合物或药物组合物来治疗或预防男子女性型乳房的方法。使用SERMS治疗男子女性型乳房在文献中是已知的，参见Ribeiro，G.和Swindell R.，″佐药他莫昔芬用于男性乳癌。″BrJ Cancer 1992；65：252-254；Donegan，W.，″男性乳癌″JGSM Vol.3，Issue 4，2000。

本发明的另一个实施方案是在有需要的哺乳动物中通过给予哺乳动物治疗有效量的任何上述化合物或药物组合物来治疗或预防闭经后骨质疏松、糖皮质激素骨质疏松、恶性血钙过多、骨丢失和骨折的方法。使用SERMs治疗或预防骨质疏松、恶性血钙过多、骨丢失或骨折在文献中是已知的，参见Jordan，V.C.等′选择性的雌激素受体调节并降低乳腺癌、骨质疏松和冠心病的危险″Natl Cancer Inst 2001 Oct；93(19)：1449-57；Bjarnason，NH等，″在用雷洛昔芬治疗绝经性骨质疏松的3年中骨更新的六个和十二个月的变化与降低椎骨骨折的危险性有关″Osteoporosis Int 2001；12(11)：922-3；Fentiman I.S.，″他莫昔芬防止甾类化合物诱导的骨丢失″Eur J Cancer 28：684-685(1992)；Rodan，G.A.等，″骨病的治疗方法″Science Vol 289，1 Sept.2000。

本发明的另一个实施方案是在有需要的哺乳动物中通过给予哺乳动物治疗有效量的任何上述化合物或药物组合物来治疗或预防牙周病或牙丧失的方法。使用SERMs在哺乳动物中治疗牙周病或牙丧失在文献中是已知的，参见Rodan，G.A.等，″骨病的治疗方法″Science Vol289，1 Sept.2000pp.1508-14。

本发明的另一个实施方案是在有需要的哺乳动物中通过给予哺乳动物治疗有效量的任何上述化合物或药物组合物来治疗或预防佩吉特病的方法。使用SERMs在哺乳动物中治疗佩吉特病在文献中是已知的，参见Rodan，G.A.等，″骨病的治疗方法″Science Vol 289，1 Sept.2000pp.1508-14。

本发明的另一个实施方案是在有需要的哺乳动物中通过给予哺乳动物治疗有效量的任何上述化合物或药物组合物来治疗或预防子宫纤维瘤疾病的方法。使用SERMs治疗子宫纤维瘤疾病在文献中是已知的，参见Palomba，S.等″雷洛昔芬对绝经后妇女子宫平滑肌瘤的治疗作用″Fertil Steril.2001 Jul；76(1)：38-43。

本发明的另一个实施方案是在有需要的哺乳动物中通过给予哺乳动物治疗有效量的任何上述化合物或药物组合物来治疗或预防肥胖的方法。使用SERMs治疗肥胖在文献中是已知的，参见Picard，F.等，″雌激素拮抗剂EM-652.HCl对切除卵巢大鼠的能量平衡和脂代谢的作用″Int J Obes Relat Metab Disord.2000 Jul；24(7)：830-40。

本发明的另一个实施方案是在有需要的哺乳动物中通过给予哺乳动物治疗有效量的任何上述化合物或药物组合物来治疗或预防软骨退化、类风湿性关节炎或骨关节炎的方法。使用SERMs治疗软骨退化、类风湿性关节炎或骨关节炎在文献中是已知的，参见Badger，A.M.等，″艾多昔芬，新型选择性雌激素受体调节剂，在佐剂诱发关节炎大鼠模型中是有效的。″J Pharmacol Exp Ther.1999 Dec；291(3)：1380-6。

本发明的另一个实施方案是在有需要的哺乳动物中通过给予哺乳动物治疗有效量的任何上述化合物或药物组合物来治疗或预防子宫内膜异位的方法。使用SERMs治疗子宫内膜异位在本领域中是已知的，参见Steven R.Goldstein，″SERMs对子宫内膜的作用″Annals of theNew York Academy of Sciences 949：237-242(2001)。

本发明的另一个实施方案是在有需要的哺乳动物中通过给予哺乳动物治疗有效量的任何上述化合物或药物组合物来治疗或预防尿失禁的方法。使用SERMs治疗尿失禁在本领域中是已知的，参见Goldstein，S.R.，″雷洛昔芬对骨盆底舒张手术的频率的影响″Obstet Gynecol.2001 Jul；98(1)：91-6。

本发明的另一个实施方案是在有需要的哺乳动物中通过给予哺乳动物治疗有效量的任何上述化合物或药物组合物来治疗或预防心血管疾病、再狭窄、降低LDL胆固醇水平和抑制血管平滑肌细胞增殖的方法。雌激素看来对胆固醇的生物合成和心血管健康有影响。从统计上说，心血管疾病的发生率在绝经后的女性和男性中大致相等；然而，绝经前女性的心血管疾病发病率比男性低很多。由于绝经后女性缺乏雌激素，因此据信雌激素在预防心血管疾病中发挥了有益作用。这个机理还不是很清楚，但是有证据表明雌激素上调肝中的低密度脂质(LDL)胆固醇受体以除去多余的胆固醇。使用SERMs治疗或预防心血管疾病、再狭窄、降低LDL胆固醇水平和抑制血管平滑肌细胞增殖在本领域中是已知的，参见Nuttall，ME等，″艾多昔芬：新型选择性雌激素受体调节剂能预防切除卵巢大鼠的骨丢失并降低胆固醇水平以及降低未受损大鼠的子宫重量″Endocrinology 1998 Dec；139(12)：5224-34；Jordan，V.C.等，″选择性雌激素受体调节并降低乳腺癌、骨质疏松和冠心病的危险性″Natl Cancer Inst 2001 Oct；93(19)：1449-57；GuzzoJA.，″选择性雌激素受体调节剂一心血管疾病中雌激素的新纪元？″Clin Cardiol 2000 Jan；23(1)：15-7；Simoncini T，Genazzani AR.，″雌激素和选择性雌激素受体调节剂的直接血管作用″Curr Opin ObstetGynecol 2000 Jun；12(3)：181-7。

本发明的另一个实施方案是在有需要的哺乳动物中通过给予哺乳动物治疗有效量的任何上述化合物或药物组合物来治疗或预防认知功能缺损或大脑退化疾病的方法。在模型中，雌激素已经显示对认知活动具有有益的作用，例如缓解焦虑和抑郁以及治疗或预防阿尔茨海默氏病。雌激素通过提高胆碱能的功能、神经营养因子和神经营养因子受体的表达对中枢神经系统发挥作用。雌激素还能提高谷酰胺能(glutamergic)突触传递，改变淀粉样前体蛋白的加工(processing)并提供神经保护。这样，本发明的雌激素受体调节剂就能有益地改善认知功能或治疗轻度认知缺损、注意力缺陷障碍、睡眠障碍、应激性、冲动、易怒、多发性硬化和帕金森病。参见Sawada，H和Shimohama，S，″雌激素与帕金森病：神经保护的新方法″Endocrine.2003年6月；21(1)：77-9；McCullough LD，和Hum，PD，″雌激素和局部缺血的神经保护：综述″Trends Endocrinol Metab.2003 Jul；14(5)：228-35，在此将其全部内容引入作为参考。使用SERMs预防认知功能缺损在本领域中是已知的，参见Yaffe，K.，K.Krueger，S.Sarkar，等2001.用雷洛昔芬治疗的绝经后妇女的认知功能。N.Eng.J.Med.344：1207-1213。

本发明的另一个实施方案是在有需要的哺乳动物中通过给予哺乳动物治疗有效量的任何上述化合物或药物组合物来治疗或预防抑郁的方法。使用雌激素来预防抑郁在本领域中已有记载，参见Carranza-Liram S.，Valentino-Figueroa ML，″在绝经后妇女中用雌激素治疗抑郁″Int J Gynnaecol Obstet 1999 Apr；65(1)：35-8。具体为，雌激素受体β(ERβ)选择性激动剂可用于治疗焦虑或抑郁症，包括抑郁、更年期抑郁、产后抑郁、月经前综合征、躁狂忧郁、焦虑、痴呆和强迫性强迫行为，其可作为单独的药剂或与其它药剂联用。临床研究已经证实天然雌激素，17β-雌二醇，用于治疗各种形式抑郁症的功效，参见Schmidt PJ，Nieman L，Danaceau MA，Tobin MB，Roca CA，Murphy JH，Rubinow DR.在与更年期有关的抑郁中的雌激素替代：初步报告。AmJ Obstet Gynecol 183：414-20，2000；和Soares CN，Almeida OP，Joffe H，Cohen LS.雌二醇在更年期妇女中治疗抑郁症的功效：双盲、随机、安慰剂对照实验。Arch Gen Psychiatry.58：537-8，2001；在此将其引入作为参考。Bethea等(Lu NZ，Shlaes TA，Gundlah C，Dziennis SE，LyleRE，Bethea CL.在豚鼠的中脑中卵巢类固醇对色氨酸羟化酶蛋白质和5-羟色胺的作用，与局部卵巢类固醇受体的位置进行比较。Endocrine11：257-67，1999，在此引入作为参考)已经提出，雌激素的抗抑郁剂活性可能是通过对浓缩于背缝神经核中的包含5-羟色胺的细胞中的5-羟色胺合成进行调节而介导。

本发明的另一个实施方案是在有需要的哺乳动物中通过给予哺乳动物治疗有效量的任何上述化合物或药物组合物来治疗或预防焦虑的方法。雌激素受体在调节情绪过程例如焦虑中的作用在本领域中已有记载，参见Krezel，W.，等″在缺乏雌激素受体β的小鼠中增强的焦虑和突触可塑性″Proc Natl Acad Sci USA 2001 Oct 9；98(21)：12278-82。

本发明的另一个实施方案是治疗或预防炎症或炎性肠疾病的方法。炎性肠疾病，包括节段性回肠炎(Crohn’s Disease)和溃疡性结肠炎，是其中肠变得发炎的慢性疾病，这通常会引起复发的腹部痛性痉挛和腹泻。使用雌激素受体调节剂治疗炎症和炎性肠疾病在本领域中已有记载，参见Harris，H.A.等″在人类疾病的动物模型中评价雌激素受体-β激动剂″Endocrinology，Vol.144，No.104241-4249。

本发明的另一个实施方案是治疗或预防高血压的方法。已经报道雌激素受体β具有调节血管功能和血压的作用，参见Zhu，等″缺乏雌激素受体β的小鼠中的异常血管功能和高血压″Science，Vol 295，Issue5554，505-508，2002年1月18日。

本发明的另一个实施方案是治疗或预防男性或女性性功能障碍的方法。使用雌激素受体调节剂治疗性功能障碍在本领域中已有记载，参见Baulieu，E.等″脱氢表雄酮(DHEA)、DHEA硫酸盐和老化：DHEAge研究对广泛的生物医学问题的贡献″PNAS，April 11，2000，Vol.97，No.8，4279-4282；Spark，Richard F.，″脱氢表雄酮：女性性特征的起动激素(springboard hormone)″Fertility and Sterility，Vol.77，No.4，Suppl 4，April 2002，S19-25。

本发明的另一个实施方案是治疗或预防视网膜变性的方法。雌激素已经显示出对降低与年龄有关的晚期黄斑病的危险性具有有益作用，参见Snow，K.K.，等″绝经后妇女中生殖及激素因素和与年龄有关的黄斑病的联系″Americal Journal of Ophthalmology，Vol.134，Issue 6，2002年12月，第842-48页。

本发明举例说明的是任意上述化合物来制备用于在有需要的哺乳动物中治疗或预防骨质疏松的药物方面的应用，本发明进一步举例说明的是任意上述化合物在制备用于治疗或预防：骨丢失、骨吸收、骨折、转移性骨病或与雌激素功能有关疾病的药物方面的应用。

本发明的化合物可以给予哺乳动物，优选人类，可单独给予或优选与药学上可接受的载体或稀释剂，任选根据标准的制药习惯与已知辅剂例如明矾联合，在药物组合物中给予。化合物经口服给予或经非胃肠道包括静脉内、肌肉内、腹膜内、皮下、直肠和局部途径给予。

在用于口服的片剂中，通常加入一般使用的载体包括乳糖和玉米淀粉，以及润滑剂例如硬脂酸镁。对胶囊形式的口服给药来说，可用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。对根据本发明的治疗化合物的口服使用来说，被选化合物可以以例如片剂或胶囊的形式，或作为水溶液或混悬液而被给予。对片剂或胶囊形式的口服给药来说，活性药物成分能与口服、无毒、药学上可接受的惰性载体组合，载体例如有乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、甘露醇、山梨醇等；对液体形式的口服给药来说，口服药物成分能与任意的口服、无毒、药学上可接受的惰性载体例如乙醇、甘油、水等组合。此外，当期望或需要时，还能在混合物中加入适宜的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂。适宜的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖例如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂、天然和合成的树胶例如阿拉伯胶、西黄蓍胶或海藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。这些剂型中使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、醋酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。当水性混悬液需要口服使用时，可将活性成分与乳化剂和混悬剂组合。如果希望的话，可以加入某些甜味剂或矫味剂。对肌内、腹膜内、皮下和静脉内使用来说，通常制备成活性成分的无菌溶液，溶液的pH应该被适当地调节和缓冲。对静脉内使用来说，应该控制溶质的总浓度以使制剂是等渗的。

本发明的化合物还能以脂质体给药系统的形式例如小型单层囊泡、单层大囊泡和多层囊泡的形式给予。脂质体可由各种磷脂例如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱形成。

本发明的化合物还可以通过使用单克隆抗体作为单独载体而给予，其中化合物分子是被偶联的。本发明的化合物还可以与作为目标药物载体的可溶性聚合物偶联。这类聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟基-乙基天冬酰胺-苯酚或被棕榈酰基取代的聚氧化乙烯-聚赖氨酸。此外，本发明的化合物可以与一类可生物降解的用于实现药物控释的聚合物偶联，所述聚合物有例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯类、聚缩醛类、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两性嵌段共聚物。

本发明的化合物还可与已知的可用于治疗或预防以下疾病的药剂组合使用：骨丢失、骨折、骨质疏松、转移性骨病、佩吉特病、牙周病、软骨退化、子宫内膜异位、子宫纤维瘤疾病、潮热、LDL胆固醇水平增高、心血管疾病、认知功能缺损、大脑退化疾病、再狭窄、男子女性型乳房、血管平滑肌细胞增殖、肥胖、失禁、焦虑、由雌激素缺乏产生的抑郁、炎症、炎性肠疾病、性功能障碍、高血压、视网膜变性和癌症，尤其是乳腺、子宫和前列腺癌。目前公开的化合物与可用于治疗或预防在此公开疾病的药剂的联合也在本发明的范围内。本领域普通技术人员基于药物的特性和有关疾病将能够分辨出哪种药剂的联合将是有用的。这样的药剂包括以下物质：有机双膦酸盐；组织蛋白酶K抑制剂；雌激素或雌激素受体调节剂；雄激素受体调节剂；破骨细胞质子ATP酶抑制剂；HMG-CoA还原酶抑制剂；整联蛋白受体拮抗剂；成骨细胞合成代谢剂例如PTH；降钙素；维生素D或合成的维生素D类似物；选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)；芳香酶抑制剂；及其药学上可接受的盐和混合物。优选的组合是本发明化合物和有机双膦酸盐。另一个优选的组合是本发明化合物和组织蛋白酶K抑制剂。另一个优选的组合是本发明化合物和雌激素。另一个优选的组合是本发明化合物和雄激素受体调节剂。另一个优选的组合是本发明化合物和成骨细胞合成代谢剂。

“有机双膦酸盐”包括但不限于具有以下化学式的化合物：

其中n是0到7的整数，其中A和X独立地选自H、OH、卤素、NH₂、SH、苯基、C_1-30烷基、C_3-30支链或环烷基、含有两个或三个N的二环结构、C_1-30取代的烷基、C_1-10烷基取代的NH₂、被C_3-10支链或环烷基取代的NH₂、被C_1-10二烷基取代的NH₂、C_1-10烷氧基、被C_1-10烷基取代的硫基(thio)、苯硫基、卤代苯硫基、被C_1-10烷基取代的苯基、吡啶基、呋喃基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑并吡啶基和苄基，要求当n是0时，A和X不能都选自H或OH；或者A和X与碳原子或与它们连接的原子一起形成C_3-10环。

在上述化学式中，烷基可以是直链、支链或环的形式，如果化学式中有足够的原子可供选择。C_1-30被取代的烷基可包括各种取代基，非限制性实例包括选自以下的基团：苯基、吡啶基、呋喃基、吡咯烷基、咪唑基(imidazonyl)、NH₂、C_1-10烷基或二烷基取代的NH₂、OH、SH和C_1-10烷氧基。

上述化学式还包括把复杂的碳环的、芳族的和杂原子结构用作A或X的取代基，非限制性实例包括萘基、喹啉基、异喹啉基、金刚烷基和氯苯硫基。

双膦酸盐的药学上可接受的盐类和衍生物在此也是有用的。盐的非限制性实例包括选自以下的物质：碱土金属、碱金属、铵和一、二、三、四-C_1-30烷基取代的铵。优选的盐选自钠、钾、钙、镁和铵盐。更优选的是钠盐。衍生物的非限制性实例包括选自以下的物质：酯类、水合物类以及酰胺类。

应该指出，本文使用的涉及本发明治疗剂的术语“双膦酸盐(bisphosphonate)”和“双膦酸盐类(bisphosphonates)”还意味着包含二膦酸盐类(diphosphonate)、二磷酸类(biphosphonic acids)和二膦酸类(diphosphonic acids)，以及这些物质的盐和衍生物。使用的涉及双膦酸盐或双膦酸盐类的具体名称并不意味着限制本发明的范围，除非另有指明。

双膦酸盐的非限制性实例包括阿伦膦酸盐(alendronate)、西玛膦酸盐(cimadronat)、氯屈膦酸盐(clodronate)、羟乙二膦酸盐(etidronate)、伊班膦酸盐(ibandronate)、伊卡膦酸盐(incadronate)、米诺膦酸盐(minodronate)、奈立膦酸盐(neridronate)、奥帕膦酸盐(olpadronate)、氨羟二磷酸二钠(pamidronate)、吡膦酸盐(piridronat)、利塞膦酸盐(risedronate)、替鲁膦酸盐(tiludronate)和唑仑膦酸盐(zolendronate)，及其药学上可接受的盐类和酯类。特别优选的双膦酸盐是阿伦膦酸盐，尤其是阿伦膦酸的钠、钾、钙、镁或铵盐。举例说明的优选双膦酸盐是阿伦膦酸的钠盐，尤其是阿伦膦酸的水合钠盐。该盐能被整摩尔数的水或非整摩尔数的水水合。另一个示例说明的优选双膦酸盐是阿伦膦酸的水合钠盐，尤其水合盐为阿伦膦酸一钠的三水合物。

有机双膦酸盐化合物的精确剂量将随给药方案、所选的特定双膦酸盐化合物、哺乳动物或人类的年龄、体重、性别和状况、受治疾病的性质和严重程度以及其它相关的医学和物理因素而变化。对于人类，双膦酸盐化合物的有效口服剂量一般为约1.5到约6000μg/kg体重，优选约10到约2000μg/kg体重。在另一个给药方案中，双膦酸盐化合物可以不是以每天一次的时间间隔给予，例如每周给药一次、每周给药两次、每两周给药一次和每两个月给药一次。在每周给药一次的方案中，阿伦膦酸一钠的三水合物将以35mg/周或70mg/周的剂量给予。双磷酸盐化合物还可以每月、每六个月、每年或甚至更低的频率给予，参见WO01/97788(公开于2001年12月27日)和WO01/89494(公开于2001年11月29日)。

“雌激素”包括但不限于天然存在的雌激素[7-雌二醇(E₂)、雌酮(E₁)和雌三醇(E₃)]，合成的结合雌激素，口服避孕药和硫酸化雌激素。参见Gruber CJ，Tschugguel W，Schneeberger C，Huber JC.，″雌激素的制备和作用″N Engl J Med 2002 Jan 31；346(5)：340-52。

“雌激素受体调节剂”指的是干扰或抑制雌激素与受体结合的物质，不管机理如何。雌激素受体调节剂的实例包括但不限于雌激素、孕激素、雌二醇、屈洛昔芬(droloxifene)、雷洛昔芬、拉索昔芬、TSE-424、他莫昔芬、艾多昔芬、LY353381、LY117081、托瑞米芬、氟维司群(fulvestrant)、4-[7-(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基-4-甲基-2-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-2H-1-苯并吡喃-3-基]-苯基-2，2-二甲基丙酸盐(propanoate)、4，4′-二羟基二苯甲酮-2，4-二硝基苯腙和SH646。

“组织蛋白酶K抑制剂”指的是能干扰半胱氨酸蛋白酶组织蛋白酶K活性的化合物。组织蛋白酶K抑制剂的非限制性实例能在以下文献中找到：PCT公开文本WO00/55126，Axys Pharmaceuticals和WO01/49288，Merck Frosst Canada & Co.和Axys Pharmaceuticals。

“雄激素受体调节剂”指的是能干扰或抑制雄激素与受体结合的化合物，不论机理如何。雄激素受体调节剂的实例包括非那雄胺和其它的5α-还原酶抑制剂、尼鲁米特、氟他胺、比卡鲁胺、利阿唑和阿比特龙醋酸盐(abiraterone acetate)。

“破骨细胞质子ATP酶抑制剂”指的是质子ATP酶的抑制剂，其能在破骨细胞的顶膜上找到，并且已经报道其在骨的再吸收过程中发挥了显著作用。这种质子泵表示了用于设计骨再吸收抑制剂的引人注目的靶标，其可潜在地用于治疗和预防骨质疏松和相关的代谢疾病。参见C.Farina等″作为新颖的骨抗再吸收药剂的破骨细胞空泡质子ATP酶选择性抑制剂″DDT，4：163-172(1999)，在此全文引入作为参考。

“HMG-CoA还原酶抑制剂”指的是3-羟基-3-甲基戊二酰基-CoA还原酶的抑制剂。对HMG-CoA还原酶具有抑制活性的化合物能用本领域已知的测定法容易地确定。例如，参见美国专利4,231,938第6栏，和WO84/02131，第30-33页所记载或引用的测定法。本文使用的术语“HMG-CoA还原酶抑制剂”和“HMG-CoA还原酶的抑制剂”具有相同的含义。

可以使用的HMG-CoA还原酶抑制剂的实例包括但不限于洛伐他汀(MEVACOR^；参见美国专利4,231,938、4,294,926和4,319,039)、辛伐他汀(ZOCOR^；参见美国专利4,444,784、4,820,850和4,916,239)、普伐他汀(PRAVACHOL^；参见美国专利4,346,227、4,537,859、4,410,629、5,030,447和5,180,589)、氟伐他汀(LESCOL^参见美国专利5,354,772、4,911,165、4,929,437、5,189,164、5,118,853、5,290,946和5,356,896)、阿托伐他汀(LIPITOR^；参见美国专利5,273,995、4,681,893、5,489,691和5,342,952)和西立伐他汀(也被称为rivastatin和BAYCHOL^参见美国专利5,177,080)。可用在本方法中的这些和其它HMG-CoA还原酶抑制剂的结构式记载于M.Yalpani，″降低胆固醇的药物″，Chemistry & Industry，第85-89页(1996年2月5日)的第87页和美国专利4,782,084和4,885,314中。本文使用的术语HMG-CoA还原酶抑制剂包括具有HMG-CoA还原酶抑制活性的化合物的所有药学上可接受的内酯和开放酸的形式(即其中的内酯环是开放的以形成游离酸)以及盐和酯的形式，因此使用这种盐、酯、开放的酸和内酯形式都包括在本发明的范围内。下列结构I和II显示出对内酯部分和其相应开放酸形式的举例说明。

在能够存在开放酸的形式的HMG-CoA还原酶抑制剂中，可以优选由开放酸形成的盐和酯的形式，所有这些形式都包括在这里使用的术语“HMG-CoA还原酶抑制剂”的含义内。优选的是，HMG-CoA还原酶抑制剂选自洛伐他汀和辛伐他汀，最优选辛伐他汀。在此，关于HMG-CoA还原酶抑制剂的术语“药学上可接受的盐”将指的是用在本发明中的化合物的无毒盐，其通常是通过将游离酸与适宜的有机或无机碱反应来制备，尤其是由阳离子例如钠、钾、铝、钙、锂、镁、锌和四甲铵形成的盐类，以及由胺类例如氨、乙二胺、N-甲基葡糖胺、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、二乙醇胺、普鲁卡因、N-苄基苯乙胺、1-对-氯苄基-2-吡咯烷-1′-基-甲基苯并咪唑、二乙胺、哌嗪和三(羟甲基)氨基甲烷形成的盐类。HMG-CoA还原酶抑制剂的盐形式的其它实例可以包括但不限于醋酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、依地酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯月桂硫酸盐(estolate)、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐(gluceptate)、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰阿散酸盐(glycollylarsanilate)、己基间苯二酚盐(hexylresorcinate)、哈胺(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐(hydroxynapthoate)、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲基磺酸盐(mesylate)、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐(pamaote)、棕榈酸盐、泛酸盐(panthothenate)、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式醋酸盐(subacetate)、琥珀酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、8-氯茶碱盐(teoclate)、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物(triethiodide)和戊酸盐。

所描述的HMG-CoA还原酶抑制剂化合物的酯衍生物可以作为前药，当其被吸收入温血动物的血流中时，可以以这样一种方式断裂，该方式能释放药物形式并允许药物提供改进的治疗效果。

如以上所用，“整联蛋白受体拮抗剂”指的是能选择性拮抗、抑制或对抗生理学配体与α_vβ₃整联蛋白结合的化合物，能选择性拮抗、抑制或对抗生理学配体与α_vβ₅整联蛋白结合的化合物，能选择性拮抗、抑制或对抗生理学配体与α_vβ₃整联蛋白和α_vβ₅整联蛋白结合的化合物，能选择性拮抗、抑制或对抗毛细管上皮细胞表达的特定整联蛋白的活性的化合物。该术语还指α_vβ₆、α_vβ₈、α₁β₁、α₂β₁、α₅β₁、α₆β₁和α₆β₄整联蛋白的拮抗剂。该术语还指α_vβ₃、α_vβ₅、α_vβ₆、α_vβ₈、α₁β₁、α₂β₁、α₅β₁、α₆β₁和α₆β₄整联蛋白的任意组合的拮抗剂。在发表于PNAS USA 96：1591-1596(1999)的论文中，H.N.Lode及同事已经观察到抗血管原性αv整联蛋白拮抗剂和肿瘤-特定抗体-细胞因子(白介素-2)融合蛋白在根除自发性肿瘤转移瘤中有协同效果。他们的结果提示，这种联合在治疗癌症和转移瘤的生长中具有潜力。α_vβ₃整联蛋白受体拮抗剂可通过新颖的不同于所有目前所用药物的机制来抑制骨的再吸收。整联蛋白是杂二聚跨细胞膜粘着受体，其能调节细胞-细胞和细胞-基质间的相互作用。α和β整联蛋白的亚单元间是非共价结合的，并以依赖二价阳离子的方式与细胞外基质配体结合。破骨细胞上最多的整联蛋白是α_vβ₃(＞10⁷/破骨细胞)，其似乎在细胞支架的构建中发挥了限速作用，这对细胞的迁移和极化很重要。拮抗α_vβ₃的作用选自抑制骨再吸收、抑制再狭窄、抑制黄斑变性、抑制关节炎和抑制癌症及转移生长。

“成骨细胞合成代谢剂”指的是能构建骨的药剂，例如PTH。间歇给予甲状旁腺素(PTH)或其氨基端片段和类似物已经显示能在动物和人类中预防、停止、部分逆转骨丢失并刺激骨生成。对此的讨论可参看D.W.Dempster等″甲状旁腺素对骨的合成代谢作用″EndocrRev 14：690-709(1993)。研究已经证实，甲状旁腺素对刺激骨形成有临床益处并能由此提高骨的质量和强度。结果由RM Neer等在New EngJ Med 344 1434-1441(2001)中报道。

另外，与甲状旁腺素有关的蛋白片段或类似物，例如PTHrP-(1-36)已经被证明有效力的抗钙尿(anticalciuric)作用[参见M.A.Syed等″与甲状旁腺素有关的蛋白-(1-36)刺激正常人志愿者中肾管的钙重吸收：暗示了恶性体液血钙过多的发病机制″JCEM 86：1525-1531(2001)]，还可能具有作为合成代谢剂用于治疗骨质疏松的潜力。

降钙素是主要通过甲状腺产生的32个氨基酸的肽，已知其能参与钙和磷的代谢。降钙素能通过抑制破骨细胞的活性来抑制骨的重吸收。这样，降钙素就能使造骨细胞更有效地工作并构建骨。

“维生素D”包括但不限于维生素D₃(胆钙化醇)和维生素D₂(麦角钙化醇)，它们是维生素D的羟基化生物学活性代谢物的天然存在的、生物学失活前体：1α-羟基维生素D、25-羟基维生素D和1α，25-二羟基维生素D。维生素D₂和D₃在人类中具有相同的生物功效。当维生素D₂或D₃进入循环时，其被细胞色素P₄₅₀-维生素D-25-羟化酶羟基化，得到25-羟基维生素D。25-羟基维生素D的代谢物是生物惰性的并能在肾中通过细胞色素P₄₅₀-单氧合酶、25(OH)D-1α-羟化酶进一步羟化得到1，25-二羟基维生素D。当血清钙减少时，甲状旁腺素(PTH)的生成就增加，其能调节钙的体内平衡并通过增加25-羟基维生素D向1，25-二羟基维生素D的转化而增加血浆钙的水平。

1，25-二羟基维生素D被认为是维生素D对钙和骨代谢发挥作用的原因。1，25-二羟基代谢物是需要保持钙吸收和骨胳完整性的活性激素。钙的体内平衡通过1，25-二羟基维生素D来维持，其通过降低单核细胞干细胞分化成破骨细胞并通过将钙保持在正常范围内来维持，这通过羟磷灰石在骨表面的沉积而致使骨矿化，参见Holick，MF，维生素D的光生物学、代谢和临床应用，参见：DeGroot L，Besser H，Burger HG，eg al.，_eds.Endocrinology，3^rd ed.，990-1013(1995)。然而，提高的1α，25-二羟基维生素D₃水平能通过骨代谢致使血中钙浓度增加并使得钙的浓度被异常控制，以致导致血钙过多。1α，25-二羟基维生素D₃还能间接调节骨代谢中破骨细胞的活性，而且提高的水平可以预期能增加骨质疏松中过度的骨重吸收。

“合成的维生素D类似物”包括作用类似维生素D的非天然存在的化合物。

选择性5-羟色胺再摄取抑制剂通过增加脑中5-羟色胺的数量而发挥作用。SSRIs已经在美国成功使用了十年用以治疗抑郁症。SSRIs的非限制性实例包括氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰和氟伏沙明。SSRIs也能用于治疗与雌激素功能有关的疾病，例如月经前期综合征和月经前的畸形疾病。参见Sundstrom-Poromaa I，Bixo M，Bjorn I，Nordh0.，″用于治疗月经前期综合征的抗抑郁药物疗法的依从性″JPsychosom Obstet Gynaecol 2000 Dec；21(4)：205-11。

本文使用的术语“芳香酶抑制剂”包括能抑制芳香酶的化合物，例如可商购的抑制剂如：氨鲁米特(aminoglutemide)(CYTANDREN)、Anastrazole(ARIMIDEX)、来曲唑(FEMARA)、福美坦(LENATRON)、依西美坦(AROMASIN)、阿他美坦(1-甲基雄-1，4-二烯-3，17-二酮)、法倔唑(4-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-氰苯，单盐酸盐)、氟罗唑(4-(3-(4-氟苯基)-2-羟基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-丙基)-苄腈)、伏氯唑(6-[(4-氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-1-基甲基]-1-甲基-1H-苯并三唑)、YM-511(4-[N-(4-溴苄基)-N-(4-氰基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑)等。

如果配制成固定剂量，那么这种组合产品就能使用在以下记载的剂量范围内的本发明化合物和在其被认可剂量范围内的其它药学上的活性剂。当组合制剂是不合适的时侯，本发明的化合物还可以与已知的药学上可接受的药剂相继使用。

有关本发明化合物的术语“给予”及其变体(例如“给予”化合物)的意思是将化合物或化合物的前药引入需要治疗的动物系统中。当本发明的化合物或其前药与一种或多种其它活性剂(例如双膦酸盐化合物等)组合提供时，“给予”及其变体都可以被理解为包括同时和相继引入化合物或其前药以及其它药剂。本发明包括在其范围内的本发明化合物的前药。通常，这种前药将是本发明化合物的官能衍生物，其在体内易于转变为所需的化合物。这样，在本发明的治疗方法中，术语“给予”将包含用具体公开的化合物或可能未被具体公开的化合物，但是其能在给予患者后于体内转化为特定的化合物，以治疗所述的各种疾病。用于选择和制备适宜的前药衍生物的常规方法记载于例如″前药的设计(Design of Prodrugs)，″ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985中，在此全文引入作为参考。这些化合物的代谢物包括将本发明的化合物引入生物环境后产生的活性物质。

本发明还包含可用于治疗骨质疏松或其它骨病的药物组合物，治疗包括给予治疗有效量的本发明化合物，该组合物含有或不含药学上可接受的载体或稀释剂。本发明的适宜组合物包括含有本发明化合物和药学上可接受载体例如盐水的水溶液，pH在一定水平上，例如为7.4。溶液可以通过局部推注(local bolus injection)而被引入到患者的血流中。

当根据本发明的化合物被给予人类受试者中时，日剂量将通常由处方医师确定，剂量一般根据患者个体的年龄、体重和反应以及患者症状的严重程度而变化。

在一个示例性应用中，将适宜量的化合物给予接受治疗的哺乳动物。当用于所指示的作用时，本发明的口服剂量将为约0.01mg每kg体重每天(mg/kg/天)到约100mg/kg/天，优选0.01到10mg/kg/天，最优选0.1到5.0mg/kg/天。对口服给药来说，组合物优选以片剂的形式被提供，其中片剂包含0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100和500毫克的活性成分，用于调节受治患者症状的剂量。药物一般包含约0.01mg到约500mg的活性成分，优选约1mg到约100mg活性成分。对于静脉注射，在恒速输注期间，最优选的剂量将为约0.1到约10mg/kg/分钟。有利的是，本发明的化合物可以以每日一次的剂量给予，或者是可以将每日总剂量分为每日两次、三次或四次的剂量给予。此外，本发明的优选化合物可以以鼻内药物的形式通过局部使用适宜的鼻内载体，或通过经皮途径，使用那些本领域普通技术人员已知的经皮贴剂形式而给予。对于以经皮给药系统的形式进行的给药来说，剂量给药在整个给药方案中当然将是连续的而不是间断的。

本发明的化合物能与其它可用于治疗雌激素介导的状况的药剂组合使用。这种组合的各个成分能在治疗期间以不同的次数分别或同时以分开的形式或单一组合的形式给予。因此本发明能被理解为包含所有这样的同时或交替治疗的方案，而且术语“给予”也相应地按此解释。应该理解，本发明化合物与其它可用于治疗组织蛋白酶介导状况的药剂的组合的范围，原则上包括与能用于治疗与雌激素功能有关疾病的任意药物组合物的任意组合。

因此本发明的范围包括与第二种药剂组合的本发明主张的化合物的使用，其中第二种药剂选自：有机双磷酸盐化合物、组织蛋白酶K抑制剂、雌激素、雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、破骨细胞质子ATP酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、整联蛋白受体拮抗剂、成骨细胞合成代谢剂、降钙素、维生素D、合成的维生素D类似物、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、芳香酶抑制剂，及其药学上可接受的盐和混合物。

本发明的这些和其它方面能从本文包含的教导中明显地看出。

定义

本文使用的术语“组合物”指的是包含含有具体量的具体成分的产品，以及可直接或间接由具体量的具体成分的组合所产生的任意产品。

本文使用的术语“治疗有效量”指的是能在组织、系统、动物或人类中产生生物或药物反应的活性化合物或药剂的量，其能由研究人员、兽医、医学博士或其它临床医师找出。

本文使用的术语“治疗”疾病或对疾病的“治疗”包括：预防疾病，即使得哺乳动物的疾病临床症状不发展，其中动物可以是患病的或者是或易患病的，但还没有经受或显示出疾病症状；抑制疾病，即阻止或降低疾病或其临床症状的发展；或缓解疾病，即使得疾病或其临床症状消退。

本文使用的术语“骨再吸收”指的是破骨细胞降解骨的过程。

术语“烷基”将指取代的一价基团，其来自直链或支链非环式饱和脂肪烃的一个氢原子在概念上的离去(即CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₃、-CH(CH₃)₂、-CH₂CH₂CH₂CH₃、-CH₂CH(CH₃)₂、-C(CH₃)₃等)。

术语“烯基”将指取代的一价基团，其来自直链或支链非环式不饱和脂肪烃的一个氢原子在概念上的离去(即-CH＝CH₂、-CH＝CHCH₃、-C＝C(CH₃)₂、-CH₂CH＝CH₂等)。

术语“炔基”将指取代的一价基团，其来自包含碳-碳三键的直链或支链非环式不饱和脂肪烃的一个氢原子在概念上的离去(即-C≡CH、-C≡CCH₃、-C≡CCH(CH₃)₂、-CH₂C≡CH等)。

术语“酰基”将指取代的一价基团，其来自用羰基取代连接在上述“烷基”基团碳上的两个氢(即-COH、-COCH₃、-COCH₂CH₃、-COCH₂CH₂CH₃、-COCH(CH₃)₂、-COCH₂CH₂CH₂CH₃、-COCH₂CH(CH₃)₂、-COC(CH₃)₃等)。

术语“卤素”将包括碘、溴、氯和氟。

术语“取代”将被认为包括被指定取代基的多重取代。当公开或主张多个取代部分时，被取代的化合物能独立地被一个或多个公开或主张的取代基部分单独或多次取代。就独立取代来说，其指的是(两个或多个)取代基可以是相同或不同的。

本发明还包括式I化合物的N-氧化物衍生物和被保护的衍生物。例如，当式I化合物包含可氧化的氮原子时，该氮原子就能通过本领域已知的方法转化为N-氧化物。还有，当式I化合物包含诸如羟基、羧基、巯基或包含氮原子的任意基团时，这些基团能被适宜的保护基保护起来。在T.W.Greene，有机合成中的保护基团(Protective Groups inOrganic Synthesis)，John Wiley & Sons，Inc.1981中能找到适宜保护基团的详尽目录，在此将其全文引入作为参考。式I化合物的被保护衍生物能通过本领域已知的方法制备。

本发明的化合物可以具有不对称中心、手性轴和手性平面(如E.L.Eliel和S.H.Wilen，在“碳化合物的立体化学”(Stereo-chemistry ofCarbon Compounds，)John Wiley & Sons，New York，1994，pages1119-1190所述)，并以外消旋化合物、外消旋混合物和作为单独的非对映异构体存在，具有所有可能的异构体及其混合物，包括旋光异构体，这将被包括在本发明内。此外，本文公开的化合物可以以互变异构体的形式存在，且两个互变异构体形式都包括在本发明的范围内，即使仅描述了一个互变异构体结构。例如，对下面化合物A的任何权利要求都被理解为包括互变异构体结构B，反之亦然，还有其混合物。

当任何变量(例如R¹、R²、R³等)在任何成分中出现不止一次时，在每次出现时其定义都独立于其它次出现时的定义。还有，仅允许取代基和变量的组合，如果这种组合能产生稳定化合物的话。由线型取代基形成环系统指的是所指出的键可以连接到任意可取代的环碳原子上。如果环系统是多环，那么其指的是该键仅可连接到邻近环的适宜碳原子上。

应该理解，本发明化合物的取代基和取代型式能由本领域普通技术人员进行选择，以提供具有化学稳定性、并能从易于得到的起始物、用本领域已知的技术以及下述方法容易地合成的化合物。如果取代基本身被不止一个基团取代时，应该理解，这些多个基团可以在相同的碳原子上或不同的碳原子上，只要能得到稳定的结构就行。短语“任选被一个或多个取代基取代”将等价于短语“任选被至少一个取代基取代”，在这种情况下，优选的实施方案将具有零到三个取代基。

在选择本发明的化合物时，本领域普通技术人员应能认识到，不同的取代基，即R¹、R²、R³、R⁴和R¹⁷要在符合化学结构连接性的已知原理上进行选择。

本发明有代表性的化合物典型地对α和/或β雌激素受体显示亚微摩尔(submicromolar)的亲合力，优选能激动(agonize)β雌激素受体。因此本发明的化合物能用于治疗患有与雌激素功能有关的疾病的哺乳动物。

本发明的化合物可以是外消旋的形式或单个对映体。为方便起见，用图表示了一些单个对映体的结构，但是除非另有指明，这都意指包括外消旋的和纯对映体的形式。当用顺式和反式立体化学来表示本发明的化合物时，应注意该立体化学将被解释为相对关系，除非另有指明。例如，(+)或(-)名称将被解释为表示具有所示绝对立体化学的所指化合物。

外消旋混合物能通过众多常规方法中的任意一种被拆分为单个对映体。这些包括但不限于手性色谱法、用手性辅剂衍生化然后经色谱或结晶法分离，以及非对映异构体盐的分步结晶。也可以使用去外消旋的步骤例如前手性中间物阴离子的对映体质子化等。

本发明的化合物能与其它可用于治疗由雌激素介导的状况的药剂组合使用。这种组合的每个成分都能在治疗期间以不同的次数分别给予或同时以分开的形式或单一组合的形式给予。因此本发明应被理解为包含所有这样的同时或交替治疗的方案，而且术语“给予”也应按此解释。应该理解，本发明化合物与其它可用于治疗雌激素介导状况的药剂的组合的范围原则上包括与能用于治疗与雌激素功能有关疾病的任意药物组合物的任意组合。

使用本发明化合物的剂量方案将根据多种因素进行选择，这包括患者的类型、种属、年龄、体重、性别和医学状况；受治状况的严重程度；给药途径；患者的肾和肝功能；以及所用的特定化合物或其盐。普通技术医师、兽医或临床医师能容易地确定和开具需要预防、抗击或阻止状况发展的有效药量。

在本发明的方法中，在此详细描述的化合物能形成活性成分，并根据给药形式即口服片剂、胶囊、酏剂、糖浆剂等而与适当选择的适宜的药学稀释剂、赋形剂或载体(在此统称为′载体′物质)混合，并符合常规的药学习惯而被典型地给予。

本发明化合物的药学上可接受的盐类包括由无机或有机酸形成的本发明化合物的常规无毒盐。例如常规的无毒盐包括源自无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的盐，以及由有机酸例如醋酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基-苯甲酸、反丁烯二酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸(ethane disulfonic acid)、草酸、羟乙磺酸、三氟醋酸等制备的盐类。Berg等″药用盐″J.Pharm.Sci.，1977：66：1-19中更全面地记载了上述药学上可接受的盐类和其它典型的药学上可接受盐类的制备，在此引入作为参考。本发明化合物的药学上可接受的盐类能由包含酸性或碱性部分的本发明化合物经常规的化学方法合成。通常，碱性化合物的盐类能通过离子交换色谱法制备，或将游离碱与化学计算量或过量的所期望的成盐无机或有机酸在适宜的溶剂或溶剂的各种组合中进行反应来制备。类似地，酸性化合物的盐类可通过与适宜的无机或有机碱进行反应来形成。

本发明的化合物能根据以下的一般方案使用适宜的物质来制备，并由通过随后的具体实施例进一步地举例说明。然而，实施例中例举的化合物并不被解释为形成了本发明唯一认可的一类物质。本领域技术人员将能很容易地明白，以下制备步骤的条件和方法的各种已知变化也能用于制备这些化合物。所有的温度均为摄氏度，除非另有指明。

尽管本发明的化合物能通过全合成来制备，但是一般更实际的是对可商购的类固醇类进行修饰。脱氢表雄酮和雄烯二醇是特别方便的起始物，尽管也可以使用其它可商购的类固醇。C-19上的官能化能通过许多本领域技术人员已知的方法来完成。一种方便的方法，其在以下流程图中有说明，使用雄烯二醇的5，6-烯烃作为一种手段来在C-19上进行氧化。雄烯二醇的C-3和C-17羟基首先被保护，成为醋酸酯、甲硅烷基醚、THP醚或用本领域技术人员所熟知的标准步骤制成的其它适宜保护基。5，6-烯烃的官能化通过存在酸、例如高氯酸等的水溶液情况下，用溴源例如N-溴乙酰胺、N-溴代琥珀酰亚胺等处理被保护的二醇中间物来完成。这个反应的产物具有位于甾核C-6上的直键羟基，其作为一种手段用于对C-19甲基进行氧化。可以完成这个过程的一种方法是对在烃类溶剂例如环己烷中的醇、碘苯双乙酸盐(iodobenzenediacetate)和碘的混合物进行光分解。用活化的锌粉还原得到的环醚则重新生成了5，6-双键并提供了19-羟基甾体。19-羟基甾体能通过本领域技术人员熟知的一些氧化方法而被氧化成关键的醛中间物A。完成这个转化的一种有用的方法包括将该醇与过钌酸四丙基铵(TPAP)和N-甲基吗啉N-氧化物(NMO)在溶剂例如二氯甲烷或氯仿等中，在存在分子筛的情况下进行反应。这个醛能作为底物用于许多烯化反应，例如本领域技术人员熟知的Wittig，Peterson或Tebbe反应。然后利用标准的条件除去羟基保护基就得到了最终的产物，如流程图所示。

通过将醛中间物A与碳亲核试剂例如格氏试剂或烷基锂试剂进行反应，可以在C-19(R¹)上引入碳取代基，如以下流程图所示。随后使用本领域技术人员熟知的许多可用于氧化的试剂中的一种对得到的仲醇进行氧化，得到酮中间物B。对酮B进行烯化后除去羟基保护基得到C-19取代的类似物。

通过先前流程图的产物(C)的进一步反应，可以在C-17(R¹⁷)上引入碳取代基，如以下流程图所示。用适宜的保护基例如甲硅烷基醚、THP醚等对C的C-3位的较少空阻的羟基进行选择性保护，然后使用本领域技术人员熟知的许多可用于氧化的试剂中的一种对C-17羟基进行氧化，得到酮中间物D。将C-17酮与适宜的碳亲核试剂例如格氏试剂或烷基锂试剂进行反应而引入R¹⁷基团。随后使用标准的技术除去C-3的羟基保护基得到C-17取代的类似物E。

实施例

制备1

3β，17β-雄-5-烯二醇二乙酸酯

步骤1. 3β，17β-雄-5-烯二醇：

将硼氢化钠(3.28g，0.0867mol)分四等份(约隔2分钟)加入到脱氢表雄酮(25.0g，0.0867mol)的甲醇(870mL)冷(0℃)溶液中。除去冰水浴并在室温下搅拌该混浊的白色混合物90分钟。随着逐滴加入2N HCI(173mL，0.346mol)，在冰浴中冷却反应混合物。在真空下将得到的混合物浓缩为潮湿的白色固体。加入水(500mL)并对混合物进行超声和过滤。用水(100mL)洗涤收集到的固体并在真空干燥器中干燥过夜，得到白色固体的标题化合物。

步骤2. 3β，17β-雄-5-烯二醇二乙酸酯：

将醋酸酐(19.5mL，0.2mol)加入到3β，17β-雄-5-烯二醇(15.0g，0.05165mol)的吡啶(200mL)溶液中(注意：该加入是轻度放热的)，然后加入4-二甲氨基-吡啶(0.63g，0.00516mol)。在室温下搅拌得到的黄色溶液5.5小时，然后在真空下除去大部分溶剂。在乙酸乙酯(450mL)和1N HCI(450mL)之间分配残留的黄-白色淤渣。有机层用5％的碳酸氢钠水溶液(200mL)洗涤然后经硫酸镁干燥、过滤，并蒸发，得到灰白色的固体。在己烷(500mL)中对这个粗产物进行重结晶得到白色结晶固体的标题化合物。将重结晶母液进行浓缩得到灰白色的固体，其能被重结晶而得到第二次收获的产物。

制备2

19-氧-3β，17β-雄-5-烯二醇二乙酸酯

步骤1. 5α-溴-6β-羟基-3β，17β-雄甾烷二醇二乙酸酯：

在5℃下将在水(6.8ml)中的70％高氯酸(0.79mL)溶液加入到在二烷(56mL)和水(3.4mL)中的3β，17β-雄-5-烯二醇二乙酸酯的溶液(4.17g，0.011mol)内。在20分钟内将N-溴乙酰胺(2.25g，0.016mol)分成小部分加入。得到的混合物在5℃下搅拌30分钟，再在室温下搅拌30分钟，然后倒入包含0.5mL 1％硫代硫酸钠溶液的水中。加入饱和的碳酸氢钠水溶液将混悬液调至pH为8，然后用乙酸乙酯提取。有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥、过滤并在真空下浓缩得到白色泡沫状物。剩余物与0.296g来自较早批次的粗产物合并，并在丙酮/己烷中重结晶纯化，得到白色固体状的包含约20％异构体5β，6α副产物的标题化合物。

步骤2. 5α-溴-6β，19-环氧-3β，17β-雄甾烷二醇二乙酸酯：

将碘苯双乙酸盐(iodobenzene diacetate)(1.23g，0.0057mol)加入到在环己烷(250mL)中的步骤1产物(1.8g，0.0038mol)的混悬液中，然后加入碘(0.97g，0.0038mol)。得到的混合物用200W日光灯照射45分钟(说明：混合物的温度在此期间升高到约80℃)。将反应混合物冷却至室温并倒入冰/水中。得到的混合物用醚提取。有机层用2％硫代硫酸钠水溶液和水洗涤，然后经硫酸镁干燥、过滤并在真空下浓缩。剩余物在己烷中重结晶得到灰白色固体。

步骤3. 3β，17β，19-雄-5-烯二醇3，17-二乙酸酯：

将在四氢呋喃(75mL)和水(7.5mL)中的活性锌粉(11.1g，0.17mol；使用前用HCl水溶液进行简单处理而激活，然后用水和丙酮连续洗涤并在真空下干燥)和步骤2产物(1.50g，0.0032mol)的混合物于65℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却到室温并过滤。收集到的固体用醚洗涤，然后用水洗涤合并的滤出液，经硫酸镁干燥、过滤并在真空下浓缩得到浅黄色泡沫。剩余物在丙酮/己烷中重结晶得到浅黄色固体的标题化合物。对母液进行浓缩和重结晶得到浅黄色固体状的第二次收获的不太纯的产物。

步骤4. 19-氧-3β，17β-雄-5-烯二醇二乙酸酯：

将活化的4A分子筛(4.2g)加到在二氯甲烷(10mL)中的步骤3产物(0.500g，0.00128mol)和N-甲基吗啉N-氧化物(NMO，2.43g，0.0207mol)的冷(0℃)溶液中。得到的混合物在0℃下搅拌15分钟然后加入过钌酸四丙基铵盐(0.030g，0.0000854mol)。得到的混合物在0℃下搅拌90分钟然后用醚稀释并过滤。用醚洗涤收集到的固体。合并的滤出液连续用亚硫酸钠水溶液和硫酸铜水溶液洗涤，然后经硫酸镁干燥、过滤并在真空下浓缩得到白色固体。剩余物经快速色谱在硅胶上用95∶5的二氯甲烷∶乙酸乙酯洗脱纯化，得到浅黄色固体的标题化合物。

制备3

19-氧-3β，17β-雄-5-烯二醇3，17-二-O-四氢吡喃醚：

步骤1：19-氧-3β，17β-雄-5-烯二醇：

在室温下将在甲醇(20mL)中的19-氧-3β，17β-雄-5-烯二醇二乙酸酯(0.40g，0.00103mol)和10％氢氧化钾的混合物搅拌6小时。真空下除去大部分溶剂，剩余物在水和含5％甲醇的二氯甲烷之间分配。水层用二氯甲烷提取(2X)，合并的有机相经硫酸镁干燥、过滤并在真空下浓缩得到灰白色固体的标题化合物。

步骤2：19-氧-3β，17β-雄-5-烯二醇3，17-二-O-四氢吡喃醚：

将在四氢呋喃(12mL)中的19-氧-3β，17β-雄-5-烯二醇(0.292g，0.00096mol)、二氢吡喃(1.0mL，0.011mol)和甲苯磺酸吡啶盐(0.061g，0.00024mol)的混合物在室温下搅拌过夜。真空下除去大部分溶剂，剩余物在水和二氯甲烷之间分配。有机层经硫酸镁干燥、过滤并在真空下浓缩。剩余物在甲醇/水中重结晶得到黄色固体状标题化合物。NMR分析表明是非对映体的混合物。

实施例1

19-去甲-10β-乙烯基-3β，17β-雄-5-烯二醇

步骤1.19-去甲-10β-乙烯基-3β，17β-雄-5-烯二醇二乙酸酯：

将正丁基锂(0.80mL，1.63M的己烷溶液，0.0013mmol)加入到在四氢呋喃(5mL)中的甲基三苯基溴化(0.503g，0.0014mol)的冷(0℃)混悬液中。得到的混合物在0℃下搅拌1小时，然后加入在四氢呋喃(2mL)中的19-氧-3β，17β-雄-5-烯二醇二乙酸酯溶液(0.182g，0.000469mol)。混合物在0℃下搅拌4小时，然后加入饱和的氯化铵水溶液终止反应。得到的混合物用乙酸乙酯提取(2X)，合并的提取物经硫酸镁干燥、过滤并在真空下浓缩得到粘性琥珀色固体。NMR分析表明是产物和脱乙酰化产物的混合物。为了有助于纯化，对粗产物混合物进行再乙酰化(溶解在二氯甲烷(2mL)中然后加入4-二甲氨基吡啶(少许结晶)、吡啶(0.020mL)和醋酸酐(0.074mL，0.00074mol)，在室温下搅拌过夜然后用乙酸乙酯稀释，用稀HCl水溶液、水和盐水连续洗涤然后经硫酸镁干燥、过滤并在真空下浓缩得到粘性茶色固体。粗产物经快速色谱在硅胶上用9∶1的己烷∶乙酸乙酯洗脱纯化，得到无色油状的标题化合物。

步骤2.19-去甲-10β-乙烯基-3β，17β-雄-5-烯二醇：

将在甲醇(5mL)中的步骤1产物(0.193g，0.0005mol，几个批次的合并产物)和1N氢氧化钠(2mL，0.002mol)的混合物在室温下搅拌3小时，然后加入1N HCl中和。真空下除去大部分溶剂，剩余物用水稀释并过滤。用水洗涤收集到的固体然后溶解在甲醇中，并过滤以除去不溶物。真空下除去甲醇，剩余物在丙酮/己烷中重结晶得到白色固体的标题化合物。对母液进行浓缩和重结晶得到白色固体状第二次收获的标题化合物。选择的¹H NMR数据：

(CDCl₃，600MHz)δ5.65(1H，dd，J＝11，17Hz)，5.28(1H，dd，J＝2，11Hz)，4.95(1H，dd，J＝2，17Hz)，3.61(1H，t，J＝9Hz)，0.65(3H，s)

实施例2

19-去甲-10β-(顺-2-甲基-乙烯基)-3β，17β-雄-5-烯二醇

步骤1. 19-去甲-10β-(顺-2-甲基-乙烯基)-3β，17β-雄-5-烯二醇二乙酸酯：

将正丁基锂(0.60mL，1.63M的己烷溶液，0.00096mmol)加入到在四氢呋喃(6mL)中的乙基三苯基溴化(0.373g，0.001mol)的冷(0℃)混悬液中。得到的混合物在0℃下搅拌1小时，然后加入在四氢呋喃(2mL)中的19-氧-3β，17β-雄-5-烯二醇二乙酸酯(0.130g，0.000335mol)溶液。混合物在0℃下搅拌4小时，然后加入饱和的氯化铵水溶液终止反应。得到的混合物用乙酸乙酯提取(2X)，合并的提取物经硫酸镁干燥、过滤并在真空下浓缩得到粘性褐色固体。NMR分析表明是产物和脱乙酰化产物的混合物。为了有助于纯化，对粗产物混合物进行再乙酰化(溶解在二氯甲烷(2mL)中然后加入4-二甲氨基吡啶(少许结晶)、吡啶(0.050mL)和醋酸酐(0.053mL，0.00053mol)，在室温下搅拌过夜然后用乙酸乙酯稀释，用稀HCl水溶液、水和盐水依次洗涤然后经硫酸镁干燥、过滤并在真空下浓缩得到粘性琥珀色固体。粗产物经快速色谱在硅胶上用9∶1的己烷∶乙酸乙酯洗脱纯化，得到灰白色固体状标题化合物。分离出了少量不纯的反式异构体作为副产物。

步骤2.19-去甲-10β-(顺-2-甲基-乙烯基)-3β，17β-雄-5-烯二醇：

将在甲醇(1mL)中的步骤1产物(0.025g，0.0000625mol)和1N氢氧化钠(0.25mL，0.00025mol)的混合物在室温下搅拌3小时然后加入1NHCl中和。真空下除去大部分溶剂，剩余物用水稀释并过滤。用水洗涤收集到的固体然后溶解在甲醇中并过滤以除去不溶物。真空下除去甲醇，剩余物在丙酮/己烷中重结晶得到白色固体状标题化合物。选择的¹H NMR数据：

(CDCl₃，600MHz)δ5.61(1H，dq，J＝12，7Hz)，5.08(1H，dq，J＝12，2Hz)，3.63(1H，t，J＝9Hz)，1.70(3H，dd，J＝2，7Hz)，0.70(3H，s)

实施例3

19-去甲-10β-(顺-2-氯-乙烯基)-3β，17β-雄-5-烯二醇和19-去甲-10β-(反-2-氯-乙烯基)-3β，17β-雄-5-烯二醇

步骤1. 19-去甲-10β-(顺-2-氯-乙烯基)-3β，17β-雄-5-烯二醇二乙酸酯和19-去甲-10β-(反-2-氯-乙烯基)-3β，17β-雄-5-烯二醇二乙酸酯：

将正丁基锂(0.30mL，1.63M的己烷溶液，0.000489mmol)加入到在四氢呋喃(7mL)中的氯甲基三苯基溴化(0.170g，0.00049mol)的冷(-45℃)混悬液中。得到的混合物在-45℃下搅拌1小时，然后加入在四氢呋喃(2mL)中的19-氧-3β，17β-雄-5-烯二醇二乙酸酯(0.050g，0.000129mol)溶液。混合物在-45℃下搅拌10分钟，然后暖至室温。得到的混合物在室温下搅拌3小时然后加入饱和氯化铵水溶液终止反应。得到的混合物用乙酸乙酯提取(2X)，合并的提取液经硫酸镁干燥、过滤并在真空下浓缩得到粘性褐色固体。粗产物经快速色谱在硅胶上最初用9∶1的己烷∶乙酸乙酯洗脱，然后用逐渐变化到3∶2的己烷∶乙酸乙酯洗脱(梯度洗脱)纯化，得到无色油状的标题化合物，它是4∶1的顺：反烯烃异构体的混合物。

步骤2. 19-去甲-10β-(顺-2-氯-乙烯基)-3β，17β-雄-5-烯二醇和19-去甲-10β-(反-2-氯-乙烯基)-3β，17β-雄-5-烯二醇：

将在甲醇(1mL)中的步骤1产物(0.038g，0.00009mol)和1N氢氧化钠(0.50mL，0.0005mol)的混合物在室温下搅拌过夜然后加入1N HCl中和。真空下除去大部分溶剂，剩余物混悬在水中并用二氯甲烷提取(3X)。合并的提取液经硫酸镁干燥、过滤并在真空下浓缩得到无色油状物。将粗产物与其它三个批次的产物混合并经快速色谱在硅胶上用4∶1的二氯甲烷∶乙酸乙酯洗脱纯化，得到标题化合物，它是烯烃异构体的混合物。该烯烃异构体经制备型HPLC在Chiralcel OJ柱上用91∶9的庚烷∶乙醇洗脱进一步纯化，得到作为单一烯烃异构体的标题化合物(烯烃的几何异构经NMR分析确定)。顺式异构体选择的¹H NMR数据：

(CDCl₃，600MHz)δ6.28(1H，d，J＝8Hz)，5.56(1H，d，J＝8Hz)，3.55(1H，t，J＝9Hz)，0.70(3H，s)；

反式异构体选择的¹H NMR数据：

(CDCl₃，600MHz)δ5.87(1H，d，J＝14Hz)，5.84(1H，d，J＝14Hz)，3.55(1H，t，J＝9Hz)，0.66(3H，s)

实施例4

19-去甲-10β-(顺-2-溴-乙烯基)-3β，17β-雄-5-烯二醇

(未分离的混合物)

步骤1. 19-去甲-10β-(顺-2-溴-乙烯基)-3β，17β-雄-5-烯二醇-3，17-二-O-四氢吡喃醚和19-去甲-10β-(反-2-溴-乙烯基)-3β，17β-雄-5-烯二醇-3，17-二-O-四氢吡喃醚：

将叔丁醇钾(14.0mL 1M的THF溶液，14mmol)加入到在四氢呋喃(6mL)中的溴甲基三苯基溴化(6.45g，14.8mol)的冷(0℃)混悬液中。得到的混合物在0℃下搅拌2小时，然后加入19-氧-3β，17β-雄-5-烯二醇13，17-二-O-四氢吡喃醚(1.0g，2.0mmol)。将混合物在回流下搅拌过夜然后冷却至室温并加入饱和氯化铵水溶液终止反应。得到的混合物用乙酸乙酯提取(3X)，合并的提取液经硫酸镁干燥、过滤并在真空下浓缩得到深琥珀色胶状物。粗产物经快速色谱在硅胶上最初用9∶1的己烷∶乙酸乙酯洗脱，然后用逐渐变化到4∶1的己烷∶乙酸乙酯洗脱(梯度洗脱)纯化，得到无色油状的标题化合物，它是顺式和反式烯烃异构体的混合物。分离出了另一物质单-THP醚，并且如果希望的话，其能被再造成二-THP醚。

步骤2. 19-去甲-10β-(顺-2-溴-乙烯基)-3β，17β-雄-5-烯二醇：

将在甲醇(5mL)中的步骤1产物(300mg，0.55mmol，若干批次的合并产物)和甲苯磺酸吡啶盐(360mg，1.4mol)的溶液在室温下搅拌过夜然后用乙酸乙酯稀释，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。合并的提取液经硫酸镁干燥、过滤并在真空下浓缩得到褐色固体。粗产物经快速色谱在硅胶上用3∶2的己烷∶乙酸乙酯洗脱纯化，得到标题化合物(烯烃的几何异构经NMR分析确定)。选择的¹H NMR数据：

(CDCl₃，600MHz)δ6.34(1H，d，J＝8Hz)，5.90(1H，d，J＝8Hz)，3.63(1H，t，J＝9Hz)，0.72(3H，s).

尽管需要衍生化和大量色谱工作，但也能从粗产物中分离出活性较小的反式产物。

实施例5

19-去甲-10β-乙烯基-17α-甲基-3β，17β-雄-5-烯二醇

步骤1. 3-β-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基-19-去甲-10β-乙烯基-17β-羟基-雄-5-烯：

将在二甲基甲酰胺(3mL)中的19-去甲-10β-乙烯基-3β，17β-雄-5-烯二醇(119mg，0.39mmol)、咪唑(170mg，2.5mmol)和叔-丁基二甲基甲硅烷基氯化物(219mg，1.4mmol)的溶液于室温下搅拌30分钟，然后在乙酸乙酯和水之间分配。水相用乙酸乙酯提取，合并的提取液经硫酸镁干燥、过滤并在真空下浓缩。粗产物经快速色谱在硅胶上用3∶1的己烷∶乙酸乙酯洗脱纯化，得到白色固体状标题化合物。

步骤2. 3-β-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基-19-去甲-10β-乙烯基-17-氧-雄-5-烯：

将在二氯甲烷(3mL)中的步骤1产物(74mg，0.18mmol)和N-甲基吗啉-N-氧化物(330mg，2.8mol)的溶液在室温下随着过钌酸四-丙基铵盐(5.9mg，0.017mmol)的加入与活化的4A分子筛一起搅拌。得到的混合物在室温下搅拌过夜然后用醚稀释并过滤。真空下浓缩滤出液，粗产物经快速色谱在硅胶上用9∶1的己烷∶乙酸乙酯洗脱纯化，得到白色固体状标题化合物。

步骤3. 3-O-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基-19-去甲-10β-乙烯基-17-α-甲基-17-β-羟基-雄-5-烯：

将在四氢呋喃(0.6mL)中的步骤2产物(26mg，0.062mmol)的溶液加入到甲基碘化镁溶液(0.2mL，在四氢呋喃中的3M溶液，0.6mmol)中。得到的混合物在室温下搅拌过夜，然后用水终止反应并在乙酸乙酯和饱和氯化钠水溶液之间分配。水层用乙酸乙酯提取(2X)，合并的有机相经硫酸镁干燥、过滤并在真空下浓缩。粗产物经快速色谱在硅胶上用3∶1的己烷∶乙酸乙酯洗脱纯化，得到白色固体状标题化合物。

步骤4. 19-去甲-10β-乙烯基-17-α-甲基-3-β，17-β-雄-5-烯二醇：

将在四氢呋喃(0.4mL)中的步骤3产物(14mg，0.032mmol)和氟化四丁铵(O.2mL，在四氢呋喃中的1M溶液，0.2mmol)的溶液在室温下搅拌过夜。真空下除去溶剂，粗产物经快速色谱在硅胶上用3∶1的己烷∶乙酸乙酯洗脱纯化，得到标题化合物。选择的¹H NMR数据：

(CDCl₃，600MHz)δ5.67(1H，dd，J＝11，18Hz)，5.29(1H，dd，J＝2，11Hz)，4.96(1H，dd，J＝2，18Hz)，1.20(3H，s)，0.77(3H，s).

实施例6

19-去甲-10β-乙烯基-17α-乙炔基-3β，17β-雄-5-烯二醇

步骤1. 3-叔-丁基二甲基甲硅烷氢基-19-去甲-10β-乙烯基-17-α-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)-17-β-羟基-雄-5-烯：

将叔丁基锂(0.37mL的1.7M戊烷溶液，0.63mmol)加入到在干燥的四氢呋喃(0.2mL)中的三甲基甲硅烷基乙炔(0.1mL，0.71mmol)溶液中。然后加入在四氢呋喃(0.6mL)中的3-β-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基-19-去甲-10β-乙烯基-17-氧-雄-5-烯(见实施例5的步骤2)(26mg，0.062mmol)溶液。得到的混合物在室温下搅拌过夜，然后用水终止反应，用含5％甲醇的二氯甲烷洗涤(3X)。合并的有机相经硫酸镁干燥、过滤并在真空下浓缩。粗产物经NMR确认且没有进行纯化就在接下来的步骤中使用。

步骤2. 19-去甲-10β-乙烯基-17-α-乙炔基-3-β，17-β-雄-5-烯二醇：

将在四氢呋喃(2mL)中的步骤1产物(32mg，0.062mmol)和氟化四丁铵(0.3mL，在四氢呋喃中的1M溶液，0.3mmol)的溶液在室温下搅拌两小时，然后加入另外的氟化四丁铵(0.6mL，在四氢呋喃中的1M溶液，0.6mmol)，溶液在室温下搅拌过夜。真空下除去溶剂，粗产物经快速色谱在硅胶上用3∶1的己烷∶乙酸乙酯洗脱纯化，得到标题化合物。选择的¹H NMR数据：

(CDCl₃，600MHz)δ5.66(1H，dd，J＝11，18Hz)，5.28(1H，dd，J＝2，11Hz)，4.96(1H，dd，J＝2，18Hz)，2.56(1H，s)，0.76(3H，s).

实施例7

3β-羟基-17β-甲氧基-19-去甲-10β-乙烯基-雄-5-烯

步骤1. 3-β-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基-17β-甲氧基-19-去甲-10β-乙烯基-雄-5-烯：

将氢化钠(14mg，60％的油分散液，0.36mmol)加入到在干燥二甲基甲酰胺(2mL)中的3β-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-17β-羟基-19-去甲-10β-乙烯基-雄-5-烯(75mg，0.18mmol)溶液中。得到的混合物在室温下搅拌10分钟然后加入碘甲烷(255mg，1.8mmol)。得到的混合物在55℃下搅拌过夜然后在乙酸乙酯和水之间分配。水相用乙酸乙酯提取，合并的提取液经硫酸镁干燥、过滤并在真空下浓缩。粗产物不进行纯化就在接下来的步骤中使用。

步骤2. 3β-羟基-17β-甲氧基-19-去甲-10β-乙烯基-雄-5-烯：

将在四氢呋喃(1.5mL)中的3-O-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-17β-甲氧基-19-去甲-10β-乙烯基-雄-5-烯(43mg，0.1mmol)和氟化四丁铵(0.5mL，在四氢呋喃中的1M溶液，0.5mmol)的溶液在室温下搅拌过夜。真空下除去溶剂，粗产物经快速色谱在硅胶上用3∶1的己烷∶乙酸乙酯洗脱纯化，得到标题化合物。

雌激素受体结合测定

该雌激素受体的配体结合测定是根据闪烁亲近测定法而设计的，使用了氚化的雌二醇和表达雌激素受体的重组体。全长重组体人类ER-α和ER-β蛋白在杆状病毒属的(bacculoviral)表达系统中生成。在包含6mMα-单硫代甘油的磷酸盐缓冲盐水中将ER-α或ER-β的提取物稀释到1∶400。将被稀释的受体制剂的200μL等分试样加入到96孔闪烁板中的每个孔内。用Saran Wrap覆盖该板并在4℃下孵育过夜。

第二天早晨，将包含10％牛血清白蛋白的磷酸缓冲盐水的20ul等分试样加入到96孔板中的每个孔内并在4℃下孵育2小时。然后用200ul缓冲液洗涤该板，其中缓冲液包含20mM Tris(pH 7.2)、1mMEDTA、10％甘油、50mM KCI和6mM α-单硫代甘油。为了在这些包含受体的板中进行测定，在96孔板的每个孔中都加入178ul同样的缓冲液。然后在板的每个孔中加入20ul 10nM的³H-雌二醇溶液。

受试化合物在0.01nM到1000nM的浓度范围内进行评价。受试化合物的母液应该由100％ DMSO形成，终浓度为100X，这是实验中测定所需的浓度。96孔板实验孔中的DMSO量不应超过1％。最后向测定板中加入受试化合物的2ul等分试样，其中受试化合物已经被形成于100％ DMSO中。对板进行封闭并让它们在室温下平衡3小时。在用于对96孔板进行计数的闪烁计数器中对板进行计数。

实施例1-3的化合物表现出结合亲合力，对雌激素受体α-亚型，IC₅₀的范围＝75到＞10000nm，对雌激素受体-β亚型的IC₅₀范围＝5到250nm。

药物组合物

作为本发明的具体实施方案，将25mg的实施例1化合物用充分细分的乳糖进行配制以提供580到590mg的总量，填充到0号硬明胶胶囊中。

Claims

1.在需要治疗的哺乳动物中通过给予哺乳动物治疗有效量的下式化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体来治疗疾病的方法：

其中R¹是氢、卤素、C_(1-3)烷基、CO₂C_(1-3)烷基或氰基；

R²是氢、卤素、C_(1-3)烷基、CO₂C_(1-3)烷基或氰基；

R³是氢、卤素、C_(1-3)烷基、CO₂C_(1-3)烷基或氰基；

R⁴是氢或C_(1-3)烷基；

R¹⁷是氢、C_(1-5)烷基、C_(1-5)酰基、C_(2-5)烯基或C_(2-5)炔基；

其中所述疾病是：骨丢失、骨折、骨质疏松、转移性骨病、佩吉特病、牙周病、软骨退化、子宫内膜异位、子宫纤维瘤疾病、潮热、心血管疾病、认知功能缺损、大脑退化疾病、再狭窄、男子女性型乳房、血管平滑肌细胞增殖、肥胖、失禁、焦虑、抑郁、绝经性抑郁、产后精神抑郁、月经前期综合征、燥狂忧郁、焦虑、痴呆、强迫性强迫行为、注意力缺陷障碍、睡眠障碍、应激性、冲动、易怒、多发性硬化和帕金森病、炎症、炎性肠疾病、性功能障碍、高血压、视网膜变性或雌激素依赖性癌症。

2.权利要求1的方法，其中

R¹是氢、卤素、甲基或氰基；

R²是氢、卤素、甲基或氰基；

R³是氢、卤素、甲基或氰基；

R⁴是氢或甲基；

R¹⁷是氢、C_(1-3)烷基、C_(2-3)酰基、C_(2-3)烯基或C_(2-3)炔基。

3.权利要求1的方法，其中疾病是潮热。

4.权利要求1的方法，其中疾病是抑郁。

5.权利要求1的方法，其中疾病是雌激素依赖性癌症。

6.权利要求1的方法，其中化合物选自：

19-去甲-10β-乙烯基-3β，17β-雄-5-烯二醇；

19-去甲-10β-乙烯基-3β-羟基-17β-甲氧基-雄-5-烯；

17α-乙炔基-19-去甲-10β-乙烯基-3β，17β-雄-5-烯二醇；

17α-乙烯基-19-去甲-10β-乙烯基-3β，17β-雄-5-烯二醇；

17α-甲基-19-去甲-10β-乙烯基-3β，17β-雄-5-烯二醇；

19-去甲-10β-(1-甲基-乙烯基)-3β，17β-雄-5-烯二醇；

19-去甲-10β-(顺-2-甲基-乙烯基)-3β，17β-雄-5-烯二醇；

19-去甲-10β-(反-2-甲基-乙烯基)-3β，17β-雄-5-烯二醇；

19-去甲-10β-(1-乙基-乙烯基)-3β，17β-雄-5-烯二醇；

19-去甲-10β-(顺-2-乙基-乙烯基)-3β，17β-雄-5-烯二醇；

19-去甲-10β-(反-2-乙基-乙烯基)-3β，17β-雄-5-烯二醇；

19-去甲-10β-(1-氯-乙烯基)-3β，17β-雄-5-烯二醇；

19-去甲-10β-(顺-2-氯-乙烯基)-3β，17β-雄-5-烯二醇；

19-去甲-10β-(反-2-氯-乙烯基)-3β，17β-雄-5-烯二醇；

19-去甲-10β-(l-氟-乙烯基)-3β，17β-雄-5-烯二醇；

19-去甲-10β-(顺-2-氟-乙烯基)-3β，17β-雄-5-烯二醇；

19-去甲-10β-(反-2-氟-乙烯基)-3β，17β-雄-5-烯二醇；

19-去甲-10β-(2，2-二氟-乙烯基)-3β，17β-雄-5-烯二醇；

19-去甲-10β-(三氟乙烯基)-3β，17β-雄-5-烯二醇；

17α-乙炔基-19-去甲-10β-三氟乙烯基-3β，17β-雄-5-烯二醇；或其药学上可接受的盐或立体异构体。

7.药物组合物，其含有下式化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体：

其中R¹是氢、卤素、C_(1-3)烷基、CO₂C_(1-3)烷基或氰基；

R²是氢、卤素、C_(1-3)烷基、CO₂C_(1-3)烷基或氰基；

R³是氢、卤素、C_(1-3)烷基、CO₂C_(1-3)烷基或氰基；

R¹⁷是氢、C_(1-5)烷基、C_(1-5)酰基、C_(2-5)烯基或C_(2-5)炔基；和另外的药剂，其选自有机双膦酸盐、组织蛋白酶K抑制剂、雌激素、雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、破骨细胞质子ATP酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、整联蛋白受体拮抗剂、成骨细胞合成代谢剂、降钙素、维生素D、合成的维生素D类似物、或选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、芳香酶抑制剂，或其药学上可接受的盐或混合物。

8.权利要求1的方法，其进一步包含另外的药剂，其选自：有机双膦酸盐、组织蛋白酶K抑制剂、雌激素、雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、破骨细胞质子ATP酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、整联蛋白受体拮抗剂、成骨细胞合成代谢剂、降钙素、维生素D、合成的维生素D类似物、或选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、芳香酶抑制剂，或其药学上可接受的盐或混合物。

9.式II化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体：

其中R¹是氢、卤素、C_(1-3)烷基或氰基；

R⁴是氢或C_(1-3)烷基；

R¹⁷是氢、C_(1-5)烷基、C_(2-5)烯基或C_(2-5)炔基；

附加条件是R¹和R⁴不能都为氢。

10.含有权利要求9化合物的药物组合物。