发明内容:
本发明的目的在于:提供一种口腔溃疡贴膜及其制备方法,本发明采用中西两种药材制成膜剂,具有双重作用,于口腔黏膜直接给药,可使药物直达病处,标本兼治,充分发挥疗效。
本发明是这样构成的:它是用金银花90~110g、薄荷脑0.5~4g、维生素B20.5~3g、冰片0.5~3g、盐酸丁卡因0.5~4g、山梨酸0.5~3g、醋酸泼尼松0.1~0.8g、盐酸金霉素0.5~1g、甘油15~25g、甜叶菊苷0.1~3g、乙醇5~15g、聚乙烯醇PVA17-8855~65g和纯化水430ml制成的。
具体地说,它是用金银花100g、薄荷脑2g、维生素B21g、冰片1g、盐酸丁卡因2g、山梨酸1g、醋酸泼尼松0.4g、盐酸金霉素0.65g、甘油20g、甜叶菊苷1g、乙醇10g、聚乙烯醇PVA17-8860g和纯化水430ml制成的。
口腔溃疡贴膜的制备方法为:金银花经净选处理,加水煎煮三次,第一次加8倍量的水煎煮2小时,第二次加6倍量的水煎煮1小时,合并煎液,150目钢丝筛网滤过,滤液浓缩至60℃相对密度为1.25的清膏,备用;取聚乙烯醇PVA17-88、盐酸丁卡因和甜叶菊苷,加300ml纯化水,静置放置24小时发涨软化,在80-90℃水浴加热搅拌溶解成均匀胶浆,备用;再用130ml纯化水加热溶解盐酸金霉素、山梨酸后与上述热胶浆混匀;用甘油研磨醋酸泼尼松、维生素B2和70g金银花清膏成细膏,加入上述胶浆混合物中混合均匀,降温到60℃;薄荷脑、冰片用乙醇溶解均匀,加入上述降温至60℃的胶浆混合物中,搅匀制成均匀药膜胶浆,放置一定时间除气泡,50℃-60℃涂膜,40℃-60℃逐渐升温干燥,分剂量切膜,紫外灯灭菌,包装,即得。
口腔黏膜溃疡、慢性牙周炎、慢性咽喉炎属中医“口疮”“牙宣”“喉痹”等范畴。多为脾胃积热,其热循经上炎口腔、咽喉,则热腐肌膜,溃烂凹陷,或伤及龈肉血络,龈肉腐化渗血渗脓,久则龈萎根露;另肺肾阴虚,津液不足,虚火上炎,熏灼于口也可致肌膜受伤溃烂,若虚火熏蒸咽喉,则引发咽喉不适疼痛、异物感等诸证。《圣济总录》:“口舌生疮者,心脾经蕴热所致也。盖口属脾,舌属心,心者火,脾者土,心火积热,传之脾土,二脏俱蓄热毒,不得发散,攻冲上焦,故令口舌之间生疮肿痛。”故局部外治宜清热解毒,消肿止痛。
本发明以金银花解毒而清上膈之热;薄荷脑辛、凉,升浮。载药上行,并兼疏邪。冰片辛、凉,辟秽除腐,助银花清热解毒,消肿止痛。三药合用,共奏祛风解毒,消肿止痛之功。
现代药理学研究表明,本发明所含的绿原酸、挥发油等有效成分具有杀菌,收敛,止痛的功效。方中另加有维生素B2、丁卡因西药组分。丁卡因起到局部麻醉止痛,缓解症状的作用;维生素B2是体内黄酶类的辅酶组成部分。黄酶系统是体内氧化还原系统之一,参与糖、蛋白质和脂肪的代谢,临床常用于口腔溃疡的辅助治疗。本制剂具有中西药双重作用,制成膜剂,采用口腔黏膜直接给药,可使药物直达病处,标本兼治,充分发挥疗效。用于口腔黏膜溃疡、慢性牙周炎、咽喉炎等。
与现有技术相比,本发明膜剂具有良好的柔软性及抗拉强度,遇水能迅速膨胀溶解,在口腔黏膜形成高浓度保护药膜层,达到快速长效消肿止痛的作用;采用口腔黏膜直接给药,可使药物直达病处,标本兼治,充分发挥疗效;工艺上采用分格压痕技术,分剂量给药精确,提高了疗效;质量稳定,对人体口腔无毒副作用,安全有效;体积小,重量轻,携带使用极为方便。
为了确保本发明制剂的效果,申请人进行了以下试验研究:
一、制备工艺研究
本发明采用水煎煮工艺,有利于药物成分的浸出和缩短浸渍时间。金银花水提物、盐酸丁卡因、盐酸金霉素、醋酸泼尼松、维生素B2、甘油和水溶性高分子成膜材料(PVA),经均浆流延膜制剂技术,提炼加工而成黄色或黄褐色水溶性片状薄膜。采用本制备工艺,经长期的试验证明,药物稳定性好,适应工业化大生产,生产稳定,质量可控。
二、初步稳定性考察
从2003年11月份开始,按照中试规模依照固定的制备工艺生产的三批本发明制剂,依照自拟质量标准草案的指标和方法进行考察,结果表明本发明在室温自然条件下质量稳定。
三、药理毒理研究
大鼠皮肤一次给药急性毒性试验,大鼠皮肤给药亚急性毒性试验,家兔一次给药皮肤刺激试验,多次给药对破损皮肤的刺激性试验,豚鼠皮肤过敏试验,结果均表明:口腔溃疡贴膜采用皮肤给药途径、所用剂量、所用疗程时,毒性小,无刺激,非致敏,安全范围大。
大鼠长期毒性试验:口腔溃疡贴膜高剂量(相当于临床成人日用量的200倍)、中剂量(相当于临床成人日用量的195倍)、低剂量(相当于临床成人日用量的100倍)连续4周皮肤给药,动物的一般状况、体重、食量、血液学指标未见异常;停药2周的上述观测亦未见异常。给药组试验结果与赋形剂组比较,均无显著性差异。动物长期毒性试验表明,口腔溃疡贴膜临床采用皮肤给药途径、所用剂量、所用疗程时,毒性小,安全范围大。据此试验结果可以看出本发明不存在毒理学意义,从而为临床验证提供了用药安全性依据。
四、药效学研究
1、抗损伤试验:结果表明,口腔溃疡贴膜明显提高软组织损伤处愈合分值,明显减轻动物损伤处组织瘀血、水肿以及肌纤维的变性及坏死。
2、镇痛试验:小鼠扭体法镇痛试验,小鼠甲醛法镇痛试验。试验结果:均有明显镇痛作用。
3、抗炎试验:抗小鼠耳部肿胀试验,抗大鼠角叉菜胶性足肿试验,抗大鼠芽肿试验。试验结果:口腔溃疡贴膜对炎症均有明显的抑制作用。
4、抗小鼠腹腔毛细管通透性试验:结果显示,口腔溃疡贴膜可减少小鼠腹腔的光密度,对小鼠腹腔毛细管通透性有明显的降低作用。
结论:口腔溃疡贴膜有抗损伤、抗炎、镇痛作用。从而为确定本发明的功能、主治及临床运用范围,提供了实验依据。
总之,通过对本发明的主要研究结果,本发明制剂使用安全,疗效确切,质量可控,每个生产环节严格按照操作SOP进行,从而达到了过程可控、均匀、稳定的目的。