CN1877288B

CN1877288B - 无菌取样装置

Info

Publication number: CN1877288B
Application number: CN2006100877714A
Authority: CN
Inventors: 布雷特·M·贝朗拉
Original assignee: Millipore Corp
Current assignee: EMD Millipore Corp
Priority date: 2005-06-01
Filing date: 2006-06-01
Publication date: 2011-09-07
Anticipated expiration: 2026-06-01
Also published as: EP1729106A2; EP1729106B1; US20060272432A1; EP1729106A3; US7578205B2; CN1877288A; ES2422190T3

Abstract

本发明提供了一种流体取样装置，包括：具有经过它从一个主面延伸到另一个主面的一系列的开口的取样头部，位于开口下游侧的多个导管和多个样品容器。开口经过使用安装在设备构件的每个开口和头部内的开关可选择地打开和闭合，每个开关在所述头部内在闭合和打开位置之间可以活动。导管(例如柔性管)在数目上与开口相等，每个导管连接至布置在各个开口的头部下游的面上的各个端口接头。类似地，样品容器(例如柔性袋)的数目与导管相等，每个样品容器与至端口的连接相对地连接至各个导管。还描述了用于设备以及包含流体取样装置的预消毒部件的成套部件的具体配置。

Description

无菌取样装置

技术领域

总体上，本发明涉及一种流体取样装置，特别地，是具有如下配置的流体取样装置，该配置允许“单独使用处置”，同时也允许无菌取样，并且在它的操作中不需要穿透隔膜。

背景技术

当在“封闭的”流体接受器中进行复杂和/或精密的液体处理并且监视过程的进展时，通常希望抽出并且分析流体样品而不会干扰该处理，这种干扰会产生在例如“打开”接受器时。例如，在生化产品(例如生物制药学)的研究和/或制造中，生化液体通常装在无菌或者无菌的“封闭”发酵池、生物反应器或者类似的流体接受器中，其中，液体在多种多样的并且变化的化学和内部环境条件下处理相对较长的一段时间。通过在处理过程中间歇地抽出并且分析流体样品，可以更多地了解处理的过程，并且如果要求的话，可以采取预防措施来改变处理的结果。

类似的问题还出现在液体是经过导管、管和类似的流体接受器操作的情形下。所述液体的取样通常比较困难，因为在众多工业系统中，所述接受器不易于打开或者拆开从而允许抽出尤其是以无菌的方式抽出流体样品。

虽然已知有几种液体取样技术，但是应该注意到一些技术问题。例如，一些集成的液体取样夹具包括不锈钢阀和管，而这些不锈钢阀和管对于生物制药学应用而言，通常需要在使用之前进行很费力的蒸汽消毒和清洁。(例如参见编号为5,948,998的美国专利)。其它流体取样装置很难集成到现有的液体处理系统中，例如要求将定制的端口安装到主流体接受器上。(例如参见编号为6,032,543的美国专利)。还有其它的设备，虽然适合于用在标准工业端口中，但是它们却是比较复杂和昂贵的器具，其中包括阀、入口、出口、密封件、喷针和其它部件，这些器具都是精确的设置，但是仅仅能用于每个消毒周期的单个无菌取样。(例如参见编号为4,669,312的美国专利)。最后，大多数流体取样装置(如已经提到的许多情形中的一样)在它们的操作中需要用皮下注射针来刺穿隔片。(例如参见编号为6,032,543、4,423,641和2,844,964的美国专利)。

还有一种设备，其中，不需要刺穿隔片，并且允许一次性的无菌多取样端口(2003年12月23日提交的序列号为10/746,030的美国申请)。它由一系列的可动导管构成，每个导管都具有闭合的表面和密封地置于闭合表面之后的开口。这些导管布置在端口插入件中以便闭合表面处于准备取样的池或者容器的内表面中或者邻近该内表面。导管从闭合位置线性地或者可旋转地移到打开位置，从而暴露出开口进行取样并且在取样之后向后移到闭合位置。导管的另一端具有连接至导管和样品袋或者容器的无菌管。然后管通过无菌的方式切断并且密封，然后对样品进行分析。

鉴于以上，就需要其结构能够提高单独使用的处置性的充分便宜的流体取样装置，能够用于在流体接受器中常见的标准工业端口，并且能够在每个消毒周期和/或排出之前进行几个无菌流体样品的抽出而不使用可刺透隔片。

发明内容

本发明提供了流体取样装置，包括：样品头部、多个绕着头部布置的可密封的端口和多个样品容器，容器连接至一面上的端口，该面从对着准备取样的流体接受器安装的取样头部的面向外延伸。取样头部包括具有多个开口的主体，开口穿过主体从第一主面体延伸到第二主面。第一主面朝向准备取样的流体设置，第二主面远离流体并且在第一表面的下游设置。远离连接至准备取样的流体接受器的面的第二主面上的每个开口具有连接端口，柔性导管连接至这些连接端口。每个端口具有用于确保将柔性导管在可靠的消毒以及防漏的情况下连接至端口的机构。每个柔性导管从端口的下游侧连接至样品容器。每个邻近第一主面的开口具有活动门或者开关，能够通过允许所述门在“闭合”和“打开”位置之间运动的方式可选择地盖住开口。样品容器优选是柔性袋或者注射器、导管，并且优选是柔性管。

当取样头部安装到流体接受器上设置的适当端口中时，每个门处于它的关闭位置，并且因此能够移到它的“打开”位置，于是，接受器内装有的液体流入开口然后经过柔性导管最后进入样品容器中。当取样容器内收集了期望数量的液体之后，门就发生移动并且优选锁入到它的“闭合”位置，柔性导管切断(优选通过无菌或者至少无菌的方式)并且对样品容器进行进一步的分析。然后通过使用剩余的开口重复此过程。当所有开口已经用完时，取样头部就完全用过了并且可以很容易地移走，并且在流体接受器中的液体处理结束之后换掉。

根据上面所述的，本发明的主要目的是提供一种流体取样装置。

本发明的另一个目的是提供一种流体取样装置，它能够从流体接受器中抽出几种流体样品。

本发明的另一个目的是提供一种流体取样装置，它能够从流体接受器中抽出几种流体样品，其中所述抽出通过无菌的方式产生。

本发明的另一个目的是提供一种流体取样装置，它能够从流体接受器抽出几种流体样品，流体取样装置能够配置成允许所谓的“单独使用处置”。

本发明的另一个目的是提供一种流体取样装置，它包括具有一系列的端口的取样头部，端口具有连接机构，多个柔性导管连接至该连接机构并且多个样品容器(优选是柔性的袋状样品容器)在该连接机构下游连接至导管。

本发明的另一个目的是提供一种对形成流体取样装置有用的取样头部插入件，所述取样头部通过最少数目的相对便宜的组成部件实现了最大的功能，从而提供了所述的“单独使用处置”。

本发明的另一个目的是提供一种装在预消毒包装中的成套部件，流体取样装置中的装配的、部分装配的或者未装配的部件，其中所有包含的组成部件都是预消毒的。

阅读了在此连同附图的详细说明之后，将会对本发明的这些和其它目的有更好的理解。

附图说明

图1示意性地显示了根据本发明的实施例的流体取样装置。

图2示意性地显示了设备的实施例的俯视图。

图3显示了本发明的实施例的侧视图。

图4、4A和4B显示了本发明另外的实施例的侧视图，其中具有用于使设备连接至流体接受器的端口的装置。

具体实施方式

如图1和2所示，一般而言，本发明的流体取样装置100包括取样头部10、多个导管120和多个样品容器130。当头部10装接至主流体接受器(例如生物反应器容器或者管)时，流体样品可以连续地从主流体接受器中移走并且收集在各个样品容器130中，而基本上不会干扰、腐蚀或者以其它方式影响主接受器内正在进行的液体处理。在所述液体处理一完成之后就移走用过的(或者部分地用过的)流体取样装置100，这就允许可以比较容易地在进行所述液体的另一种处理之前换成新的装置。

头部10包括从头部10的第一主面12延伸穿过头部10的厚度到达头部10的第二主面14的多个开口30。每个开口都提供了让从主流体接受器抽出进入所述样品容器130之一的液体经过的装置。头部10还包括在第二表面14处或者附近装接至开口30的一系列端口16。导管120在导管120的第一端122处装接至端口16并且在导管120的第二端124处装接至样品容器130。每个开口30都具有穿过它布置的开关32，布置的方式允许所述开关32在“闭合”和“打开”位置之间运动。

在操作中，在填充液体之前，先对主流体接受器50进行清洁、消毒和其它为处理作的准备工作。预消毒的流体取样装置100安装到现有的端口上，或者，如果需要的话，安装到在主流体接受器中提供的特别制造的端口上，并且设置在主接受器的最内的表面，第一表面12，的端口被现场消毒。然后对流体接受器50填充液体，并且开始液体处理。在液体的处理过程期间，当希望样品用于分析时，开关32之一从它的通常“关闭”的位置移到它的“打开”位置，于是液体从主接受器流出，经过所选的开口30、开关开口和端口16然后经过连接的流体导管120并且最后进入样品容器130。在收集了期望的量的液体之后，开关32向后移到它的闭合位置并且导管120可以在至少一个点处有时是两个点处夹闭，从而切断并且密封在夹子(或多个夹子)和样品容器130之间，这样就可以移走获得的样品并且用于分析。加热刀具、火焰、金属或者塑料夹具，例如US6,779,575示教的或者其它的装置都可以用于切断和密封导管。在液体处理继续时，如果希望另外的样品，那么就可以启动另一个剩余的未使用的开关32。一直继续直到所有的样品容器130用完或者液体处理结束。在液体处理结束时移走流体取样装置100并且依照适当的工业惯例进行处置。当再次需要主接受器用于另一个处理操作时，就安装新的流体取样装置100。

流体取样装置100优选制造成“单独使用”这种类型。在这一点上，“单独使用”的意义是在期望的(或者预先确定的)液体取样操作的数目完成时，设备100可以处置掉(例如有时在对一些在环境方面存在管制的物质取样之后按照法律的要求处置)或者部分循环(例如在分配未作管制的的物质之后)。

头部10具有一系列的凹槽34，凹槽34在与开关32所在和操作的两个主要表面平行的面内延伸。凹槽34与孔30和开关32一起形成防水密封的形式，并且可以在凹槽34中和/或在开关32上使用O形环或者垫片来提高防水性。通常，开关32是扁平的滑块，具有与开口的直径相等或更小的孔33B，而且在使用时，当处于打开位置时与开口30齐平。在闭合位置时，它在开口30的适当位置上还具有封闭的或实心的部分33A从而提高防水密封性能。由于面向第二表面的开关一侧连接至端口、导管和样品容器，所以一旦整个结构已经例如通过气体(ETO)、蒸汽或者高压灭菌器或者进一步优选辐射例如γ或者β射线消毒后，就可以一直保持在无菌状况下。当放置在位时，面向第一侧的开关一侧与其余的表面和接受器一起被灭菌。通常这适当地通过蒸汽灭菌，虽然如果需要的话也可以使用其它的方式。

开关32可以线性地从头部10移进和移出(如图2所示)或者它们能够可旋转地移动(未显示)从而可选地打开和关闭开口30。优选地，它们还设计成使开关始终在无菌区域或者领域内移动，从而防止开关运动将污染物带入样品中或者从中抽出样品的接受器中。为了确保无菌状态，对各种垫片或者O形环配置的使用对于本领域的技术人员而言是众所周知的并且也可以用于本发明中。

就材料和方法而言，头部10通常整体地(即作为单个、同质的、整体式未装配的零件)形成，或者如果需要的话，为了更易于模制而由两个零件形成然后封焊在一起。优选在任何实施例中，头部由聚合材料例如通过众所周知的喷射造型法或者类似的处理制成。

设备可以由任何能够承受管线内蒸汽灭菌的塑料材料形成。这种灭菌的温度和压力通常大约为121℃以及比大气压高1巴。在一些情况下，甚至可以期望使用更严格的条件例如142℃并且直至比大气压高3巴。第一表面12、优选整个头部以及开关也应该能够承受这些条件。优选整个设备由相同的材料形成并且能够承受这些条件。用于这个设备的适当材料包括但是并不限于：PEI(聚醚酰亚胺)、PEEK、PEK、聚砜、polyarlysulphones、polyalkoxysulphones、polyethersulphones、polyphenyleneoxide、polyphenylenesulphide及其混合物。或者，可以仅仅使用陶瓷或者金属插入件或者使用塑料覆盖包覆成型。也可以形成具有经过等离子涂层处理的金属外层的聚合表面。

为了更易于适应使流体取样装置装入主接受器中，取样头部10优选基本上为圆柱形并且具有与它要安装的端口相匹配的外径。众所周知的并且可接受的端口尺寸大约为0.985英寸(2.5厘米)。在生物制药学领域中，这种配置可以允许流体取样装置100在没有定制工程的前提下，安装到几种商业上可获得类型的生物反应器上，这些生物反应器已经包含了设置在其上的这种尺寸的端口(例如所谓的“Ingold端口”)，并且它们目前用于探针和其它传感器。

或者，新端口可以添加到新设备上或者更新改进添加到旧设备上，并且按照希望具有大于或者小于标准Ingold端口的尺寸。可以预期，如果样品的数目较大或者希望取样位置一致的话，较大的端口可以是特定的值。可以使用较浅的或者几乎齐平的端口设计，例如可以从瑞典的Novaseptic AB获得的NAconnect端口，因为它可以将用于分支(捕获或者停滞的液体)的势差降到最低。

每个开关32优选是整体式的和刚性的并且还优选由与头部相同的耐热塑料形成，其中这些开关插入到该头部中。它们形成为基本上不透水地装配在头部10中，并且可以包含一个或多个O形环或者垫片。或者，一个或多个O形环或者垫片可以安装在头部10的槽内，其中每个开关32都装入头部10中。

多个开口30和开关32可以用在设备100中并且仅仅受到将它们的每个都有效地安装到头部10中的能力的限制。通常，至少一个优选至少4个，进一步优选4-12个可以用在每个头部10中。在希望的实施例中，每个都具有0.25英寸直径的六个开口30提供在头部10上。如图2和3所示，每个开口30优选设计成圆柱形的液体通道的方式，大体上延伸从第一表面12到第二表面14的全部长度。仅仅当各个开口30中的开关32移到它的“打开”位置以露出孔33B时，“未覆盖”或者具有其它方式的开口(或多个开口)才可以接近液体。这种中空通道的内径的范围从大约0.125英寸到大约1.0英寸。

虽然取样头部10形成得紧密地装配在主端口52中，以便防止在使用过程中它突然移进端口中或者突然移出，但是却非常希望有其它的机械约束装置。如图4所示，这一点通过带螺纹的套环40来实现，当所述套环40旋进接受器50的端口52中时，该套环40与头部10上的环状凸缘45接合并且夹持着环状凸缘45。其它机械约束装置例如夹子、螺钉、栓或者成对的联锁装置在本领域中都是已知的。或者，如图4A所示，头部10本身可以具有从第一表面12向外悬垂的侧板46和设计成与端口52的螺纹54相配的一系列的螺纹53。侧板46可以使用它的内表面上的螺纹与端口52外表面上的螺纹相配，如图4A所示，或者，侧板47可以在外表面上具有设计成与端口52的内螺纹54相配的外螺纹53，如图4B所示。机械约束装置优选是容许用过的设备易于移走和处置的临时机械设备。

如所提到的，用于本发明的样品容器优选是柔性的袋，特别是在流体取样装置预计供生物制药学应用或者类似的应用里使用的时候，其中这些应用具有相对较高的消毒或者无菌要求。与许多传统的样品设备不同的是，本发明的流体取样装置100并不依靠阀、泵及其类似的机构来提高、推动、促使或者以其它方式影响样品液体从主流体接受器50流入可用的样品容器130中。而是借助于环境重力或者流体接受器50的内部压力使液体自然地流经设备100的无菌流动路径。优选柔性袋最初以压缩的状态提供；当抽出的样品液体流入到它里面时，柔性袋(或者功能上等效的会膨胀的液体容器)简单地膨胀、减压或者以其它方式“变大”。或者，也可以是刚性的或者柔性的但是已经膨胀的容器并且包含气体或者空气出口(未显示)，例如允许在液体进入容器中时空气或者其它气体逸出的包含疏水隔膜的过滤器(实例是可以从麻萨诸塞州的Billerica的Millipore公司获得的Millexvent过滤器)。通过使用过滤器，可以对出口消毒以防止细菌渗入。

虽然优选使用柔性的袋状样品容器130，但是刚性的样品容器也可以在不脱离本发明的目的的前提下使用。例如，样品容器可以设计成宽大的刚性箱子、球形物、小瓶、注射器或者瓶子。可以提供如上所述或者如下所述的出口，允许在样品液体流入时使装有的气体逸出。

可以使用很少的成本来实现同时仍能提供很好的无菌功能的另一种类型的出口(未显示)，可以通过使用含氟聚合物隔膜的透气薄片(例如从特拉华州的W1.L Gore and Associates of Wilmington可以获得的“Gore-Tex”牌隔膜)或者大体上透气的聚乙烯纤维薄片(例如从特拉华州的E.I.du Pont de Nemours，Inc.of Wilmington可以获得的“Tyvek”牌材料)来“修补”和使刚性容器开口(即在它的所期望的液体填充水平之上)来实现。

作为对整体刚性的一个替代，可以想象样品容器包括刚性的侧壁，该侧壁可以沿着折叠或者皱褶或者褶皱区域等弯曲和挠曲，以便样品容器能够压缩或者以其它方式减少它的体积。可折叠的刚性配置的实例包括手风琴状的配置、风箱状的配置和其它具有折叠的侧壁的配置。

执行流体取样装置100的操作的机构要求开关32和取样头部10的配置具有一定的刚度。除了耐用性以外，刚度还允许开关32可以在足够的并且适当的力的作用下克服产生液体密封的摩擦力而被推到它们的打开位置，而开关32不会挠曲、弯曲、褶皱或者以其它方式变形，而这些变形情况会潜在地导致样品失效和/或更糟的是破坏现存的无菌状况。

因为设置了多个开口30经过头部10，所以邻近头部的外部物理空间很可能变窄，并且可能会不能容纳充分大的样品容器130从而收集所期望的体积的液体。因此，样品容器130置于端口16的地理下游，并且导管材料120的长度置于它们之间。柔性导管例如塑料、橡胶或者硅酮管是导管的优选实施例，虽然也可以使用其它的导管例如刚性塑料或者金属例如不锈钢。

虽然柔性导管120和端口16可以作为一个组件形成，但是可能性很大的是，由于它们不同的优选材料成分所以导管120和端口单独地形成。例如，在一个实施例中，导管120由柔性弹性材料例如硅酮形成，而端口16由耐冲击的刚性聚合材料形成。在这种和类似的情形下，每个端口16可以设置有用于可靠地连接柔性导管的装置，例如图3、4、4A和4B所示的倒钩端70，或者Luer接头(未显示)或者对于本领域的普通技术人员已知的其它这种连接设备。

在优选配置中，可以提供锁定装置(未显示)来防止开关32过早移到它的打开位置并且防止它离开它的所述位置移得太远。虽然这种装置可以根据流体取样装置的最终配置而改变，但是也可以提供铰钉来防止开关32被过早地推到它的打开位置。当开始取样时，铰钉可以移到不再阻止开关32经过头部10的运动的位置上。当推入时，开关32防止开关推入太远。也可以在开关32的前端上提供凸缘或者凸出部分(未显示)来防止开关32被拉出。也可以用其它装置来限制开关32的运动防止它被拉出。

对于具有相对较严的无菌要求的应用(例如生物制药学应用)，本发明优选以封闭在无菌包装内的成套的形式来具体化，该成套形式包括如下的主要部分：(a)依照在此描述的任何实施例和/或在此可以使用的任何其它方式形成的预消毒端口插入件；(b)预消毒的柔性管的供给，优选“预切割成一定长度”并且连接至所述端口插入件的细长构件上或者可与该细长构件连接；以及(c)连接至所述柔性管或者与所述柔性管可连接的预消毒的样品容器的供给，该预消毒的样品容器也依照在此描述的任何实施例和/或其它可以的方式构成。优选成套部件是预装配的，然后通过例如γ射线、β射线和环氧乙烷气体等在它的袋或者容器中灭菌。以成套形式提供本发明可以促进一些其它方式不能或者很难实现的目标。最重要的是，成套部件保证它的所有部件是预消毒的并且直到使用时还基本上保持无菌的状态。另外，可以提高简易的安装、装配和操作，因为所有的成套部件的组成部件都是预先选取、预定大小并且预匹配的从而确保适当的配合和装配。以及，沿着相近的路线，基于成套部件的方法提高了成套部件的组成部件以及它们的制造和包装的标准化，从而使产品成本降低，提高产品的可处置性并且拓宽技术对于公众的易接近性。

可选择地，成套部件也可以包含例如用于将端口插入件锁定在设置在主流体接受器上的端口中的装置。用于装配流体取样装置的辅助装置和其它的装置(例如夹子、连接器、接头、歧管等)；用于相对于主接受器安装、固定和/或定位装配的流体取样装置(例如胶带、紧固件、托架等)；以及用于处置用过的流体取样装置的处置袋。如果包括在内的话，这些和其它可选的成套部件的组成部件都在它们的包装中灭菌。如果需要的话，主要的和可选的成套部件的组成部件都可以单独地或者在所述的无菌包装内包装在一起(即分组地)提供，从而提供了另外的无菌屏障。

虽然公开了本发明的特定实施例，但是阅读了在此阐明的本发明的示教之后可以对它们进行多种修改。这些修改应该解释为包括在按照所附权利要求书阐明的本发明的范围之内。

Claims

1.一种流体取样装置，包括：取样头部，该头部具有彼此位于相对侧上的第一和第二主面，所述头部具有穿过它从第一主面延伸到第二主面的多个开口，邻近第二面的每个开口具有连接端口，流体导管在第二面和端口的下游连接至该连接端口，每个导管具有与导管流体连通并且处于导管下游的样品容器，邻近第一主面的每个开口具有活动开关，开关以允许所述开关在“闭合”和“打开”位置之间运动的方式可选择地盖住开口。

2.如权利要求1所述的流体取样装置，其特征在于，所述样品容器是柔性袋。

3.如权利要求1所述的流体取样装置，其特征在于，样品容器具有从由手风琴状配置、风箱状配置和折叠配置构成的组中选取的一种配置。

4.如权利要求1所述的流体取样装置，其特征在于，还包括为整体的锁定装置，以使所述开关固定在所述打开位置或者所述闭合位置或者这两个位置中。

5.如权利要求1所述的流体取样装置，其特征在于，每个端口都具有以防漏的方式将导管固定至端口的装置。

6.如权利要求1所述的流体取样装置，其特征在于，还包括将所述头部连接在所述流体接受器上的套环，于是可以通过将所述套环连接到所述头部而使所述流体取样装置锁定到所述端口。

7.如权利要求1所述的流体取样装置，其特征在于，还包括将所述头部连接在所述流体接受器上的套环，以及于是可以通过将所述套环连接到所述头部而使所述流体取样装置锁定到所述端口，其中所述套环是所述流体取样装置的一体的部分。

8.一种用于以无菌的方式从流体接受器收回流体样品的流体取样成套部件，该流体接受器设置有端口，封闭在无菌包装内的该流体取样成套部件包括如下：

(a)预消毒的流体取样装置，包括取样头部，该头部具有彼此位于相对侧上的第一和第二主面，所述头部具有穿过它从第一主面延伸到第二主面的多个开口，邻近第二面的每个开口具有连接端口，流体导管在第二面和端口的下游连接至该连接端口，每个导管具有与导管流体连通并且处于导管下游的样品容器，邻近第一主面的每个开口具有活动开关，开关以允许所述开关在“闭合”和“打开”位置之间运动的方式可选择地盖住开口；

(b)连接至所述端口或者可与所述端口连接的预消毒的导管；和

(c)预消毒的收集接受器，用于在所述开关移到所述打开位置时经过所述流体取样装置收集所述流体接受器中放出的流体，该预消毒的收集接受器连接至所述导管或者与所述导管可连接。

9.如权利要求8所述的流体取样成套部件，其特征在于，所述预消毒的收集接受器是柔性袋。