KR20240041967A - 용기용 유출 밸브 - Google Patents

Abstract

용기, 예를 들어 생물반응기 용기용 유출 밸브(outlet valve)(20)가 기재되어 있다. 유출 밸브는 멤브레인(membrane)(22)을 포함하고, 유출 밸브는 멤브레인이 용기의 내부 용적을 향하게 배열되도록 용기의 벽에 부착 가능하다. 유출 밸브는 멤브레인이 실질적으로 용기 벽의 평면에 있는 제1 위치로부터 멤브레인의 일부가 용기 벽의 평면으로부터 변위되어 멤브레인이 절두체(frustum)-모양이 되는 제2 위치로 멤브레인을 이동시키도록 작동 가능한 액추에이터(actuator)를 추가로 포함한다.

Description

용기용 유출 밸브

본 발명은 용기용 유출 밸브(outlet valve), 바람직하게는 생물반응기 용기용 수확 밸브(harvesting valve)에 관한 것이다.

세포 및 유전자 치료법 제조 공정은 종종 복잡하고, 몇몇 장치에 걸쳐 수동 또는 반자동 단계를 포함한다. 세포-기반 치료 생성물(CPT) 제조의 다양한 단계(즉, 단위 작업(unit operations))에 사용되는 장비 시스템은 세포 수집, 세포 단리/선택, 세포 확장, 세포 세척 및 부피 감소, 세포 저장 및 수송을 위한 장치를 포함할 수 있다. 단위 작업은 다른 인자 중에서 제조 모델(즉, 자가유래(autologous) 대 동종이계(allogenic)), 세포 유형, 의도된 목적에 기초하여 상당히 다양할 수 있다. 게다가, 세포는 심지어 가장 단순한 조작(예컨대 세포 전달 절차에서의 차이)에도 민감한 "살아 있는" 엔터티(entity)이다. 확장성 및 재현성을 보장하는 데 있어서 세포 제조 장비의 역할은 세포 및 유전자 치료법 제조에 중요한 인자이다.

게다가, 세포-기반 치료 생성물(CPT)은 유의한 모멘텀을 획득하였으며, 그러므로, 비제한적으로 줄기세포 강화(enrichment), 키메라 항원 수용체(CAR: chimeric antigen receptor) T 세포의 발생, 및 다양한 세포 제조 공정, 예컨대 수집, 정제, 유전자 변형, 인큐베이션/회수, 세척, 환자에의 주입 및/또는 냉동과 같은 다양한 세포 제조 절차를 위한 향상된 세포 제조 장비에 대한 필요성이 존재한다.

세포의 배양 또는 가공은 전형적으로, 예를 들어, 세포를 배양할 때 적절한 배양 배지에서 세포를 담는 장치의 사용을 필요로 한다. 기지의 장치는 쉐이커 플라스크, 롤러 병, T-플라스크 및 백을 포함한다. 이러한 병 또는 플라스크는 광범위하게 사용되지만, 몇몇 단점을 겪는다. 문제점 중 주요한 것은, 세포를 다음 단계로 전달하거나 추후 처리할 때 오염 없이 이전해야 하는 것과 보충제 및 인자들을 멸균 상태로 추가해야 하는 요구사항이다. 기존의 세포 배양 장치는 계속된 세포 성장을 위해 배양 배지 및 산소의 재공급을 필요로 한다. 기체 투과성 세포 배양 장치는 US 8415144에 기재되어 있다. 그러나, 이러한 장치는 또한 장치 안팎으로 배지 및/또는 세포의 전달을 필요로 한다.

의약에 사용하기 위한 세포 또는 유전자 치료법의 생성에서 주된 제한 인자는 오염 없이 단위 작업을 수행하기 위한 소형(compact), 자동화된 폐쇄 시스템의 부재이다. 예를 들어 세포 배양, 업스트림 또는 세포의 후속 가공 동안, 배양 용기에 첨가할 때 또는 세포를 제거하거나 액체 샘플을 제거할 때 오염의 위험이 존재한다. 작동 시스템은 대체로 수동이고, 따라서 작동하는 데 비용이 많이 든다. 장비의 다수의 피스(piece)는 전형적으로, 모든 비-세포 배양 단계를 망라하는 것을 필요로 하며, 이는 많은 전달을 수반하며, 이는 각각 오퍼레이터 오류 및 오염이 발생할 기회이다. 더욱이, 수동 작동을 증가시킴에 따라 수동 오류의 위험이 증가하고, 따라서, 현재의 노동-집약적 공정은 임상-등급 치료제의 제조에 필요한 강건성(robustness)이 결여되어 있다.

또한, 세포 배양 공정 후 세포를 수확하기 위해, 세포 현탁액은 세포 현탁액을 붓는 것과 같이 개구부를 통해 세포 현탁액을 옮김으로써 또는 예를 들어 피펫을 사용하여 세포 현탁액을 추출하기 위한 실험실 장비를 도입함으로써 외부 용기로 옮겨진다. 이는 세포 현탁액을 노출시키고 오염의 위험을 제공하며, 이러한 세포 현탁액의 취급은 또한 세포를 손상시킬 수 있다.

이에, 세포 현탁액의 수확을 향상시킬 필요성이 있다.

본 발명의 특정 양태의 목적은 위에서 기재된 기법 및 기지의 기술에 대한 향상을 제공하는 것이며; 특히 오염물질에 대한 내용물의 노출을 감소시키거나 제거하는, 용기 예를 들어 생물반응기 용기의 내용물을 수확하기 위한 향상된 배열을 제공하는 것이다.

본 개시내용의 일 양태에 따르면, 용기, 예를 들어 생물반응기 용기용 유출 밸브가 제공되며, 유출 밸브는 멤브레인(membrane)을 포함하고, 유출 밸브는 멤브레인이 용기의 내부 용적을 향하게 배열되도록 용기의 벽에 부착 가능하고, 유출 밸브는 멤브레인이 실질적으로 용기 벽의 평면에 있는 제1 위치로부터 멤브레인의 일부가 용기 벽의 평면으로부터 변위되어 멤브레인이 절두체(frustum)-모양이 되는 제2 위치로 멤브레인을 이동시키도록 작동 가능한 액추에이터(actuator)를 추가로 포함한다.

이에, 유출 밸브는 생물반응기로부터 유체를 추출하기 위한 간단하고 멸균된 수단을 제공한다. 멤브레인은 세포 배양 과정 동안 생물반응기의 내용물이 멸균 상태로 유지되도록 밀봉을 제공한다. 제1 위치에서, 멤브레인은 실질적으로 용기 벽의 평면에 위치하여 세포 처리를 위한 수평 표면을 제공한다. 멤브레인은 용기의 내용물을 유출 밸브의 출구 쪽으로 안내하기 위해 절두체-모양인 제2 위치로 이동될 수 있다.

일부 예에서, 유출 밸브는 용기에 물질을 첨가하기 위한 유입 밸브(inlet valve)로서 대안적으로 사용될 수 있다.

유출 밸브는 유출 도관이 제1 위치에 있는 멤브레인에 의해 용기로부터 밀봉되도록, 그리고 멤브레인이 제2 위치에 있을 때 용기와 유출 도관 사이에 유체 경로가 형성될 수 있도록 배열된 유출 도관을 추가로 포함할 수 있다. 유출 도관은 생물반응기 용기의 내용물이 용기의 내부 용적 밖으로 흘러나오기 위한 유체 경로를 제공할 수 있다.

제2 위치에서 멤브레인은 절두체-모양이다. 절두체-모양의 멤브레인은 유출 도관 쪽으로 모일 수 있다. 제2 위치에 있는 절두체-모양의 밸브는 생물반응기의 내용물을 유출 도관 쪽으로 보내는 데 도움이 된다.

제2 위치에서 멤브레인은 절두-원추형(frusto-conical), 절두-뿔형(frusto-pyramidal) 또는 다른 절두체-모양일 수 있다. 유출 도관은 멤브레인의 중심에 배치될 수 있다. 유출 도관은 대안적으로 멤브레인의 중심이 아닌 위치에 배치될 수 있다.

유출 밸브는 멤브레인이 제1 위치로부터 제2 위치로 이동할 때 멤브레인을 관통하도록 배열된 바늘의 적어도 일부를 포함할 수 있다. 바늘은 제2 위치에서 용기의 내용물이 바늘을 통해 유출 도관 내로 흐를 수 있도록 유출 도관과 유체 연통할 수 있다.

대안적인 예에서, 멤브레인은 멤브레인을 통한 유체 경로를 생성하기 위해 제1 위치에서 밀봉되고 제2 위치에서 당겨져 개방되는 개구부, 예를 들어 슬릿(slit) 또는 핀포인트(pinpoint) 개구부를 포함할 수 있다. 일부 예에서, 유출 밸브, 특히 유출 도관은 제2 위치에서 멤브레인의 개구부와 맞물리거나 정렬되는 돌출부를 포함할 수 있다.

예에서, 유출 밸브는 용기의 벽에 부착 가능한 하우징(housing)을 추가로 포함할 수 있다. 하우징은 액추에이터를 포함할 수 있다. 일부 예에서, 멤브레인은 하우징에 부착되고, 하우징은 용기의 벽에 부착 가능하다. 다른 예에서, 멤브레인은 용기의 벽에 직접 부착 가능하고, 하우징은 멤브레인을 수용하기 위해 용기의 벽에 부착 가능하다. 하우징 및/또는 멤브레인은 세포 배양 과정이 수행될 수 있는 폐쇄된 멸균 환경을 제공한다. 유출 밸브 및/또는 멤브레인은 용기 벽에 기밀하게 밀봉될 수 있다.

멤브레인은 제2 위치에서 변위되는 멤브레인의 부분에 연결된 캐리어 부분을 포함할 수 있다. 액추에이터는 액추에이터의 작동이 캐리어 부분을 이동시키고 멤브레인을 제2 위치로 이동시키도록 캐리어 부분과 맞물리도록 배열될 수 있다.

캐리어 부분은 바늘 또는 유출 도관의 일부, 예를 들어 유출 도관의 돌출부를 수용하기 위한 개구부를 가질 수 있다. 이에 의해 캐리어 부분은 멤브레인이 제1 위치로부터 제2 위치로 이동함에 따라 멤브레인을 향한 바늘의 접근 방향을 제어할 수 있거나, 유출 도관의 정렬 및 멤브레인의 개구를 제어할 수 있다.

유출 밸브는 바늘을 고정하도록 배열된 바늘 허브를 추가로 포함할 수 있다. 바늘 허브는 멤브레인이 제1 위치로부터 제2 위치로 이동할 때 멤브레인을 향해 바늘을 안내하기 위해 캐리어 부분과 맞물리도록 배열될 수 있다.

예에서, 액추에이터는 회전 가능할 수 있다. 액추에이터는 유출 밸브의 하우징에 회전 가능하게 장착될 수 있다. 다른 예에서, 액추에이터는 멤브레인 및/또는 캐리어 부분을 제1 위치로부터 제2 위치로 이동시키기 위해 대안적으로 활주 가능하거나, 누르거나, 당길 수 있다.

일부 예에서, 액추에이터는 회전 가능하며, 액추에이터와 캐리어 부분 중 하나는 캠(cam)을 포함하고, 액추에이터와 캐리어 부분 중 다른 하나는 액추에이터의 회전이 캐리어 부분을 이동시켜 멤브레인을 제1 위치로부터 제2 위치로 이동하도록 캠과 맞물리게 배열된 캠 팔로워(cam follower)를 포함한다.

캠은 최대 360도까지 이동 가능한 부분의 회전에 의해 멤브레인을 제1 위치로부터 제2 위치로 이동시키도록 구성될 수 있다. 이동 가능한 부분은 하나 이상의 그립(gripping) 부분을 포함할 수 있다. 하나 이상의 그립 부분은 하나 이상의 러그(lug)일 수 있다.

예에서, 유출 밸브는 멤브레인이 제2 위치로부터 제1 위치로 이동하는 것을 방지하도록 배열된 잠금 장치(lock)를 포함할 수 있다. 이는 생물반응기 용기의 내용물을 수확하는 동안 또는 수확한 후에 멤브레인이 제1 위치로 다시 이동하는 것을 방지한다. 잠금 장치는 유출 밸브가 '일회용'임을 보장할 수 있다.

유출 밸브는 멤브레인이 제1 위치에 있을 때 유출 도관 및/또는 바늘이 둘러싸이도록 멤브레인과 하우징의 일부 사이에서 연장되도록 배열된 게이터(gaiter)를 추가로 포함할 수 있다. 게이터의 한쪽 끝은 멤브레인 또는 캐리어 부분에 부착될 수 있다. 게이터는 용기의 내부 용적과 유출 도관 사이의 유체 경로의 멸균성을 유지한다. 게이터는 제1 위치로부터 제2 위치로의 멤브레인의 움직임을 수용하기 위해 가요성일 수 있으며, 예를 들어 압축 가능하거나 접을 수 있다.

본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 내부 용적을 정의하는 복수의 벽, 및 멤브레인이 용기의 내부 용적을 향하도록 용기의 벽에 장착된 전술된 바와 같은 유출 밸브를 포함하는 용기, 예를 들어 생물반응기 용기가 제공된다.

용기는 하부 벽(bottom wall)과 적어도 하나의 측벽을 포함할 수 있고, 유출 밸브는 용기의 하부 벽에 장착될 수 있다. 이는 중력에 의해 용기의 내용물을 수확하는 것을 가능하게 한다.

용기는 상부 벽(top wall) 또는 뚜껑을 추가로 포함할 수 있다. 상부 벽 또는 뚜껑은 하나 이상의 포트를 포함하는 인터페이스 플레이트일 수 있다. 상부 벽 또는 뚜껑은 내부 용적을 밀봉하여 세포 배양 과정을 위한 멸균 환경을 제공할 수 있다. 인터페이스 플레이트는 세포 배양 과정 동안 포트를 통한 물질의 도입 또는 추출을 제공할 수 있다.

대안적인 예에서, 유출 밸브는 유입 밸브일 수 있고, 용기에 물질을 첨가하기 위해 인터페이스 플레이트에 장착될 수 있다.

측벽은 압축될 수 있다. 측벽은 압축 가능한 벨로우즈(bellows) 구조를 가질 수 있다. 이에, 하부 벽은 생물반응기의 내용물을 혼합하고 생물반응기의 용적과 용기 내용물의 수준을 조정하기 위해 상부 벽 또는 뚜껑을 향해 이동할 수 있다.

하부 벽은 실질적으로 원형일 수 있다. 하부 벽은 실질적으로 평면형일 수 있다.

유출 밸브는 하부 벽의 중심에서 오프셋될 수 있다. 이는 용기가 기울어지고 내용물이 중력에 의해 제거될 수 있기 때문에 적은 용적의 유체 또는 세포 현탁액의 향상된 제거를 제공한다. 유출 밸브는 대안적으로 하부 벽의 중심 부분에 위치될 수 있다.

용기는 복수의 유출 밸브를 포함할 수 있다. 유출 밸브 중 적어도 하나는 이전 단락에 기재된 바와 같이 유출 밸브일 수 있다.

용기는 멤브레인이 제2 위치에 있을 때 용기의 내부 용적 밖으로 유체를 이송하기 위해 용기와 유체 연통하도록 배열된 이송 도관을 추가로 포함할 수 있다. 이송 도관은 가요성 튜브일 수 있다. 이는 용기의 수확된 내용물을 환자에게 전달하거나, 백(bag) 또는 추가 생물반응기와 같은 외부 용기로 전달하는 것을 가능하게 한다.

가요성 튜브는 유출 밸브에 부착될 수 있고, 멤브레인이 제1 위치에 있을 때 가요성 튜브는 저장용 용기에 부착될 수 있다. 가요성 튜브는 가요성 튜브를 용기의 하부 벽에 고정함으로써 저장될 수 있다. 하부 벽에는 커버가 탈부착 가능하게 연결될 수 있다. 커버는 하부 벽에 힌지 방식으로 연결될 수 있다. 커버는 사용하지 않을 때 가요성 튜브 및 유출 밸브를 덮을 수 있다.

용기는 이송 도관을 통해 용기로부터 유체를 수용하도록 배열된 추가 용기를 추가로 포함할 수 있다. 추가 용기는 백일 수 있다. 백은 저장용 용기에 부착될 수 있다. 추가 용기는 제2 생물반응기일 수 있으며, 따라서 추가 세포 배양 과정은 제2 생물반응기에서 수행될 수 있다.

용기는 세포 배양 과정을 위한 생물반응기 용기일 수 있다.

유출 밸브는 생물반응기 용기에서 세포 배양 공정이 수행된 후 세포를 수확하기 위한 수확 밸브일 수 있다.

본 발명의 예시적인 구현예는 이하 첨부 도면을 참조하여 단지 예로서 설명되며:
도 1은 수확 밸브를 갖춘 생물반응기의 사시도를 도시한다.
도 2는 생물반응기 용기의 기부벽(base wall)의 사시도를 도시한다.
도 3은 생물반응기 용기 및 센서 기구의 측면도를 예시한다.
도 4는 기부 커버에 의해 덮인 생물반응기 용기의 기부벽의 사시도를 도시한다.
도 5는 생물반응기 용기 및 기부 커버의 측면도를 도시한다.
도 6은 수확 프레임에 조립된 생물반응기의 사시도를 도시한다.
도 7은 수확 프레임에 조립된 생물반응기의 사시도를 도시한다.
도 8은 생물반응기 용기의 단면 사시도를 도시한다.
도 9는 수확 밸브의 분해도를 도시한다.
도 10은 수확 밸브의 단면도를 도시한다.
도 11(a)는 제1 위치에 있는 수확 밸브의 저면도를 도시한다.
도 11(b)는 제2 위치에 있는 수확 밸브의 저면도를 도시한다.
도 12(a)는 제1 위치에 수확 밸브를 포함하는 생물반응기 용기의 기부벽의 내부 측면의 사시도를 도시한다.
도 12(b)는 제2 위치에 수확 밸브를 포함하는 생물반응기 용기의 기부벽의 내부 측면의 사시도를 도시한다.
도 13(a)는 제1 위치에 있는 수확 밸브의 단면도를 도시한다.
도 13(b)는 제2 위치에 있는 수확 밸브의 단면도를 도시한다.

기재된 예시적인 구현예는 생물학적 물질을 취급하기 위한 조립체(assembly)에 관한 것이다. 특히, 일부 구현예는 무균 또는 멸균된 조립체에 관한 것이다. 용어 "무균" 및 "멸균"은 본 개시내용 전반에 걸쳐 상호 교환적으로 사용될 수 있음이 주목된다. 상세한 설명에서 유체에 대한 언급은 이러한 물질의 보호 범위를 제한하려는 의도가 아니다. 당업자라면 인식할 수 있듯이, 본원에 기재된 바와 같은 유체는 기재된 바와 같은 조립체와 함께 사용하기에 적합한 물질의 예일 뿐이다. 마찬가지로, 용기, 생물반응기 등에 대한 언급이 있을 수 있지만, 이러한 언급은 이러한 용기 또는 생물반응기에 대한 보호 범위를 제한하려는 의도는 아니다. 당업자가 인식할 수 있는 바와 같이, 용기, 생물반응기 등은 본원에서 단순한 예로서 기재된다.

특정한 용어는 단지 편의를 위해 하기 설명에서 사용되고, 제한적이지 않다. '상부(upper)' 및 '하부(lower)'라는 단어는 참조된 도면에서 방향을 나타내며, 조립 및 장착 시 설명된 구성요소와 관련된다. 단어 '내부(inner)', '내향(inwardly)' 및 '외부(outer)' 및 '외향(outwardly)'은 각각 설명되는 요소의 지정된 중심선 또는 기하학적 중심(예를 들어 중심 축)을 향하는 방향과 이로부터 멀어지는 방향을 지칭하며, 특정 의미는 설명의 맥락에서 쉽게 알 수 있다. 추가로, 용어 '근위(proximal)'(즉, ~에 더 가까운) 및 '원위(distal)'(즉, ~로부터 멀리)는 축 또는 부착 지점을 기준으로 한 위치를 지정한다.

나아가, 본원에 사용된 바와 같이 용어 '연결된', '부착된', '결합된' 등은 2개의 부재 사이에 임의의 다른 부재를 개재하지 않는 이러한 부재 사이의 직접적인 연결, 뿐만 아니라, 하나 이상의 부재가 부재 사이에 개재된 이러한 부재 사이의 간접 연결을 포함하는 것으로 의도된다. 용어는 위에서 구체적으로 언급된 단어, 이의 파생어 및 유사한 의미의 단어를 포함한다.

나아가, 달리 명시하지 않는 한, '제1', '제2', '제3' 등과 같은 서수형 형용사의 사용은 단지 유사한 개체의 상이한 사례가 참조되고 있음을 나타낼 뿐이고, 기재된 바와 같은 개체가 시간적, 공간적으로 주어진 순서로, 순위로 또는 임의의 다른 방식으로 있어야 함을 의미하는 것은 아니다. 유사한 참조 번호는 전체적으로 유사한 특질을 묘사하는 데 사용된다.

도 1은 기부벽(14)과 그 사이에 내부 용적을 갖는 측벽(16)을 갖는 용기(12)를 포함하는 생물반응기(10)를 도시한다. 내부 용적은 세포 현탁액을 담기에 적합하다. 기부벽(14)은 원형이다. 그러나, 기부벽(14)은 타원형, 정사각형, 삼각형 또는 또 다른 다각형 형상과 같은 임의의 다른 적합한 형상일 수 있다. 기부벽(14)은 실질적으로 평면형일 수 있다. 용기(12)는 이의 세로축을 따라 확장될 수 있다. 예를 들어, 측벽(16)은 압축성일 수 있다. 압축성 측벽(16)은 벨로우즈 구조를 가질 수 있다. 벨로우즈 구조는 복수의 측방향(lateral) 강성 구획을 갖는다. 인접한 측방향 강성 구획의 각각의 쌍에는 변형 가능 영역이 삽입되어 세로축을 따라 생물반응기의 압축이 가능하다.

생물반응기(10)에는 또한 측벽(16)에 연결된 인터페이스 플레이트(18)가 제공되어, 인터페이스 플레이트(18)가 용기(12)의 내부 용적을 밀봉한다. 인터페이스 플레이트(18)는 기부벽(14)의 반대편에 있다. 인터페이스 플레이트는 유체 또는 고체 현탁액과 같은 물질이 내부 용적에 첨가되고/되거나 추출될 수 있는 복수의 포트를 포함할 수 있다. 물질은 세포, 배양 배지, 성장 인자, 단백질, 샘플, 세척 용액, 비드, 항체, 바이러스, 또는 세포 배양에 사용되는 임의의 다른 물질을 포함할 수 있다. 세포 배양 과정 동안 이러한 물질은 사전-결정된 시간이나 필요할 때 포트를 통해 첨가되거나 추출될 수 있다. 그러므로, 생물반응기(10)는 폐쇄 시스템에서 세포를 배양하는 데 사용될 수 있다.

생물반응기(10)에서 세포를 배양하기 위해, 세포는 용기(12)에 첨가된다. 세포는 현탁액으로 첨가될 수 있다. 배양 배지는 세포와 함께, 세포를 첨가하기 전에 또는 세포를 첨가한 후에 용기에 첨가된다. 성장 인자, 단백질, 세척 용액, 비드, 항체 또는 바이러스와 같은 다른 물질도 용기에 첨가될 수 있다. 세포는 용기 내에서 증식하고 확장될 수 있다. 세포는 폐기물 배지를 제거하고, 선택적으로 완충액을 사용하여 세포를 세척한 다음, 새로운 배양 배지를 생물반응기에 첨가함으로써 세척될 수 있다. 세포 배양 과정이 끝나면, 세포 현탁액은 용기에서 제거되는데, 이를 세포 수확이라고 한다. 세포가 수확되면, 세포는 또 다른 용기(60), 예를 들어 추가 생물반응기 또는 백으로 옮겨질 수 있다. 수확된 세포는 환자에게 주입될 수 있다.

도 1 내지 도 3은 용기(12)의 기부벽(14)에 제공된 유출 밸브, 구체적으로 수확 밸브(20)를 도시한다. 수확 밸브(20)는 용기(12)를 추가 용기(60)에 연결하는 데 사용될 수 있는 이송 튜브(50)에 연결될 수 있다. 이송 튜브(50)는 가요성 튜브일 수 있다. 추가 용기는 본원에 기재된 바와 같은 벨로우즈 용기, 백(60) 또는 임의의 다른 적합한 멸균 용기일 수 있다. 처음에, 수확 밸브(20)가 밀봉된다. 수확 밸브(20)는 세포를 용기(12)로부터 추가 용기(60)로 이동시키기 위해 용기(12), 이송 튜브(50) 및 추가 용기(60) 사이의 유체 경로를 개방하도록 작동 가능하다.

수확 밸브(20) 및 이송 튜브(50)는 생물반응기(10)와 사전조립되어 제공될 수 있다. 백(60)은 또한 이송 튜브(50)에 사전조립되어 제공될 수 있다. 기부벽(14)은 이송 튜브(50) 및/또는 백(60)을 고정하기 위해 용기(12)의 내부 용적 반대쪽에 있는 이의 하부 측면에 클립을 포함할 수 있다. 도 3 내지 도 5에 도시된 바와 같이, 기부 커버(80)는 백(60)을 보호하고 수확 밸브(20)의 의도치 않은 작동을 방지하기 위해 사용하지 않을 때 수확 밸브(20), 이송 튜브(50) 및 백(60)을 덮도록 제공될 수 있다. 기부 커버(80)는 기기, 예를 들어 감지 기기가 기부벽(14)과 접촉하거나 그렇지 않으면 상호작용하는 것을 허용하는 구멍(82)을 포함할 수 있다. 기부 커버(80)는 기부벽(14)에 힌지식으로 연결되거나 그렇지 않으면 제거 가능하게 연결될 수 있다. 기부 커버(80)는 기부 커버(88)를 기부에 연결하기 위한 클립(84)을 추가로 포함할 수 있다. 사용자 또는 자동화된 장치는 기부 커버(80)를 제거하여 수확 밸브(20)에 접근하기 위해 클립(82)을 작동시킬 수 있다. 기부 커버(80)는 생물반응기(10)의 내용물이 수확될 준비가 되었을 때 제거된다.

생물반응기(10), 수확 밸브(20), 이송 튜브(50) 및 선택적으로 백(60)은 멸균 환경에서 사전조립되거나 사용 전에 멸균되어 생물반응기(10)와 이송 튜브(50) 사이에 밀봉된 멸균 연결을 제공할 수 있다. 대안적인 배열에 따르면, 세포가 수확될 준비가 되었을 때 이송 튜브(50)는 사용자에 의해 수확 밸브(20)에 연결될 수 있다. 이송 튜브(50)는 수확된 세포의 오염을 피하기 위해 층류 후드 또는 클린룸과 같은 멸균 환경에서 수확 밸브(20)에 연결될 수 있다.

수확 밸브(20)는 도 8에 도시된 바와 같이 기부벽(14)에 결합되는 멤브레인(22)을 갖는다. 멤브레인(22)은 용기(12)의 내부 용적을 향한다. 멤브레인(22)은 기부벽(14)의 중심으로부터 오프셋된 위치에 제공될 수 있다. 이하에서 명백해지는 바와 같이, 이 위치에 멤브레인(22)을 제공하는 것은 수확 시, 특히 낮은 용적의 세포 현탁액의 수확 시, 도 6 및 7에 도시된 바와 같이 생물반응기(10)가 수확 밸브(20)의 멤브레인(22)을 향해 기울어질 수 있기 때문에 용기(12)의 내용물의 향상된 제거를 가능하게 한다. 멤브레인(22)은 대안적으로 기부벽(14)의 중심에 위치될 수 있다. 멤브레인(22)은 원형일 수 있다. 대안적으로 멤브레인(22)은 임의의 다른 적합한 형상, 예를 들어 타원형, 정사각형, 삼각형 또는 다른 다각형 형상일 수 있다. 멤브레인(22)은 가요성 물질로 형성된다. 가요성 소재는 탄성 물질일 수 있다. 가요성 물질은 열가소성 엘라스토머(TPE), 실리콘, 저밀도 폴리에틸렌(LDPE), 또는 임의의 다른 적합한 가요성 또는 탄성 물질일 수 있다. 멤브레인(22)은 기부벽(14)에 기밀하게 밀봉될 수 있다. 기밀 밀봉은 멤브레인(22)을 기부벽(14)과 일체로 성형하거나 공압출함으로써, 또는 멤브레인(22)을 기부벽(14)에 예를 들어 초음파 용접으로 용접함으로써 형성될 수 있다. 다른 예에서, 후술되는 바와 같이, 멤브레인(22)은 하우징에 밀봉식으로 부착될 수 있으며, 하우징은 차례로 기부벽(14)에 밀봉식으로 부착되어 멤브레인(22)이 용기(12)의 내부 용적을 향하고 기부벽(14)이 밀봉되도록 한다.

수확 밸브(20)는 또한 도 9에 도시된 바와 같이 액추에이터(32), 바늘 허브(34), 바늘 허브(34)에 고정 장착된 바늘(36), 게이터(38) 및 캠 캡(cam cap)(48)을 포함하는 하우징(30)을 갖는다. 액추에이터(32)는 회전부(40) 및 캠 표면을 갖는 캠 링(cam ring)(42)을 갖는다. 도 10에 도시된 바와 같이, 하우징(30)은 용기(12)의 내부 용적 반대쪽 표면에서 멤브레인(22)을 바로 둘러싸는 기부벽(14)에 연결된다. 대안적으로, 하우징(30)은 용기(12)의 내부 용적 반대쪽 표면에서 멤브레인(22)에 연결될 수 있다.

대안적인 배열에 따르면, 멤브레인(22)은 하우징(30)의 일부일 수 있다. 하우징(30)은 유밀성(fluid-tight seal)을 제공하기 위해 기부벽(14)에 부착, 예를 들어 압입-끼워맞춤(press-fitted)되거나 용접되는 멤브레인(22)을 포함할 수 있다.

도 8에 도시된 바와 같이, 유출 도관(24)은 수확 밸브(20)로부터 용기(12)의 내부 용적으로부터 멀어지는 방향으로 연장된다. 유출 도관(24)은 이하에 추가로 기재되는 바와 같이 멤브레인(22)과 일체로 형성되거나 성형되거나 그렇지 않다면 부착될 수 있다. 유출 도관(24)은 멤브레인(22)의 중심 부분에 위치될 수 있다. 수확 밸브(20)의 작동 전에, 유출 도관(24)은 멤브레인(22)에 의해 용기(12)로부터 밀봉된다.

도 10에 도시된 바와 같이, 멤브레인(22)은 용기(12)의 내부 용적으로부터 멀어지는 방향으로 연장되고 관통 가능한 영역을 정의하는 성형된 연결 형성물(22a)을 포함한다. 성형된 연결 형성물(22a)은 멤브레인(22)과 일체로 형성되거나, 그 위에 성형되거나, 그에 부착될 수 있다. 연결 형성물(22a)은 멤브레인(22)의 중심부에 위치할 수 있다. 성형된 연결 형성물(22a)은 멤브레인(22)과 동일한 물질로 형성될 수 있다.

캐리어 부분(26)은 멤브레인(22), 특히 연결 형성물(22a)에 연결된다. 도 10에 도시된 바와 같이, 플러그(49)는 성형된 연결 형성물(22a)을 캐리어 부분(26)에 연결하도록 배열된다. 플러그(49)는 연결 형성물(22a)과 일체로 성형되거나 이에 부착된다. 플러그(49)는 강성 물질, 예를 들어 폴리카르보네이트, 고밀도 폴리에틸렌(HDPE), 또는 임의의 다른 적합한 강성 중합체로 형성될 수 있다. 도 10에 도시된 바와 같이, 캐리어 부분(26)에는 원주방향 립(lip)(28a)이 제공되고, 플러그(49)에는 원주방향 홈(groove)(28b)이 제공되어 원주방향 립(28a)과 원주방향 홈(28b)은 상호 연결되어 플러그(49)를 통해 연결 형성물(22a)과 캐리어 부분(26) 사이에 견고한 연결을 제공한다.

대안적으로, 캐리어 부분(26)은 클램핑 배열 또는 나사식 연결에 의해 플러그(49) 또는 연결 형성물(22a)에 연결될 수 있거나, 캐리어 부분(26)은 접착제 또는 상응하는 부착 형성물에 의해 플러그(49) 또는 멤브레인(22)에 연결될 수 있다. 예에서, 플러그(49)는 제공되지 않으며, 캐리어 부분(26)은 멤브레인(22)에 직접 부착된다. 예에서, 멤브레인(22)은 연결 형성물(22a)을 포함하지 않으며, 캐리어 부분(26)은 접착제 또는 용접 등에 의해 멤브레인(22)에 부착된다.

캐리어 부분(26)은 캠 팔로워를 가지며, 액추에이터(32)의 캠 링(42)에 연결 가능하다. 액추에이터(32)의 회전은 캐리어 부분(26)의 병진 이동을 야기하여 멤브레인(22)을 제1 위치로부터 제2 위치로 이동시킬 것이다. 액추에이터의 세부사항은 아래에서 더 상세히 설명된다. 캐리어 부분(26)의 병진 이동은 기부벽(12)의 평면에 수직인 방향이다.

도 12a 및 도 13a에 도시된 제1 위치에서, 멤브레인(22)은 실질적으로 용기(12)의 기부벽(14) 평면 내에 있다. 멤브레인(22)은 제1 위치에 있을 때 실질적으로 편평하다. 대안적으로, 멤브레인(22)은 예를 들어 곡선형 기부벽(14)의 표면에 상응하도록 제1 위치에 있을 때 곡선형일 수 있다.

액추에이터(32)는 멤브레인(22)의 일부를 용기(12)의 하부 벽(14) 평면으로부터 도 12b 및 13b에 도시된 제2 위치로 변위시키도록 작동 가능하며, 여기서 멤브레인은 절두체-모양이다. 멤브레인(22)의 변위 부분은 멤브레인(22)의 중심 부분일 수 있다. 대안적으로, 변위 부분은 멤브레인(22)의 중심으로부터 오프셋될 수 있다. 제2 위치에서, 절두체-모양 부재(22)는 유출 도관(24)을 향해 수렴한다.

멤브레인(22)이 제2 위치로 이동함에 따라, 멤브레인에 개구부가 형성된다. 개구부는 멤브레인(22)이 제2 위치를 향해 이동할 때 바늘(36)로 멤브레인을 관통함으로써 형성될 수 있다. 바늘(36)은 바늘 허브(34)에 의해 정지 상태로 유지될 수 있어서 액추에이터(32)에 의한 멤브레인(22)의 병진이 멤브레인(22)을 바늘(36) 쪽으로 당겨서 멤브레인을 관통하여 개구부를 생성한다. 이에 의해 용기(12)의 내부 용적과 바늘(36)의 내부 도관 사이에 유체 경로가 생성된다. 생물반응기(10)의 내용물은 수렴형 절두체-모양 멤브레인(22)에 의해 바늘(36)의 베벨(bevel)(44)을 향해 지향될 것이고, 따라서 수확될 수 있다.

대안적인 배열에 따르면, 바늘(36)은 멤브레인(22)이 제2 위치로 이동된 후에 멤브레인(22)을 관통하도록 작동, 예를 들어 밀거나 미끄러질 수 있다.

바늘(36)은 바람직하게는 수확 수율과 유속을 최대화하기 위해 큰 게이지 바늘이다. 결과적으로, 멤브레인(22)은 세포 현탁액을 수확한 후에 재밀봉할 수 없다. 그러므로, 용기(12)는 일회용 용기이며, 세포 현탁액을 수확한 후에는 재사용될 수 없다.

대안적인 배열에 따르면, 더 작은 바늘이 멤브레인(22)을 관통하는 데 사용될 수 있다. 멤브레인(22)은 또한 자가-밀봉 중합체, 예를 들어 실리콘일 수 있다. 이에, 멤브레인(22)은 관통된 후에도 밀봉을 유지한다. 멤브레인(22)은 1회 이상 관통되어도 계속해서 밀봉을 유지할 수 있다. 이는 밸브(20)가 세포 용액의 다중 수확에 사용되거나 테스트를 위해 세포 용액의 하나 이상의 샘플을 채취하는 것을 가능하게 한다. 대안적으로 이러한 배열은 용기에 물질을 첨가하기 위한 유입 밸브로 사용될 수 있다.

플러그(49) 및/또는 성형된 연결 형성물(22a)은 바늘(36)의 베벨 단부(end)(44)를 수용할 수 있어서, 멤브레인(22)이 제1 위치로부터 제2 위치로 이동할 때 바늘(36)이 멤브레인(22)을 통과하여 관통할 수 있다. 특히, 플러그(49) 및/또는 성형된 연결 형성물(22a)은 바늘(36)이 통과하는 개구부를 가질 수 있다. 플러그(49) 및/또는 성형된 연결 형성물(22a)의 개구부는 바늘(36) 및/또는 바늘 허브(34)와 협력하여 움직임을 안내하고 바늘(36), 멤브레인(22) 및 캐리어 부분(26) 사이의 안정성을 향상시킬 수 있다. 이는 멤브레인(22)을 향한 바늘(36)의 접근 방향을 제어할 수 있다.

액추에이터(32)의 회전부(40)는 캠 링(42)에 고정적으로 결합된다. 이에, 회전부(40)의 회전은 또한 캠 링(42)을 회전시킨다. 회전부(40)는 도 11(1) 및 11(b)에 도시된 바와 같이 하나 이상의 그립 특징부, 예를 들어 러그(40)를 가져서 사용자가 회전부(40)를 잡고 회전시킬 수 있게 한다.

바늘 허브(34)는 도시된 바와 같이 회전부(40) 또는 캠 링(42)에 장착될 수 있다. 바늘 허브(34)는 회전부(40)의 회전이 바늘 허브(34) 또는 바늘(36)을 회전시키지 않도록 회전부(40)에 회전 가능하게 결합될 수 있다.

도 10에 도시된 바와 같이, 게이터(38)는 캠 캡(48)과 바늘 허브(34) 사이의 하단에서 클램핑되고, 예를 들어 원형클립 또는 유사한 것에 의해 캐리어 부분에 부착되는 캐리어 부분(26)까지 상향 연장된다. 게이터(38)는 바늘 허브(34) 및 캐리어 부분(26)에 견고하게 연결될 수 있다. 캐리어 부분(26)은 캠 캡(48), 바늘 허브(34) 및/또는 게이터(38)에 회전 가능하게 구속될 수 있고, 캐리어 부분(26)이 하우징(30)에 대해 축방향으로 슬라이드할 수 있도록 배열될 수 있다.

회전부(40)의 회전은 캠 링(42)을 회전시킨다. 캠 링(42)이 회전함에 따라, 캐리어 부분(26)의 캠 팔로워는 캠 링(42) 상의 캠과 상호 작용하여 캐리어 부분(26)을 기부(14)의 평면에 수직인 방향으로 병진이동하며, 이로써 멤브레인(22)을 제1 위치로부터 제2 위치로 이동시킨다.

제1 위치로부터 제2 위치로의 멤브레인(22)의 병진이동을 달성하기 위해, 회전부는 1/4 회전(즉, 약 90도), 절반 회전(즉, 약 180도), 완전 회전(즉, 약 360도) 또는 임의의 다른 적합한 회전 각도만큼 회전될 수 있다.

도 11(a)에 도시된 바와 같이, 회전부(40)는 폐쇄 위치에 있다. 밸브(20)를 작동시키고 멤브레인(22)을 제2 위치로 이동시키기 위해, 회전부는 도 11(b)에 도시된 위치로 90도 회전될 수 있다.

대안적인 배열에 따르면, 액추에이터(32)의 회전부(40)는 캐리어 부분(26)의 캠 팔로워에 결합되는 캠 표면을 포함한다. 따라서, 회전부의 회전은 캠 팔로워가 회전부(40) 상의 캠과 상호작용하여 캐리어 부분(26)를 기부(14)의 평면에 수직인 방향으로 병진이동시키고, 이로써 멤브레인(22)을 제1 위치로부터 제2 위치로 이동시킬 것이다.

대안적인 배열에서, 캐리어 부분(26)은 캠 표면을 가질 수 있고, 회전부(40) 또는 캠 링(42)은 캐리어 부분(26) 상의 캠 표면과 맞물리도록 배열된 캠 팔로워를 가질 수 있다. 이에, 회전부(40) 및/또는 캠 링(42)의 회전은 전술된 바와 동일한 방식으로 캐리어 부분(26)의 병진운동을 야기할 것이다.

도 10 및 도 13(a)에 도시된 바와 같이, 게이터(38)는 바늘 허브(34)와 캐리어 부분(26) 사이에서 연장되고 바늘(36)을 둘러싼다. 게이터(38)는 용기(12)의 내부 용적과 유출 도관(24), 이 예에서는 밸브 출구(46) 사이의 유체 경로의 멸균성을 유지한다. 게이터(38)는 캐리어 부분(26) 및/또는 멤브레인(22)의 성형된 연결 형성물(22a)에 연결되는 단부 플레이트(38a)를 갖는다. 게이터(38)는 접을 수 있는 콘서티나(concertina) 벽을 갖는다. 콘서티나 벽은 멤브레인(22)이 제1 위치에 있을 때 캐리어 부분(26)을 지지하기에 충분한 강성 및 멤브레인(22) 및 캐리어 부분(26)이 제2 위치를 향해 이동하도록 작동될 때 접혀질(collapse) 만큼 충분한 가요성을 갖는 접이식 벽을 제공한다.

하우징(30)은 멤브레인(22) 및/또는 캐리어 부분(26)을 제2 위치에 고정하기 위한 잠금 배열(미도시)을 포함할 수 있다. 이는 생물반응기(10)의 내용물을 수확하는 동안 멤브레인(22)이 제1 위치로 이동하는 것을 방지할 것이다. 예를 들어, 잠금 배열은 캐리어 부분(26)을 제2 위치에 고정시키기 위해 캐리어 부분(26)에서 상응하는 개구부와 맞물리는 하우징(30)(예를 들어 캠 링(42))의 리프 스프링(leaf spring)일 수 있다.

예에서 수확 밸브(20)의 유출 도관(24)은 하우징(30) 내에 형성되고 바늘(36)과 연통하는 밸브 출구(46)를 포함한다. 밸브 출구(46)는 바늘 허브(34)에 형성되고, 바늘(36)의 내부 도관에 유동적으로 연결된다. 밸브 출구(46)는 루어(luer) 인터페이스 또는 가시 꼭지(barbed spigot)일 수 있다. 밸브 출구(46)는 이송 튜브(50)에 연결될 수 있다. 대안적으로, 생물반응기(10)에는 밸브 출구(46)에 사전조립된 이송 튜브(50)가 제공되어, 이로써 이송 튜브(50)와 수확 밸브(20) 사이에 멸균 연결을 제공할 수 있다.

생물반응기(10)의 내용물을 수확하기 위해, 생물반응기는 도 6 및 도 7에 도시된 바와 같이 수확 프레임(70)의 지지 아암(support arm)(72) 상에 놓일 수 있다. 수확 프레임(70)은 스탠드(74)를 추가로 포함하고, 지지 아암(72)은 각도 α만큼 스탠드(74)에 대해 축회전 가능(pivotal)하다. 지지 아암은 수평 위치로부터 대략 -60도 내지 대략 60도의 각도 α로 축회전 가능할 수 있다. 지지 아암은 바람직하게는 수평 위치로부터 대략 -45도 내지 45도의 각도 α로 축회전 가능하다.

세포를 수확하는 방법은 생물반응기(10)를 지지 아암(72) 위에 놓는 단계를 포함한다. 아암은 수확 밸브(20)가 기부벽(12)의 가장 낮은 지점을 향해 위치되도록 임의의 적합한 각도 α로 축회전된다. 아암은 수평 위치에서 45도 각도 α로 축회전될 수 있다. 백 또는 추가 용기(60) 및 이송 튜브(50)는 수확 밸브(20)와 사전조립될 수 있다. 대안적으로, 이송 튜브(50) 및 백 또는 추가 용기(60)는 수확 프레임(70)에 놓인 후 수확 밸브(20)에 연결될 수 있다. 추가 용기(60)는 생물반응기(20) 아래 위치에 놓인다. 그 후에, 수확 밸브(20)는 예를 들어 회전부(40)를 회전시켜 멤브레인(22)을 제1 위치로부터 제2 위치로 이동시킴으로써 사용자에 의해 개방된다. 멤브레인(22)은 관통될 수 있다. 이로써 생물반응기(10)와 백 또는 추가 용기(60) 사이에 수확 밸브(20)를 통해 유체 경로가 생성된다. 그 후에, 생물반응기의 내용물은 중력 하에 유동하여 백 또는 추가 용기(60)로 이송될 것이다. 수확이 완료되면, 백 또는 추가 용기(60)는 밀봉될 수 있다.

생물반응기(10)로부터 세포 현탁액을 수확하는 동안, 밸브(20)는 유체에 대한 양방향 통로를 제공한다. 이는 식염수 완충액 또는 수확된 세포 현탁액과 같은 유체가 수확 동안 용기(12)의 내부 용적으로 흘러 들어가 생물반응기(10)의 내부 용적을 세척하고 수확 수율을 최대화하는 것을 가능하게 한다. 대안적인 배열에 따르면, 밸브(20)는 유체가 용기(12)의 내부 용적으로부터 이송 튜브(50)까지 단일 방향으로 흐르는 것을 허용할 수 있다. 예를 들어, 일방향 밸브는 세포 현탁액이 내부 용적으로 역류하는 것을 방지하기 위해 바늘(36)에 또는 유출 도관(24)에 제공될 수 있다.

대안적인 배열에 따르면, 생물반응기는 자동화 시스템 내의 작동 플레이트에 의해 기울어질 수 있다. 그 후에, 수확 밸브(20)는 생물반응기(10)의 내용물을 수확하기 위해 자동화 시스템에 의해 작동될 수 있다.

대안적인 구현예에 따르면, 멤브레인(22)을 관통하는 바늘(36) 대신에, 멤브레인(22)은 슬릿 또는 핀포인트 개구부를 포함할 수 있다. 슬릿 또는 핀포인트 개구부는 멤브레인이 제1 위치에 있을 때 밀봉될 수 있고, 멤브레인이 제2 위치로 이동될 때 노출되거나 개방되어 용기(12)의 내부 용적과 유출 도관(24) 사이에 유체 경로를 생성할 수 있다.

액추에이터(32)는 본원에서 회전부(40) 및 캠 링(42)으로 기재되었지만, 본 발명에 사용하기 위한 대안적인 형태의 액추에이터가 고려된다. 예를 들어, 수확 밸브(20)를 작동시켜 멤브레인(22)을 제1 위치로부터 제2 위치로 이동시키기 위해 액추에이터가 미끄러지거나, 눌리거나 당겨질 수 있다.

수확 밸브(20)는 기부벽(14)에 연결되는 것으로 본원에 기재되었다. 수확 밸브(20)는 대안적으로 측벽(16) 또는 인터페이스 플레이트(18)에 연결될 수 있다. 생물반응기(10)는 생물반응기(10)의 내용물을 수확하도록 기울어지고/지거나 뒤집어질 수 있어서, 내용물을 수확할 때 수확 밸브(20)가 하단에 위치하게 된다. 본원에 기재된 용기(12)는 단일 수확 밸브(20)를 갖는 것으로 기재되었다. 그러나, 용기(12)에는 복수의, 예를 들어 2개 이상의 수확 밸브(20)가 제공될 수 있다.

일반적으로, 당업자는 위의 구현예가 단지 예로서 설명되었으며 제한적인 의미가 아니며, 첨부된 청구범위에 의해 정의된 본 발명의 범위를 벗어나지 않으면서 다양한 변경 및 수정이 가능함을 이해할 수 있을 것이다. 전술된 바와 같은 세부 설계에 대한 다양한 변형이 가능하며, 예를 들어 형상, 크기, 배열, 조립, 순서 등에 변형이 있을 수 있다. 예를 들어, 인클로저(enclosure), 평면 인터페이스, 구성요소 유지 요소 등 중 임의의 하나는 임의의 적합한 조합으로 사용될 수 있다. 더욱이, 본 발명은 자동화된 과정과 관련하여 기재되었지만, 당업자는 사용자가 수동으로 또는 반자동으로 상기 과정 단계 중 하나 이상을 수행할 수 있음을 이해할 것이다.

Claims (23)

1. 용기, 예를 들어 생물반응기 용기용 유출 밸브(outlet valve)로서, 유출 밸브는 멤브레인(membrane)을 포함하고, 유출 밸브는 멤브레인이 용기의 내부 용적을 향하게 배열되도록 용기의 벽에 부착 가능하고, 유출 밸브는
   멤브레인이 실질적으로 용기 벽의 평면에 있는 제1 위치로부터
   멤브레인의 일부가 용기 벽의 평면으로부터 변위되어 멤브레인이 절두체(frustum)-모양이 되는 제2 위치로
   멤브레인을 이동시키도록 작동 가능한 액추에이터(actuator)를 추가로 포함하는, 유출 밸브.
2. 제1항에 있어서, 유출 도관이 제1 위치에 있는 멤브레인에 의해 용기로부터 밀봉되도록, 그리고 멤브레인이 제2 위치에 있을 때 용기와 유출 도관 사이에 유체 경로가 형성될 수 있도록 배열된 유출 도관을 추가로 포함하는, 유출 밸브.
3. 제2항에 있어서, 제2 위치에서 멤브레인은 절두체-모양이고 유출 도관을 향해 수렴되는, 유출 밸브.
4. 제2항 또는 제3항에 있어서, 유출 도관은 멤브레인의 중심에 배치되는, 유출 밸브.
5. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 멤브레인이 제1 위치로부터 제2 위치로 이동할 때 멤브레인을 관통하도록 배열된 바늘의 적어도 일부를 추가로 포함하는, 유출 밸브.
6. 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 용기의 벽에 부착 가능한 하우징(housing)을 추가로 포함하고, 하우징은 액추에이터를 포함하는, 유출 밸브.
7. 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 위치에서 변위되는 멤브레인의 일부에 연결된 캐리어 부분을 추가로 포함하고, 액추에이터의 작동이 캐리어 부분을 이동시키고 멤브레인을 제2 위치로 이동시키도록 액추에이터는 캐리어 부분과 맞물리도록 배열되는, 유출 밸브.
8. 제7항에 있어서, 액추에이터는 회전 가능한, 유출 밸브.
9. 제8항에 있어서, 액추에이터와 캐리어 부분 중 하나는 캠(cam)을 포함하고, 액추에이터와 캐리어 부분 중 다른 하나는 액추에이터의 회전이 캐리어 부분을 이동시켜 멤브레인을 제1 위치로부터 제2 위치로 이동하도록 캠과 맞물리게 배열된 캠 팔로워(cam follower)를 포함하는, 유출 밸브.
10. 제8항 또는 제9항에 있어서, 캠은 최대 360도만큼의 엑추에이터의 회전에 의해 멤브레인을 제1 위치로부터 제2 위치로 이동시키도록 구성되는, 유출 밸브.
11. 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 액추에이터는 하나 이상의 그립(gripping) 부분을 포함하는, 유출 밸브.
12. 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 멤브레인이 제2 위치로부터 제1 위치로 이동하는 것을 방지하도록 배열된 잠금 장치(lock)를 포함하는, 유출 밸브.
13. 내부 용적을 정의하는 복수의 벽, 및 멤브레인이 용기의 내부 용적을 향하도록 용기의 벽에 장착된 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 따른 유출 밸브를 포함하는 용기.
14. 제13항에 있어서, 하부 벽(bottom wall) 및 적어도 하나의 측벽을 포함하고, 유출 밸브는 용기의 하부 벽에 장착되는, 용기.
15. 제14항에 있어서, 하부 벽은 실질적으로 원형이고 실질적으로 평면인, 용기.
16. 제14항 또는 제15항에 있어서, 유출 밸브는 하부 벽의 중심으로부터 오프셋되는, 용기.
17. 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 복수의 유출 밸브를 포함하는, 용기.
18. 제13항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 멤브레인이 제2 위치에 있을 때 용기의 내부 용적 밖으로 유체를 이송하기 위해 용기와 유체 연통되도록 배열된 이송 도관을 추가로 포함하는, 용기.
19. 제18항에 있어서, 이송 도관은 가요성 튜브인, 용기.
20. 제19항에 있어서, 가요성 튜브는 유출 밸브에 부착되고, 멤브레인이 제1 위치에 있을 때 가요성 튜브는 저장을 위한 용기에 부착되는, 용기.
21. 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 이송 도관을 통해 용기로부터 유체를 수용하도록 배열된 추가 용기를 추가로 포함하는, 용기.
22. 제13항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 세포 배양 과정을 위한 생물반응기 용기인, 용기.
23. 제22항에 있어서, 유출 밸브는 생물반응기 용기에서 세포 배양 과정이 수행된 후 세포를 수확하기 위한 수확 밸브(harvesting valve)인, 용기.