CN117836398A - 用于容器的出口阀 - Google Patents

Abstract

本发明描述了一种用于容器例如生物反应器容器的出口阀(20)。该出口阀包括膜(22)并且该出口阀可附接到容器的壁上，使得膜被布置成面向容器的内部容积。出口阀进一步包括致动器，该致动器可操作以将膜从膜基本上位于容器的壁的平面内的第一位置移动到膜的一部分从容器的壁的平面移位使得膜是截头锥体形状的第二位置。

Description

用于容器的出口阀

技术领域

本发明涉及一种用于容器的出口阀，并且优选地涉及一种用于生物反应器容器的收集阀。

背景技术

细胞和基因治疗制造过程通常是复杂的，并且包括遍及多个装置的手动或半自动化的步骤。在基于细胞治疗的产品(CTP)制造的各种步骤(即单元操作)中使用的设备系统可以包括用于细胞采集、细胞分离/选择、细胞扩张、细胞洗涤和体积减小、细胞储存和运输的装置。基于制造模型(即自体与异体)、细胞类型、预期目的以及其他因素，单元操作可能具有极大的变化。另外，细胞是“活的”实体，即使对最简单的操作处理(比如细胞转移手术中的差异)也非常敏感。细胞制造设备在确保可扩展性和可重复性方面的作用是用于细胞和基因治疗制造的一个重要因素。

另外，基于细胞治疗的产品(CTP)已经获得了显著的势头，因此需要改进用于各种细胞制造手术的细胞制造设备，例如但不限于干细胞富集、嵌合抗原受体(CAR)T细胞的生成、以及各种细胞制造过程，比如采集、纯化、基因修饰、孵育/回收、洗涤、输注到患者体内和/或冷冻。

细胞的培养或者加工一般需要使用装置来盛放细胞，例如在培养细胞时盛放在合适的培养基中。已知的装置包括振荡器烧瓶、滚瓶、T形烧瓶和袋子。此类瓶或者烧瓶被广泛地使用，但是具有几个缺点。首要的问题是当传代或者随后加工时需要无污染地转移细胞，以及无菌添加补充剂和因子。现有的细胞培养装置需要重新供应培养基和氧气以用于持续的细胞生长。在US 8415144中描述了气体可渗透的细胞培养装置。然而，此类装置也需要将培养基和/或细胞转移到装置中和从装置中移出。

在用于医学的细胞或者基因治疗的生产中的关键的限制因素是缺乏紧凑、自动化的封闭系统来执行无污染的单元操作。例如，在细胞培养、细胞的上游或者后续处理期间，当向培养器皿进行添加时，或者当移除细胞或者移除液体样本时，存在污染的风险。操作系统大部分是手动的，并且因此操作成本非常高。一般需要多件设备来覆盖所有涉及许多转移的非细胞培养步骤，其中的每个步骤都有操作者失误和污染发生的可能。此外，随着手动操作的增加，手动失误的风险随之增加，并且因此目前的劳动密集型过程缺乏临床级治疗学的制造所需的稳健性。

此外，为了在细胞培养过程之后收集细胞，通过将细胞悬浮液经过开口输送，比如通过倾倒细胞悬浮液，或者通过引入实验室器械以提取细胞悬浮液，例如使用移液管，而将细胞悬浮液移动到外部的容器。这暴露了细胞悬浮液并且提供了污染的风险，并且细胞悬浮液的这种处理也可能损伤细胞。

因此，需要改进细胞悬浮液的收集。

发明内容

本发明的某些方面的目的是提供对上述技术和现有技术的改进；尤其是提供一种改进的装置以收集容器(例如生物反应器容器)的内容物，该装置减少或者消除了内容物暴露于污染物。

根据本公开的一个方面，提供了一种用于容器的(例如生物反应器容器)的出口阀，该出口阀包括膜并且该出口阀可附接到容器的壁，使得膜被布置成面向容器的内部容积，其中，出口阀进一步包括致动器，该致动器可操作以将膜从第一位置(其中膜基本上位于容器的壁的平面内)移动到第二位置(其中膜的一部分从容器的壁的平面移位，使得膜是截头锥体形状的)。

因此，出口阀提供了一种用于从生物反应器中提取流体的简单且无菌的器件。膜提供密封，使得生物反应器的内容物在细胞培养过程期间保持无菌。在第一位置，膜基本上位于容器的壁的平面内以为细胞处理提供水平表面。膜可以移动到第二位置，在该第二位置中该膜是截头锥体形状的，以将容器的内容物朝向出口阀的出口引导。

在一些示例中，出口阀能够可替代地用作入口阀，以用于向容器添加材料。

出口阀可以进一步包括出口导管，其被布置成使得出口导管通过处于第一位置的膜与容器密封，并且使得当膜处于第二位置时可以在容器和出口导管之间形成流体路径。出口导管可以为生物反应器容器的内容物提供流体路径以流出容器的内部容积。

在第二位置，膜是截头锥体形状的。截头锥体形状的膜可以朝向出口导管会聚。处于第二位置的阀的截头锥体形状有助于将生物反应器的内容物朝向出口导管汇集。

在第二位置，膜可以是截头圆锥形的，或者截头金字塔形，或者其他截头锥体形状。出口导管可以被布置在膜的中心。出口导管能够可替代地被布置在不是膜的中心的位置处。

出口阀可以包含针的至少一部分，该针被布置成当膜从第一位置移动到第二位置时刺穿膜。针可以与出口导管流体连通，使得在第二位置容器的内容物可以通过针并且流动到出口导管中。

在替代的示例中，膜可以包括开口，例如狭缝或者点状开口，该开口在第一位置被密封并且在第二位置被拉动打开以形成通过膜的流体路径。在一些示例中，出口阀(尤其是出口导管)可以包括突出部，该突出部在第二位置与膜中的开口接合或者对准。

在示例中，出口阀可以进一步包括可附接到容器的壁的壳体。壳体可以包括致动器。在一些示例中，膜附接到壳体，并且壳体可附接到容器的壁。在其他示例中，膜可直接地附接到容器的壁，并且壳体可附接到容器的壁以容纳膜。壳体和/或膜提供了封闭的无菌环境，在该环境中可以进行细胞培养过程。出口阀和/或膜可以气密地密封到容器的壁。

膜可以包括承载部分，该承载部分连接到膜的在第二位置被移位的部分。致动器可以被布置成接合承载部分，使得致动器的操作移动承载部分并且将膜移动到第二位置。

承载部分可以具有开口以容纳针或者出口导管的一部分，例如出口导管的突出部。当膜从第一位置移动到第二位置时，承载部分由此可以控制针朝向膜的接近方向，或者可以控制出口导管和膜中的开口的对准。

出口阀可以进一步包括被布置成保持针的针毂。当膜从第一位置移动到第二位置时，针毂可以被布置成接合承载部分以将针朝向膜引导。

在示例中，致动器可以是可旋转的。致动器能够可旋转地安装到出口阀的壳体。在其他示例中，致动器可以替代地是可滑动的、可按压的或者可拉动的，从而将膜和/或承载部分从第一位置移动到第二位置。

在一些示例中，致动器是可旋转的并且致动器和承载部分中的一个包括凸轮，并且致动器和承载部分中的另一个包括凸轮从动件，该凸轮从动件被布置成接合凸轮，使得致动器的旋转移动承载部分以将膜从第一位置移动到第二位置。

凸轮可以被配置成通过可移动零件多达360度的旋转来将膜从第一位置移动到第二位置。可移动零件可以包括一个或更多个抓握部分。一个或更多个抓握部分可以是一个或更多个凸耳。

在示例中，出口阀可以包括被布置成防止膜从第二位置移动到第一位置的锁。这将防止膜在生物反应器容器的内容物的收集期间或者之后移动返回到第一位置。该锁可以确保出口阀是“一次性”的。

出口阀可以进一步包括被布置成在膜和壳体的一部分之间延伸的防护罩，使得当膜处于第一位置时出口导管和/或针被包围。防护罩的一端可以附接到膜或者承载部分。防护罩保持容器的内部容积和出口导管之间的流体路径的无菌性。防护罩可以是柔性的(例如是可压缩的或者可折叠的)，以适应膜从第一位置到第二位置的运动。

根据本公开的另一方面，提供了一种容器，例如生物反应器容器，其包括限定内部容积的多个壁，并且如上所述的出口阀安装到容器的壁，使得膜面向容器的内部容积。

容器可以包括底壁和至少一个侧壁，并且其中，出口阀可以被安装在容器的底壁上。这允许通过重力收集容器的内容物。

容器可以进一步包括顶壁或顶盖。顶壁或顶盖可以是包括一个或更多个端口的接口板。顶壁或顶盖可以密封内部容积以便为细胞培养过程提供无菌环境。在细胞培养过程期间，接口板可以通过端口提供材料的引入或者提取。

在替代的示例中，出口阀可以是入口阀并且可以安装在接口板中以将材料添加到容器中。

侧壁可以是可压缩的。侧壁可以具有可压缩的波纹管结构。相应地，底壁可以朝向顶壁或顶盖是可移动的，以用于混合生物反应器的内容物以及用于调节生物反应器的容积和容器的内容物的高度。

底壁可以基本上是圆形的。底壁可以基本上是平面的。

出口阀可以偏离底壁的中心。由于容器可以被倾斜并且通过重力移除内容物，因此这提供了对少量体积的流体或者细胞悬浮液的改进的移除。出口阀可以替代地被定位在底壁的中心部分处。

容器可以包括多个出口阀。出口阀中的至少一个可以是前述段落中所述的出口阀。

该容器可以进一步包括输送导管，该输送导管被布置成当膜处于第二位置时与容器流体连通，以将流体输送出容器的内部容积。输送导管可以是柔性管。这允许将容器中已收集的内容物输送到患者，或者输送到外部的容器，比如袋子或者另外的生物反应器中。

柔性管可以附接到出口阀，并且其中，当膜处于第一位置时，柔性管可以附接到容器以便于储存。柔性管可以通过将柔性管夹持到容器的底壁以便于储存。封盖能够可移除地连接到底壁。封盖可以铰接地连接到底壁。当不使用时，封盖可以覆盖柔性管和出口阀。

该容器可以进一步包括另外的容器，其被布置成经由输送导管从容器接收流体。另外的容器可以是袋子。袋子可以附接到容器以便于存储。另外的容器可以是第二生物反应器，使得可以在第二生物反应器中进行进一步的细胞培养过程。

容器可以是用于细胞培养过程的生物反应器容器。

出口阀可以是用于在生物反应器容器中执行细胞培养过程后收集细胞的收集阀。

附图说明

现在仅通过示例的方式在下文中参考附图描述本发明的示例实施例，其中：

图1示出了具有收集阀的生物反应器的透视图。

图2示出了生物反应器容器的基座壁的透视图。

图3示出了生物反应器容器和传感器器械的侧视图。

图4示出了生物反应器容器的由基座封盖覆盖的基座壁的透视图。

图5示出了生物反应器容器和基座封盖的侧视图。

图6示出了组装在收集框架上的生物反应器的透视图。

图7示出了组装在收集框架上的生物反应器的透视图。

图8示出了生物反应器容器的剖视透视图。

图9示出了收集阀的分解视图。

图10示出了收集阀的剖视图。

图11(a)示出了处于第一位置的收集阀的底部视图。

图11(b)示出了处于第二位置的收集阀的底部视图。

图12(a)示出了包括处于第一位置的收集阀的生物反应器容器的基座壁的内侧的透视图。

图12(b)示出了包括处于第二位置的收集阀的生物反应器容器的基座壁的内侧的透视图。

图13(a)示出了处于第一位置的收集阀的剖视图。

图13(b)示出了处于第二位置的收集阀的剖视图。

具体实施方式

所描述的示例性实施例涉及一种用于处理生物材料的组件。特别地，一些实施例涉及一种灭菌的或无菌的组件。应当注意的是，术语“灭菌的”和“无菌的”在整个本公开中可以互换地使用。详细说明书中对流体的引用并不旨在将保护的范围限制于此类材料。如本领域技术人员将认识到的，本文所述的流体仅仅是用于与所述组件一起使用的合适材料的示例。同样地，可以引用容器、生物反应器等，然而，这种引用并不旨在将保护的范围限制于此类容器或生物反应器。如本领域技术人员将认识到的，容器、生物反应器等在本文中仅仅作为示例进行描述。

以下描述中使用的某些术语只是为了方便而非限制性的。词语“上部”和“下部”表示参考附图中的方向，并且在组装和安装时与所描述的部件相关。词语“内侧”、“向内地”和“外侧”以及“向外地”分别是指朝向和远离所述元件的指定中心线或几何中心(例如中心轴线)的方向，具体含义从说明书的上下文中变得清楚。此外，术语“近侧”(即靠近)和“远侧”(即远离)表示相对于轴线或附接点的位置。

此外，如本文所用，术语“连接”、“固接”、“联接”等旨在包括在两个构件之间没有任何其他构件介于其间的直接连接，以及其中一个或更多个其他构件介于其间的构件之间的间接连接。该术语包括上文具体提到的词语、其衍生词和类似意思的词语。

此外，除非另有说明，否则序数形容词的使用，比如“第一”、“第二”、“第三”等仅仅表示引用了相似对象的不同实例，并且并不旨在暗示如此描述的对象无论是时间上、空间上、排序上或者是以任何其他方式必须在给定的序列中。相同的附图标记始终用于描述相似的特征。

图1示出了包括容器12的生物反应器10，该容器具有基座壁14和侧壁16，该基座壁与侧壁之间具有内部容积。该内部容积适用于盛放细胞悬浮液。基座壁14是圆形的。然而，基座壁14可以是任何其他适当的形状，比如椭圆形、方形、三角形或者其他多边形的形状。基座壁14可以是基本上平面的。容器12可以沿着其纵向轴线是可扩张的。例如，侧壁16可以是可压缩的。可压缩的侧壁16可以具有波纹管结构。波纹管结构具有多个横向刚性部段。每对相邻的横向刚性部段与可变形区域交错，以便允许生物反应器沿着纵向轴线的压缩。

生物反应器10还设置有连接到侧壁16的接口板18，使得接口板18密封容器12的内部容积。接口板18与基座壁14相对。该接口板可以包括多个端口，比如流体或者固体悬浮液之类的材料可以通过这些端口被添加到内部容积和/或从内部容积中提取。这些材料可以包括细胞、培养基、生长因子、蛋白质、样本、洗涤溶液、珠粒、抗体、病毒或者任何其他用于细胞培养的材料。在细胞培养过程期间，此类材料可以在预定时间或者根据需要并当需要时通过端口被添加或者提取。生物反应器10因此可以用于在封闭系统中培养细胞。

为了在生物反应器10中培养细胞，将细胞添加到容器12中。细胞可以被添加到悬浮液中。在添加细胞之前或者添加细胞之后，将培养基与细胞一起添加到容器中。其他材料也可以被添加到容器中，例如生长因子、蛋白质、洗涤溶液、珠粒、抗体或者病毒。细胞可以在容器中增殖和扩张。细胞可以通过移除废弃培养基进行洗涤，可选地使用缓冲液来洗涤细胞，并且随后向生物反应器中添加新的培养基。在细胞培养过程结束时，将细胞悬浮液从容器中移除，这被称为细胞收集。一旦细胞被收集，则可以将细胞输送到另一个容器60中，例如另外的生物反应器或者袋子中。收集的细胞可以被注射到患者体内。

图1到图3示出了设置在容器12的基座壁14中的出口阀，尤其是收集阀20。收集阀20可以连接到能够用于将容器12连接到另外的容器60的输送管50。输送管50可以是柔性管。另外的容器可以是如本文所述的波纹管容器、袋子60或者任何其他适当的无菌容器。最初地，收集阀20被密封。收集阀20可操作以打开容器12、输送管50和另外的容器60之间的流体路径，以用于将细胞从容器12移动到另外的容器60。

收集阀20和输送管50可以与生物反应器10预先组装在一起。袋子60也可以被设置成预先组装到输送管50。基座壁14可以包括在其下部侧(与容器12的内部容积相对)的夹子以保持输送管50和/或袋子60。如图3到图5所示，可以提供基座封盖80以在不使用时覆盖收集阀20、输送管50和袋子60，以保护袋子60并且防止收集阀20的意外地致动。基座封盖80可以包括孔82，该孔允许器械(例如感测器械)接触基座壁14或者以其他方式与该基座壁相互作用。基座封盖80可以铰接地连接(或者以其他方式可移除地连接)到基座壁14。基座封盖80可以进一步包括夹子84以将基座封盖80连接到基座。使用者或者自动化装置可以操作夹子84来移除基座封盖80，以接近收集阀20。在生物反应器10的内容物准备好被收集时，移除基座封盖80。

生物反应器10、收集阀20、输送管50以及可选地袋子60可以在无菌环境中预先组装，或者在使用前进行消毒以在生物反应器10和输送管50之间提供密封的无菌连接。根据替代的布置，输送管50可以在准备好收集细胞时由使用者连接到收集阀20。输送管50可以在无菌环境中(比如层流罩或者洁净室)连接到收集阀20，以避免对收集的细胞造成污染。

如图8所示，收集阀20具有联接到基座壁14的膜22。膜22面向容器12的内部容积。膜22可以设置在偏离基座壁14的中心的位置处。如在下文中将变得清楚的，在该位置设置膜22允许在收集时(尤其是在收集少量体积的细胞悬浮液时)促进容器12的内容物的移除，这是因为生物反应器10可以朝向收集阀20的膜22倾斜，如图6和图7所示。膜22可以替代地被定位在基座壁14的中心。膜22可以是圆形的。可替代地，膜22可以是任何其他适当的形状，例如椭圆形、方形、三角形或其他多边形的形状。膜22由柔性材料制成。柔性材料可以是弹性材料。柔性材料可以是热塑性弹性体(TPE)、硅树脂、低密度聚乙烯(LDPE)或者任何其他适当的柔性或弹性材料。膜22可以被气密地密封到基座壁14。可以通过将膜22与基座壁14一体地模制或者共挤出，或者通过将膜22焊接(例如超声波焊接)到基座壁14来形成气密密封。在其他示例中，如在下文中所述，膜22可以密封地附接到壳体，该壳体进而密封地附接到基座壁14，使得膜22面向容器12的内部容积并且基座壁14被密封。

如图9所示，收集阀20还具有壳体30，该壳体包括致动器32、针毂34、固定地安装到针毂34的针36、防护罩38和凸轮盖48。致动器32具有可旋转零件40和具有凸轮表面的凸轮环42。如图10所示，壳体30在与容器12的内部容积相对的表面上连接到紧密地包围膜22的基座壁14。可替代地，壳体30可以在与容器12的内部容积相对的表面上连接到膜22。

根据替代的布置，膜22可以是壳体30的一部分。壳体30可以包括膜22，该膜被附接到(例如压配合到或者被焊接到)基座壁14，以提供紧密的流体密封。

如图8所示，出口导管24从收集阀20延伸，远离容器12的内部容积。如在下文中进一步所述的，出口导管24可以与膜22一体地形成，或者是被模制或者以其他方式被附接在其上。出口导管24可以定位在膜22的中心部分处。在收集阀20的致动之前，出口导管24通过膜22与容器12密封隔离。

如图10所示，膜22包括模制的连接组成部22a，该连接组成部远离容器12的内部容积延伸并且限定可刺穿区域。模制的连接组成部22a可以与膜22一体地形成(被模制在该膜上或者被附接到该膜上)。连接组成部22a可以位于膜22的中心部分处。模制的连接组成部22a可以由与膜22相同的材料形成。

承载部分26连接到膜22，尤其是连接到连接组成部22a。如图10所示，插塞49被布置成将模制的连接组成部22a连接到承载部分26。插塞49与连接组成部22a一体地模制，或者附接到该连接组成部。插塞49可以由刚性材料(例如聚碳酸酯、高密度聚乙烯(HDPE)或者任何其他适当的刚性聚合物)形成。如图10所示，承载部分26设置有周向唇缘28a并且插塞49设置有周向凹槽28b，使得周向唇缘28a和周向凹槽28b相互连接，以经由插塞49在连接组成部22a和承载部分26之间提供牢固的连接。

可替代地，承载部分26可以通过夹紧布置或者螺纹连接而连接到插塞49或者连接组成部22a，或者承载部分26可以通过粘合剂或者通过相应的附件组成部连接到插塞49或膜22。在示例中，未设置插塞49并且承载部分26直接地附接到膜22。在示例中，膜22不包括连接组成部22a并且承载部分26通过粘合剂或焊接等附接到膜22。

承载部分26具有凸轮从动件并且可连接到致动器32的凸轮环42。致动器32的旋转将引起承载部分26的平移运动，以将膜22从第一位置移动到第二位置。致动器的细节将在下文进一步详细描述。承载部分26的平移运动是在垂直于基座壁14的平面的方向上。

如图12a和图13a所示，在第一位置，膜22基本上位于容器12的基座壁14的平面上。膜22在处于第一位置时基本上是平坦的。可替代地，膜22在处于第一位置时可以是弯曲的，例如对应于弯曲的基座壁14的表面。

如图12b和图13b所示，致动器32可操作以将膜22的一部分从容器12的底壁14的平面移位到第二位置，膜在该第二位置是截头锥体形状的。膜22的移位部分可以是膜22的中心部分。可替代地，移位部分可以偏离膜22的中心。在第二位置，截头锥体形状的构件22朝向出口导管24会聚。

当膜22移动到第二位置时，在膜中形成开口。开口可以在膜22朝向第二位置移动时通过用针36刺穿膜来形成。针36可以由针毂34保持静止，使得膜22通过致动器32的平移将膜22朝向针36拉动，该针将膜刺穿以形成开口。由此在容器12的内部容积和针36的内部导管之间形成流体路径。生物反应器10的内容物将通过会聚的截头锥体形状的膜22被朝向针36的坡口44引导，并且可以因此被收集。

根据替代的布置，在膜22已经移动到第二位置之后，针36可以被致动(例如被推动或者滑动)以刺穿膜22。

针36优选地是较大规格的针，以最大化收集产量和流动速度。结果是，膜22在收集细胞悬浮液后是不可再密封的。容器12因此是一次性的容器并且在细胞悬浮液的收集后无法重复使用。

根据替代的布置，可以使用较小的针来刺穿膜22。膜22也可以是自密封聚合物，例如硅树脂。因此，膜22在被刺穿后保持密封。膜22可以被刺穿多于一次并且继续保持密封。这允许阀20被用于细胞溶液的多次收集，或者允许获取一次或更多次细胞溶液的样本用于测试。这种布置可以替代地被用作入口阀，以用于向容器添加材料。

插塞49和/或模制的连接组成部22a可以容纳针36的坡口端部44，使得针36在膜22从第一位置移动到第二位置时可以穿过并且刺穿膜22。特别地，插塞49和/或模制的连接组成部22a可以具有针36从其穿过的开口。插塞49和/或模制的连接组成部22a中的开口可以与针36和/或针毂34配合以在针36、膜22和承载部分26之间引导运动并且提高稳定性。这可以控制针36朝向膜22的接近方向。

致动器32的可旋转零件40被固定地联接到凸轮环42。相应地，可旋转零件40的旋转也使凸轮环42旋转。可旋转零件40可以具有一个或更多个抓握特征，例如图11(a)和图11(b)中所示的凸耳40，以允许使用者抓握并且旋转可旋转零件40。

如图所示，针毂34可以安装到可旋转零件40，或者安装到凸轮环42。针毂34能够可旋转地联接到可旋转零件40，使得可旋转零件40的旋转不会使针毂34或者针36旋转。

如图10所示，防护罩38在下端部处被夹持在凸轮盖48和针毂34之间并且向上延伸到承载部分26，在该承载部分中防护罩例如通过弹性挡圈或者类似物附接到承载部分。防护罩38可以刚性地连接到针毂34和承载部分26。承载部分26能够可旋转地约束到凸轮盖48、针毂34和/或防护罩38，并且被布置成使得承载部分26能够相对于壳体30轴向地滑动。

可旋转零件40的旋转使凸轮环42旋转。在凸轮环42旋转时，承载部分26的凸轮从动件与凸轮环42上的凸轮相互作用，以使承载部分26在垂直于基座14的平面的方向上平移，由此将膜22从第一位置移动到第二位置。

为了实现膜22从第一位置到第二位置的平移，可旋转零件可以旋转四分之一圈(即大约90度)、半圈(即大约180度)、整圈(即大约360度)或者任何其他适当的旋转角度。

如图11(a)所示，可旋转零件40位于闭合位置。为了将阀20致动并且将膜22移动到第二位置，可旋转零件可以转动90度到达图11(b)中所示的位置。

根据替代的布置，致动器32的可旋转零件40包括凸轮表面，该凸轮表面联接到承载部分26的凸轮从动件。可旋转零件的旋转将因此引起凸轮从动件与可旋转零件40上的凸轮相互作用，以使承载部分26在垂直于基座14的平面的方向上平移，由此将膜22从第一位置移动到第二位置。

在替代的布置中，承载部分26可以具有凸轮表面，并且可旋转零件40或者凸轮环42可以具有凸轮从动件，该凸轮从动件被布置成接合承载部分26上的凸轮表面。因此，可旋转零件40和/或凸轮环42的旋转将使得承载部分26以与上文所述的相同的方式平移。

如图10和图13(a)所示，防护罩38在针毂34和承载部分26之间延伸并且包围针36。防护罩38保持在容器12的内部容积和出口导管24(在该示例中为阀出口46)之间的流体路径的无菌性。防护罩38具有端板38a，该端板连接到承载部分26和/或连接到膜22的模制的连接组成部22a。防护罩38具有可折叠的手风琴式壁。该手风琴式壁提供了可折叠的壁，该壁具有足够的刚性，以当膜22处于第一位置时支撑承载部分26，并且具有足够的柔性以在膜22和承载部分26被致动而朝向第二位置移动时折叠。

壳体30可以包括锁定装置(未示出)以将膜22和/或承载部分26锁定在第二位置。这将防止膜22在生物反应器10的内容物的收集期间移动到第一位置。例如，锁定装置可以是壳体30中(例如在凸轮环42中)的板簧，该板簧接合承载部分26中的相应开口以将承载部分26锁定在第二位置。

在示例中，收集阀20的出口导管24包括形成在壳体30中并且与针36连通的阀出口46。阀出口46形成在针毂34中并且流体地连接到针36的内部导管。阀出口46可以是鲁尔接口或者带倒钩的龙头。阀出口46可以连接到输送管50。可替代地，生物反应器10可以设置有预先组装到阀出口46的输送管50，由此在输送管50和收集阀20之间提供无菌连接。

为了收集生物反应器10的内容物，可以将生物反应器放置在收集框架70的支撑臂72上，如图6和图7所示。收集框架70进一步包括支架74，支撑臂72相对于支架74枢转角度α。支撑臂可以从水平的位置枢转大约-60度到大约60度之间的角度α。支撑臂优选地可从水平的位置枢转大约-45度到45度之间的角度α。

收集细胞的方法包括将生物反应器10放置在支撑臂72上。该臂枢转到任何适当的角度α，使得收集阀20朝向基座壁14的最低点定位。臂可以从水平位置枢转到45度的角度α。袋子或者另外的容器60以及输送管50可以与收集阀20预先组装在一起。可替代地，在将收集阀20放置在收集框架70上之后，可以将输送管50和袋子或者另外的容器60连接到该收集阀。另外的容器60被放置在生物反应器10下方的位置处。然后，使用者打开收集阀20，例如通过旋转可旋转零件40以将膜22从第一位置移动到第二位置。膜22可以被刺穿。由此通过收集阀20在生物反应器10和袋子或者另外的容器60之间形成流体路径。然后生物反应器的内容物将在重力作用下流动并且输送到袋子或者另外的容器60中。一旦收集完成，则袋子或者另外的容器60可以被密封。

在从生物反应器10收集细胞悬浮液期间，阀20为流体提供了双向通路。这允许流体(比如盐水缓冲液或者收集的细胞悬浮液)在收集期间被冲洗到容器12的内部容积中，以洗涤生物反应器10的内部容积并且使收集产量最大化。根据替代的布置，阀20可以仅允许流体在单一方向上从容器12的内部容积流动到输送管50。例如，可以在针36或者出口导管24中提供单向阀，以防止细胞悬浮液回流到内部容积中。

根据替代的布置，生物反应器可以通过自动化系统内的致动板倾斜。然后，收集阀20可以由自动化系统致动以收集生物反应器10的内容物。

根据替代的实施例，代替刺穿膜22的针36，膜22可以包括狭缝或者针尖开口。狭缝或者针尖开口可以在膜处于第一位置时密封并且在膜移动到第二位置时暴露或者打开，以在容器12的内部容积和出口导管24之间形成流体路径。

致动器32在本文中已经被描述为可旋转零件40和凸轮环42，然而可替代形式的致动器被考虑与本发明一起使用。例如，致动器可以被滑动、按压或者拉动以致动收集阀20，从而将膜22从第一位置移动到第二位置。

收集阀20在本文中已经被描述为连接到基座壁14。收集阀20可以替代地连接到侧壁16或者连接到接口板18。生物反应器10可以倾斜和/或倒置以收集生物反应器10的内容物，使得收集阀20在收集内容物时被定位在其下端部处。本文描述的容器12已经被描述为具有单个收集阀20。然而，容器12可以设置有多个(例如两个或更多个)收集阀20。

总体上，本领域技术人员将应当理解的是，以上实施例仅通过示例性而非任何限制性意义的方式进行了描述，并且在不脱离由所附权利要求限定的本发明的范围的情况下，各种替换和修改是可能的。对如上所述的详细设计的各种修改是可能的，例如，在形状、尺寸、布置、组装、序列等方面可以存在变化。例如，外壳、平面接口、部件保持元件等中的任何一个可以以任何适当的组合使用。此外，尽管本发明已经关于自动化过程进行了描述，但是本领域技术人员将应当理解，使用者可以手动地或者半自动地进行一个或更多个上述过程步骤。

Claims (23)

1.一种用于容器例如生物反应器容器的出口阀，所述出口阀包括膜并且所述出口阀能附接到容器的壁，使得所述膜被布置成面向所述容器的内部容积，其中，所述出口阀进一步包括致动器，所述致动器能操作以将所述膜从第一位置移动到第二位置，

在所述第一位置，所述膜基本上位于所述容器的壁的平面内，

在所述第二位置，所述膜的一部分从所述容器的壁的平面移位，使得所述膜是截头锥体形状的。

2.根据权利要求1所述的出口阀，其进一步包括出口导管，所述出口导管被布置成使得所述出口导管通过处于第一位置的膜与所述容器密封隔离，并且使得当所述膜处于第二位置时在所述容器和所述出口导管之间形成流体路径。

3.根据权利要求2所述的出口阀，其中，在所述第二位置，所述膜是截头锥体形状的并且朝向所述出口导管会聚。

4.根据权利要求2或权利要求3所述的出口阀，其中，所述出口导管被设置在所述膜的中心。

5.根据权利要求2至4中的任一项所述的出口阀，其进一步包括针的至少一部分，所述针被布置成在所述膜从第一位置移动到第二位置时刺穿所述膜。

6.根据任一项前述权利要求所述的出口阀，其进一步包括能附接到所述容器的壁的壳体，所述壳体包括所述致动器。

7.根据任一项前述权利要求所述的出口阀，其进一步包括承载部分，所述承载部分连接到所述膜的在第二位置移位的部分，并且其中，所述致动器布置成接合所述承载部分，使得所述致动器的操作移动所述承载部分并且将所述膜移动到第二位置。

8.根据权利要求7所述的出口阀，其中，所述致动器是能旋转的。

9.根据权利要求8所述的出口阀，其中，所述致动器和所述承载部分中的一个包括凸轮，并且所述致动器和所述承载部分中的另一个包括凸轮从动件，所述凸轮从动件被布置成接合所述凸轮，使得所述致动器的旋转使所述承载部分移动以将所述膜从第一位置移动到第二位置。

10.根据权利要求8或权利要求9所述的出口阀，其中，所述凸轮被配置成通过所述致动器高达360度的旋转来将所述膜从第一位置移动到第二位置。

11.根据任一项前述权利要求所述的出口阀，其中，所述致动器包括一个或更多个抓握部分。

12.根据任一项前述权利要求所述的出口阀，其包括被布置成防止所述膜从第二位置移动到第一位置的锁。

13.一种容器，其包括限定内部容积的多个壁以及根据任一项前述权利要求所述的出口阀，所述出口阀安装到所述容器的壁，使得所述膜面向所述容器的内部容积。

14.根据权利要求13所述的容器，其包括底壁和至少一个侧壁，并且其中，所述出口阀安装到所述容器的底壁。

15.根据权利要求14所述的容器，其中，所述底壁基本上是圆形的并且基本上是平面的。

16.根据权利要求14或权利要求15所述的容器，其中，所述出口阀偏离所述底壁的中心。

17.根据权利要求13至16中的任一项所述的容器，其包括多个根据权利要求1至12中的任一项所述的出口阀。

18.根据权利要求13至17中的任一项所述的容器，其进一步包括输送导管，所述输送导管被布置成当所述膜处于第二位置时与所述容器流体连通，以将流体输送出所述容器的内部容积。

19.根据权利要求18所述的容器，其中，所述输送导管是柔性管。

20.根据权利要求19所述的容器，其中，所述柔性管附接到所述出口阀，并且其中，当所述膜位于第一位置时，所述柔性管附接到所述容器以便于储存。

21.根据权利要求18至20中的任一项所述的容器，其进一步包括被布置成经由所述输送导管从所述容器接收流体的另外的容器。

22.根据权利要求13至21中的任一项所述的容器，其中，所述容器是用于细胞培养过程的生物反应器容器。

23.根据权利要求22所述的容器，其中，所述出口阀是用于在所述生物反应器容器中执行细胞培养过程后收集细胞的收集阀。