CN1845757B - 细胞因子混合物在制备由于预敏化癌症的药物中的用途和用于治疗癌症的药物组合物 - Google Patents
细胞因子混合物在制备由于预敏化癌症的药物中的用途和用于治疗癌症的药物组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1845757B CN1845757B CN2004800254036A CN200480025403A CN1845757B CN 1845757 B CN1845757 B CN 1845757B CN 2004800254036 A CN2004800254036 A CN 2004800254036A CN 200480025403 A CN200480025403 A CN 200480025403A CN 1845757 B CN1845757 B CN 1845757B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- ratio
- proportion
- mitogen
- serum
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 111
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 57
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 50
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 25
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 title claims abstract description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 37
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 claims abstract description 171
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 claims abstract description 171
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims abstract description 73
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims abstract description 73
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 50
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims abstract description 31
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 claims abstract description 31
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 claims abstract description 28
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 claims abstract description 26
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims abstract description 25
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 claims abstract description 22
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 claims abstract description 22
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims abstract description 19
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 claims description 35
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 claims description 32
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims description 29
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 claims description 25
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 claims description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 20
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 15
- 101710151805 Mitochondrial intermediate peptidase 1 Proteins 0.000 claims description 13
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 claims description 10
- 101001002657 Homo sapiens Interleukin-2 Proteins 0.000 claims description 7
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 claims description 7
- 230000036541 health Effects 0.000 claims description 7
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 claims description 6
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 claims description 6
- 108010082786 Interleukin-1alpha Proteins 0.000 claims description 6
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 claims description 6
- 102000004083 Lymphotoxin-alpha Human genes 0.000 claims description 6
- 108090000542 Lymphotoxin-alpha Proteins 0.000 claims description 6
- 230000003053 immunization Effects 0.000 claims description 6
- 238000002649 immunization Methods 0.000 claims description 6
- 102000001327 Chemokine CCL5 Human genes 0.000 claims description 5
- 108010055166 Chemokine CCL5 Proteins 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 230000008520 organization Effects 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 claims description 2
- 102000004125 Interleukin-1alpha Human genes 0.000 claims 3
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 37
- 230000018486 cell cycle phase Effects 0.000 abstract description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 14
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 12
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 abstract description 10
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 10
- -1 IL-1beta Proteins 0.000 abstract description 9
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 abstract description 6
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 abstract description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 4
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 abstract description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 89
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 25
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 22
- 238000011160 research Methods 0.000 description 18
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 16
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 15
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 15
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 14
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 14
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 13
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 13
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 13
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 12
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 9
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 9
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 9
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 9
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 9
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 9
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 8
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 7
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 7
- 210000003725 endotheliocyte Anatomy 0.000 description 6
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 6
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 6
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 6
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 5
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 5
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 5
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 5
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 5
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 5
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 5
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 5
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 210000003171 tumor-infiltrating lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- 108010038453 Interleukin-2 Receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000010789 Interleukin-2 Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108700018351 Major Histocompatibility Complex Proteins 0.000 description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 4
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 210000002864 mononuclear phagocyte Anatomy 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 230000020382 suppression by virus of host antigen processing and presentation of peptide antigen via MHC class I Effects 0.000 description 4
- 230000001360 synchronised effect Effects 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 3
- 206010058314 Dysplasia Diseases 0.000 description 3
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 3
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 3
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 3
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 3
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 3
- 102100020881 Interleukin-1 alpha Human genes 0.000 description 3
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 3
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 3
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 3
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 3
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 3
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 3
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 3
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 3
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 3
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 3
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 3
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 3
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 3
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 3
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 3
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 3
- 210000002536 stromal cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- 108010065816 zeta chain antigen T cell receptor Proteins 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 2
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000022361 Human papillomavirus infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 2
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 2
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 2
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 102000000505 Ribonucleotide Reductases Human genes 0.000 description 2
- 108010041388 Ribonucleotide Reductases Proteins 0.000 description 2
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 230000005975 antitumor immune response Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000003190 augmentative effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 2
- 210000003969 blast cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 2
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 2
- 239000013000 chemical inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 2
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 2
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000000710 homodimer Substances 0.000 description 2
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000003832 immune regulation Effects 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- 239000000568 immunological adjuvant Substances 0.000 description 2
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 2
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 2
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 2
- 208000026037 malignant tumor of neck Diseases 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 238000001471 micro-filtration Methods 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 2
- OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 2
- 210000003300 oropharynx Anatomy 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000011885 synergistic combination Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N (2s,3r)-2-[[(2r)-1-[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCCCN LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-AAKVHIHISA-N 2,3-bis[[(z)-12-hydroxyoctadec-9-enoyl]oxy]propyl (z)-12-hydroxyoctadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCC(O)C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/CC(O)CCCCCC)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CC(O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-AAKVHIHISA-N 0.000 description 1
- LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCC LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100039791 43 kDa receptor-associated protein of the synapse Human genes 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000011767 Acute-Phase Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010062271 Acute-Phase Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 102100022987 Angiogenin Human genes 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100506090 Caenorhabditis elegans hil-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 102000016736 Cyclin Human genes 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N D-aspartic acid Chemical group OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 1
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 208000006313 Delayed Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 108010092408 Eosinophil Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 108010039471 Fas Ligand Protein Proteins 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 102000006354 HLA-DR Antigens Human genes 0.000 description 1
- 108010058597 HLA-DR Antigens Proteins 0.000 description 1
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 1
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 1
- 101100268065 Homo sapiens ZAP70 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 108010043766 IRX 2 Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 101000668058 Infectious salmon anemia virus (isolate Atlantic salmon/Norway/810/9/99) RNA-directed RNA polymerase catalytic subunit Proteins 0.000 description 1
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 1
- 238000012695 Interfacial polymerization Methods 0.000 description 1
- 102100026720 Interferon beta Human genes 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 108090000172 Interleukin-15 Proteins 0.000 description 1
- 108010032774 Interleukin-2 Receptor alpha Subunit Proteins 0.000 description 1
- 102000007351 Interleukin-2 Receptor alpha Subunit Human genes 0.000 description 1
- 102100026878 Interleukin-2 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 108090001090 Lectins Proteins 0.000 description 1
- 102000004856 Lectins Human genes 0.000 description 1
- LPGWZGMPDKDHEP-HLTPFJCJSA-N Leurosine Chemical compound C([C@]1([C@@H]2O1)CC)N(CCC=1C3=CC=CC=C3NC=11)C[C@H]2C[C@]1(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC LPGWZGMPDKDHEP-HLTPFJCJSA-N 0.000 description 1
- 244000278243 Limnocharis flava Species 0.000 description 1
- 235000003403 Limnocharis flava Nutrition 0.000 description 1
- 206010062049 Lymphocytic infiltration Diseases 0.000 description 1
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000007651 Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- 101100268066 Mus musculus Zap70 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025157 Oral disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241001631646 Papillomaviridae Species 0.000 description 1
- 208000009608 Papillomavirus Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 102100036691 Proliferating cell nuclear antigen Human genes 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000012891 Ringer solution Substances 0.000 description 1
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical class [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 1
- 210000000662 T-lymphocyte subset Anatomy 0.000 description 1
- 108010022394 Threonine synthase Proteins 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 108010046075 Thymosin Proteins 0.000 description 1
- 102000007501 Thymosin Human genes 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- 108050003222 Transferrin receptor protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100031988 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 6 Human genes 0.000 description 1
- 206010054094 Tumour necrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000004354 Vulvar Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 108010046882 ZAP-70 Protein-Tyrosine Kinase Proteins 0.000 description 1
- 102000007624 ZAP-70 Protein-Tyrosine Kinase Human genes 0.000 description 1
- 101150019975 ZAP70 gene Proteins 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 108010072788 angiogenin Proteins 0.000 description 1
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001399 anti-metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000008003 autocrine effect Effects 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000005388 borosilicate glass Substances 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 229940081733 cetearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000005482 chemotactic factor Substances 0.000 description 1
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000009096 combination chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000011220 combination immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000011254 conventional chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000011443 conventional therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002079 cooperative effect Effects 0.000 description 1
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 102000004419 dihydrofolate reductase Human genes 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000222 eosinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 229940082789 erbitux Drugs 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000556 factor analysis Methods 0.000 description 1
- 108010052621 fas Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000018823 fas Receptor Human genes 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 239000012997 ficoll-paque Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000003911 head and neck carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol;octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO.CCCCCCCCCCCCCCCCCCO UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000003118 histopathologic effect Effects 0.000 description 1
- 102000057041 human TNF Human genes 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003917 human chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 229960003685 imatinib mesylate Drugs 0.000 description 1
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000008629 immune suppression Effects 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 1
- 230000007365 immunoregulation Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229940089536 indocin Drugs 0.000 description 1
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 229940076144 interleukin-10 Drugs 0.000 description 1
- 229940076264 interleukin-3 Drugs 0.000 description 1
- 229940028885 interleukin-4 Drugs 0.000 description 1
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 1
- 229940096397 interleukin-8 Drugs 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002523 lectin Substances 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 230000008747 mitogenic response Effects 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 208000030194 mouth disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical class CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 238000007500 overflow downdraw method Methods 0.000 description 1
- 208000003154 papilloma Diseases 0.000 description 1
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 description 1
- 238000010827 pathological analysis Methods 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 235000013550 pizza Nutrition 0.000 description 1
- 108010000685 platelet-derived growth factor AB Proteins 0.000 description 1
- 210000003281 pleural cavity Anatomy 0.000 description 1
- 208000008423 pleurisy Diseases 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 235000020777 polyunsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 239000000718 radiation-protective agent Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000008521 reorganization Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 210000001533 respiratory mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- GOLXNESZZPUPJE-UHFFFAOYSA-N spiromesifen Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1C(C(O1)=O)=C(OC(=O)CC(C)(C)C)C11CCCC1 GOLXNESZZPUPJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003393 splenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- MHXBHWLGRWOABW-UHFFFAOYSA-N tetradecyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCC MHXBHWLGRWOABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- LCJVIYPJPCBWKS-NXPQJCNCSA-N thymosin Chemical compound SC[C@@H](N)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H]([C@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(O)=O LCJVIYPJPCBWKS-NXPQJCNCSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- 201000005102 vulva cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate Chemical compound [Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960001763 zinc sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229910000368 zinc sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/193—Colony stimulating factors [CSF]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/191—Tumor necrosis factors [TNF], e.g. lymphotoxin [LT], i.e. TNF-beta
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/20—Interleukins [IL]
- A61K38/2006—IL-1
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/20—Interleukins [IL]
- A61K38/2013—IL-2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
- A61K38/217—IFN-gamma
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
本发明涉及一种在治疗处理，例如，化疗、放疗或免疫治疗之前预敏化癌症的突破性方法和一种用于该方法的新型细胞因子混合物。所述细胞因子混合物是无血清和无促细胞分裂剂的混合物，由特定比例的细胞因子例如IL-1β、TNF-α、IFN-γ和GM-CSF比白细胞介素2(IL-2)构成，在诱导肿瘤细胞进入增殖的细胞周期阶段、从而提高它们对化疗、放疗和免疫治疗的易感性方面是有效的。一种这样的新型细胞因子混合物是Multikine
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2003年7月3日提交的美国专利申请系列号10/611,914的优先权。
引言
本发明涉及一种在治疗处理，例如，化疗、放疗或免疫治疗之前预敏化癌症的突破性方法和一种用于该方法的新型细胞因子混合物。所述细胞因子混合物是无血清的和无促细胞分裂剂的混合物，由细胞因子，例如IL-1β、TNF-α、IFN-γ和GM-CSF，与白细胞介素2(IL-2)按特定比例组成，其有效的诱导癌细胞进入增殖性细胞周期阶段，从而提高它们对化疗、放疗和免疫治疗的易感性。一种这样的新型细胞因子混合物是Multikine 
，其可单独或与其他药物组合用于癌症的治疗，从而提高癌症治疗和癌症病人的无病生存的成功率。
发明背景
当前的癌症、特别是实体肿瘤的治疗，主要包括外科手术和随后的放疗和/或化疗。Dunne-Daly CF，″Principles of radiotherapy andradiobiology″，Semin Oncol Nurs.1999Nov；15(4)：250-9；Hensley ML等人，″American Society of Clinical Oncology clinical practiceguidelines for the use of chemotherapy and radiotherapy protectants.″，J Clin Oncol.1999Oct；17(10)：3333-55。与这样的疗法一同，使用有毒的化学治疗剂，例如吉西他滨(Gemcidabin)、长春花碱、顺式铂氨、氟尿嘧啶、甲磺酸伊马替尼、氨甲蝶呤，它们不能区分正常细胞和癌细胞。当生效时，这些及其他有毒的化学治疗剂对于增加病人的整体生存率作用很小。此外，尽管协同的组合化疗和放疗，当前的治疗一般也未能改善癌症病人的5年存活率。即使是抗表皮生长因子受体药剂、抗血管生成药物以及使用例如利妥西单抗、Erbitux和曲妥西单抗药物的免疫和免疫佐剂疗法，未能显著地提高癌症病人的5年存活率。此外，通过任何上述的疗法或其协同的组合，都没有改善癌症类型的癌症病人的完全的症状缓解或无病的生存。
进行研究来提高无病存活率或引起完全症状缓解的一种治疗形式是对癌细胞的细胞分裂周期进行操纵。特别地，周期中的肿瘤细胞一般比非周期中肿瘤细胞对放化疗更为易感，因为在细胞周期中需要复杂的生物化学和生物分子的过程，例如依赖于酶的DNA复制、依赖于酶的磷酸化作用、信号级联、转录活化分子复合物的缔合和解离、细胞结构元件的高分子装配物的形成和解离。通过诱导肿瘤细胞进入细胞周期阶段，可以使用抑制任何所述复杂生物化学过程的抗代谢药剂，例如核糖核苷酸还原酶(RNR)抑制物、二氢叶酸还原酶抑制物或DNA聚合酶抑制物，来终止细胞周期，从而防止肿瘤增殖。
然而，利用细胞周期的已知方法限于用化学治疗剂的连续应用来同步延滞细胞周期。例如，一种已知的方法用嘧啶类似物和随后暴露到高浓度的抗代谢物中，来将恶性细胞延滞在细胞周期的S阶段。B.Bhutan等人，Cancer Res.33：888-894(1973)。在应用了抗代谢物之后，在群体中的少数或没有细胞能够行进超过这个阻滞点。W Vogel等人，Hum.Genet.45：193-8(1978)。
其他努力包括通过改变细胞群体内的细胞周期分布来操纵细胞分裂周期的方法。这些方案刺激恶性细胞从静止阶段进入细胞周期阶段，从而提高它们对在易感的DNA复制阶段起作用的抗代谢药物的易感性。H H Euler等人，Ann.Med.Interne.(Paris)145：296-302(1994)；B C Lampkin等人，J Clin.Invest.50：2204-14(1971)；Alama等人，Anticancer Res.10：853-8(1990)。相反地，其他已知的方法禁止正常细胞进入S阶段从而保护正常细胞免受趋化性药物影响。
使化学治疗与细胞周期阶段同步的又一个已知方法是R E Moran等，Cancer Treat.Rep.64：81-6(1980)描述的所谓脉冲剂量化疗。在这种方法中，通过输注羟基脲，小鼠中的白血病肿瘤细胞被滞留在细胞周期的S阶段。在输注之后，细胞被“释放”以继续细胞周期，在细胞周期中给予小鼠第二药剂(Ara-C)的“脉冲”。意图是在细胞经过易感的细胞周期S阶段时，使第二药剂的影响最大化。然而，结果表明，尽管在羟基脲输注后立刻用Ara-C治疗的小鼠显示了提高的生存率，在羟基脲输注后较晚时间用Ara-C治疗的小鼠没有显示提高的生存率。明显地，简单地用非同时起作用的第二药剂使细胞周期同步不能改善这两种药剂的作用。
然而，利用细胞周期的已知方法继续寻找在剂量、药物动力学、顺序和安排之间的最佳的、但又是被动的协同作用。
可以预期的是，将细胞群体限制在易感的细胞周期阶段，在所述阶段细胞对损伤特别易感，可以通过减少对毒性药物的暴露来使细胞杀伤的动力学向更高效的方向发展，具有副作用方面的更大降低。然而，利用细胞周期延滞或静态同步的实际实验是令人失望的，因为已知方法不能实际地将细胞诱导入细胞周期。更确切地说，所有已知方法只是使目标细胞群体的细胞周期延滞或静态同步的协同性组合合拍。此外，用来影响细胞周期的药剂例如嘧啶和羟基脲可对普通细胞造成损害。
与延滞细胞周期或使细胞周期同步相反，另一种方法自然是诱导细胞进入细胞周期阶段。然而，正如从现有技术从另一方面预示的，诱导细胞进入细胞周期增加了肿瘤的快速生长和复发的风险。但是已知的组合物提高无病存活率或引起完全症状缓解的不断的失败表明，需要以一种方式诱导恶性细胞进入细胞周期，所述方式不使肿瘤增殖，但是增加残余的肿瘤对随后的放疗和/或化疗治疗的敏感性。
因此，需要将肿瘤细胞诱导进入选自G1、S、G2和M(细胞周期的不同阶段)的组的细胞周期的方法，这种新方法能与化疗、免疫治疗和放疗协同地应用。还需要预敏化癌症肿瘤，一般同时需要一种新型无血清和无促细胞分裂剂的细胞因子混合物，所述细胞因子混合物包含特定比例的IL-1β比IL-2、TNF-α比IL-2、IFN-γ比IL-2、以及GM-CSF比IL-2，其出人意料地在诱导肿瘤细胞进入细胞周期阶段或用于预敏化癌症方面表现了比已知组合物好得多的效力。
发明概述
本发明部分地基于一般的预敏化癌症的方法，和新型无血清和无促细胞分裂剂的细胞因子混合物，所述混合物具有特定比例的IL-1β比IL-2、TNF-α比IL-2、IFN-γ比IL-2、以及GM-CSF比IL-2。因此，本发明可使可用于开发作为药物或作为佐剂的组合物与，诸如化疗、免疫治疗和放疗的癌症治疗疗法一同使用。
在本发明的实施方式中，公开了一种用无血清和无促细胞分裂剂的细胞因子混合物改善对赘生物或免疫系统疾病的常规化疗或放疗的方法。该方法提供了与放疗或细胞杀伤的其他物理形式同时使用的用于癌症治疗的预敏化步骤。还预期一种将肿瘤细胞诱导进入选自G1、S、G2和M(细胞周期的不同阶段)的组的易感细胞周期阶段的方法。本发明不局限于任何一种特定类型的癌症，可以包括任何类型的癌症。具体的应用包括在两周时间内每周三次在肿瘤周围，在约20IU到1600IU、或特别地以400IU或以800IU或更高的范围施用无血清和无促细胞分裂剂的细胞因子混合物，或更进一步的每周五次，在约20IU到1600IU、或以400IU、或以800IU的范围内施用，其中IU表示在世界卫生组织关于人类IL-2的1st国际标准86/504中给出的白细胞介素-2的国际单位。
另一个实施方式包括新的和不明显浓度的无血清和无促细胞分裂剂的细胞因子制剂，例如 
所述细胞因子制剂进一步的可以是药物组合物的一部分。在特定的应用中，所述新的无血清和无促细胞分裂剂的细胞因子制剂具有如下特定比例的细胞因子比白细胞介素2(IL-2)：比例范围0.4-1.5的IL-1β比IL-2，优选的为0.7±0.1(IL-1β/IL-2)，比例范围3.2-11.3的TNF-α比IL-2，优选的为9.5±1.8(TNF-α/IL-2)，比例范围1.5-10.9的IFN-γ比IL-2，优选的为6.0±1.1(IFN-γ/IL-2)，和比例范围2.2-4.8的GM-CSF比IL-2，优选的为4.0±0.5(GM-CSF/IL-2)。
在另一个特定的应用中，所述无血清和无促细胞分裂剂的细胞因子制剂或药物组合物具有进一步不同的细胞因子和 中的其他生物活性小分子，其中每种生物活性小分子与IL-2的比例如下：比例范围0.38-0.68的IL-3比IL-2，优选的为0.53±0.15，比例范围37.2-53.8的IL-6比IL-2，优选的为46±5.9，比例范围261-561.5的IL-8比IL-2，优选的为411±10.6，比例范围0.56-0.94的IL-1α比IL-2，优选的为0.75±0.19，比例范围2.82-3.22的IL-10比IL-2，优选的为3.0±0.18，比例范围1.16-2.84的IL-16比IL-2，优选的为1.84±0.68，比例范围2.16-3.78的G-CSF比IL-2，优选的为2.97±0.81，比例范围1.17-2.43的TNF-β比IL-2，优选的为1.8±0.63，比例范围15.7-37.16的MIP-1α比IL-2，优选的为22.7±7.0，比例范围17.1-28.5的MIP-1β比IL-2，优选的为22.8±5.7，比例范围2.3-2.7的RANTES比IL-2，优选的为2.5±0.13，比例范围0.267-0.283的EGF比IL-2，优选的为0.275±0.008，比例范围3.63-5.42的PGE2比IL-2，优选的为4.5±0.87，和比例范围23.47-25.13的TxB2比IL-2，优选的为24.3±0.83。
本发明的其他目的和优势在以下的说明中阐明。附图和表格均构成公开内容的一部分，与说明书一同说明和解释本发明的原理。本领域的普通技术人员将了解，通过参考附图和随后的详细说明，本发明的其他方面将更为显而易见。
附图的简要说明
本专利或申请含有至少一个以彩色制作的附图。带有彩色附图的本申请或专利申请出版物的拷贝将在请求和支付了必要的费用的情况下由官方提供。
现在将通过以下的说明和具体实施方式借助于附图更详细地说明本发明。
附图1，说明 的作用方式。
附图2说明用特定细胞周期标记Ki-67对头颈癌鳞状细胞癌变中的肿瘤的免疫组织化学着色。
附图3说明对肿瘤基质和肿瘤上皮的Ki-67免疫组织化学着色的形态学分析，其中“＊”标出了统计学上显著的差异，p＜0.05[α＝0.05]。
发明和优选实施方式的详细说明
本发明涉及一般而言的预敏化癌症的方法，和新型无血清和无促细胞分裂剂的细胞因子混合物，所述混合物由特定比例的IL-1β比IL-2、TNF-α比IL-2、IFN-γ比IL-2、以及GM-CSF比IL-2组成。一种这样的新型细胞因子混合物是 其表现了免疫调节能力。在癌症病人中进行免疫抑制的临床意义出人意料地影响了在治疗性处理和特别是肿瘤细胞进入细胞周期阶段之前的预敏化癌症的方法。
伴随着输注细胞因子，例如IL-2、IFNα-γ或IL-12，出现头颈癌症病人的免疫恢复。Whiteside，″Immunobiology and immunotherapyof head and neck cancer″，Curr Oncol Rep 2001；3：46-55。在头颈癌症中，基于白细胞介素的细胞因子疗法引起了免疫增强。Cortesina G等人，″Interleukin-2 injected around tumor-draining lymph nodes in headand neck cancer″，Head Neck 1991；13：125-31；De Stefani等人，″Treatment of oral cavity and oropharynx squamous cell carcinomawith perilymphatic interleukin-2：clinical and pathologic correlations″，J Immunother 1996；19：125-33；Valente等人，″Infiltrating leukocytepopulations and T-lymphocyte subsets in head and neck squamous cellcarcinomas from patients receiving perilymphatic injections ofrecombinant interleukin 2″，Mod Pathol 1990；3：702-8；Whiteside TL等人，″Evidence for local and systemic activation of immune cells byperitumoral injections of interleukin 2 in patients with advancedsquamous cell carcinoma of the head and neck″，Cancer Res 1990；53：5654-62；Barrera等人，″Combination immunotherapy of squamouscell carcinoma of the head and neck″，Arch Otolaryngol Head Neck Surg2000；126：345-51；Verastegui等人，″A natural cytokine mixture(IRX-2)and interference with immune suppression induce immunemobilization and regression of head and neck cancer″，Int JImmunopharmacol 1997；19：619-27；Hadden等人，″Interleukins andcontrasuppression induce immune regression of head and neck cancer″，Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1994；120：395-403。例如，已经成功地使用人(r)hIL-2来提高头颈癌症病人的免疫功能，所述免疫功能是由细胞毒T淋巴细胞[CTL]和迟发型超敏反应[DTH]反应来测定的。通过降低T细胞受体(TCR)，其关键信号成分是ζ链和zap-70的表达、IL-2产生的缺乏和升高的T细胞凋亡，显示出T细胞反应的降低。Whiteside TL.，″Immunobiology and immunotherapy of bead and neckcancer″，Curr Oncol Rep 2001；3：46-55。对头颈癌症中削弱的T细胞功能的原因的研究显示了Fas-FasL系统、TGF-β和PGE2以高水平表达。
然而，rIL-2的体内施用增加了CD25+细胞以及天然杀伤细胞(NK)、人白细胞抗原(HLA)-DR+淋巴细胞和T细胞的密度。在另一个系列的研究中，当淋巴外地或肿瘤周地施用细胞因子混合物时观察到阳性临床反应。然而，这些研究都没有将升高的免疫反应与确定的后继治疗，例如手术、放疗和/或化疗相联系。
技术
一种白细胞-白细胞介素注射剂，是从包括T细胞、B细胞和巨噬细胞在内的人外周血单核细胞产生的、无血清、无促细胞分裂剂、无抗生素的制剂。在 中有三个细胞因子“家族”， 一同赋予 
独特的生物学活性。它们包括直接的细胞毒的/抑制细胞的和杀病毒/抑制病毒的细胞因子，例如TNF-α和IFN-γ，淋巴增殖细胞因子，例如IL-1和IL-2，和趋化性细胞因子例如IL-6、IL-8和MIP-1α。此外，构成 的不同的细胞因子和生物小分子都来自于体外凝集素(PHA)刺激包括T细胞、B细胞和巨噬细胞在内的人外周血单核细胞。在Ficoll-Paque梯度上离心由供体全血分离的白细胞(包括T细胞、B细胞和巨噬细胞)，进行系列的洗涤(在生理缓冲介质中)促进淋巴细胞的分离，从分离的完全供体血液的白细胞成分中除去红细胞、细胞碎屑及其他不需要的细胞组分。
在 
中还存在不同细胞因子的残余及其他生物活性小分子，所述生物活性小分子与IL-2比例如下：比例范围0.38-0.68的IL-3比IL-2，优选的为0.53±0.15，比例范围37.2-53.8的IL-6比IL-2，优选的为46±5.9，比例范围261-561.5的IL-8比IL-2，优选的为411±10.6，比例范围0.56-0.94的IL-1α比IL-2，优选的为0.75±0.19，比例范围2.82-3.22的IL-10比IL-2，优选的为3.0±0.18，比例范围1.16-2.84的IL-16比IL-2，优选的为1.84±0.68，比例范围2.16-3.78的G-CSF比IL-2，优选的为2.97±0.81，比例范围1.17-2.43的TNF-β比IL-2，优选的为1.8±0.63，比例范围15.7-37.16的MIP-1α比IL-2，优选的为22.7±7.0，比例范围17.1-28.5的MIP-1β比IL-2，优选的为22.8±5.7，比例范围2.3-2.7的RANTES比IL-2，优选的为2.5±0.13，比例范围0.267-0.283的EGF比IL-2，优选的为0.275±0.008，比例范围3.63-5.42的PGE2比IL-2，优选的为4.5±0.87，和比例范围23.47-25.13的TxB2 比IL-2，优选的为24.3±0.83。
使用特性鉴定方案测定 
不含有以下细胞因子及其他生物活性小分子：IL-4、IL-7、和IL-15、TfR、sICAM，、PDGF-AB、IFN-α、EPO、LTC 4、TGF-β2、FGF basic、血管生成 素、sE-选凝素、SCF和LIF。 
仅含有痕量(仅仅高于分析的检测水平)的IL-12和LTB-4。
在制造过程中，通过分步梯度离心从人供体“白细胞层”分离单核细胞，用PHA培养以增加培养物中来自供体白细胞的IL-2和其它细胞因子的产生和分泌，如在美国专利5,093,479、4,390,623、4,388,309、4,406,830、4,661,447、4,681,844和4,464,355中公开的，上述文献通过引用合并在本文中。随后，无菌地收获培养物上清液，澄清和进行批量的病毒排阻过程。然后通过超滤作用和微滤将上清液进一步浓缩约10倍。
此时，添加人血清白蛋白注射剂USP，然后对浓缩物进行生理pH缓冲，产生每种标示量的目标IL-2浓度(例如400IU/mL)。然后对浓缩物进行第二次微滤(0.22微米级过虑袋)，无菌地分配到无菌血清型小瓶中，按其IL-2含量进行标记。通过用细胞毒T淋巴细胞系(CTLL-2)对放射性标记的胸腺嘧啶核苷的结合来测定产物的效力。通过ELSA进一步测试最终的可注射药剂中五种标记细胞因子的存在：IL-2、IL-1β、GSM-CSF、IFN-γ和TNF-α。
提供冷冻在含2.2mL药物的硅酸硼玻璃血清小瓶中的 
以标示量IL-2(400IU/ml)，用于肿瘤周、肿瘤内、淋巴外或皮下施用。对 
进行关于同一性、无菌性、细菌内毒素、pH和总蛋白浓度的质量控制测试。检查每个小瓶的微粒污染和外观。制剂具有3mg/mL的总蛋白质含量，其中提供的材料无菌的和无热原。当药物保藏在-20℃时， 具有指定的从制造日起的24个月有效期。
定义
IL-2-白细胞介素2(IL-2)：一种由CD4+辅助T淋巴细胞合成的15.5kD糖蛋白(正式地被称为T细胞生长因子)。IL-2具有作用于生产IL-2的CD4+T淋巴细胞和免疫系统的其它细胞(包括B淋巴细胞、CD8+T淋巴细胞、NK[天然杀伤]细胞及其他细胞)的自分泌效果。
IL-1β-白细胞介素1β(IL-1β)：一种由活化的单核吞噬细胞合成的17kD细胞因子，在循环中以游离形式存在，介导炎症反应。它作用于CD4+T淋巴细胞，帮助促进它们的增殖，并作为生长和分化 因子作用于B-淋巴细胞。它还通过单核吞噬细胞诱导IL-6的合成。
TNF-α-肿瘤坏死因子α(TNF-α)：一种由受刺激的单核细胞、巨噬细胞、B淋巴细胞、T淋巴细胞、NK细胞合成的157个氨基酸(aa)残基的蛋白，在循环中以三聚体形式存在。TNF介导直接的抗肿瘤作用，引起肿瘤细胞溶解、促进白细胞补充、诱导血管生成和促进成纤维细胞增殖。
IFN-γ-干扰素γ(IFN-γ)：一种由活化的T淋巴细胞和NK细胞合成的21-24kD糖蛋白同源二聚体，是提高单核细胞破坏细胞内微生物和肿瘤细胞的能力的、强大的单核细胞激活物。其具有直接的抗病毒和抗增殖活性，使得许多细胞类型表达II类MHC(主要组织相容性复合体)细胞表面分子复合物，以及提高I类MHC的表达。
GM-CSF-粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)：在循环中作为单体存在的127aa蛋白，由巨噬细胞和T淋巴细胞，成纤维细胞和内皮细胞产生。它是造血细胞的生长因子，刺激髓单核细胞谱系的生长和分化。
IL-3-白细胞介素-3(IL-3)：一种由活化的CD4+T辅助淋巴细胞合成的20kD淋巴因子，通过促使某些造血细胞的增殖和促进T淋巴细胞增殖和分化作为集落刺激因子起作用。
IL-6-白细胞介素-6(IL-6)：一种由活化的T淋巴细胞、单核吞噬细胞、内皮细胞和成纤维细胞产生的26kD细胞因子。它作用于许多细胞，但在允许活化的B淋巴细胞分化成分泌抗体的浆细胞方面有特殊的功能，并诱导肝细胞形成急性期蛋白(与炎症反应有关)以及纤维蛋白原。
IL-8-白细胞介素-8(IL-8)：一种由巨噬细胞和内皮细胞产生的8kD蛋白。它是嗜中性白细胞和T淋巴细胞的强大趋化因子，促进嗜中性白细胞附着到内皮细胞。
IL-1α-白细胞介素1α(IL-1α)：一种17KD细胞因子(类似于IL-1β)，从33kD的前体分子裂解而来，由活化的单核吞噬细胞合成，在循环中很少以游离形式存在，作为膜相关物质起作用。它帮助IL-1β调节炎症反应。
IL-10-白细胞介素-10(IL-10)：一种由CD4+和CD8+T淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞、活化的B淋巴细胞和角质形成细胞产生的 18kD的多肽。它抑制巨噬细胞呈递抗原，特别是向TH1型细胞呈递抗原，以及分泌IL-6和TNF的能力。
IL-16-白细胞介素-16(IL-16)：一种由CD8+T淋巴细胞、嗜曙红细胞、肥大细胞和呼吸上皮细胞产生的14kD四聚体蛋白。它对CD4+T淋巴细胞和单核细胞有强烈的化学吸引性质。
G-CSF-粒细胞集落刺激因子(G-CSF)：一种由巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞和基质细胞产生的22-25kD的同源二聚体糖蛋白。它增加骨髓中的粒细胞祖细胞，和持续增加血液中的嗜中性白细胞。它还增强嗜中性白细胞展现增强的超氧化物生产能力，在破坏微生物感染的细胞和肿瘤细胞方面被认为是重要的。
TNF-β-肿瘤坏死因子β(TNF-β)：一种由活化的淋巴细胞产生的25kD蛋白。它可以杀死培养物中的肿瘤细胞，刺激成纤维细胞的增殖。此外，它模拟TNF-α的大多数其它作用。
MIP-1α-巨噬细胞炎症蛋白-1α(MIP-1α)：一种由巨噬细胞及其他细胞产生的66aa的单体蛋白。它是对单核细胞、T淋巴细胞和嗜曙红细胞的化学引诱剂。
RANTES-一种由T淋巴细胞产生的8kD蛋白，是对单核细胞、T淋巴细胞和嗜曙红细胞的化学引诱剂，促进炎症。
EGF-表皮生长因子(EGF)：一种53aa残基的三硫酸多肽。EGF是酪氨酸激酶家族的成员，具有多种功能包括刺激促有丝分裂反应和参与伤口愈合。
PGE2-前列腺素E2(PGE2)：PGE2属于经由环加氧酶酶促反应来源于花生四烯酸的生物学活性脂家族。它由活化的单核细胞释放，阻断T淋巴细胞和巨噬细胞上的II类MHC表达。
TxB2-凝血烷B2(TxB2)：TxB2是通过由凝血恶烷合成酶对前列腺素和内过氧化酶PGH2的异构化、来源于多不饱和脂肪酸的生物学活性化合物的成员。TxB2在血栓栓塞性疾病和过敏反应方面具有生理学上的作用。
CD25+细胞：CD25是单链糖蛋白，常常称为白细胞介素-2受体(IL-2R)的α链或Tac抗原，具有55kDa的分子量，位于活化的T和B细胞和活化的巨噬细胞上。它起到IL2受体的作用。与IL-2R的β链一同，CD25抗原形成IL-2的高亲合性受体复合物。
CTLL-2(细胞系)-从C57B1/6小鼠获得的鼠细胞毒T淋巴细胞系。这个T细胞系的生长和增殖依赖于外源的IL-2。
Fas-FasL-Fas/Fas配体系统。在嗜中性粒细胞上的Fas抗原、介导细胞凋亡的细胞表面跨膜蛋白和互补Fas-活化的细胞因子的组合，将凋亡信号转导入细胞。Fas是属于肿瘤坏死因子(TNF)受体超家族的I型膜蛋白，FasL是TNF家族的成员。FAS配体是31kDa[千道尔顿](278个氨基酸)的膜结合蛋白。Fas-Fas配体系统在许多生物进程，包括自动反应的淋巴样细胞的消除方面起到重要的作用。Fas配体在活化的T淋巴细胞中显著地表达，是细胞毒T淋巴细胞和天然杀伤细胞的主要效应物之一。
HLA-DR+淋巴细胞-含有人类白细胞抗原(HLA)-DR抗原的淋巴细胞，由glue序列确定的一组多态性糖蛋白，glue序列存在于位于染色体6的白细胞基因座中，白细胞基因座是人类中的主要组织相容性座位。
IU(国际单位)：与特定重量和强度的国际参考标准相比较的生物制品效力的度量单位，例如WHO关于人IL-2的1st国际标准86/504。国际单位是报告生物活性单位的唯一公认和标准化的方法，是公开的和来自国际协作研究成果的。
U(生物活性的度量单位)-“单位”的变体的缩写，是各个实验室作为参考而派生的，对进行工作的实验室是独特的。各“单位”在一个实验室和另一个实验室之间不同，不象国际单位(IU)一样是全球公认的标准。
单核浸润-单核细胞、浆细胞和淋巴细胞在它们“通常”不会存在的组织中存在；或这些细胞以大的数量或丰度在簇群中的存在，正常情况下在所述簇群中它们一般仅以少量存在。
TCRζ链-T细胞受体ζ链。ζ亚基是TCR复合物的部分，靶向TCR细胞表面受体与其配体(抗原)的相互作用。扩展到细胞的细胞质(胞质液)中的ζ亚基在T细胞活化时在其酪氨酸残基上被磷酸化，与TCR连接后的信号转导有关。
TIL(肿瘤浸润淋巴细胞)-分离自肿瘤的T淋巴细胞，所述肿瘤被T淋巴细胞浸润。肿瘤浸润淋巴细胞具有很小的，或没有细胞毒性。TIL包括CD4+CD8+优势T细胞，可以通过在存在IL-2的情况下培养 在体外扩展。通过IL-2处理来活化这些细胞，与正常的淋巴因子活化的细胞相比，通常对分离出它们的肿瘤具有更大的侵略性。可以通过IFN-γ增强TIL的细胞毒活性。TEL的体内抗肿瘤活性可被TGF-β阻断。
ZAP 70-与TCRζ链缔合的70kD的ζ缔合蛋白，TCRζ链是胞质液中存在的酪氨酸激酶。ZAP 70被认为参与了维持T淋巴细胞受体信号、调节信号转导，最终产生IL-2。ZAP70基因在T细胞和天然杀伤细胞中表达，位于人类染色体2q12上。
ζ(Zeta)链-参见TCRζ链：ζ链基因位于人的染色体1上。这个蛋白的细胞外区为九个氨基酸长度，而横跨膜区含有带负电的天冬氨酸残基，以及细胞质区长度是113个氨基酸。细胞质尾部含有存在于CD3链的尾部中的三个抗原识别基序。ζ链也与其他受体，例如NK细胞的Fc(片段、晶体)-γ受体缔合。
USP-美国药典专论。
P-“p＜0.01”：数理统计学中的术语，表示在预设条件下发生事件的概率水平。
ANOVA(差异分析)-如在统计学和数学教科书中描述的单因素分析，例如“Handbook of Statistical Methods for Engineers andScientists″，Harrison M.Wadsworth，Jr.，Ed，McGraw Hill 1990和“Statistical Operations Analysis of Health Research Data”，RobertP.Hirch和Richard K.Riegelman，Eds.Blackwell Science Inc.，1996。
是在此所述的设定条件下产生的天然衍生的和天然发生的人类细胞因子的、生物活性的、最低度毒性的、免疫调节混合物。 
可被用于抗癌和抗病毒治疗，或作为对于癌症、感染疾病和其他与免疫调节有关的疾病状况具有广谱应用的新型辅助治疗。
Mizel etal.，″Purification to Apparent Homogeneity of Murine Interleukin 1″，J.Immunol.126：834(1981)；Togawa et al.，″Characterization of Lymphocyte-Activating Factor(LAF)Produced by Human Mononuclear Cells；Biochemical Relationship of High and Low Molecular Weight Forms of LAF″，J.Immunol.122：2112(1979)；Lachman et al.，″Purification of HumanInterleukin 1″，Chem.Abstr.94：137539t(1981)of J.Supramolec.Struct.13：457(1980)；Lachman et al.，″Partial Purification of Human LymphocyteActivating Factor″，Chem.Abstr.93：165824e(1980)of Prep.Biochem.10；387(1980)；Mizel et al.，″Characterization of Lymphocyte Activating FactorObtained from the Murine Microphage Cell Line P388D1″，Chem.Abstr.93：93346a(1980)，of Biochem.Charact.Lymphokines，Proc.Int.LymphokineWorkshop 2nd(1979)pp.411-418；Economou et al.，″Purification，Physicochemical Characterization and a Biological Role of LymphocyteActivating Factor(LAF)″，Chem.Abstr.93：93347b(1980)of Biochem.Charact.Lymphokines，Proc.Int.Lymphokine Workshop，2nd(1979)pp.419-421；Simon et al.，″The Role of Subcellular Factors in Pulmonary ImmuneFunction：Physicochemical Characterization of Two Distinct Species ofLymphocyte-Activating Factor Produced by Rabbit Alveolar Macrophages″，J.Immunol.126：1534(1981).
动物研究也表明，“混合的白细胞介素”可能具有体外免疫调节和免疫刺激活性。Hadden等人，″Mixed Interleukins and Thymosin FractionV Synergistically Induce T Lymphocyte Development inHydrocortisone-Treated Aged Mice″，Cell.Immunol.144：228-236(1992)。不限于任何一个本发明的理论，一个可能的假设是，“混合的白细胞介素”例如 
的局部/区域注射克服了局部免疫抑制。随后，打破对肿瘤抗原的间断耐受性，容许发生有效的局部抗肿瘤免疫反应。
已经表明，在肿瘤区域中白细胞介素的局部滴注或将白细胞介素基因实际转染入肿瘤，显著地增加引起肿瘤衰退的抗肿瘤免疫反应，如Golumbek等人，″Treatment of Established Renal Cancer by TumorCells Engineered to Secrete Interleukin-4″，Science 254：713-716(1991)所报道的。然而，这些研究都没有发现将恶性细胞诱导入细胞周期阶段而不引起肿瘤活跃增生的极度意外的效果。
相当出人意料地，手术前施用 
引起细胞周期阶段中的肿瘤细胞数目的增加，同根据现有技术所推定的相反，不增加肿瘤更加快速生长或更快速复发的风险。将肿瘤细胞诱导入细胞周期的能力似乎是 独特的，可能是由于存在于这种研究性药物中的不同细胞因子的协同效应和这些细胞因子对宿主免疫系统和肿瘤细胞的不同影响。
关于手术前用 
治疗的病人的复发率的数据显示了在用 
治疗后24个月没有癌症复发。显著地，8人小群体的连续治疗的病人在后续的24个月期间没有一个复发的病人。在空白对比中，文献教导了在手术后18-24个月类似病人的复发率约50％。
特别地， 治疗似乎不会诱导肿瘤残余淋巴样细胞的活跃增生。相应地，在 
治疗后基质Ki-67+细胞减少了，而Ki-67+ 癌细胞的频率提高了。因而， 治疗诱导了周期性肿瘤细胞数目的增加，引起残余肿瘤对随后用辐射和/或化疗的改进型治疗的提高的敏感性。尽管用天然的和重组的细胞因子进行的其他研究已经显示了在癌症疗法的治疗方面的效力，这些研究没有教导诱导进入细胞周期阶段或将 与化疗、免疫治疗和放射疗法协同组合的新方法。
例如，对天然和重组人IL-2及其他细胞因子在局部-区域治疗中的用途的研究表现了在各种位点的免疫增强和抗癌活性。特别地，IL-2表现了在胸膜腔、肝脏和膀胱中的活性，IFN-α表现了在卵巢中的活性，IFN-β表现了在脑中的活性，参见：
Yasumoto et al.，″Induction of lymphokine-activated killer cells by intrapleural instillations of recombinant interleukin-2in patients with，malignant pleurisy due to lung cancer″，Cancer Res1987；47：2184～7；Mavilgit et al.，″Splenic versus hepatic artery infusion ofinterleukin-2 in patients with liver metastases″，J Clin Oncol 1990；8：319-24；Pizza et al.，″Tumor regression after intralesional injection of interleukin-2(IL-2)in bladder cancer.Preliminary report″，Int J Cancer 1984；34：359-67；Berek et al.，″Intraperitoneal recombinant α-interferon for″salvage″immunotherapy in stage III epithelial ovarian cancer.a gynecologic oncologygroup study″，Cancer Res 1985；45：4447-53；and Fettel et al.，″Intratumoradministration of beta-interferon in recurrent malignant gliomas-A phase Iclinical and laboratory study″，Cancer 1990；65：78-83.
更进一步的，已经显示出IFN-γ表现了在皮肤中的活性，TNF-α表现了在生殖器中的活性，各种细胞因子的混合物表现了在头和颈中的活性，如Edwards等人，″The effect of intralesional interferon gamma onbasal cell carcinomas″，J Am Acad Dermatol 1990；22：496-500；Irie等人，″A case of vulva cancer responding to the recombinant human tumornecrosis factor(PT-950)local injection therapy″，Gan No Rinsho1988；34：946-50；和Pulley等人，“Intravenous，intralesional andendolymphatic administration of lymphokines in human cancer”，LymphRes 1986；5：S157-63所报道的。此外，手术前在颈部淋巴周或颈部淋巴周及颚下施用重组IL-210天的研究显示了坏死和淋巴浸润参见下述文献：
Valente et al.，″Infiltration leukocyte polulations andT-lymphocyte subsets in head and neck squamous cell carcinomas frompatients receiving perilymphatic injections of recombinant interleukin-2″，ModPathol 1990；3：702-8 and DeStefani et al.，″Treatment of oral cavity andoropharynx squamous cell carcinoma with perilymphatic interleukin-2；clinicaland pathologic correlations″，J Immunother 1996；19：125-33.
所报导的。此外，切除的肿瘤的微观检验表明了与IL-2的临床观察相关的淋巴浸润方面的提高，如Saito等人，″Immunohistology of tumortissue in local administration of recombinant interleukin-2 in head andneck cancer″，Nip Jibi Gakkai Kaiho 1989；92：1271-6。
尽管如此，上述的研究都没有显示在切除的肿瘤的大体尺寸方面的任何变化，尽管在20位头颈癌症病人中在推定的高剂量重组IL-2(800,000U四周[U＝单位])有两个症状缓解，如Saito等人，″Clinicalevaluation of local administration of rIL-2 in head and neck cancer″，Nip Jibi Gakkai Kaiho.1989；921271-6所报道的。此外，上述研究受到小数目的病人的限制和受到缺乏与对照组的病理比较的妨碍。
尽管De Stefani等人最新对202位OSCC病人的随机的多中心阶段III研究表明，在手术前向同侧颈部淋巴结链低剂量(5000U/天[U＝单位])淋巴周施用重组人IL-210天，引起无病生存的显著增加(P＜0.01)，依次引起更长的整体生存(p＜0.03)，De Stefani等人没有评定这种治疗方式对细胞周期的作用和它对改进辐射和化疗的效果。DeStefani等人，″Improved Survival With Perilymphatic Interleukin 2 inPatients With Resectable Squamous Cell Carcinoma of the Oral Cavityand Oropharynx″，Cancer 2002；95：90-97。此外，尽管教导了5000U/天，关于DeStefani等人教导的“高”和“低”剂量的施用生物学，由于药物的效力是通过不确定的U(单位)来度量的，在本发明和De Stefani等之间无法进行比较。与此相反，对于按IU(国际单位)测定 的生物学活性，本发明验证和完成了完整的USP分析方法批准程序。
方法
用免疫组织化学Ki-67标记，或其他等同的手段例如通过使用PCNA标记、p53标记来测定的肿瘤细胞增殖用作预后的参数。参见：
de Vicente et al.，“Expression of cyclin D1 and Ki-67 in squamous cell carcinoma of the oralcavity：clinicopathological and prognostic significance”，Oral Oncol 2002；38：301-8；Bettendorf et al.，“Prognostic relevance of Ki-67 antigen expressionin 329 casess of oral squamous cell carcinoma”，ORL J OtorhinolaryngeolRelat Spec 2002；64；200-5.
结合地，流式细胞计数法或常规的染色法，和临床的、组织病理学的和肿瘤分阶段和分类镜检术(TNM、肿瘤、结、转移)，与其他方法一同来表明疾病进程的侵略性。Kerdpon等人，″Expression of p53 inoral mucosal hyperplasia，dysplasia and squamous cell carcinoma″，OralDisease 3：86-92，1997。
特别地，Ki-67细胞增殖标记是有区别的，仅特异于处于细胞周期阶段的细胞。G1是第一个生长阶段；S是第二阶段，以细胞的DNA合成起始为记号，在细胞中细胞DNA复制，G2是第二个生长阶段，DNA复制后的细胞在大小上加倍。M是细胞周期中的最后一个阶段，发生有丝分裂，其中细胞从原始的母细胞分裂成为子细胞。产生的每个细胞含有原始母细胞的DNA的完整复制物。特异于细胞周期中的细胞的Ki-67细胞标记不存在于处在G0期的细胞中，G0期是细胞的休止期。在G0期间，细胞不经历细胞复制、增殖或DNA复制。显著地，细胞周期阶段现象对于所有活的真核细胞，包括肿瘤细胞，是性质上共同的。
确定在外科切除之后残余肿瘤细胞巢中Ki-67的存在以检测肿瘤细胞增殖。参见：
Raybaud et al.，“Nuclear DNA content，an adjunct to p53 and Ki-67 as a marker of resistanceto radiation therapy in oral cavity and pharyngeal squamous cell carcinoma”，Int J.Oral Maxillofac Surg 2000；29：36-41；Koelbl et al.，“p53 and Ki-67 aspredictive markers for radiosensitiveity in squamous cell carcinoma of the oralcavity？An immunohistochemical and clinicopathologic study”，Int J RadiatOncol Biol Phys 2001；49：147-54，
一般地，可以在经历着细胞周期G1、S、G2和M的细胞中发现Ki-67，但不能在“静止”的肿瘤细胞(G0)中发现。因为周期性肿瘤细胞对于放疗和化疗是更为敏感的，非周期性肿瘤细胞对放疗和化疗是局外的和高抗性的。
因此，设计一项研究，通过免疫组织病理学分析来自头颈癌症病人的肿瘤，所述病人在外科切除残余肿瘤之前用 治疗，然后进行放疗。参见：
Timár et al.，“The effect of Leukocyte Interleukin，Injectionon the peri-and intratumoral subpopulation of mononuclear cells and on tumorepithelia-A possible new approach to augmenting sensitivity to radiation andchemotherapy in oral cancet.A multi-center Phase I/II clinical trial”，TheLaryngoscope，Vol.113 December 2003.
以盲目的方式实施该研究，由第三个独立的、有资格的、不了解治疗和病人群体的病理学家执行，所述病人群体是被治疗的或对照。在此报告我们的临床研究结果并引入作为参考，通过引用，即作为I-II期临床试验的部分分析了一组54位口腔扁平细胞癌症病人(H & NC)。对这些病人进行治疗方式的安全性、肿瘤和临床反应，和单核浸润与细胞周期速率的组合的研究。
一组54位病人群体中的27位病人按剂量逐步升高的方式接受了 
的肿瘤周施用。这项研究表明，用 
预处理头颈癌症病人，肿瘤被诱导进入细胞周期阶段G1、S、G2和M，而不是G0。这引起复发率的下降，和 
治疗的病人的无病生存的提高。
在我们的研究中，按以下方式进行 
施用：对于每个测试的剂量组，按照以下剂量在两周(每周3次)期间肿瘤周地注射日剂量：低剂量，每天400IU(IL-2的国际单位)[IL-2当量](8位病人)，中等剂量，每天800IU(IL-2当量)(12位病人)，以及每周5次的高剂量，每天800IU(IL-2当量)(7位病人)。所有 
注射剂都被皮肤内地施用在可见的/明显的肿瘤块的周围。在最初施用 后的21天和28天进行针对残余肿瘤块的切除手术。在伤口愈合后，在术后不同的时间，对手术后的病人进行局部/区域放射治疗，取决于各个病人的外科手术恢复情况。一般在术后两到四周间开始放疗。
施用前进行单次环磷酰胺的静脉内输注，在第一次 施用前三天输注300mg/m2。自己口服施用(与食物一同)吲哚氯甲酰(25mg)，每天三次，在环磷酰胺施用后3天开始，直到手术前24小时。在环磷酰胺施用后3天直到手术前24小时，自己施用硫酸锌(50mg)和多种维生素补充物，每天一次。建议并鼓励病人手术后继续自我施用多种维生素和锌的服用。这些药剂对肿瘤细胞周 期没有任何影响，以低于这些药物的正常癌症治疗3-5倍的剂量给药。
结果
通过Ki-67表达检测周期中的细胞来鉴定如附图1所示的癌细胞和基质细胞(宿主细胞：单核细胞、成纤维细胞、内皮细胞等)。对Ki-67+ 癌细胞的密度的形态学分析表明，除了最高 
剂量的施用之外， 
治疗诱导了处于周期中的肿瘤细胞的显著的增加(p＜0.05)，如附图2所示。另一方面，图2还显示出主要在肿瘤的基质区域存在的处于周期中的宿主细胞的发生率，随着 剂量的提高而减少。对于最低和最高剂量，效果被证明是显著的(p＜0.05)。这些发现支持了这样的结论，运用 治疗的处理引起癌细胞进入细胞周期阶段，但不使宿主免疫细胞或基质细胞进入细胞周期。
因此，本发明预期，根据Ki-67抗原的表达， 治疗诱导高比例的肿瘤细胞进入细胞周期。
如在此表述的，关于手术前用 
治疗的病人的复发率的初步数据，在用 
治疗后24个月没有出现复发率的升高，所述病人随后进行放射治疗或观察等待。显著地，连续 
治疗的8人小组在后续的24个月期间没有一个复发的病人。与此相反，文献教导了在手术后18-24个月类这些病人的复发率约50％。
此外， 
治疗似乎不诱导肿瘤残留淋巴样细胞的活跃增生，相应地基质Ki-67+细胞减少了，而在 治疗后Ki-67+癌细胞的频率提高了。因而， 治疗诱导了周期肿瘤细胞数目的增加，引起残余肿瘤对用辐射和/或化疗的改进型治疗的提高的敏感性。
Multiline对癌症的治疗方式
用 
进行癌症的预敏化的治疗方式是以为头颈癌症病人开发的治疗方案为基础的，其已经以统计学上显著的方式被证明显著地提高肿瘤细胞进入周期，使得这些肿瘤细胞对随后的放射和化学治疗更加敏感。
治疗包括在下颌下的颈部淋巴结链的区域中皮下地施用
2周期间，以按照IL-2约20IU到1600IU范围的日剂量，十次皮下的/真皮下的 
日注射，在肿瘤块边缘的周围肿瘤周地施 用1/2，在肿瘤块同侧下颌下的淋巴链施用1/2。另一个疗程优选的在40IU到800IU的范围内。再另一个范围可以是35IU到75IU的范围。
建议的治疗的一个具体的非限制性的实施例预期以按照IL-255IU的日剂量，在两周时间内施用 十次(10次)皮下的/真皮下的日注射。
药物安全、试验性效力和组合物
已经在超过190例癌症、HIV和HIV/HPV感染的病人中测试了 
没有与 施用相关的严重的有害事件，参见：
Harris et al.，″Immunologic approaches to thetreatment of prostate cancer″，Semin Oncol.1999 Aug；26(4)：439-7；Timár etal.，″The effect of Leukocyte Interleukin，Injection on the peri-andintratumoral subpopulation of mononuclear cells and on tumor epithelia-Apossible new approach to augmenting sensitivity to radiation andchemotherapy in oral cancer，A multi-center Phase I/II clinical trial″，TheLaryngoscope，Vol.113 December 2003；Brown et al.，″A Phase I Open-LabelStudy of Leukocyte Interleukin，Injection in HIV-1 infected individuals：preliminary evidence for improved delayed-type hypersensitivity responses torecall antigens″，Antiviral Thgrapy 5(supplement)18，2000；Taylor et al.，″Immunotherapy with Leukocyte Interleukin，Injection for buman papillomavirus(HPV)induced cervical dysplasia in HIV patients″，Annual Meeting ofthe International Society for Interferon and Cytokine Research，Cleveland，OH，October 2001；Taylor et al.，″Immunotherapy with Leukocyte Interleukin，Injection for human papilloma virus(HPV)induced cervical dysplasia in HIVpatients″，33rd SGO Conference，Miami，FL，March 2002
所报道的。在小鼠、鼠、豚鼠和犬的动物毒理学研究中， 
也被证明是安全的。此外，在头颈癌症和子宫颈发育异常中测试和证明了 
的试验性效力。
可被进一步与一个或多个药学上可接受的载体或佐剂一同，预防性地或治疗性地用作免疫调节组合物的成分。当预防性地 使用时，在任何明显的感染或疾病之前提供该免疫调节组合物。有可能以纯的或基本上纯的形式施用 
也可同时使用药物组合物、制剂或制备物。
用于临床的和用于人的本发明的制剂，包含如上所述的 
以及一个或多个药学上可接受的载体，和选择性地包括其他治疗成分，特别是治疗性的免疫佐剂。载体必须是“可接受的”，意思是与制剂的其他成分相容，不为其接受者带来伤害。
一般地，均一地和细密地制备制剂，使活性成分与液体载体或细碎的固体载体、或这两者相连，然后，如果有必要，使产物形成期望的剂型。在此使用的术语“药学上可接受的载体”是指任何载体、稀释剂、赋形剂、悬浮剂、润滑剂、佐剂、载体、输送系统、乳化剂、崩解剂、吸收剂、防腐剂、表面活性物质、着色剂、香味剂或甜味剂。制剂可以方便地以单位剂量形式存在，可以通过药学领域任何公知的方法来制备。
适合于静脉内、肌肉内、皮下或腹膜内、鼻部等施用的制剂为便于施用可包含活性成分的无菌水溶液，溶剂优选的及溶剂是与接受者的血液等渗的。本发明的化合物也可以口服地、胃肠外地施用，通过吸入喷雾、表面地、直肠地、口腔地、或通过植入的储存器，以含有常规的无毒药学上可接受的载体、佐剂和赋形剂的剂量制剂的形式施用。在此使用的术语胃肠外的包括皮下的、静脉内、肌肉内、腹膜内、鞘内、心室内、胸骨内的和颅内的注射或输注技术。
这种制剂可以通过将固体活性成分溶解在水中产生水溶液，并使该溶液无菌化来方便地制备，所述水含有生理学相容的物质，例如氯化钠(例如，0.1-2.0M)、甘氨酸等，并具有与生理条件相容的缓冲的pH。这些可以置于单位剂量或多剂量的容器中，例如密封的安瓿瓶或小瓶。
本发明的化合物也可以以无菌的可注射制剂的形式施用，例如，作为无菌的可注射水性的或油质的悬浮液。这些悬浮液可以根据本领域已知的技术使用适合的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制。无菌可注射制剂也可以是处于无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂，例如，1，3-丁二醇溶液中的无菌可注射溶液或悬浮液。在可接受的载体和溶剂之中，可以使用的有水、Ringer溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的 不挥发性油通常用作溶剂或悬浮介质。为此，可以使用任何温和的不挥发性油，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。脂肪酸例如油酸和其甘油酯衍生物，包括橄榄油和蓖麻油，特别是它们的的聚氧乙撑化的变体，在可注射制剂中是有用的。这些油剂或悬浮液也可含有长链醇类稀释剂或分散剂。
本发明的化合物也可以表面地施用，特别是当需治疗的条件涉及通过表面施用易达到的区域或器官时，包括眼睛、皮肤、或较低的肠道的失调。适合的表面制剂对于这些区域的每一个都是易于制备的。
对于针对眼睛或眼科用途的表面应用，化合物可以被配制为等渗的、调整了pH的无菌盐水中的微粒化悬浮液，或优选的，配制为等渗的、调整了pH的无菌盐水中的溶液，可以具有或没有防腐剂，例如benzylalkonium氯化物。做为选择， 的眼科用途可以是配置在软膏，例如矿脂中的。
对于皮肤的表面施用，化合物可以被配制在适合的软膏中，所述软膏含有悬浮于或溶于例如以下一种或多种的混合物中的化合物：矿物油、液体石蜡、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。做为选择，活性化合物可以被配制在适合的洗液或乳膏剂中，所述洗液或乳膏剂含有悬浮于或溶于例如以下一种或多种的混合物中的活性化合物：矿物油、脂酸山梨糖醇酐酯、聚山梨酸酯60、十六烷基酯蜡、cetearyl alcohol、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。
与载体物质组合产生单个剂量形式的活性成分的数量可以取决于治疗的宿主和施用的特定模式而变化。这些因素包括具体使用的化合物的活性，病人的年龄、体重、总体健康状态、性别和饮食，施用的时间，排出的比率，药物组合，和待治疗的特定疾病的严重度以及施用的形式。
可以应用药学方法来控制作用的持续时间。可以通过使用聚合物来复合或吸收肽来实现控制释放制剂。受控的给药可以通过选择合适的高分子(例如，聚酯、聚氨基酸、聚乙烯、吡咯烷酮、乙烯乙酸乙烯酯、甲基纤维素、羧甲基纤维素或硫酸鱼精蛋白)和高分子的浓度，以及用于控制释放的掺合方法来实行。
例如， 可被掺合入疏水的聚合物基质来在数天期间控制释放。这种控制释放膜剂是本领域公知的。特别优选的的是经皮给药 系统。可用于本发明的、通常为此目的使用的聚合物的其他实例包括非降解的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物和可在外表和内部使用的可降解的乳酸-羟基乙酸共聚物。某些水凝胶例如聚(羟基乙烷基异丁烯酸酯)或聚(乙烯基乙醇)也是有用的，但与其他聚合物释放系统，例如上述那些相比有更短的释放周期。
做为选择，不将这些药剂掺合入聚合物粒子，有可能将这些材料捕集在制备的微囊中，例如通过凝聚技术或通过界面聚合作用制备的微囊，例如，分别为羟甲基纤维素或明胶微囊、和聚(异丁烯酸甲酯)微囊，或捕集在胶体药物递送系统中，例如脂质体、白蛋白微球、微乳剂、毫微粒子和毫微囊剂，或捕集到大乳剂中。
为了有效的治疗例如中枢神经系统的目标，当外围地施用时， 
还应当易于穿透血脑屏障。通过心室内的途径或其他适合于向脑部施用的适当递送系统，可以有效地施用不能穿透血脑屏障的化合物。
也可以以单独的试剂盒的形式，或以如上所述的药物组合物的形式提供。 
的施用可以通过常规方法进行。例如， 
可以用于适合的稀释剂，例如盐水或水，或完全或不完全佐剂中。可以通过适合于免疫系统刺激的任何途径，例如静脉内、腹膜内、肌肉内的、皮下的、鼻部、口服、直肠、阴道等等，施用 
如上所述， 
可以用于预防目的或治疗目的。当为预防性时，在有任何迹象之前，或在有由疾病导致的任何症状之前提供 当为治疗性时，在疾病发作之时(或之后)，或疾病的任何症状发作之时提供 
的治疗性施用足以衰减疾病和提高常规治疗的成果。
因而已经描述了本发明，显而易见的是可以在许多方面进行变化。这样的变化不被认为是偏离了本发明的精神范围，所有这样的修改都被包括在以下的权利要求的范围之中。
Claims (57)
1.治疗有效量的无血清和无促细胞分裂剂的细胞因子混合物在制备用于治疗性处理之前预敏化癌症的药物中的用途，其中所述无血清和无促细胞分裂剂细胞因子混合物包含IL-1β、TNF-α、IFN-γ、GM-CSF和IL-2，其中
IL-1β比IL-2为0.4-1.5；
TNF-α比IL-2为3.2-11.3；
IFN-γ比IL-2为1.5-10.9；和
GM-CSF比IL-2为2.2-4.8，
其中，IL-2当量以20IU到1600IU的范围每次施用，其中IU代表在世界卫生组织关于人IL-2的1st国际标准86/504中给出的白细胞介素-2的国际单位。
2.权利要求1的用途，其中所述治疗法选自化疗、免疫治疗和放疗。
3.权利要求1的用途，其中所述无血清和无促细胞分裂剂的细胞因子混合物在两周时间中每周三次地于肿瘤周施用。
4.权利要求1的用途，其中所述无血清和无促细胞分裂剂的细胞因子混合物以40IU到800IU的范围，在两周时间中每周三次地于肿瘤周施用。
5.权利要求1的用途，其中所述无血清和无促细胞分裂剂的细胞因子混合物以35IU到75IU的范围，在两周时间中每周三次地于肿瘤周施用。
6.权利要求1的用途，其中所述无血清和无促细胞分裂剂的细胞因子混合物以55IU，在两周时间中每周三次地于肿瘤周施用。
7.权利要求1的用途，其中所述无血清和无促细胞分裂剂的细胞因子混合物以400IU，在两周时间中每周三次地于肿瘤周施用。
8.权利要求1的用途，其中所述无血清和无促细胞分裂剂的细胞因子混合物以800IU，在两周时间中每周三次地于肿瘤周施用。
9.权利要求1的用途，其中所述无血清和无促细胞分裂剂的细胞因子混合物以800IU，在两周时间中每周五次地于肿瘤周施用。
10.权利要求1的用途，其中所述细胞因子的特定比例如下：
比例范围0.6到0.8的IL-1β比IL-2；
比例范围7.7到10.9的TNF-α比IL-2；
比例范围4.9到7.1的IFN-γ比IL-2；和
比例范围3.5到4.5的GM-CSF比IL-2。
11.权利要求1的用途，其中所述无血清和无促细胞分裂剂细胞因子混合物在两周时间中每周五次地于肿瘤周施用。
12.治疗有效量的无血清和无促细胞分裂剂的细胞因子混合物在制备用于诱导肿瘤细胞进入选自G1、S、G2和M的细胞周期的药物中的用途，其中所述无血清和无促细胞分裂剂细胞因子混合物包含IL-1β、TNF-α、IFN-γ、GM-CSF和IL-2，其中
IL-1β比IL-2为0.4-1.5；
TNF-α比IL-2为3.2-11.3；
IFN-γ比IL-2为1.5-10.9；和
GM-CSF比IL-2为2.2-4.8，
其中，IL-2当量以20IU到1600IU的范围每次施用，其中IU代表在世界卫生组织关于人IL-2的1st国际标准86/504中给出的白细胞介素-2的国际单位。
13.权利要求12的用途，其中所述无血清和无促细胞分裂剂的细胞因子混合物在两周时间中每周三次地于肿瘤周施用。
14.权利要求12的用途，其中所述无血清和无促细胞分裂剂的细胞因子混合物以40IU到800IU的范围，在两周时间中每周三次地于肿瘤周施用。
15.权利要求12的用途，其中所述无血清和无促细胞分裂剂的细胞因子混合物以35IU到75IU的范围，在两周时间中每周三次地于肿瘤周施用。
16.权利要求12的用途，其中所述无血清和无促细胞分裂剂的细胞因子混合物以55IU，在两周时间中每周三次地于肿瘤周施用。
17.权利要求12的用途，其中所述无血清和无促细胞分裂剂的细胞因子混合物以400IU，在两周时间中每周三次地于肿瘤周施用。
18.权利要求12的用途，其中所述无血清和无促细胞分裂剂的细胞因子混合物以800IU，在两周时间中每周三次地于肿瘤周施用。
19.权利要求12的用途，其中所述无血清和无促细胞分裂剂的细胞因子混合物以800IU，在两周时间中每周五次地于肿瘤周施用。
20.权利要求12的用途，其中所述细胞因子的特定比例如下：
比例范围0.6到0.8的IL-1β比IL-2；
比例范围7.7到10.9的TNF-α比IL-2；
比例范围4.9到7.1的IFN-γ比IL-2；和
比例范围3.5到4.5的GM-CSF比IL-2。
21.权利要求12的用途，其中所述无血清和无促细胞分裂剂细胞因子混合物在两周时间中每周五次地于肿瘤周施用。
22.一种无血清和无促细胞分裂剂的细胞因子混合物，包括如下特定比例的细胞因子比白细胞介素-2，其中所述的细胞因子选自IL-1
β、TNF-α、IFN-γ和GM-CSF：
比例范围0.4-1.5的IL-1β比IL-2；
比例范围3.2-11.3的TNF-α比IL-2；
比例范围1.5-10.9的IFN-γ比IL-2；和
比例范围2.2-4.8的GM-CSF比IL-2，
其中，IL-2当量以20IU到1600IU的范围每次施用，其中IU代表在世界卫生组织关于人IL-2的1st国际标准86/504中给出的白细胞介素-2的国际单位。
23.权利要求22的无血清和无促细胞分裂剂的细胞因子混合物，其中所述细胞因子的特定比例如下：
比例范围0.6到0.8的IL-1β比IL-2；
比例范围7.7到10.9的TNF-α比IL-2；
比例范围4.9到7.1的IFN-γ比IL-2；和
比例范围3.5到4.5的GM-CSF比IL-2。
24.一种用于治疗癌症的药物组合物，包括IL-1β、TNF-α、IFN-γ、GM-CSF和IL-2，其中
IL-1β比IL-2为0.4-1.5；
TNF-α比IL-2为3.2-11.3；
IFN-γ比IL-2为1.5-10.9；和
GM-CSF比IL-2为2.2-4.8，和选择性地与药学上可接受的赋形剂、载体或添加剂组合，其中，IL-2当量以20IU到1600IU的范围每次施用，其中IU代表在世界卫生组织关于人IL-2的1st国际标准86/504中给出的白细胞介素-2的国际单位。
25.权利要求24的药物组合物，其中所述细胞因子的特定比例如下：
比例范围0.6到0.8的IL-1β比IL-2；
比例范围7.7到10.9的TNF-α比IL-2；
比例范围4.9到7.1的IFN-γ比IL-2；和
比例范围3.5到4.5的GM-CSF比IL-2。
26.权利要求25的药物组合物，进一步包括IL-3，其中IL-3比IL-2的比例为0.38-0.68。
27.权利要求26的药物组合物，其中IL-3比IL-2的比例为0.53±0.15。
28.权利要求25的药物组合物，进一步包括IL-6，其中IL-6比IL-2的比例为37.2-53.8。
29.权利要求28的药物组合物，进一步包括IL-6，其中IL-6比IL-2的比例为46±5.9。
30.权利要求25的药物组合物，进一步包括IL-8，其中IL-8比IL-2的比例为261-561.5。
31.权利要求30的药物组合物，其中IL-8比IL-2的比例为411±10.6。
32.权利要求25的药物组合物，进一步包括IL-1α，其中IL-1α比IL-2的比例为0.56到0.94。
33.权利要求32的药物组合物，其中IL-1α比IL-2的比例为0.75±0.19。
34.权利要求25的药物组合物，进一步包括IL-10，其中IL-10比IL-2的比例为2.82-3.22。
35.权利要求34的药物组合物，其中IL-10比IL-2的比例为3.0±0.18。
36.权利要求25的药物组合物，进一步包括IL-16，其中IL-16比IL-2的比例为1.16-2.84。
37.权利要求36的药物组合物，其中IL-16比IL-2的比例为1.84±0.68。
38.权利要求25的药物组合物，进一步包括G-CSF，其中G-CSF比IL-2的比例为2.16-3.78。
39.权利要求38的药物组合物，其中G-CSF比IL-2的比例为2.97±0.81。
40.权利要求25的药物组合物，进一步包括TNF-β，其中TNF-β比IL-2的比例为1.17-2.43。
41.权利要求40的药物组合物，其中TNF-β比IL-2的比例为1.8±0.63。
42.权利要求25的药物组合物，进一步包括MIP-1α，其中MIP-1α比IL-2的比例为15.7-37.16。
43.权利要求42的药物组合物，其中MIP-1α比IL-2的比例为22.7±7.0。
44.权利要求25的药物组合物，进一步包括MIP-1β，其中MIP-1β比IL-2的比例为17.1-28.5。
45.权利要求44的药物组合物，其中MIP-1β比IL-2的比例为22.8±5.7。
46.权利要求25的药物组合物，进一步包括RANTES，其中RANTES比IL-2的比例为2.3-2.7。
47.权利要求46的药物组合物，其中RANTES比IL-2的比例为2.5±0.13。
48.权利要求25的药物组合物，进一步包括EGF，其中EGF比IL-2的比例为0.267-0.283。
49.权利要求48的药物组合物，其中EGF比IL-2的比例为0.275±0.008。
50.权利要求25的药物组合物，进一步包括PGE2，其中PGE2比IL-2的比例为3.63-5.42。
51.权利要求50的药物组合物，其中PGE2比IL-2的比例为4.5±0.87。
52.权利要求25的药物组合物，进一步包括TxB2，其中TxB2比IL-2的比例为23.47-25.13。
53.权利要求52的药物组合物，其中TxB2比IL-2的比例为24.3±0.83。
54.权利要求1的用途，其中，IL-12仅以痕量存在。
55.权利要求12的用途，其中，IL-12仅以痕量存在。
56.权利要求22的细胞因子混合物，其中，IL-12仅以痕量存在。
57.权利要求24的药物组合物，其中，IL-12仅以痕量存在。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US10/611,914 US6896879B2 (en) | 2003-07-03 | 2003-07-03 | Method of pre-sensitizing cancer prior to treatment with radiation and/or chemotherapy and a novel cytokine mixture |
| US10/611,914 | 2003-07-03 | ||
| PCT/US2004/020998 WO2005007086A2 (en) | 2003-07-03 | 2004-07-01 | A method of pre-sensitizing cancer prior to treatment with radiation and/or chemotherapy and a novel cytokine mixture |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1845757A CN1845757A (zh) | 2006-10-11 |
| CN1845757B true CN1845757B (zh) | 2011-05-25 |
Family
ID=33552429
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2004800254036A Expired - Fee Related CN1845757B (zh) | 2003-07-03 | 2004-07-01 | 细胞因子混合物在制备由于预敏化癌症的药物中的用途和用于治疗癌症的药物组合物 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6896879B2 (zh) |
| EP (1) | EP1648514A2 (zh) |
| JP (1) | JP2007524634A (zh) |
| CN (1) | CN1845757B (zh) |
| AU (1) | AU2004257601A1 (zh) |
| CA (1) | CA2531322A1 (zh) |
| WO (1) | WO2005007086A2 (zh) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20070154399A1 (en) * | 2000-10-27 | 2007-07-05 | Hadden John W | Immunotherapy for immune suppressed patients |
| US20070025958A1 (en) | 2000-10-27 | 2007-02-01 | Hadden John W | Vaccine immunotherapy |
| JP2004521867A (ja) | 2000-10-27 | 2004-07-22 | イミュノ−アールエックス， インコーポレイテッド | 免疫抑制された患者のためのワクチン免疫療法 |
| US20050002899A1 (en) * | 2003-07-03 | 2005-01-06 | Eyal Talor | Method of pre-sensitizing cancer prior to treament with radiation and/or chemotherapy and a novel cytokine mixture |
| US6896879B2 (en) * | 2003-07-03 | 2005-05-24 | Cel-Sci Corporation | Method of pre-sensitizing cancer prior to treatment with radiation and/or chemotherapy and a novel cytokine mixture |
| JP2008501697A (ja) | 2004-06-04 | 2008-01-24 | セル‐サイ コーポレイション | Ｃｄ４／ｃｄ８比及び腫瘍への単核細胞浸潤を変化させる方法 |
| EP1773395B1 (en) * | 2004-07-30 | 2011-06-22 | Cel-Sci Corporation | A method for managing cholesterol with a serum-free and mitogen free cytokine mixture |
| JP2008526889A (ja) * | 2005-01-10 | 2008-07-24 | リサーチ ディベロップメント ファウンデーション | 癌治療のための標的化キメラ分子 |
| US20060257357A1 (en) * | 2005-05-10 | 2006-11-16 | Cel-Sci Corporation | Method for modulating HLA class II tumor cell surface expression with a cytokine mixture |
| US7691106B2 (en) * | 2005-09-23 | 2010-04-06 | Synvasive Technology, Inc. | Transverse acting surgical saw blade |
| WO2008052054A2 (en) * | 2006-10-24 | 2008-05-02 | University Of South Alabama | Synergism between activated immune cells and conventional cancer therapies |
| US20080131396A1 (en) * | 2006-12-04 | 2008-06-05 | Cel-Sci Corp. | Method for altering the CD4/CD8 ratio and the mononuclear cellular infiltrate into a tumor |
| CA2706445C (en) | 2007-11-28 | 2019-07-23 | Irx Therapeutics, Inc. | Production of apoptosis-resistant t-lymphocytes for use in cancer therapy |
| GB2463483B (en) | 2008-09-12 | 2011-09-07 | Controlled Power Technologies Ltd | Liquid cooled electrical machine |
| US20110229411A1 (en) * | 2008-11-27 | 2011-09-22 | Institut Gustave Roussy | Use of p2x7 pathway for assessing the sensitivity of a subject to a cancer treatment |
| AU2010248761B2 (en) | 2009-05-15 | 2016-02-11 | Irx Therapeutics, Inc. | Vaccine immunotherapy |
| US9333238B2 (en) | 2009-12-08 | 2016-05-10 | Irx Therapeutics, Inc. | Method of immunotherapy for treament of human papillomavirus infection |
| WO2012021609A2 (en) * | 2010-08-12 | 2012-02-16 | Ulrik Mouritzen | Neoadjuvant treatment of cancer with proleukin |
| DE102012024749A1 (de) * | 2012-12-11 | 2014-06-26 | Martin Röcken | Tumorprävention und -therapie durch Induktion einer Tumorseneszenz |
| JP6869673B2 (ja) * | 2016-09-15 | 2021-05-12 | 東芝テック株式会社 | インクジェットヘッド |
| CA3084262A1 (en) | 2017-12-06 | 2019-06-13 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Engineered proteins to enhance sensitivity of a cell to il-2 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5698194A (en) * | 1994-11-17 | 1997-12-16 | University Of South Florida | Method for making a medicament for treating secondary immunodeficiency |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4401756A (en) | 1981-04-14 | 1983-08-30 | Immunex Corporation | Process for preparing human interleukin 2 |
| US5632983A (en) | 1994-11-17 | 1997-05-27 | University Of South Florida | Method for treating secondary immunodeficiency |
| US20020150541A1 (en) | 2000-09-12 | 2002-10-17 | Gene Trol Biotherapeutics, Inc. | Compositions comprising mixtures of therapeutic proteins and methods of producing the same |
| US20030129162A1 (en) | 2000-09-12 | 2003-07-10 | Lau Allan S. | Compositions comprising mixtures of therapeutic proteins and methods of producing the same |
| CA2422060A1 (en) | 2000-09-12 | 2002-03-21 | Genetrol Biotherapeutics, Inc. | Compositions comprising mixtures of human cytokines and methods of producing the same |
| JP2004521867A (ja) | 2000-10-27 | 2004-07-22 | イミュノ−アールエックス， インコーポレイテッド | 免疫抑制された患者のためのワクチン免疫療法 |
| CA2498591A1 (en) | 2001-10-26 | 2003-05-01 | Immuno-Rx, Inc. | Immunotherapy for reversing immune suppression |
| US6896879B2 (en) * | 2003-07-03 | 2005-05-24 | Cel-Sci Corporation | Method of pre-sensitizing cancer prior to treatment with radiation and/or chemotherapy and a novel cytokine mixture |
| US20050002899A1 (en) * | 2003-07-03 | 2005-01-06 | Eyal Talor | Method of pre-sensitizing cancer prior to treament with radiation and/or chemotherapy and a novel cytokine mixture |
| US20060257357A1 (en) * | 2005-05-10 | 2006-11-16 | Cel-Sci Corporation | Method for modulating HLA class II tumor cell surface expression with a cytokine mixture |
-
2003
- 2003-07-03 US US10/611,914 patent/US6896879B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-07-01 CA CA002531322A patent/CA2531322A1/en not_active Abandoned
- 2004-07-01 JP JP2006517794A patent/JP2007524634A/ja active Pending
- 2004-07-01 EP EP04777305A patent/EP1648514A2/en not_active Ceased
- 2004-07-01 CN CN2004800254036A patent/CN1845757B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-07-01 WO PCT/US2004/020998 patent/WO2005007086A2/en active Application Filing
- 2004-07-01 AU AU2004257601A patent/AU2004257601A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-01-13 US US11/033,835 patent/US20050158275A1/en not_active Abandoned
- 2005-01-13 US US11/033,834 patent/US20050163749A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5698194A (en) * | 1994-11-17 | 1997-12-16 | University Of South Florida | Method for making a medicament for treating secondary immunodeficiency |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20050002896A1 (en) | 2005-01-06 |
| CA2531322A1 (en) | 2005-01-27 |
| US6896879B2 (en) | 2005-05-24 |
| US20050158275A1 (en) | 2005-07-21 |
| US20050163749A1 (en) | 2005-07-28 |
| EP1648514A2 (en) | 2006-04-26 |
| WO2005007086A2 (en) | 2005-01-27 |
| AU2004257601A1 (en) | 2005-01-27 |
| JP2007524634A (ja) | 2007-08-30 |
| CN1845757A (zh) | 2006-10-11 |
| WO2005007086A3 (en) | 2005-07-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1845757B (zh) | 细胞因子混合物在制备由于预敏化癌症的药物中的用途和用于治疗癌症的药物组合物 | |
| JP4416839B2 (ja) | 二次性免疫不全症の治療法 | |
| EP1753452B1 (en) | A method for altering the cd4/cd8 ratio and the mononuclear cellular infiltrate into a tumor | |
| US5382427A (en) | Use of IL-4 to treat solid tumors | |
| EP1879618B1 (en) | A method for modulating hla class ii tumor cell surface expression with a cytokine mixture | |
| Anand et al. | Abnormal levels of proinflammatory cytokines in serum and monocyte cultures from patients with chronic myeloid leukemia in different stages, and their role in prognosis | |
| EP1773368B1 (en) | A method of pre-sensitizing cancer prior to treament with radiation and/or chemotherapy and a novel cytokine mixture | |
| Talmadge et al. | Myelostimulatory activity of recombinant human interleukin-2 in mice | |
| US20080131396A1 (en) | Method for altering the CD4/CD8 ratio and the mononuclear cellular infiltrate into a tumor | |
| Bronchud et al. | Clinical use of growth factors | |
| Huhn et al. | Pharmacodynamics of daily subcutaneous recombinant human interleukin‐3 in normal volunteers | |
| CA1291706C (en) | COMBINATION THERAPY USING INTERFERON-.beta. AND INTERLEUKIN-2 | |
| Tompkins et al. | Human recombinant interleukin-2 induces maturation and activation signals for feline eosinophils in vivo | |
| JPH09510737A (ja) | 化学療法剤を増強するためのｉｌ−４の使用 | |
| Balbi et al. | Thymomodulin increases HLA-DR expression by macrophages but not T-lymphocyte proliferation in autologous mixed leucocyte reaction | |
| Abrahamsen et al. | Cytokines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1096846 Country of ref document: HK |
|
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: WD Ref document number: 1096846 Country of ref document: HK |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20110525 |