CN1838911B - 使用波长路由器从电磁波谱中测量分析物 - Google Patents

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Abstract

多个波长的从分析物散射的微弱信号能够被相加以照射单个检测器或多个检测器，提供将光谱能量集中在较小的总检测器面积上的可能性。另外，披露了方法，由此借助于测量样本体积中的水数量以及借助于测量样本体积中的液体盐度，能够获得对于给定分析物的作为结果的信号的校准。

Description

使用波长路由器从电磁波谱中测量分析物
相关申请的交叉引用
本申请在35U.S.C.§119(e)之下要求享有2003年8月22日提出的美国临时专利申请序列号60/497,072的优先权。
技术领域
本发明一般涉及测量样本中的分析物，并且更加具体地，涉及根据作为分析物特征的电磁波谱来测量分析物，例如像能够用于在生物有机体中进行分析物的非侵入测量那样。
背景技术
已进行了许多尝试以制造合适的设备，用于对生物有机体内的重要物质进行非侵入性测量。这种测量能力的重要性不仅起因于需要在这样的有机体中观察生化反应而不干扰该系统，而且还是为了帮助控制诸如糖尿病之类的慢性病，其中，与实际当中所应用的需要穿刺皮肤的检测相比，非常希望可以更频繁地测量患者血糖水平。已经建议利用分子光谱学来进行这样的测量。然而，血液和组织液(interstitialfluid)中包含了非常大量的必须加以区别的复合物。可见或近红外区中的吸收光谱学遭遇到下述困难：存在于血液和其他组织中的许多复合物的光谱在这个区域中基本上重叠。中红外区光谱学产生对单独分子更加独特的光谱，但是遭遇到两个严重的问题：(1)如果需要检测器足够灵敏，其必须在低温下操作，以及(2)水强烈吸收中红外区辐射，并且这样的辐射仅能够穿透到有机体中几十微米。
已经建议采用拉曼光谱学(Raman spectroscopy)来消除某些这类困难。在拉曼光谱学中，按照作为照射辐射频率和分子特征光谱频率的差或和的频率产生散射光谱。差频生成(Difference frequencygeneration)被称作斯托克斯散射，而和频生成(sum frequencygeneration)则被称作反斯托克斯散射。作为结果的光谱信号是所关注分析物所特有的。然而，用于拉曼散射的横截面很小，并且作为结果的散射信号很微弱。微弱的信号还可能是由于使用了其他非线性过程的光谱学或者来自光源的可用功率很小。其他代表性的例子包括四波混和、频率加倍以及多光子荧光。
名称为“Sensor utilizing Raman spectroscopy for non-invasivemonitoring of analytes in biological fluid and method of use”的美国专利号6,064,897，提议使用多个带通滤光器和检测器来监视从所关注的分析物中显现的多个重要光谱线。该方法的前提是，当存在可能具有混杂光谱的其他物质的情况下，和单个光谱线相比，多个光谱线可更好地与任何特定的分析物相关联。另外，该专利介绍了使用离散透射滤光器的系统，可具有小的衰减。但是，检测器噪声会限制这种系统的灵敏度。检测器的暗电流不利地与增加的检测器面积成比例。因此，多个检测器总计具有单独检测器的总暗电流的近似Nd倍，其中Nd是检测器的数目。因为能够用代数方法从信号减去暗电流，所以噪声成分起因于其方差，而不是均值。方差与(Nd)1/2成比例.美国专利号6,064,897中说明的方法因此遭遇到下述困难：合成噪声与检测器的数目成比例.
还建议采用拉曼散射在眼睛的房水(aqueous humor)中来测量葡萄糖浓度，如美国专利号6,181,957中的那样。房水具有诸如高透明度之类的有用光学性质。然而，非常希望通过皮肤进行这样的监视，以便能够连续测量有关分析物。同样，所建议的方法必然伴有眼睛安全性的严重问题。不考虑测量位置的选择，美国专利号6,181,957也没有给出方法来解决用实际的检测器测量微弱散射信号的问题。
在2001年8月由MIT出版的“Measurement of blood analytes inturbid biological tissue using near infrared Raman spectroscopy”的论文中，T.W.Koo以论文工作的形式报告了测量血液中多种分析物的拉曼散射。该论文说弱拉曼信号对于葡萄糖每10秒钟的计数少至6个。因此需要长测量时间和高激光功率(300秒和280mW)。这些参数对许多应用而言是不实际的。
在其他工作中，使用拉曼散射在活的有机体中进行葡萄糖测量，其中通过指尖引入光(“Noninvasive blood analysis by tissue modulatedNIR Raman spectroscopy”，J.Chaiken et al.，in Proceedings of SPIE Vol.4368，p.134(2001))。该方法改进了信号大小，但是仍然使用冷却的检测器、高激光功率以及昂贵的低f数字分光计。弱信号的基本问题依然没有得到解决。
非侵入测量中十分重要的另一个困难是，对各种各样的患者建立可靠的校准，并随着条件的变化和时间的推移保持有效。变化起因于包括以下方面的许多源：(1)温度，(2)具有重叠光谱的混杂物质的变化浓度的存在，(3)在光谱线的幅度、形状或位置方面影响该分析物光谱的其他物质的存在，(4)采样位置的变化，特别是可能在那里的血液以及组织液的部分，以及(5)仪器中的漂移，包括源或光谱光学部件的波长。
根据通过测量许多光谱线的单独幅度而获得的多种物质的光谱，已通过回归技术寻找校准。这样的技术对样本体积的大小和构成的变化保持灵敏，并且同样导致更加复杂的分光计。Chaiken等人的工作还引入了一种方法，该方法根据使用从没有压力的手指获得的光谱关于加压的手指得到的光谱的相减信号。参考前述参考文献的图11，在葡萄糖的拉曼测量和实验室测量之间的关联中仍然存在很大的分散，这样很不利地导致该技术不准确。
发明内容
通过一种设备处理这些和其他的限制，由此能够相加多个波长的弱信号以照射单个检测器或多个检测器，提供把光谱能量集中在较小的总体检测器面积上的可能性。另外，还公开了一种方法，由此借助于测量样本体积中的水数量以及借助于测量样本体积中的液体盐度，能够获得对给定分析物的结果信号的校准。
本发明的一个方面中，多个全息图用于把从样本显现的散射波长路由(route)到单个检测器或多于一个的检测器。特别地，从待测量的分析物显现的光谱能量通常出现在多个光谱线中。使用波长路由器，大部分或全部的这些光谱线中的能量能够被引导到单个检测器，这样一来就极大地增加了测量的信噪比。
进而，可以扩展路由器的功能以结合多个波长的源的输入能量，这样一来就由多个相对便宜的源有益地增加了输入光功率.此外，能够将部分的功率转向(divert)用于校准测量的参比池(reference cell)。能够将路由器的功能性做得通用，可将任何输入或输出波长的全部或部分转向任何适当位置或多个位置。
本发明的另一个方面涉及校准技术。由于所关注的分析物常常溶解在水中，所以样本体积中给定分析物的量应当按该体积中水的量换算。通过在水的适当拉曼激发光谱线处测量散射信号的幅度来独立确定水量。通过使用包含水的参比池(reference cell)，能够将信号大小完全校准到特定水量。另外，已发现，水光谱线的绝对光谱位置将作为水中自由离子量的函数而变化。特别地，光谱线将和氯化钠的浓度成比例地移动，氯化钠是大多数生物样本中离子的主要来源。人体血液中氯化钠的浓度保持在窄范围内。因此，可假定该测量来自已知的固定量，并从而获得了另外的精确校准。然而，光谱移动非常小。使用含有无盐分水的参比池，并且取两个方便选择的光谱位置处的差信号，精确确定仍然是可能的。参比池能够包含其他物质，诸如已知浓度的分析物之类，以提供其他类型的校准。
本发明另外的特征和优点将在随后的说明中阐明，并且部分地会从说明中得到理解，或者可以通过本发明的实施而获知。本发明的特征和优点可通过权利要求书中具体指出的装置与组合来实现并获得。本发明的这些与其他特征将会从随后的说明书以及权利要求书中变得更加明显，或者可以如在下文中阐明的那样通过本发明的实施知道。
附图说明
为了说明能够获得本发明的上述以及其他的优点和特征的方式，通过参考在附图中示出的其特定实施例，来实施在上面简短说明的本发明的更加具体的说明。应该理解这些附图仅仅描绘了本发明的典型实施例，而不会认为是对其范围的限制，本发明将通过附图用附加的特性和细节来说明并解释，其中：
图1是根据本发明的装置的方框图。
图2a和2b是示出通过图1的波长路由器的波长路由的示图。
图3a和3b是示出反射全息光学元件(HOE)的基本操作的示图。
图4是显示分离入射光的HOE的示图。
图5是根据本发明的装置的一个实施例的图。
图6a和6b是示出对于图5中装置的源波长、分析物光谱线以及全息图波长的布置的例子的光谱图。
图6c和6d是显示基于盐度测量的用于图5中装置的校准方法的光谱图。
图7是根据本发明的紧凑装置实施例的图。
具体实施方式
图1是根据本发明的装置的高级方框图，主要显示了装置内主要部件的光学功能性。在这个具体例子中，装置包括4个源S1-S4、两个检测器140A-B、参比池125和快门120、样本135和快门130以及波长路由器110。
一般而言，装置操作如下。源S1-S4产生光，其由波长路由器110经由各自的快门120、130路由到参比池125和/或样本135。快门120、130允许照射的按时选通(time gating)。波长路由器110将从参比池125和/或样本135散射的光路由到检测器140。
所示出的源S1-S4具有不同的波长(图1中的波长1-4).波长路由器110引导来自源S1-S4的入射光的线性组合经由快门120、130到达样本135和/或参比池125.如果Ik是第k个源的强度，其中每个源都假定具有截然不同的波长，那么照射参比池125的强度Ir和照射样本135的强度Is由以下公式分别给出：
I r = Σ k = 1 W B k I k - - - ( 1 )
I s = Σ k = 1 W A k I k - - - ( 2 )
其中0≤Ak≤1，0≤Bk≤1，并且Ak+Bk≤1，而W则是源的总个数。波长路由器110执行入射光到不同输出的无源功率分离(powersplit)。系数Ak和Bk说明了以波长k发生的功率分配。在这个例子中，在波长和源之间存在一一对应(亦即，源Sk以波长k产生光)，但这不是必需的。可以选择特定的功能性，通过设计波长路由器110把基本上全部的给定波长路由到参比池125或样本135，这样适当的系数标称等于1或0。
图2a是示出直观图中的波长路由选择的示图。左手侧的4个箭头表示4个源S1-S4产生的照射光。每个箭头表示不同的波长。从源到目的地(参比池125或样本135)的每个路径表示转向适当目的地的每个输入波长的预定部分。来自源S 1、S2和S4的光由波长路由器110发送到参比池125。来自源S2和S3的光由波长路由器110发送到样本135。在这个示图中，每个目的地也用箭头表示；箭头的数目并不意味着对目的地具有特别含义。箭头的数目同样并不意味着暗示关于光束的物理位置或方向的特征。例如，单个箭头不必对应单个物理位置或单个入射角。相应的光能够包含在照射单个位置的单个光束中，或者照射不同位置和/或以不同角度入射的若干分开的光束中。另外，来自源的光同样可以包含在多个光束中。
当来自路由器110的光照射参比池125或样本135时，生成散射信号。该信号典型地由来自参比池125或样本135之内的各种物质的多个光谱线组成。生成这些光谱线的过程包括但不限于拉曼散射、二次谐波发生、三次谐波发生、四波混和以及荧光。这些过程中的任何一个都可以产生作为待测量分析物特征的光谱。来自源的每个入射波长都能够通过一个或若干上述过程产生多个散射波长。
采用拉曼散射作为特别有用的例子，每个入射波长将按照由入射频率和该物质的特征拉曼频率的差所给出的频率生成散射波长。这个过程被称作斯托克斯拉曼散射。还有和频生成，并且被称作反斯托克斯拉曼散射。
下面，使用斯托克斯过程来说明这个装置的功能，但是它并不限于斯托克斯过程。如果在样本135上存在N个入射波长和L个特征拉曼频率，那么散射信号将包含N×L＝P个拉曼散射波长。每个这样的波长都可以被路由到M个检测器中的任何一个。如同从源到参比池/样本的路由选择一样，从参比池/样本到检测器的路由选择是通用的，并且能够用以下公式表示：
I d = Σ k = 1 P C dk P k - - - ( 3 )
其中，Id是在第d个检测器上入射的总功率，Pk是第k个散射波长处的散射功率，而Cdk则是通过路由器110转向到第d个检测器的第k个波长处的功率分数。当不存在光学放大时，能量守恒要求对于各散射波长中的任何一个系数Cdk都服从下面的不等式：
Σ d = 1 M C dk ≤ 1 - - - ( 4 )
并且其中对于d和k的所有值都有Cdk≥0。
在图2b中示出了波长路由器110关于来自样本135的散射波长的功能，其中每个路径表示转向给定检测器的给定散射波长的部分。在这个例子中假定，在样本中存在5个所关注的拉曼光谱线，并且照射光在两个不同的波长处。因此，存在来自样本的总共2×5＝10个散射波长。右手侧的每个箭头表示散射波长中的一个。假定在参比池中存在一个所关心的拉曼光谱线。因此，存在来自参比池的两个散射波长。
在许多应用中，优选地，路由选择模式是无阻塞的结构。转向特定目的地的给定波长处的光的部分，基本上独立于在任何其他波长处转向的或转向到任何其他目的地的光的部分(当然得服从能量守恒)。这在数学上是指，对于不同的k值，系数Cdk不需要相关。类似地，系数Ak不需要相关，并且系数Bk不需要相关。在许多应用中，同样优选地，该结构还允许广播，这可以被定义成给定波长的部分向多于一个的目的地的转向。这样得到的结构因而优选地能够是具有广播能力的完全通用的线性无阻塞无源网络。
图3-7给出了有关用于源的路由选择的优选实施例和信号波长的进一步的细节。在全息介质中的数据存储方面最近已取得了显著进展。这种工作的目的是，使可存储在给定档案胶片中的独立全息图的数目最大化。同样可以使用这样的全息图作为具有窄带光谱性质的衍射光学元件。因为这些介质稳定并且较厚(1mm)，所以可以产生反射全息图，在近红外区中具有波长的全部＜1nm的基本衍射效率。因此可以使全息图的带宽匹配所探讨的光谱线的带宽，因此只有效地衍射所希望的信号。与透射相比，以反射的方式更加容易获得这种类型的窄带全息图。这样的全息图不是那种以透射的方式操作的二向色滤光器。另外，这些全息图独立地操作。串联的两个通带滤光器的总滤波函数是各滤波函数的乘积。与此相反，多个全息图的衍射输出基本上是来自各全息图的衍射之和。这种性质使得可以构造复杂的通用路由器，因为每个全息图的衍射性质可以被认为是基本上独立于其他全息图的存在。
通过对适当波长和入射角的干涉写入射束曝光，能够写入这样的全息图。一旦曝光，光敏材料的折射率就与局部强度成比例地改变，最大值和最小值对应于入射写入射束的相长和相消干涉。最优设计的材料能够对基本折射率改变做出反应，并且能够在同样的体积中写入大量的独立全息图。多个这样的全息图能够用于构造波长路由器，并根据前述线性操作偏转波长。
一般能够设计每个全息图，以沿所希望的方向在预定带宽之内转向光的固定部分。能够写入非常高的衍射效率的全息图以转向＞95％的光，如果在特定的目的地处希望基本上全部的特定波长的话。可选择地，可以写入若干较低衍射效率的全息图，设计每个所述全息图以转向基本上同样的波长，但是其中以不同的角度布置每个全息图，以便把任何波长处的能量中的一些转向到若干目的地。
尽管所说明的路由选择模式是通用的，但是当从待测量的分析物发射的光谱能量的大部分被集中到单个检测器上时，它尤其有利。这通过将P个不同散射波长的优势部分转向到单个检测器上来实现。从而能够获得对于希望分析物测量的信噪比的巨大改进。创建对于若干物质具有非常灵敏的检测性质的分光计，能够类似地处理多种分析物。
能够在给定介质中写入的高衍射效率全息图的数目具有如下比例关系：
NH∝n1T                               (4)
其中，NH是全息图的数目，n1是由曝光诱发的折射率的最大改变，而T则是介质的厚度。
对于反射全息图，为了具有＞96％的衍射效率，参数必须满足下面的不等式：
Vr≡πn1T/λacosΨo≥3π/4            (5)
其中，λa是入射辐射的波长，而Ψo则是辐射关于全息条纹的入射角的余角(π/2-θ0)，其中θ0是入射角。对于小的Ψo、λa＝0.9μm以及n1＝0.02，公式5得到T＞34μm。因此，如果折射率差在0.02左右，则写入的每个高衍射效率全息图需要大约34μm的光敏材料。
另外，同样有必要考虑全息图的光谱性质。优选地，在足以衍射大致全部能量的希望偏转的辐射的范围内，全息图具有满意的衍射效率。在将源波长发路由它们的适当目的地的情况下，全息图仅需要在比源辐射的光谱宽度大的频带之上具有高衍射效率。然而，在散射波长的情况下，全息图应当衍射最少的不与待检测的光谱线相关的辐射。因此，希望使全息图具有高衍射频率的频带近似匹配光谱线的宽度。光谱线具有能够显著变化的宽度，并且拉曼光谱线能够具有小至0.5nm的光谱宽度。
下面的关系支配着预期的光谱宽度：
ξ r = - Δλ λ a ( 2 π n o λ a ) T sin θ o = 3.9 - - - ( 6 )
其中，no是介质的平均折射率，并且其中指定的条件对应于第一零反射率的波长的位置，而ξr＝3.9则对应于恰好满足不等式(5)的全息图。对于较低衍射效率的反射全息图，那些仅具有43％的衍射效率的反射全息图，(6)的右手侧的数字较小但仍然＞3。使用式(6)显示，对于具有0.5nm半宽的全息图，对于no＝1.55以及入射角接近90°，T＝650μm。
上述内容提示，用于全息图的优选介质应当是厚度不少于100μm并且优选地接近1000μm的光敏材料系统。通过不少于0.005并且优选地为0.02的曝光，应当可以产生介质折射率的变化。如果获得了优选参数，那么就可以实现关于衍射效率和光谱宽度所述的目标。进一步可以在给定体积中写入高达大约30个这样的全息图。
有时希望产生具有较宽带宽的全息图，同时维持能够存储多个高衍射效率全息图的厚介质。可以使全息图的周期或背景折射率沿着垂直于条纹的方向改变。然而，通过这样做，不等式(5)不再足以保证高衍射效率，并且优选地对于每个全息图用较大的n1设计。这样，在用完介质总的可用折射率差之前能够写入的全息图的总数减少了。然而，通过模拟能够表明，在1000μm厚的介质中，可以写入具有2nm带宽和0.003折射率差的大于95％衍射效率的全息图。因此，在具有0.02的总折射率差范围的介质中，能够写入大约6个这样的全息图。在这个例子中，背景折射率从全息图的前面到后面线性改变总共0.003。前述例子中说明的各种类型的全息图足以产生波长路由器110的基本功能。
在这个实施例中，路由器由执行一定功能的全息构件组成.一个基本功能是通过角度衍射光，并且在图3a中示出了必要的全息图.折射率由图3a中线的频率表示.通常，全息图的折射率变化在用于执行写入的射束具有相长干涉的地方最大(折射率用曝光负面改变的介质同样可以并且等效工作).图3b示出了在同样的体积中以一个角度布置的两个全息图.如果两个波长的平面波以适当的角度在这个装置上入射，则平面波会以相同的角度显现.这个装置是波长多路复用器，并且能够用于结合多个波长的射束.在相反的方向上它是波长多路分离器.
同样可以将单个波长的不同部分转向到不同的方向上，该功能性被描述为分光器。在图4中示出了该概念。使用前述说明的类型的全息图的组合，可以构造波长路由器，其能够将任意分式线性组合的波长转向到希望的目的地。
图5是优选实施例的图，可认为是由以下组件组成：
1.源组件，其在这个例子中由4个不同波长的源和准直透镜组成。
2.全息光学元件(HOE)，其由多个反射全息图组成，并且执行波长路由选择功能。
3.样本以及相关的射束递送与收集光学装置。
4.参比池以及相关的射束递送与收集光学装置。
源组件用标称准直的光照射HOE。来自源中每个不同波长的射束以不同的角度从透镜显现。HOE中的适当全息图在大致相同的方向上反射每个不同射束的部分。因此，当它们穿过聚焦透镜时，所有射束将集中在相同的光点。HOE同样执行下述功能：分离每个射束的固定部分，并且将其转向到参比池或样本。具有共同目的地的所有射束从HOE平行显现。
一旦在样本中聚集，对于样本体积中存在的每种物质，入射辐射将在基本上不同于入射辐射波长的一个或多个波长处产生散射。散射波长由透镜收集并被引导返回到HOE。HOE现在将每个散射波长的适当部分路由到希望的(一个或多个)检测器。对于从参比池显现的散射波长发生类似的过程。
在图6a和6b中示出了图5中HOE功能的例子。在这个例子中使用了4个源，其在图6a的左手侧被标记为λ1-λ4。λ1和λ2的两个源用于生成来自分析物的4个光谱线(图6a的右手侧显示的4个光谱线)的拉曼信号。因此对于该散射光存在总共8个差频信号。图6b显示了HOE的光谱响应。图6b左手侧的8个光谱曲线中的每一个代表集中在一个差频处的反射全息图。这样一来，8个差频信号就由HOE转向到检测器。剩下的λ3和λ4的两个源用于测量用作校准的水的光谱线，如下面将更加详细说明的那样。在和样本/参比池交互作用之后，这两个源都被移动到相同的波数。单个全息图(图6b中的右手侧光谱曲线)将两个信号都转向到检测器。
校准是被设计用来进行分析物浓度定量测量的任何装置的重要特征。在图5的例子中，分析物假定溶解在溶剂中。许多其他物质也可能溶解在相同的溶剂体积中。然而，期望分析物的量与收集光的溶剂体积成比例。如果样本体积中的所有水具有相同的分析物浓度，那么来自分析物的散射信号应当和来自溶剂的散射信号成比例。来自溶剂的适当光谱线的信号大小和来自分析物的适当光谱线的信号大小的比率，应当是分析物浓度的量度。通过分别测量溶剂，并取前述比率，测量结果将变得对样本体积中可能由于机械运动或有机体的生理变化而引起的变化不敏感。
参比池优选地包含最少量的和样本之内的溶解分析物的溶剂等同的溶剂。因为可以认为参比池的几何形状是严格固定并且稳定的，所以来自参比池的信号应当在重复的测量之间是恒定的。任何变化都会被归因于光电元件的漂移，并且因此会被检测到并从测量结果中提取。
设备内部固定标准规定提供自校准特征。在优选实施例中，溶剂以精确预定浓度包含一种或多种溶解的分析物。如同溶剂一样，关于这些分析物的信号只能由于元件漂移而变化。通过进行参比池的测量，可以在数学上提取漂移，这样一来参比池测量就允许设备的总体校准。
在适用于人体组织中分析物的非侵入性测量的优选实施例中，根据体液的盐度引入另外的校准。人体血液中氯化钠的浓度保持在集中于0.142摩尔/升左右的非常窄的范围(近似6％)。实际浓度因而能够被假定为0.142摩尔/升。按与盐浓度成比例的数量，盐度移动水的O-H拉伸光谱线的绝对波长。在论文“Raman Spectroscopic Study ofSodium Chloride Water Solutions”，by K.Furic et al.，in the Journal ofMolecular Structure，Volume 550-551，p.225-234(2000)中说明了这种相关性。作者描述了一种过程，由此在数学上从纯水的光谱中减去包含盐的水的光谱，以便计算由盐的存在而引起的光谱移动。该光谱在两个波长的较小者处测量。
图6c示出了水的光谱(虚线)和包含氯化钠的溶液的光谱(实线)。图6d显示了这两个光谱之间的差信号。差信号在大约3140cm-1处达到其最大正振幅，并且在大约3506cm-1处达到其最大负振幅。用620标记这两个波长处的差信号之间的差。它是由盐度引起的波长移动的良好量度，并且能够用于计算血液中钠离子的浓度。
在优选实施例中，参比池包含一些无盐水，并且在两个波数3140和3506cm-1处采样光谱。这些值具有标称比率，并且在数学上依比例决定实际读数以保持这个标称值。然后将比例因数应用于利用样本而不是参比池而进行的等同测量结果。这些测量结果用于估计样本中的盐度。
现在说明这种数学方法。假设R1是在参比池中的波数3140cm-1处测量的信号，并且R2是在参比池中的波数3506cm-1处测量的信号。一旦选择了波长，比率R1/R2就是水的固定性质。然而，某种变化可能由于测量中使用的光学装置或两个检测器的差异而发生。计算值A，使得R2’＝AR1，并且比率AR1/R2’＝1。
将同样的测量应用于样本，其具有由其盐度引起的图6c的移动曲线。如果S1和S2分别是在来自样本的两个波数3140和3506cm-1处获得的信号，那么就将相同的因数A应用于信号S2。进而，用于参比池和样本的信号之和优选地依比例决定如下：
R1+AR2＝C(S1+AS2)                             (7)
其中C是计算满足公式7的数学常数。公式7的数学功能被称作标准化。
差信号为
D1＝R1-CS1                                    (8a)
并且
D2＝AR2-CAS2                                  (8b)
其中现在量(D1-D2)/R1与样本的盐度成比例。通过用设备测量标准的盐溶液，能够获得比例常数。由于现在信号幅度已绝对相关于已知的浓度，所以上述算法对于所有其他分析物测量都能够得到另外的校准。
希望用于校准的光尽可能多地穿过来自样本的光的相同光路，并且优选地由相同的检测器检测.在优选实施例中，路由器将水光谱线转向到单个检测器，其也是用于测量所有希望的分析物光谱线中所有功率之和的检测器.参考图5、6a和6b，用于水的测量的过程如下：
1.打开快门1并关闭快门2，以便仅照射参比池。
2.接通源λ3以照射参比池。散射光由相应的全息图(亦即被设计用于特定一个波长或多个波长的全息图)转向，并在单个检测器中测量。
3.关闭源λ3然后接通源λ4。选择这个源波长以满足以下关系：
1/λ3-1/λ4＝ΔKw                             (9)
其中ΔKw是两个测量波长之间的波数差，并且优选地接近366cm-1。随着斯托克斯拉曼散射在生成源和分子的特征振动频率之间的差频的基础上工作，服从公式9的两个源将生成散射信号，所述散射信号在相同的波长处出现，但是已在期望的拉曼光谱线中采样了两个截然不同的波数。换言之，源λ3与波数3140cm-1之间的差成分将位于和源λ4与波数3506cm-1之间的差成分相同的波长处。如步骤2中那样的相同全息图会因此把所期望的光转向相同的检测器。
4.关闭快门1并打开快门2，以便测量样本。
5.按照与在参比池测量中相同的方式排序源λ3和λ4，以便进行样本测量。
6.参比池和样本的λ3和λ4测量的结果用于校准样本的盐度，如上所述。
为了测量分析物，同时启动源λ1和λ2。在优选实施例中，分析物同样存在于参比池中，并且能够通过打开快门1并关闭快门2来单独测量。在这个实施例中，路由器将每个散射波长偏转到相同的检测器。因此，每个波长处的功率被相加。通过打开快门2并关闭快门1，对于样本能够执行同样的测量。使用多个源的一个优点在于获得来自相对廉价激光的更大的源功率。注意这个系统允许把非常大量的散射波长全部偏转到单个检测器。信号成比例地增加。检测器暗电流的方差独立于信号。因此，关于暗电流噪声的S/N比与信号成比例地增加。
因为参比池中分析物的浓度是已知的，所以来自参比池的信号对于来自样本的信号而言是良好的校准。在将要测量多于一种分析物的情况下，优选实施例包括对每种分析物添加另外的检测器，并且将每种分析物添加到参比池中的溶液。
源、样本、参比池以及检测器关于HOE存在于光学系统的相同一侧会产生拥挤现象。这可以通过(参考图5沿着x方向)将一个或多个组件移出图平面来稍微改进。不过当紧凑度严重时，拥挤问题依然能够出现。
该问题起因于作为入射角函数的全息图受光角的依赖性。对于反射全息图，由以下公式给出从对衍射效率将变为零的标称的角偏差δ：
δ = Δλ λ a tan θ - - - ( 10 )
其中Δλ是从导致衍射效率变为零的标称的波长偏差。注意这种计算出现于布拉格条件的一阶展开，并且当θ接近90°时，因首项消失，所以优选地将展开执行到第二阶。如果全息图将具有窄波长频带，其对于来自分析物的窄光谱线是最优的，则它也将具有窄的视场，除非入射角比较接近π/2弧度。入射和衍射光之间的角度转向刚好是2(π/2-θ)，当θ变大时它变小。
对于在焦距为f的透镜上入射的准直光，发射光的光点和散射光集中的光点之间的平移偏差是2f(π/2-θ)，它也变小.因此，源和检测器会拥挤在一起，除非焦距很大.然而，光学系统优选地收集尽可能多的从样本发出的光的部分.另外，不希望放大样本中的光点尺寸，因为这会需要更大的检测器，并将具有更高的暗电流.这样，光学装置的尺寸按焦距的比例决定.因此，在图5的设计中，拥挤现象的减轻通常要导致更大的光学装置.
在图7中示出了对于紧凑装置的拥挤问题的解决方案。这里引入了第二HOE。第二HOE执行由HOE1引起的反射在其上入射的大致全部的辐射的反射功能。相对于HOE1以某一角度布置HOE2。因此，从HOE2朝向HOE1传播返回的光在HOE1中全息图的视场之外，并且不被HOE1二次衍射。这样的布置是可能的，因为全息图的视场δ能够比用于转向光的角度小得多，并且因此光不会被二次衍射。
这样，源能够处于系统中样本和参比池的相对侧。长波滤光器(LWP)用于在将散射光向检测器传递的同时反射源光。这种布置适合于斯托克斯拉曼散射。对于反斯托克斯拉曼散射，应当选择短波滤光器。除了进一步减轻拥挤之外，滤光器还帮助偏转源光，否则源光可能被光学装置或光路中其他折射率不连续而被散射掉，不能到达检测器。
为了优选地照射样本或参比池，使用了可移动的具有反射棱镜的双孔径。当希望照射样本时，在Y方向上(坐标轴定义见图7)安置装置，以便来自源的聚焦光和来自散射的聚焦光穿过两个孔径中的较低者。为了照射参比池，在Y上平移具有转向棱镜的双孔径，以便光穿过上面的孔径。图7示出了这个位置上的孔径。呈现了在样本的方向上穿过孔径的射线以示出光穿过下面的孔径时的源和散射光的路径。棱镜通过近似90°来偏转源和散射光，使得参比池可远离样本布置。
在图7中，对于照射和散射信号呈现了边缘和中心射线。为了清楚起见，角度已被夸大。位于稍微不同的Y位置的射线已被设置在适当位置，以便在图中可见，并且实际上能够重叠。存在于两个HOE之间的一些射线已被取消，以免产生HOE之间的射线的过于混乱的场面。
图7示出了将来自参比池和样本的散射光返回到单个检测器的情况，但这不是设计所必要的。可以在单个介质中组合HOE1和HOE2的功能。为了清楚表达起见，这里把这两个功能分开了。

Claims (41)

1.一种用于测量样本内的分析物光谱的设备，其包括：
多个光辐射源，其中所述多个光辐射源分别具有彼此截然不同的波长；
第一无源波长路由器，其能够把来自多个光辐射源的光辐射的分式线性组合转向到包含分析物的样本，所述分析物在多个光谱线中散射所述光辐射；
收集光学装置，用于收集来自包含分析物的样本的散射光谱，所述散射光谱由与该源的波长截然不同的波长的光谱线组成；
第二无源波长路由器，其把散射光谱线的分式线性组合从所述分析物引导到一个或多个光学检测器，其中所述第二无源波长路由器包括存储至少两个全息图的一个全息光学元件；
所述一个或多个光学检测器，其接收散射的光谱线。
2.如权利要求1所述的设备，其中，所述全息图是反射全息图。
3.如权利要求1所述的设备，其中，所述第一无源波长路由器包括存储至少两个全息图的另一个全息光学元件。
4.如权利要求3所述的设备，其中，存储在所述另一个全息光学元件中的至少两个全息图是反射全息图。
5.如权利要求1所述的设备，其中，从所述分析物发出的散射光谱线中的至少两个被路由到所述一个光学检测器。
6.如权利要求1所述的设备，其中，来自多种分析物的散射光谱线中的至少两个被路由到所述多个光学检测器，每个检测器在任何时刻仅接收来自单个分析物的散射光谱线。
7.如权利要求1所述的设备，其中，所述分析物之一是葡萄糖。
8.如权利要求1所述的设备，其中，所述样本包括人体组织。
9.如权利要求1所述的设备，其中，所述样本包括人体血液。
10.如权利要求3所述的设备，其中，存储在所述一个全息光学元件中的至少两个全息图以及存储在所述另一个全息光学元件中的至少两个全息图都衍射波长频带之内的部分光，以便在按超过九十度的不同于入射光的方向上，所述频带内光的一些或全部从所述两个全息光学元件的至少两个全息图出现。
11.一种用于对溶解在样本内溶剂中的分析物浓度进行校准测量的设备，其包括：
一个或多个光辐射源，其中所述多个光辐射源分别具有彼此截然不同的波长；
无源光学系统，其设置为将辐射从所述光辐射源中的至少一个向所述样本传送，以及收集来自所述样本内分析物的散射信号的至少一个光谱线，其中所述无源光学系统包括存储至少两个全息图的全息光学元件；
检测所述来自分析物的散射信号的至少一个检测器；以及
用于收集来自所述样本内的溶剂的至少一个光谱线的散射光的至少一个检测器，所述样本内的溶剂的至少一个光谱线的振幅被用作在计算所述样本中分析物浓度时的校准因数。
12.如权利要求11所述的设备，其中，所述溶剂是水。
13.如权利要求12所述的设备，其中，所述样本包括生物材料。
14.如权利要求13所述的设备，其中，所述生物材料是人体组织。
15.如权利要求14所述的设备，其中，所述人体组织是血液。
16.如权利要求14所述的设备，其中，所述人体组织是组织液。
17.如权利要求12所述的设备，还包括处理装置，其中，所述处理装置通过水的光谱线中的至少一个的移动来确定水的盐度，并且所述样本由生物材料组成，其中，盐度的正常范围不大于25％，以便可以假定存在标称值，然后所述盐度测量构成用于一个或多个分析物浓度的另外的校准参数。
18.如权利要求14所述的设备，其中，所述分析物中的至少一种是葡萄糖。
19.如权利要求15所述的设备，其中，所述分析物中的至少一种是葡萄糖。
20.如权利要求16所述的设备，其中，所述分析物中的至少一种是葡萄糖。
21.如权利要求17所述的设备，其中，所述分析物中的至少一种是葡萄糖。
22.如权利要求11所述的设备，其中，所述光辐射源中的一个工作在一定的波长上，以便使用所述无源光学系统中的一个或多个全息图，把所述样本内溶解了所述分析物的溶剂的光谱线引导到用于检测所述来自分析物的散射信号的相同检测器，其中所述无源光学系统用于将所述分析物的光谱线转向所述相同检测器。
23.一种用于进行样本内分析物浓度的校准测量的设备，其包括：
一个或多个光辐射源，其中所述多个光辐射源分别具有彼此截然不同的波长；
参比池，其包含一些溶剂，所述溶剂等同于在所述样本内溶解所述分析物的溶剂；
一个或多个检测器；以及
无源光学系统，其配置为将来自所述一个或多个光辐射源的光辐射引导所述样本，并也引导到包含溶剂的所述参比池，并且还将从所述样本中的溶剂散射的光谱线的线性组合引导到所述一个或多个检测器，其中所述检测器产生与来自所述样本的溶剂光谱线对应的第二信号和与来自所述参比池的溶剂光谱线对应的第三信号；以及其中所述无源光学系统包括存储至少两个全息图的全息光学元件。
24.如权利要求23所述的设备，其中，待测量的所述分析物还另外存在于所述参比池的溶剂中，并且所述无源光学系统还将从所述样本中的分析物散射的光谱线的线性组合引导到所述一个或多个检测器，并将从所述参比池中的分析物散射的光谱线的线性组合引导到所述一个或多个检测器，其中所述检测器还产生与来自所述样本的分析物散射光线谱对应的第一信号和与来自所述参比池的分析物散射光谱线对应的第四信号。
25.如权利要求23所述的设备，其中，所述溶剂是水。
26.如权利要求23所述的设备，其中，所述样本包含生物材料。
27.如权利要求23所述的设备，其中，所述样本包含人体组织。
28.如权利要求27所述的设备，其中，所述样本包含人体血液。
29.如权利要求23所述的设备，其中，所述样本包含人体组织液。
30.如权利要求23所述的设备，其中，所述分析物中的至少一种是葡萄糖。
31.如权利要求25所述的设备，其中，所述分析物中的至少一种是葡萄糖。
32.如权利要求24所述的设备，其中，所述分析物中的至少一种是葡萄糖。
33.如权利要求27所述的设备，其中，所述分析物中的至少一种是葡萄糖。
34.如权利要求28所述的设备，其中，所述分析物中的至少一种是葡萄糖。
35.如权利要求29所述的设备，其中，所述分析物中的至少一种是葡萄糖。
36.如权利要求23所述的设备，还包括处理装置，其中，所述处理装置通过所述参比池中和所述样本中水的拉曼光谱线的位置之间的比较，由水的拉曼光谱线从不存在盐时的标称值的移动来确定所述样本中水的盐度.
37.如权利要求36所述的设备，其中，所述处理装置基于由所述检测器产生的信号来产生校准因数，所述校准因数用于计算所述样本中分析物的浓度。
38.如权利要求23所述的设备，其中，所述无源光学系统包括具有至少第一和第二孔径的可移动不透明物或具有至少第一和第二孔径的高反射的材料，并且所述无源光学系统产生以下焦点：
a.从所述一个或多个光辐射源被引导朝向所述样本的光辐射的焦点；
b.从所述样本被引导被朝向所述一个或多个检测器的散射光谱线的焦点；
c.从光辐射源被引导朝向所述参比池的光辐射的焦点；以及
d.从所述参比池被引导朝向所述一个或多个检测器的散射光谱线的焦点，
其中：a.和b.中的焦点在第一基本相同的位置，并且c.和d.中的焦点在第二基本相同的位置，
并且能够以这样的方式平移所述第一和第二孔径：使得通过第一孔径传送a.和b.的焦点，并能够以这样的方式平移所述第一和第二孔径：使得通过第二孔径传送c.和d.的焦点。
39.如权利要求38所述的设备，还包括棱镜，以偏转透过所述第一和第二孔径中的至少一个的光经过至少十度的角。
40.一种使用如权利要求23所述的设备用于进行样本内分析物浓度的校准测量方法，其中，对于参比池和对于所述样本，分开来测量溶剂的光谱线，
并且其中执行第二信号和第三信号的比较，并且产生用于来自所述样本的第二信号的比例因数，该因数是所述第二信号和所述样本中溶剂实际数量之间的比例常数，
并且，其中在计算中使用所述样本中溶剂数量的计算值，以便按比例决定来自所述分析物的光谱线的信号，从而确定来自所述分析物的光谱线的信号和所述分析物浓度之间的比例常数。
41.如权利要求40所述的测量方法，其中，待测量的所述分析物还另外存在于所述参比池的溶剂中，并且其中由所述参比池中分析物引起的信号的量值，用作从所述样本出现的信号的比例因数。
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