CN1832749A - 粘性稳定的含铋药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种包含至少一种药学可接受的含铋化合物、至少一种药学可接受的非粘土衍生的悬浮剂、水和一种在贮藏该组合物时减少其粘性变化的稳定剂的药物组合物。与其他不含有稳定剂的相似悬浮液相比，该悬浮液显示出粘性变化的减少。这种组合物可用于预防和治疗胃肠道疾病和/或障碍。

Description

粘性稳定的含铋药物组合物
                      发明领域
本申请请求2003年8月6日申请的美国临时专利申请No.60/492,930的优先权，其在此全文引用作为参考。
本发明涉及稳定的含铋药物组合物、制备该组合物的方法和该组合物在治疗和/或预防胃肠道疾病和/或紊乱中的用途。
                      发明背景
已知含铋药物组合物特别是药用混悬液可用于治疗各种胃肠道疾病，包括恶心、胃灼热和腹泻。目前和/或以前市场上可举例的含铋混悬液包括Pharmacia公司的Kaopectate、Procter & Gamble公司的Pepto-Bismol、一些类似的零售商标含铋混悬液(可举例的包括Walgreen′s，Rite-Aid，Spartan和Meijer出售的商品)，和Rexall的Pabizol和Paregoric。含铋组合物在非处方药物手册中有描述，第八版，美国药剂师协会，华盛顿，1986，第73-74页。除了含铋组合物以外，这类产品还包括，尤其是，一种或多种抗菌性防腐剂、硅酸铝镁和其他悬浮剂、着色剂等等。
Coveney的美国专利No.4,940,695公开了适于口服给药的药物组合物，其中包括药学可接受的含铋药物、药学可接受的非离子纤维素醚聚合物和硅酸铝镁。
Stentz的美国专利No.5,013,560公开了口服给药的微生物稳定性液体药学混悬液，其中包括含铋药物、苯甲酸、山梨酸，优选包括硅酸铝镁的混悬液系统和水，其中混悬液的pH值为约3.0至约5.5。
Gonsalves的欧洲专利申请No.0 217 440公开了用于治疗胃肠道疾病的药物组合物，其包括1.5％至5％的药学可接受的铋盐、0.3％至1.3％的硅酸铝镁、0.5至0.85％的黄原酸胶和水，其中硅酸铝镁和黄原酸胶的比例是确定的。
目前市场上很多含铋混悬液均显示出pH上移的不良性质，与其相伴随的是一些潜在的不利后果。例如，大多数药学可接受的抗菌性防腐剂在高pH水平时，有效性将会降低。因此，在贮藏期内显示出pH增加的混悬液会更快地达到使一种或多种抗菌性防腐剂(存在于混悬液中)有效性降低或者完全失效的pH水平。因此，这种混悬液会更快地对于微生物污染敏感，并且具有相对较短的贮藏期。另外，很多常规的药用辅料，例如着色剂如靛蓝胭脂红和姜黄，也对于pH敏感。随着时间的推移，显示出pH漂移和包括pH-敏感性辅料的混悬液容易改变其外观和/或颜色。从商业接受和产品识别的观点来看，这些变化都是尤其不受欢迎的。
人们期望的是，含铋药物组合物应当有一个合理长的贮藏时间，例如6个月。本文所述的稳定性是指具有下述性质：(a)在治疗各种胃肠道疾病时是有效的；(b)抗菌活性(即抗细菌和抗真菌)；(c)其他影响口感的性质。本文所述的口感包括直接影响味道的性质(即甜味、酸味、苦味和咸味)，和某些间接影响味道的性质(即影响视觉、香味和尤其是粘性的性质)。当使用者注意到口感有所变化时，这种变化表现为令人不快的臭味，因此导致使用者丢弃此混悬液，而不管组合物实际上是否还有效。
如果制备得到的含铋药物组合物具有增强的稳定性，特别是，增强了对于粘性变化的抵抗力，那么这就是一种具有显著进步的含铋组合物。
                      发明概述
本发明提供了一种口服传递药物组合物混悬液，其中包括至少一种药学可接受的含铋药物；至少一种药学可接受的非粘土衍生的悬浮剂；水；和至少一种用于在贮藏组合物时减少粘性变化的稳定剂。
本发明所述的至少一种稳定剂选自缓冲剂、浓度可有效地使组合物的pH值达到约4.0至约5.2的水合氢离子、电解质和水杨酸盐药物。
人们期望的是，所述至少一种稳定剂的总量可有效地在50℃的5周贮藏期内预防大于50％的粘性变化，贮藏期从制备得到组合物后适当短的时间内开始计算，在贮藏期开始时观察到的粘度的改变称为粘性变化。
在一个具体实施方式中，本发明组合物中所述的至少一种稳定剂的量可有效地在24℃的3个月贮藏期内预防大于10％的粘性降低，贮藏期从制备得到组合物后适当短的时间内开始计算。
在另一个具体实施方式中，粘性稳定剂包括缓冲剂、电解质、浓度可有效地使组合物的pH值达到约4.7至约5.1的水合氢离子、和水杨酸盐。
                      附图简述
图1是如实施例1所述的在50℃下贮藏时pH对制剂的粘性的影响的曲线。
图2是如实施例2所述的在50℃下贮藏时水杨酸钠对于制剂粘性影响的曲线。
图3是如实施例3所述的在50℃下贮藏时pH对于低铋制剂粘性影响的曲线。
图4是如实施例4所述的在50℃下贮藏时pH对于低铋制剂粘性影响的曲线。
图5是如实施例4所述的在室温下贮藏时pH对于低铋制剂粘性影响的曲线。
图6是如实施例5所述的在50℃下贮藏时pH对于高铋制剂粘性影响的曲线。
图7是如实施例5所述的在室温下贮藏时pH对于高铋制剂粘性影响的曲线。
图8是如实施例6所述的在50℃下贮藏时氯化钠浓度对于低铋制剂粘性影响的曲线。
图9是如实施例6所述的在室温下贮藏时氯化钠浓度对于低铋制剂粘性影响的曲线。
图10是如实施例7所述的在50℃下贮藏时氯化钠浓度对于高铋制剂粘性影响的曲线。
图11是如实施例7所述的在室温下贮藏时氯化钠浓度对于高铋制剂粘性影响的曲线。
图12是如实施例9所述的在50℃下贮藏时不同缓冲系统对于低铋制剂粘性影响的曲线。
图13是如实施例9所述的在室温下贮藏时不同缓冲系统对于低铋制剂粘性影响的曲线。
图14是如实施例10所述的在50℃下贮藏时不同缓冲系统对于低铋制剂粘性影响的曲线。
图15是如实施例10所述的在室温下贮藏时不同缓冲系统对于低铋制剂粘性影响的曲线。
图16是如实施例11所述的在50℃下贮藏时各种条件对于低铋制剂粘性影响的总结性曲线。
图17是如实施例11所述的在室温下贮藏时各种条件对于低铋制剂粘性影响的总结性曲线。
                      发明详述
粘性稳定剂
本发明组合物包括至少一种药学可接受的含铋化合物，至少一种药学可接受的非粘土衍生的悬浮剂，水，和至少一种用于在贮藏组合物时减少粘性变化的稳定剂。所述的至少一种稳定剂选自缓冲剂、水合氢离子、电解质、水盐酸及其组合组成的组。本文中术语“减少粘性变化”是指在制备得到组合物后适当短的时间内，与没有使用稳定剂的组合物测定的粘性相比，预防或减少本组合物在贮藏期内粘性改变的过程。虽然本领域技术人员能够很容易地进行稳定剂定量测定，但下文仍描述了两个粘性稳定性试验。这种试验可用于选择有用的稳定剂及确定其用量。
缓冲剂
在本发明的一个具体实施方式中，缓冲剂作为稳定剂可用于减少制剂的粘性变化。撇开理论，稳定剂至少部分地通过稳定pH降低了粘性。这种缓冲剂还具有下述优点：(a)预防令人不愉快的味觉变化；(b)保持抗菌剂的有效性；和(c)提供电解质。
虽然任何药学可接受的缓冲剂均可用于本发明，优选的缓冲剂选自下组：醋酸盐、山梨酸酯、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐和磷酸盐。更优选的缓冲剂选自下组：柠檬酸盐(特别是柠檬酸钠)和磷酸盐(特别是磷酸氢二钾和/或磷酸钠)。更优选的缓冲剂是柠檬酸盐缓冲剂。
用于本发明制剂的缓冲液浓度可由本领域技术人员根据想要达到的pH值、使用的缓冲剂的pKa值和考虑制剂中的其它组份(例如阴离子和阳离子)进行确定。此外，本发明发现某些作为稳定剂的优选缓冲剂的效果与直接影响pH稳定性的缓冲剂的效果部分地有所不同。因此，用于本发明的缓冲剂的浓度可根据下文所述的粘性稳定性试验很容易地进行确定。例如，上述缓冲剂的有效浓度为约5至约100mM，优选约10至约80mM，更优选约20至约65mM，例如约50mM。在一个优选的具体实施方式中，缓冲剂是柠檬酸盐，通过混合0.252％(w/v)柠檬酸和1.118％(w/v)柠檬酸钠调节pH约为5.0。本文中使用的术语“mM”是指组合物的每升的毫摩尔数。
水合氢离子
在另一个具体实施方式中，所述的至少一种稳定剂包括水合氢离子，优选浓度可有效地使组合物的pH值达到约4.0至约5.2的水合氢离子，更优选约4.5至约5.2，更优选约4.7至约5.2。更优选初始pH为约4.7至约5.1。如果pH大于5.2，有时会导致本发明中的防腐剂丧失有效性。
虽然任何药物来源水合氢离子和氢氧离子均可用于调节本发明制剂的水合氢离子浓度，但优选来源是HCl和NaOH。
电解质
在另一个具体实施方式中，电解质作为稳定剂用于减少本发明制剂的粘性变化。虽然可以使用任何药学可接受的电解质，但优选的电解质包括NaCl、KCl、CaCl2和山梨酸钾。优选地，电解质总浓度为约10至约200mM，更优选约20至约150mM，更优选约20至约100mM，例如约50mM。
水杨酸盐
在一个具体实施方式中，用于减少本发明组合物粘性变化的至少一种稳定剂包括药学可接受的水杨酸盐药物。虽然可以使用任何药学可接受的水杨酸盐药物，但优选水杨酸和水杨酸盐(特别是水杨酸钠)。
作为稳定剂的水杨酸盐药物与可以是含铋药物的一种具体实施方式的次水杨酸铋有所不同。因此，术语“水杨酸盐药物”不包括次水杨酸铋。然而，需要注意的是，水杨酸药物可以和次水杨酸铋联合应用以得到本发明的粘性稳定性组合物，本文中，粘性稳定性组合物是指在组合物贮藏期间能够减少粘性变化的本发明组合物。
本发明水杨酸药物浓度可任选为约0.5至约50mg/ml(水杨酸盐毫克当量)。然而，本领域技术人员在制备本发明组合物时，应当想到过高的水杨酸盐血清水平有时会引起耳毒性。
例如说，在某些情况下，本发明中水杨酸盐总含量可来源于次水杨酸铋，当存在时，和水杨酸盐药物。因此，用于稳定粘性的组合物中加入的水杨酸药物总量必须算上次水杨酸铋的含量。
悬浮剂
本发明中使用的至少一种药学可接受的非粘土衍生的悬浮剂可以是有机物或无机物、聚合物或非聚合物、和/或纤维素或非纤维素。适当的纤维素聚合物的非限制性例子包括甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丁基甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、乙基羟乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠和微晶纤维素的组合(例如FMC Corp.的AvicelRC-591)，及其混合物。优选地，悬浮剂是非纤维素聚合物，例如瓜尔胶、藻酸丙二醇酯、豆角胶和黄原酸胶。更优选地，悬浮剂基本上不包括粘土衍生的悬浮剂。更优选地，悬浮剂是黄原酸胶。
含铋药物
本发明所述的至少一种药学可接受的含铋化合物可以是任何药学可接受的含铋化合物，例如铝酸铋、次碳酸铋、次柠檬酸铋、硝酸铋、柠檬酸铋、二柠檬酸铋三钾、次没食子酸铋、次硝酸铋、酒石酸铋和次水杨酸铋及其混合物。优选地，含铋化合物是盐的形式，更优选次水杨酸铋。
本发明组合物典型地包括至少一种药学可接受的含铋化合物，其在组合物中的总量为约0.1至约500mg/ml，优选约0.5至约250，更优选约1至约100，更优选约5至约50mg/ml。
防腐剂
在一个优选的具体实施方式中，本发明组合物包括至少一种药学可接受的防腐剂，该防腐剂具有抗菌活性。所述至少一种防腐剂的例子包括但不限于尼泊金丁酯、乙二胺四醋酸、羟苯乙酯、丙三醇、对羟基苯甲酸甲酯、山梨酸钾、丙酸、丙二醇、尼泊金丙酯、水杨酸、山梨酸、苯甲酸钠、丙酸钠、水杨酸钠等等。优选的防腐剂包括山梨酸、苯甲酸、对羟基苯甲酸甲酯、水杨酸及其盐。在一个优选的具体实施方式中，本发明包括一种具有抗细菌活性化合物和抗真菌活性化合物的防腐剂。在这种防腐剂中，抗细菌活性和抗真菌活性可以存在于相同或不同的化合物中。更优选地，与制备得到组合物后适当短时间确定的活性相比，在室温下防腐剂在6个月的组合物贮藏期内保持了基本上所有的抗菌活性。例如，达到应用调节标准的组合物在贮藏期内被认为“基本保持了”组合物的抗菌活性。
如果期望的话，本发明组合物中一种或多种药学可接受的抗菌防腐剂在组合物中的总重量含量为约0.01重量％至约10重量％，优选约0.01重量％至约5重量％，更优选约0.01重量％至约2.5重量％。
其他制剂成分
任选地，本发明组合物包括至少一种防泡剂。撇开理论，在本发明组合物中加入防泡剂被认为是在患者服用这种组合物时能够减少肠积气，和/或在制备和/或加工本发明组合物时能够限制气泡的产生。基于硅酮的聚合物是优选的防泡剂。适当的防泡剂的例子包括但不限于聚二甲基硅氧烷(例如二甲基硅油USP)、Dow Corning的7-9245 30％二甲硅油乳剂、σ消泡净浓缩剂和二甲基硅油(例如Dow Corning的FG-10防泡剂乳剂)。如有需要，本发明组合物中的至少一种防泡剂的重量总含量为约0.0001％至约5％，优选约0.0005％至约4％，更优选约0.001％至约2.5％。
本发明组合物可包括任何附加的药学可接受辅料。本文中术语“辅料”是指其自身不是治疗药物的任何物质，可用作载体或媒介物用于将治疗药物运输至患者，或者附加在药物组合物上以改善其掌控性、贮藏、一致性、流动性、外观、崩解、分散、溶解、释放或感官性能，或者用于或促进组合物形成单位剂型例如适于口服用药胶囊。辅料包括，用于说明，但不限于稀释剂、缓冲剂、用于掩蔽或抵销不良味道或气味的物质、香料、颜料、防腐剂、芳香剂、和用于改善组合物外观的物质。
粘性试验
在本文中进行了两个粘性稳定性试验以确定本发明组合物在贮藏期内的粘度变化量。其中一个试验用于确定50℃贮藏条件下的粘度变化。在制备得到组合物后适当短的时间内将制剂放在50℃烘箱内。术语“在制备得到组合物后适当短的时间内”是指在此期间内粘性基本上不太可能发生变化，例如在一周内，这取决于这段期间内的贮藏条件。
使用利用12rpm纺锤体#34和小容量转换器的Brookfield DV-II数字粘度剂计粘度进行定时监控。使用Beckman 45 pH计测定pH值。
相似地，如上文所述监控有可能在室温下发生的粘度变化(除了在室温下贮藏的情况以外)。
在本文中包括这两个粘性试验的精确细节变化，这种变化不会将他们排除在本发明的保护范围之外。
                          实施例
实施例1
在指定时间对含有0.5％黄原酸胶、17.5mg/ml次水杨酸铋(48mM)和0.1％山梨酸的水混悬液测定50℃贮藏条件下初始pH对于粘性变化的影响。50℃条件下，测定初始pH为3.60(原有pH)的水混悬液和使用NaOH将pH调节至4.56的水混悬液的粘性变化。如图1所示，结果表明在较高初始pH下粘性降低较少(即，粘性被更好地保持了)。在本文中，“初始pH”是指在试验开始时测定的pH值。
实施例2
向实施例1水混悬液中加入2.32mg/ml水杨酸钠(14.5mM)后对于粘性的影响如图2所示。数据表明尽管在试验过程中也观测到了pH有所降低，但向含有48mM次水杨酸铋的制剂中加入14.5mM水杨酸钠会随着时间显著地降低粘性的损失。撇开理论，这些结果表明水杨酸钠的粘性稳定性作用至少部分地可以与pH的作用区分开来。
实施例3
图3显示了实施例1水混悬液在50℃贮藏期间初始pH对于粘性变化的影响。图标显示了初始pH值和试验结束时的制剂最终pH值。数据表明一种作用强弱次序，当系统pH值最低时粘性下降最为迅速。pH值越高，粘性降低就越慢和/或越少(即，就会更好地保持粘性)，直线的初始倾斜度(其代表了粘性降低的速度)就会越小或者更缓。
实施例4
通过11制备两个制剂用于实施例4，“高”和“低”铋制剂。每一个制剂包括悬浮剂、(羧甲基纤维素钠、微晶纤维素和黄原酸胶)、纯净水和钠电解液(但不加入NaCl)。在“低铋”制剂中还加入了17.5mg/ml次水杨酸铋和水杨酸钠(相当于8.7mg/ml总水杨酸)。“高铋”制剂还包括35mg/ml次水杨酸铋和水杨酸钠(相当于15.7mg/ml总水杨酸)。
图4和5显示了将pH调节至不同水平的低铋制剂数据。在样品被贮藏在50℃和室温(～24℃)中时，分别定时测定其粘度。图标显示了初始pH值和试验结束时的制剂最终pH值。同样地，pH越高，粘性降低越慢和/或越少，直线的初始倾斜度(其代表了粘性降低的速度)就会越小或者更缓。另外，室温下贮藏的粘性降低有显著地减少。
实施例5
图6和7显示了将pH调节至不同水平的高铋制剂数据。研究结果与实施例4相似。在样品被贮藏在50℃和室温(～24℃)中时，分别定时测定其粘度。图标显示了开始时制剂的pH值(初始pH值)和试验结束时的制剂最终pH值。同样地，pH越高，粘性就越能被保持，所述初始倾斜度就会越小或者更缓。
实施例6
图8和9分别显示了在50℃和室温贮藏期间，加入低铋制剂中的氯化钠(调节初始pH值为5.1)的量对于粘性的影响。数据表明盐含量越高，在50℃贮藏期间粘性降低越慢和/或越少。在室温下粘性降低有显著地减少(图9)。
实施例7
图10和11分别显示了在50℃和室温贮藏期间，加入高铋制剂中的氯化钠(调节初始pH值为5.1)的量对于粘性的影响。结果与实施例6的结果相似，但是粘性的变化更加显著。
实施例8
研究与实施例6和7相似，仅以KCl或CaCl2取代NaCl。在未显示的数据中，结果与图8-11相似。加入水混悬液中的KCl和CaCl2能够预防粘性的改变。
实施例9
图12和13分别显示了在50℃和室温贮藏期间，低铋制剂中不同缓冲系统对于粘性的影响。使用了三种不同的缓冲系统：浓度为18mM(pH4.91)的柠檬酸钠、浓度为24mM(pH4.77)的磷酸氢二钾和浓度为23mM(pH4.73)的磷酸钠。初始pH值列于附图的方框内，最终pH值位于曲线的最终时间点位置。在室温下数据收集期间(图13)，每一种缓冲系统均显示出对于粘性变化的良好抵抗性。
实施例10
对不同量的柠檬酸盐缓冲液在不同pH值时对低铋制剂的影响进行了测定。将柠檬酸和柠檬酸钠加入以提供电解质和pH调节。特别是，在pH4.13或5.23条件下加入柠檬酸盐和柠檬酸达到34mM的总柠檬酸盐量，或者在pH4.3条件下加入以50mM总柠檬酸盐。图14显示了在50℃贮藏条件下的粘度结果。在50℃条件下，浓度为50mM的柠檬酸盐缓冲液在pH4.30时抑制了粘性降低；同样地，初始pH为4.13或5.23的浓度为34mM的缓冲液也抑制了粘性降低。与34mM系统相比，pH4.30的50mM柠檬酸盐缓冲液系统还使pH降低的更少。然而，在不另加入任何物质的条件下，每种缓冲系统都很好地减少了低铋制剂的粘性变化。
图15显示了室温贮藏的结果。在3个月的贮藏期间，数据表明任何系统都没有造成粘性降低。还测定了各系统在3个月内室温下的最小pH变化。
实施例11
图16和17分别显示了在50℃和室温下所述的低铋研究总结数据。如所述制剂所示，初始pH为4.33的50mM柠檬酸盐显示出最低的粘度下降。

Claims (14)

1.一种口服传递药物组合物，其中包括：
(a)至少一种药学可接受的含铋药物；
(b)至少一种药学可接受的非粘土衍生的悬浮剂；
(c)至少一种用于在贮藏组合物时减少粘性变化的稳定剂；
(d)和水；
其中该组合物是悬浮液的形式。
2.如权利要求1所述的组合物，其中所述至少一种稳定剂的浓度可有效地在50℃的5周贮藏期内预防大于约50％的粘性变化，所述贮藏期从制备得到组合物后适当短的时间内开始计算。
3.如权利要求1所述的组合物，其中所述至少一种稳定剂选自下组：缓冲剂、浓度可有效地使组合物的pH值达到约4.0至约5.2的水合氢离子、电解质和水杨酸盐药物。
4.如权利要求1所述的组合物，其中所述至少一种稳定剂包括至少一种选自下组：醋酸盐、山梨酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐的缓冲剂，其在组合物中的总浓度为约5至约100mM。
5.如权利要求1所述的组合物，其中所述至少一种稳定剂包括至少一种电解质，选自NaCl、KCl、CaCl2和山梨酸钾组成的组，其在组合物中的总浓度为约10至约200mM。
6.如权利要求1所述的组合物，其中所述至少一种稳定剂包括浓度可有效地使组合物的pH值达到约4.0至约5.2的水合氢离子。
7.如权利要求1所述的组合物，其中所述至少一种稳定剂由至少一种水杨酸盐药物组成，其在组合物中的含量为约0.5至约50mg/ml。
8.如权利要求1所述的组合物，其中所述至少一种稳定剂包括
(a)一种选自下组：醋酸盐、山梨酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐的缓冲剂，其中所述缓冲剂在组合物中的总浓度为约5至约100mM；
(b)一种选自NaCl、KCl、CaCl2和山梨酸钾所组成的组的电解质，其中所述电解质在组合物中的总浓度为约10至约200mM；
(c)浓度可有效地使组合物的pH值达到约4.7至约5.1的水合氢离子；
(d)至少一种水杨酸盐药物。
9.如权利要求1所述的组合物，其中所述悬浮剂基本上不包括粘土衍生的悬浮剂。
10.如权利要求9所述的组合物，其中所述悬浮剂是聚合物或纤维素。
11.如权利要求10所述的组合物，其中所述悬浮剂选自瓜尔胶、藻酸丙二醇酯、豆角胶和黄原酸胶组成的组。
12.如权利要求1所述的组合物，其中所述含铋药物选自铝酸铋、次碳酸铋、次柠檬酸铋、硝酸铋、柠檬酸铋、二柠檬酸铋三钾、次没食子酸铋、次硝酸铋、酒石酸铋和次水杨酸铋组成的组。
13.如权利要求1所述的组合物，其中所述含铋药物在组合物中的总含量为约0.1至约500mg/ml。
14.如权利要求1所述的组合物，其进一步含有至少一种包括具有抗菌活性的抗菌剂的防腐剂。
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