CN1829922A - 具有改进信噪比的芯片内磁性粒子传感器 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种用来检测或确定磁性粒子(15)存在的装置和方法，该粒子例如但不限于磁纳米粒子(tianoparticles)。特别是涉及用来检测磁性粒子的集成或芯片内的磁传感器元件(11)。本发明的装置和方法具有高信噪比以及低功耗，并且不需要外部磁场。它们可以用来对在微序列或生物芯片上的生物分子结合进行磁检测。

Description

具有改进信噪比的芯片内磁性粒子传感器

本发明涉及一种磁传感器装置，其用来确定至少一个磁性粒子的存在，该磁传感器装置包含：

基底上的磁传感器元件，

用来产生交流磁场的磁场发生器，

包含磁传感器元件的传感器电路，其用来感测至少一个磁性粒子的磁性，该至少一个磁性粒子的磁性与交流磁场有关。

该发明还涉及一种确定至少一个磁性粒子的存在的方法，该方法包含以下步骤：

在磁传感器元件附近产生交流磁场，

利用磁传感器元件感测至少一个磁性粒子的磁性，该至少一个磁性粒子的磁性与交流磁场有关。

微阵列或者生物芯片的引入正在彻底改变对于DNA(脱氧核糖核酸)，RNA(核糖核酸)，蛋白质，细胞以及细胞片段，组织成分(tissueelements)等样品的分析。这种应用例如是人类基因型鉴定(genotyping)(例如，在医院中，或者由私人医生或护士)，生物学筛选(biological screening)，生物学和药理学研究。

生物芯片，也称为生物传感器芯片，生物学微片，基因芯片或者DNA芯片，以它们最简单的形式存在，即一基底，在其上附着许多不同的探针分子，在芯片上定义好的区域，如果待分析的分子或分子片段优选地匹配的话，它们可以与其结合(bind)。例如，一DNA分子片段结合到一唯一的互补DNA(c-DNA)分子片段。结合反应的出现可以被检测到，例如通过利用与待分析分子耦合的荧光指示器。这就提供了一种能力，即在短时间内并行分析大量不同分子或者分子片段的一少部分。一个生物芯片能够化验10-1000或者更多的不同分子片段。可以预料到，作为例如人类基因组项目以及接踵而至的基因和蛋白质功能研究的项目的成果，在未来的十年，利用生物芯片能够获得的信息的实用性将迅速增加。

G.Li等在Jounal of Applied Physics，Vol93，number 10，pp7557-7559，2003年5月15日中的“Dectection of singlemicron-sized magnetic bead and magnetic nanoparticles usingspin valve sensors for biological applications”描述了一系列的自旋阀(spin-valve)传感器，用来检测单一的超顺磁珠(superparamagnetic bead)。磁珠标记为生物学分子。

该传感器芯片包含一惠斯登电桥，该电桥配置为在芯片上具有一对传感器(Rsen)和参考带(Rref)以及两个片外电阻(R1和R2)。该传感器芯片位于两个正交电磁铁的间隙中，通过这样一种方式使得旋转阀带(spin valve strips)的纵轴方向与直流偏磁场Hb对准，该横向与交流反馈磁场Ht平行。

通过极化在具有直流磁场的自旋阀(spin valve)传感器上的磁微珠(microbead)，并利用正交交流磁场调整其磁化强度，人们观察到由从部分消除施加场的珠到旋转阀的磁偶极子场引起的磁阻(MR)信号降低。锁入(lock-in)技术可以用来测量由于MR降低引起的电压信号。

当移去该珠时，可以观察到刚好超过噪声电平的信号跳变，这表明在初始状态(单一珠存在)和检测状态(不存在珠)之间的差别。

上述系统的缺点是可获得的信噪比是有限的。例如，在该惠斯登电桥配置中的传感器具有磁阻材料的参考带(Reference strip)(Rref)，其引入了额外的不必要噪声。由于该高噪声电平，该系统不能够检测到单一珠的信号，仅检测到单一珠存在或不存在之间的差别。

本发明的一个目的是提供一种在开始段落中提到的该种类型的装置，该装置具有改进的信噪比(SNR)。

可以实现根据本发明的目的，因为磁场发生器位于基底上，并且设置为在100Hz或者更高的频率上工作。

磁传感器装置的噪声电平由几个噪声源确定，例如存在于磁传感器元件自身的(磁)1/f噪声，电子感测电路(例如采用的放大器)的电子噪声特性(例如，噪声，偏移，偏差)以及不需要的磁场。本发明是基于以下洞悉，即在低频状态下，例如在低于100Hz频率上，磁传感器元件的1/f噪声占优势。1/f噪声由电流的点到点波动引起，并且与频率的倒数成比例。在磁阻传感器中，1/f噪声来源于在自由层(free layer)的磁波动。当生成的交流磁场的频率是100Hz或者更高时，占优势的1/f噪声相比较现有技术(例如，Li采用40Hz)显著地减少，这产生改进的信噪比(SNR)。

有利的是当交流磁场的频率进一步增加到一个值时，在该值热白(奈奎斯特：Nyquist)噪声电平超出1/f噪声电平变为占优势。令本发明者感到惊喜的是，结果证明在超过特定转角频率f_c≈50kHz的GMR传感器中，热白噪声变为占优势。白噪声电平限制了理论上可获得的检测极限。

为了能够生成具有高频率的交流磁场，使用在基底上集成的一导体，通过该导体发送交流电流。该交变磁场的频率可以远高于采用电磁体的现有技术中的频率。这些电磁体仅能够工作在大约1-40Hz的低频。采用诸如电线，带等之类导体的另一个优势在于，相比较现有技术电磁体需要相对较低的功率。另一个优势在于磁场发生器以明确的方式机械地与磁感测层对准。这就避免了在测量过程中在电磁体和传感器之间仔细对准的需要。

磁场发生器和感测电路可以集成到一个芯片上。这就允许非常紧凑的系统。此外，当存在多个磁传感器元件时，其中该多个磁传感器元件用来检测起序列(array)或生物芯片上生物学分子的标签作用的磁性粒子，在芯片上集成所有到传感器元件和感测电路的连接比在芯片外更容易。薄膜技术允许多层敷金属(multilevel metallization)方案以及紧凑的集成电路设计。

该基底可以包含实现所有检测和控制功能(例如，温度和pH的局部测量)的电子设备。这具有下述优点：

其使得没有必要采用昂贵的大(光学)检测系统，

其使得进一步提高探针分子(probed molecules)的面密度成为可能，

其提高了速度，准确性和可靠性，

其减少了所需要的测试体积量，以及

其减少了劳动成本。

当不管地点(不仅在医院中，而且在私人医生的场所)生物芯片为诊断提供了绝对便宜的方法时，以及当它们的使用导致疾病管理的整体花费下降时，它们可能进行大规模生产。

基于GMR和TMR元件的磁阻传感器能够有利地用来测量缓慢变化过程，例如在分子诊断学(MDx)领域中。利用磁阻材料可以生产出一刚性的，单一元件的，微构造检测器，其将能够同时监控几十，几百，几千或者甚至几百万的实验。

在一有利的实施例中，磁传感器元件位于一平面上，并且存在多个磁发生器。

多个磁场发生器能够相对于磁传感器元件平面位于不同的层。

本发明的另一个目的是提供一种在开始段落中所述的该种类型的方法，该方法用来检测磁性粒子，产生了改善的信噪比(SNR)。

可以实现根据本发明的目的，因为交流磁场的频率选择在100Hz或更高。

优选地，频率选择为一个值，在该值磁传感器元件的热白(奈奎斯特)噪声高于磁传感器元件的1/f噪声。在检测系统中的噪声电平可以由磁传感器元件的噪声频谱支配。该磁传感器元件可以是GMR或TMR传感器。在基于磁阻效应的这些传感器中，1/f噪声由传感器自由层磁化方向的波动引起。该自由层是在GMR或TMR传感器中的敏感层。

当存在多个磁发生器时，该方法可以有利地用来确定作为磁性粒子位置函数的磁性粒子浓度，例如，在某一微序列(micro-array)或生物芯片的生物学样品中。

当多个磁场发生器相对于磁传感器元件的平面的位于不同层(level)时，该方法允许区别和确定磁性粒子的表面浓度和容积浓度。此外，该方法适用于在垂直于磁传感器元件平面的方向上确定磁性粒子的位置，以及确定平行于磁传感器元件平面的位置。

为了准确测量，可以应用一种校正方法。最初在不存在磁性粒子的情况下测量由一个(或多个)磁场发生器产生的磁场。当在存在磁性粒子的情况下执行测量时，从获得的实际测量值中减去该测量值。

该校正测量值可以存储在存储器中，例如MRAM中，其能够电子地与磁传感器元件和检测电路集成到一个芯片上。

由于不需要施加芯片外产生的外部磁场，噪声电平能够进一步降低，并且因此使得能够进行更准确的测量。另一个优势是具有更小的(生物)传感器接口配置的形状因数(form factor)。

通过结合附图参考下文详细描述，可以使得本发明的这些以及其它特点、特征和优势更明显，并通过例子的形式，说明本发明的原理。该描述仅是为了例子而给出的，并不限制本发明的范围。下面引用的参考图指的是附图。

图1A示出了生物传感器装置的示意图。

图1B，1C和1D示出了探针元件的细节，该探针元件具有能够可选择地结合目标样品的结合部位(binding site)，并且磁性纳米粒子(nanoparticle)以不同的方式直接或间接的结合到目标样品。

图2是在不存在磁性粒子的情况下根据本发明第一实施例的传感器装置的剖面图。

图3是在存在磁性粒子的情况下根据本发明第一实施例的传感器装置的剖面图。

图4是根据本发明第一实施例的检测方法的示意图。

图5示出了GMR传感器元件的磁阻特性，交流磁场，以及作为结果得到的GMR输出信号。

图6是作为施加磁场函数的磁性纳米粒子的磁矩图。

图7是图6中磁化曲线的细节。

图8示意地显示了GMR传感器元件的占优势的噪声频谱。

图9是根据本发明的第二实施例的传感器装置的剖面图。

图10是根据本发明第三实施例的传感器装置的剖面图。

图11示出了如在本发明第四实施例中使用的具有两个导体的磁传感器的组合。

图12是根据本发明第四实施例的传感器装置的剖面图。

图13是根据本发明第四实施例的传感器装置使用的检测方法的示意图。

图14是现有技术中描述的传感器的剖面图，并显示了芯片面积尺寸。

图15是根据本发明第四实施例的传感器装置的剖面图，显示了芯片面积尺寸。

图16是根据本发明第五实施例的传感器装置的剖面图。

图17是根据本发明第六实施例的传感器装置的剖面图。

图18是根据本发明第七实施例的传感器装置的剖面图。

在不同的图中，相同的附图标记表示相同或类似的元件。

本发明将对应特定的实施例并参考特定附图进行描述，但是本发明并不仅限于此，而仅由权利要求进行限制本发明。描述的实施例仅是示意性的，并不是限制性。在附图中，一些元件的尺寸可能进行了放大，并且为了示意的目的并不是按比例绘制。其中在本发明说明书及权利要求中使用了术语“包含”，它并不排除其它的元件或步骤。其中当提到单数名词时，使用了定冠词或不定冠词，例如“a”或“an”，“the”，这包括多个此类名词，除非特别提到。

在图1A中示意的描述了生物传感器装置50。它包含盒式外壳(cartridge housing)51，腔体52和/或用来容纳材料的沟道，例如待分析的分析物，以及生物芯片54。该生物芯片54是设置在固体基底上的小型化测试部位(微序列(micro-arrays))的集合，其允许在同一时间执行许多测试，从而获得更高的吞吐量和速度。它能够被分割成数十到数千个微小的腔体，其每个包含生物活性分子，例如短的DNA链(strands)或者探针。它可以是三维的，能够在同一时间运行多达10,000个不同化验。或者，芯片54能够更简单地制造成只有10个不同化验在同一时间运行。除了遗传应用(基因解码)，生物芯片54还用在毒理学，蛋白质以及生化研究中，用在临床诊断和科学研究上，用来提高疾病检测，分析以及最终的预防。

生物芯片54包含一基底，在其表面上具有至少一个，优选多个探针区域。每个探针区域包含在其至少部分表面上的探针元件55。该探针元件55提供了结合部位56，例如结合分子或者抗体，能够可选择地结合目标样品57，例如目标分子种类或抗原。能够耦合到矩阵上的任何生物学上的活性分子可能应用在该应用。例如：

核酸：DNA，RNA双或单链或者DNA-RNA混合，具有或不具有变形。核酸序列是公知的。

蛋白质或缩氨酸，具有或不具有变形，例如，抗体，DNA或RNA结合蛋白质。近来，公布了具有酵母全蛋白质组(complete proteomeof yeate)的栅格(grid)。

寡糖或者多糖或糖，

小分子，例如抑制剂，配合基，如此交叉连接到矩阵或者通过间隔分子。

点缀在栅格上的物体将最可能是组合物族，例如缩氨酸/蛋白质族，寡核苷酸(oligonucletides)族，抑制剂族(inhibitorlibraries)。

存在多种不同的可能性来将磁性粒子连接到目标样品，这些例子在图1B，1C和1D中示出。可以在本发明中使用的不同类型的磁性粒子由Urs Hafeli等人在“Scientific and Clinical Application ofMagnetic Carriers”，Plenum Press，New York，1597，ISBN0-306-45687-7有所描述。

在图1B中，由磁性粒子15标记的传感器分子58能够可选择地结合目标样品57。当执行随机搜索时，例如在结合到具有一族核苷酸的栅格的特定组织提取液的DNA结合蛋白质中筛选，传感器分子应该具有非常宽的特征。在该例子中，具有对氨基或者羧基反应的间隔物(spacer)的传感器分子会是很有用的。具有对糖，DNA反应基的其它传感器分子也是合适的。在直接搜索的情况下，特制的传感器分子能够被采用，例如，其中具有反蛋白质族的蛋白质筛选对于假定的蛋白质-蛋白质相互作用执行，抗体是一显而易见的选择。单细胞和多细胞抗体均可采用。如图1B所示，磁性粒子15可以间接结合到目标样品57。

在图1C中，目标样品57分子可以直接由磁性粒子15标记。

在图1D中，目标样品57由标记60标记。这样一种被标记的目标样品57(例如，生物素(酰)化的(biotinylated)样品DNA)可选择地结合到结合部位56。由磁性粒子15标记的传感器分子61(例如，抗生蛋白链菌素)能够可选择地在目标样品57上结合标记60。此外，磁性粒子15可以间接结合到目标样品57。

生物芯片54的功能如下所述。每个探针元件55具有一特定类型的结合部位56。目标样品57出现在或传递到探针元件55，并且如果结合部位56和目标样品57匹配，则它们彼此结合。磁性粒子15直接或间接地耦合到目标样品57，如图1B，1C和1D所示。磁性粒子15允许读出由生物芯片54收集到的信息。

本发明是关于如何通过磁传感器装置读出由生物芯片54收集到的信息。下面，本发明将参考作为磁传感器装置一部分的磁阻装置，例如AMR，GMR或者TMR装置，进行描述。然而，本发明不限于此，还能够利用任何合适的磁传感器元件，例如Hall传感器或者SQUID(超导量子干涉装置)。

在第一实施例中，根据本发明的装置是生物传感器，并且将参考图2和图3进行描述。该生物传感器检测在例如流体，液体，气体，粘弹性媒质，凝胶体或者组织样品等样品中的磁性粒子。该磁性粒子可能具有非常小的尺寸。纳米粒子意味着粒子具有至少范围在0.1nm和1000nm之间的尺寸，优选地位于3nm和500nm之间，更优选地位于10nm和300nm之间。磁性粒子能够获得由施加的磁场(例如，它们可以是顺磁性的)产生的磁距，或者它们能够具有永久磁距。磁性粒子可能是一种复合物，例如由在非磁性材料内部或者附着于它的一个或更多的小磁性粒子组成。只要粒子产生对交流磁场频率的非零响应，也就是，当它们产生磁化率或者磁导率时，它们就能够被采用。

该装置可以包含一基底10和一电路，例如一集成电路。装置的测量表面由图2和图3中的虚线表示。在本发明的实施例中，术语“基底”可以包括任何底层材料或者可以采用的材料，或者在其上可以形成装置、电路或者外延层。在另一个可替换的实施例中，该“基底”可以包括半导体基底，例如掺杂硅，砷化镓(GaAs)，砷化镓磷化物(GaAsP)，磷化铟(InP)，锗(Ge)，或者硅锗(SiGe)基底。该“基底”除了半导体基底部分外还可以包括绝缘层，例如，SiO₂或者Si₃N₄。因此，术语基底还包括玻璃，塑料，陶瓷，玻璃硅(silicon-on-glass)，蓝宝石硅(silicon-on sapphire)基底。术语“基底”因此用来广泛地定义构成所关心的层或其部分的基础的层的元件。同样，“基底”可以是在其上形成层的任何其它基底，例如玻璃或者金属层。在下文中将参考硅处理，因为通常使用硅半导体，但是本领域技术人员将很容易理解本发明还可以基于其它半导体材料系统实施，并且本领域技术人员能够选择合适的材料作为下述绝缘体材料和导体材料的替代物。

该电路可以包含作为传感器元件的磁阻传感器11和以导体12形式的磁场发生器。磁阻传感器11可以是例如GMR或者TMR类型的传感器。磁阻传感器11可以例如具有延长的，例如长窄条几何形状，但是不限于此几何形状。传感器11和导体12可以定位为彼此靠近(图2)在一接近距离g内。传感器11和导体12之间的距离可以是例如1nm与1mm之间；例如3μm。最小距离由IC工艺决定。

在图2和图3中，引入坐标系统用来表示，如果传感器装置定位在xy平面上，则传感器11主要检测磁场的x分量，即x方向是传感器11的敏感方向。图2和图3中的箭头13表示根据本发明磁阻传感器11的敏感的x方向。由于传感器11在垂直于传感器装置平面的方向(图中的垂直方向或者z方向)上几乎不敏感，所以由流过导体12的电流引起的磁场14不能由传感器11在不存在磁场纳米粒子15的情况下检测到。通过在不存在磁性纳米粒子15的情况下向导体12施加电流，传感器11信号可以被校正。该校正优选的是在任何测量前执行。

当磁性材料(这可能是，例如磁离子，分子，纳米微粒15，具有磁分量的固体材料或者流体)位于导体12附近时，它产生一磁距m，由图3中的场线16标出。磁距m于是产生双极杂散场(dipolar strayfield)，其在传感器11的位置具有平面内磁场分量17。因此，纳米粒子15将磁场14偏转到由箭头13(图3)表示的传感器11的敏感x方向。磁场的x分量H_x位于传感器11的敏感x方向，由传感器11感测，并且取决于磁性纳米粒子15的数量N_ap以及导体电流I_c。

图4中示出了根据本发明一个实施例的检测磁性纳米粒子的方法。来自于信号源20的调制信号Mod(t)具有适当的波形，例如正弦波(sin at)，并且具有例如但不限于50KHz的高频，该调制信号被发送到导体12来调制该导体电流I_c。根据本发明的“高频”意味着是这样的频率，其不会产生在该频率上磁性粒子相当大的移动，例如100Hz的频率或者更高，优选地1KHz或者更高，更优选地是50kHz或者更高。

导体电流被调制使得I_c＝I_csin at，并且该调制的电流引起磁场，该磁场本身在磁阻传感器11的位置主要是垂直的或者z方向，如图2中场线14所示。

感测电流I_s流过磁阻传感器11。根据在磁阻传感器11附近纳米粒子15的存在，改变在传感器11位置的磁场，并且因此改变了传感器11的电阻。

图5显示了GMR传感器的磁阻特性。在不存在磁性粒子的情况下，输入信号是来自于导体的交流磁场。根据磁阻传感器11附近纳米粒子15的存在，改变在传感器11位置的磁场，并且因此改变了传感器11的电阻。在磁阻传感器11的敏感x方向的磁场H_x一阶正比于磁性纳米粒子的数量N_np和导体电流I_c：

H_x∝N_npI_csin at

传感器11的不同的电阻导致在传感器11上不同的电压降，并且因此导致由传感器11传送的不同的测量信号。对交流磁场信号的响应示意性地表示在图5的左手侧。作为结果得到的GMR输出信号是连续波形。

由磁阻传感器11传送的测量信号传送给放大器21，用来放大从而产生放大的信号Ampl(t)。

该放大信号Ampl(t)被检测到，同时通过解调乘法器22进行解调，其中该信号与调制信号Mud(t)(在这种情况下等于sinat)相乘，产生一中间信号Mult(t)，该中间信号Mult(t)等于：

Mult(t)＝N_npI_csin²at＝N_npI_c1/2(1-cos2at)

在最后一步，该中间信号Mult(t)通过低通滤波器23发送。结果得到的信号Det(t)与存在于传感器11表面的磁性纳米粒子15的数量N_np成正比。

此外，放大器21能够通过低频抑制器，例如电容器C，AC耦合到磁阻传感器11。电容器进一步增强了低频抑制。

在本发明中，磁性粒子，例如磁性纳米粒子15，工作在线性区域24，这意味着磁性粒子15的磁距m线性地跟随磁场强度(图6)。这还意味着只需要很小磁场引起纳米粒子15的磁距。例如，对于具有直径50nm的纳米粒子，磁距m的全线性范围24与磁场比较可以从-0.015Am²/g至+0.015Am²/g，需要从-10kA/m到+10kA/m的磁场强度。在磁性纳米粒子15工作在饱和区域25的情况下，需要更高的磁场，也就是，至少80kA/m。从图6，在线性区与饱和区工作的信号损失比可以计算出并且等于m_lin/m_sat＝0.015/0.025＝0.6。

在所提出的实施例中，磁距由具有低场强度的磁场产生，该磁场进而又由磁场发生器，例如在导体12中流动的电流产生。如果在一特殊的例子中传感器11具有一拉长的，即长窄条几何形状，并且导体12和传感器11之间的距离是g＝3μm，具有振幅I_c＝20mA的导体电流，垂直场强度等于H_z＝I/2.w≈1kA/m。图6中详细的磁化强度曲线图示出在1kA/m的磁化等于0.0015Am²/g(图7)。至于饱和的情况，检测到的信号以因子0.0015/0.025＝0.06减少。

通过应用如图4中描述的检测方法，可以降低噪声。这将在下述的讨论中描述。

图8示意性地示出了图4的检测系统的主要噪声源。在交流磁场的低频，GMR传感器元件的1/f噪声超过了所有其它的电子噪声源。

在该检测是1/f噪声有限的情况下，这是在这个实施例中的情况，SNR损失可以通过将调制频率从例如10Hz增加到f_mod＝(1/0.06²).10＝2.8kHz来进行补偿。通过将调制频率f_mod增加到热噪声占优势的点，通常为50kHz，能够进一步提高SNR。这将导致相对于在WO03054523中讨论的方法(50/2.8)^1/2＝4＝12dB的净改善。通过降低放大器热噪声的下限，很明显的是增加调制频率f_mod超过50kHz，从而SNR将会进一步改善。

在信噪比改善之后，在该实施例中描述的检测方法的另一优势在于不必提供来自于芯片之外的外部磁场。通过导体12发送调制信号产生磁场。

此外，采用的磁性粒子不必很大；它们可以具有小的磁距，因为对于检测不需要磁性粒子的移动。并且在磁场施加期间或者在其松弛期间都能够执行检测，因此不必提供具有足够长松弛时间的大粒子。

该实施例的另一个优势在于不需要该传感器的(生物)化学结构。该(生物)化学构造可以包含：

(1)表面图案形成。这指的是表面的构图，其中该图案以某种方式与基底上或基底中的其它结构对准。该图案可以包含单层的分子，薄膜材料，或者甚至已经除去的材料。

(2)表面改变。这指的是表面(生物)化学改变，例如将特定的俘获分子耦合到表面。表面改变能够以构图方式施加，例如相对于在基底上的传感器对准。

传统的粒子传感器，当应用到生物传感器时，通常提供了一些类型的表面结构以便能够将目标分子结合到它们的表面，从而确定在待分析的溶液中目标分子的浓度。在本发明的情况下，该表面结构不再是必须的，或者更加简单，因为施加了局部非常不均匀的磁场。即使当该表面覆盖有均匀分布的磁性粒子，仍能够检测到信号。

另一个优点是可能并行执行几个测量，而不是顺序进行。这归因于每个导体的磁场是局部集中的，所以在不同点可以利用不同的磁场(频率，幅值等)。

在第二实施例中，对不同的装置的几何形状施加了在任何一个前述实施例中描述的检测方法。在这个实施例中描述的装置几何形状在图9中示意地示出。该导体12位于基底10和磁阻传感器11之间。在这种情况下，为了能够进行测量，需要在不存在磁性粒子15的情况下执行预先的校正测量，该校正测量测量芯片上的磁场发生器11产生的磁场。此后利用该获得的校正测量值，并将从存在磁性粒子15的情况下执行测量时获得的实际测量值中减去该校正测量值。

在第三实施例中，图10所示，导体12集成到磁阻传感器11中，因此形成一集成传感器/导体装置32。该集成传感器/导体装置32既产生又检测磁场。然而，由于在高电阻传感器32中的电量耗散，现在允许的传感器电流要小于在之前的实施例中允许的导体电流I_c。这里，也需要预先的校正测量。

通过了解关于磁性粒子的浓度作为位置函数的信息，能够提高(生物)传感器的准确性。通过利用根据如上所述本发明的方法，仅可以确定磁性粒子15的数量。

在第四实施例中，描述了一种装置和方法，用来确定磁性材料的浓度(例如，纳米珠(beads))作为相比较传感器11的位置的函数。

根据该实施例的装置可以包含具有磁性传感器元件11的集成电路，该磁性传感器元件可以是例如一磁阻传感器元件，例如GMR或者TMR传感器元件，以及两个导体12a-b，每个在传感器元件11的一侧。在图11和12中分别以透视图和剖视图形式示出了根据该实施例的装置。

图12示出了根据该实施例装置的剖面图。如果该传感器装置位于xy平面上，该传感器11仅检测在特定方向的磁场分量，例如磁场的x分量，也就是，x方向是传感器11的敏感方向。该敏感方向由箭头13示出。因此，当由分别流过导体12a和12b的电流I₁和I₂引起的磁场14a，14b位于传感器11位置的z方向时，在不存在磁性粒子15的情况下传感器11不能检测到磁场14a，14b。

在磁性粒子，例如纳米粒子15，存在于传感器11的表面上时，它们每个产生一磁距m，由图12中的场线16a，16b表示。该磁距产生双极杂散场，其在传感器11的位置具有平面内磁场分量17a，17b。

磁场的z分量H_z与1/x大致成正比，或者因此与磁性粒子15和导体之间的距离x成反比。因此，检测机构的灵敏度取决于在xy平面特别位置的磁性粒子15的位置。更具体的，磁性粒子15对在各个导体12a，12b中的电流I₁和I₂的响应取决于在xy平面中磁性粒子15的x位置，其能够从图12下部分的曲线图看出。在该曲线图中，描述了响应于导体电流I₁和I₂，由在xy平面位置x的磁性粒子15产生的平面内场强度H_x，1和H_x，2。

通过利用时间，频率，或者相位(正交(quadrature))多路复用技术测量H_x，1和H_x，2，可以导出磁性粒子15的x位置。

当该距离在导体(12a，12b)和传感器元件(11)之间增加时，相对于磁传感器元件(11)表面的磁场将变得更垂直。这意味着磁性纳米粒子将被磁化的更垂直。这导致了减少了GMR传感器的输出响应。检测灵敏度因此会比1/x减少的更迅速，如上所述。

在本发明的范围内，本发明包括测量多于一个磁性珠(bead)15的传感器。在存在多个磁性粒子15的情况下，该传感器11测量在磁性粒子浓度上的积分作为传感器11的x位置的函数。

根据一实施例，通过频率多路复用方法确定作为x位置函数的磁性粒子浓度。其在图13中示出。第一调制信号Mod₁(t)从第一信号源20a发送到第一导体12a来调制电流I₁，并且发送到第一解调乘法器22a。该调制电流I₁流过导体12a，产生磁场，如图12中场线14所示，其在传感器11的位置大体上定向为垂直于传感器元件11的平面。当磁性粒子15位于传感器11附近时，改变了在传感器11位置的磁场，并且因此改变了传感器11的电阻。电阻的改变引起在传感器11上不同的电压降，并且因此引起由电阻11传送的不同测量信号。测量信号通过放大器21发送，并且放大的测量信号Ampl(t)由第一调制信号Mod₁(t)解调。该得到的第一中间信号Mult₁(t)通过第一低通滤波器23a发送来形成第一检测信号Det₁(t)。

在第二导体12b中的电流I₂由第二调制信号Mod₂(t)调制。第二调制信号发送到第二解调乘法器22b中，其中其利用放大的测量信号Ampl(t)解调，从而形成第二中间信号Mult₂(t)。第二中间信号Mult₂(t)通过第二低通滤波器23b发送，从而形成第二检测信号Det₂(t)。

第一和第二检测信号Det₁(t)和Det₂(t)均施加到解释装置34。该第一和第二检测信号Det₁(t)和Det₂(t)是I₁和I₂分别影响范围中磁性粒子浓度的量度。通过解释该两个检测信号Det₁(t)和Det₂(t)，关于磁性粒子15浓度分布的信息可以获得。

归一化差值信号PosX由下式给出：

$\mathrm{PosX}=\frac{{\mathrm{De}t}_1\left(t\right)-{\mathrm{Det}}_2\left(t\right)}{{\mathrm{Det}}_1\left(t\right)+{\mathrm{Det}}_2\left(t\right)}$

并且代表着磁性粒子15的平均x位置。

和信号SUM＝Det₁(t)+Det₂(t)是一种度量，该度量是关于磁性粒子15的总数，它们的磁化(直径，磁导率)以及在垂直于传感器元件11平面的方向上它们的位置，在当前情况下是它们的位置z。

该比率：

$R=\frac{{\mathrm{Det}}_1\left(t\right)}{{\mathrm{Det}}_2\left(t\right)}$

还能够用来作为磁性粒子15关于传感器元件11的敏感方向，在该情况下是x方向的位置的指示。

在Mod1和Mod2的频率相同的情况下，磁场在传感器中间是零。通过改变两个电流的振幅平衡，零点会沿着x轴漂移。通过这种方式，能够采集到关于粒子分布的另外信息。

上面第四实施例中描述的装置的一个优点在于，相比较现有技术，整个芯片面积能够用来测量。作为其结果，相对于现有技术中的装置，该芯片面积被减小。在图14中示出了根据现有技术WO03054523的传感器装置的一部分的剖面图。该图仅表示了在现有技术中完整惠斯登电桥(Wheatstone bridge)配置的一半。该传感器元件35定位于以例如3μm间隔相邻。在临近传感器元件35相反的边，留下了1.5μm的空间。从上所述，很明显看出为了执行单个测试需要2*12μm＝24μm条宽36。生物敏感面积37，也就是装置的工作面积是6μm，如图14所示。

在上述本发明(图12)的第四实施例，利用具有6μm(图15)条宽36的装置(图15)获得生物敏感芯片37。一传感器元件11位于两个导体12a和12b之间。如果，例如该传感器元件11具有如在现有装置中的3μm宽度，并且传感器11边缘和导体12a，12b中间的距离是1.5μm，可以获得6μm的完整条宽。相对于现有技术，芯片面积可以以因子4减少，即两倍于12μm比6μm。

在本发明的第五实施例中，描述了一个相对于前面实施例的一改进传感器装置。为了在磁性粒子15的表面和整体浓度之间区分，需要在垂直于传感器元件11平面方向上的分辨率，其相应于图16中引入的坐标系统的z方向。如图16所示，导体12c和12d相比较导体12a和12b的磁场14a和14b分别产生磁场14c和14d。通过组合从四个导体12a，12b，12c，12d发出的传感器信号，可以获得关于在x和z方向上磁性粒子15浓度的信息。

该z分辨率可以进一步提高，这需通过在垂直于传感器元件11平面的方向上应用更多的导体，如表示的垂直方向或z方向。这显示在图17中的第六实施例中。导体12a和12b定位在临近磁性传感器11的两侧，在垂直于传感器元件11平面的方向上的相同水平面(level)上。导体12c，12d，12e和12f位于基底10和传感器11之间，导体12c和12d相对于导体12e和12f在不同z位置。而且，从不同导体12a到12f产生的传感器信号的组合可以给出关于磁性粒子15整体和表面浓度的信息。

在另一个第七实施例中，在导体12c和12d中的电流，具有如图18所示的相反方向，该导体定位在基底10和磁性传感器11之间的一水平面。以此方式，导体12c和12d可能在x方向产生一强磁场梯度。该实施例对于增强空间分辨率是有利的。

在实施例4到7中，假设磁性粒子15的位置在涉及该磁性粒子15的场扫描测量期间不会改变。可以做出这样的假设，是因为由导体12a-12f中的电流施加的弱磁力以及缓慢扩散。

在室温水溶液的无限体积中，直径例如为100nm的单个磁性珠子(bead)的扩散常数根据Stokes-Einstein方程等于：

$D=\frac{\mathrm{kT}}{6\mathrm{\π\ηR}}=\frac{1.38\·{10}^{-23}\·300}{6\mathrm{\π}\·{10}^{-3}\·50\·{10}^{-9}}=4.4\·{10}^{-12}{m}^2/s$

从方程中可以获得具有低值的扩散系数。当施加例如10MHz摆频(wobble frequency)时，在1个摇摆周期(wobble period)期间在一个方向上磁性粒子15的传播距离等于：

$L=\sqrt{2\mathrm{Dt}}=\sqrt{2\·4.4\·10^{-12}{\·10}^{-7}}=1\mathrm{nm}$

假设现在每次测量100个摇摆周期，100nm纳米粒子15的位移等于10nm。

由磁场施加在磁性粒子15上的磁力可以压缩成通用方程：

$F=\▿\left(\mathrm{mB}\right)\≈m\▿B=m\frac{\∂B}{\∂w}=m\frac{(\∂\frac{{\mathrm{\μ}}_{0}I}{2\mathrm{\πw}})}{\∂w}=-m\frac{{\mathrm{\μ}}_{0}I}{2\mathrm{\π}{w}^2}$

如果例如考虑50nm珠子15，并且由导体12中的电流(I_c＝20mA)产生的磁距m≈6.10^-14Am²，则对于具有GMR条宽w＝3μm的传感器，磁性引力等于：

$F=6\·{10}^{-18}\·\frac{4\mathrm{\π}\·{10}^{-7}\·0.02}{2\mathrm{\π}\·{(3\·{10}^{-6})}^2}=2.7\mathrm{fN}$

由于外力F的作用，在水溶液中单个粒子15的速度等于：

$v=\frac{F}{6\mathrm{\π\ηR}}=\frac{2.7{\·10}^{-15}}{6\mathrm{\π}\·{10}^{-3}\·50{\·10}^{-9}}=2.9\mathrm{\μm}/s$

在100个摇摆周期期间，粒子15由单个导体12的场激励的情况下，该位移等于：

$x=v\·\frac{100}{f}=2.9\·{10}^{-6}\·\frac{100}{{10}^7}=30\mathrm{pm}$

因此，在测量执行期间可以忽略该位移。相对于现有技术由本发明多个实施例描述的装置和方法具有几个优点。首先，该方法具有小的形状因素。这意味着：

(1)在产生的磁场和传感器元件之间没有对准的问题，以及

(2)仅少量体积需要被磁化，这意味着存在低的功耗。

该生物传感器本身以及表面电路可能很小并且低功率，这是因为由于不需要外部磁场，所以不存在线圈。

另一个优点是由于集成传感器产生低功耗。本发明的装置具有10mW的功耗，相比较现有技术中为了驱动磁性装置例如存在外部线圈的情况下具有8W功率消耗。此外，由于去除1/f噪声以及LF磁场抑制，可以获得较高SNR。另一个优点在于检测方法使得可能利用传感器装置，其由于施加局部磁场不需要传感器装置表面的表面结构。然而，可以应用表面构图，并且会带来额外的好处，例如不存在远离传感器的目标分子的非必要的损失。

此外，可以获得更小的芯片面积，因为芯片面积的100％可以用做生物敏感区域或者工作区域。利用根据本发明的方法，能够在磁性粒子15的表面和整体浓度之间进行区分，这是因为在x和z方向的空间分辨率。应该理解的是尽管对于根据本发明的装置在这里讨论了优选的实施例，特定结构和配置以及材料，但是在不背离本发明范围和精神的情况下，可以在形式和细节上进行各种改变和修订。

例如，本发明不局限于单个磁阻传感器11，而还能够应用于在多序列(multi-array)生物传感器中的磁性粒子检测的情况。在那种情况下，周围的传感器元件11可以实现导体12的功能。这是有利的，因为在多序列生物芯片中不需要一个(或多个)额外的导体12。

Claims (23)

1.一种用来确定至少一个磁性粒子(15)的存在的磁传感器装置，该磁传感器装置包含：

基底(10)上的磁传感器元件(11)，

磁场发生器(12)，用来产生交流磁场，

传感器电路(3)，包含用来感测至少一个磁性粒子(15)的磁特性的磁传感器元件(11)，该磁特性与该交流磁场相关，其特征在于：

磁场发生器(12)集成到基底(10)上，并且被安排为工作在100Hz或者更高的频率。

2.如权利要求1所述的磁传感器装置，其特征在于，磁场发生器(12)被安排为工作在这样一个频率上，在该频率上磁传感器元件(11)的热白噪声超过磁传感器元件(11)的1/f噪声而占优势。

3.如权利要求1所述的磁传感器装置，其特征在于，该传感器电路(3)包含连接到磁传感器元件(11)的放大器，并且该磁场发生器(12)被安排为工作在这样一个频率上，在该频率上放大器(21)输出中的热白噪声超过在放大器(21)输出中的1/f噪声而占优势。

4.根据权利要求1或2的磁传感器装置，其中，该磁场发生器(12)包含一个导体和一个交流电流源，用来产生流过该导体的交流电流。

5.根据权利要求4的磁传感器装置，其中，交流磁场的方向(30)在磁传感器元件的紧邻区域主要垂直于磁传感器元件的平面。

6.根据前述任何一个权利要求的磁传感器装置，其中，磁场发生器(12)以及传感器电路(3)形成集成电路。

7.根据前述任何一个权利要求的磁传感器装置，其中，所述磁场发生器(12)以及所述磁传感器元件(11)在基底(10)上彼此相邻定位。

8.根据权利要求1到6中任何一个的磁传感器装置，其中，所述磁场发生器(12)定位在所述基底(10)和所述磁传感器元件(11)之间。

9.根据权利要求1到6中任何一个的磁传感器装置，该磁传感器元件(11)位于一个平面，其中所述磁场发生器(12)定位在磁传感器元件(11)邻近的一侧，并且另一个磁场发生器(12′)定位在磁传感器元件(11)的相反的一侧，并相对于垂直磁传感器元件(11)平面的方向位于相同位置。

10.根据前述任何一个权利要求的磁传感器装置，其中，所述磁传感器元件是磁阻传感器元件。

11.根据前述任何一个权利要求的磁传感器装置，还包含用于确定磁性粒子浓度的装置。

12.根据权利要求11的磁传感器装置，其中，用于确定磁性粒子浓度的装置包含多个磁场发生器。

13.根据权利要求12的磁传感器装置，该磁传感器元件位于一个平面，其中多个磁场发生器相对于磁传感器元件平面位于不同水平面。

14.根据前述任何一个权利要求的磁传感器装置，其中，至少一个磁性粒子是耦合到生物分子的磁标签。

15.一种用于确定至少一个磁性粒子(15)的存在的方法，该方法包含以下步骤：

在磁传感器元件(11)附近产生交流磁场，

利用磁传感器元件感测该至少一个磁性粒子的磁特性，该磁特性与该交流磁场相关，其特征在于：

交流磁场的频率选择为100Hz或更高。

16.如权利要求15所述的方法，其特征在于，所述频率选择为这样一个值，在该值上，磁传感器元件(11)的热白(奈奎斯特)噪声超过磁传感器元件(11)的1/f噪声而占优势。

17.如权利要求15所述的方法，其特征在于，放大器(21)连接到磁传感器元件(11)，并且交流磁场的频率选择为这样一个值，在该值上，放大器(21)输出中的热白噪声超过放大器(21)输出中的1/f噪声而占优势。

18.如权利要求15或16的方法，其特征在于，产生的交流磁场的方向(30)在磁传感器元件的临近区域主要与磁传感器元件的平面垂直。

19.如权利要求15到18中任何一个权利要求的方法，还包含以下步骤：

在不存在磁性粒子(15)的情况下执行校正测量，其中，校正测量测量由磁场发生器(12)产生的磁场，

利用获得的校正测量值，并将该值从在存在磁性粒子(15)的情况下执行测量所获得的实际测量值中减去。

20.一种通过利用权利要求9中的装置确定作为磁性粒子位置函数的磁性粒子浓度的方法，其中每个磁场发生器(12)产生具有不同调制(20a，20b)频率的交流磁场，磁传感器元件(11)的输出信号被解调从而产生具有不同频率的信号，从该信号中确定磁性粒子的数量和位置。

21.一种利用权利要求13的装置确定磁性粒子表面浓度和整体浓度的方法，其中，多个磁场发生器产生垂直于磁传感器元件(11)平面内方向的交流磁场分量，从该磁场分量中可以确定磁性粒子的位置。

22.如权利要求21所述的方法，其中，每个磁场发生器产生具有不同调制频率的交流磁场，磁传感器元件的输出信号被解调从而产生具有不同频率的信号，从该信号中确定磁性粒子的数量和位置。

23.利用根据权利要求15-22中任何一个的方法来进行分子诊断、生物样品分析、或者化学样品分析的用途。

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