CN1816532A - 杂环取代的戊醇衍生物、其制备方法及其作为抗炎剂的应用 - Google Patents

杂环取代的戊醇衍生物、其制备方法及其作为抗炎剂的应用 Download PDF

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哈特穆特·雷温克尔
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海克·舍克
曼弗雷德·莱曼
康拉德·克鲁利凯维奇
阿恩特·J.·B.·朔特柳斯
迪伊·阮
安妮·门格尔
斯特凡·雅罗赫
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Abstract

本发明涉及被喹唑啉、喹喔啉、噌啉、吲唑、2，3－二氮杂萘、1，5－二氮杂萘、苯并噻唑、二氢吲哚酮、二氢异吲哚酮、苯并咪唑或吲哚取代的通式I戊醇衍生物，及该化合物的制备方法以及作为抗炎剂的应用。

Description

杂环取代的戊醇衍生物、其制备方法及其作为抗炎剂的应用
技术领域
本发明涉及杂环取代的戊醇衍生物，特别是被喹唑啉、喹喔啉、噌啉、吲唑、2，3-二氮杂萘(phthalazine)、1，5-二氮杂萘(naphthyridine)、苯并噻唑、二氢吲哚酮、二氢异吲哚酮、苯并咪唑或吲哚取代的戊醇衍生物，制备该衍生物的方法及其作为抗炎剂的应用。
背景技术
在诸如WO 00/32584、DE 100 38 639 A1和WO 02/10143的现有技术中，已披露了以下通式的抗炎剂：
Figure A20048001894100081
其中Ar包括2-苯并[c]呋喃酮、硫代2-苯并[c]呋喃酮、苯并噁嗪酮或2，3-二氮杂萘酮。在实验中，这些化合物显示了在抗炎作用与非希望的代谢作用之间的分离作用，而且优于以前已被描述的非甾体糖皮质激素或者表现出至少同样良好的作用。
另外，WO03/059899公开了其中Q代表芳香碳环基团的化合物。
然而，与其他的甾体受体相比，这些现有技术中的化合物的选择性仍需要提高。
发明内容
因此，本发明的目的是提供与其他甾体受体相比选择性得到提高的化合物。
该目的是通过本发明的化合物实现的。
本发明因此涉及以下的通式I化合物及其外消旋物或单独存在的立体异构体、以及生理学相容的盐：
其中
A代表芳基、苄基或苯乙基，其中所述芳基、苄基或苯乙基任选被一个或者多个选自于以下组中的基团取代：C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5烷硫基、C1-C5全氟烷基、卤素、羟基、氰基、硝基、-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-或-(CH2)n+2-，其中n＝1或2，而且端氧原子和/或碳原子与直接相邻的环碳原子连接，或NR4R5，其中R4和R5相互独立地为氢、C1-C5-烷基或(CO)-C1-C5-烷基，
R1和R2相互独立地代表氢原子、甲基或乙基，或与链中的碳原子一起代表C3-C6环烷基环，
R3代表C1-C8烷基，其任选地被一个或者多个选自于以下组中的基团取代：卤素、羟基或C1-C3烷氧基，或代表任选部分或全部氟化的C1-C3烷基，任选被取代的选自于以下组中的基团C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8-环烷基、C3-C7-杂环基、芳基、杂芳基、(C1-C8烷基)C3-C8环烷基、(C1-C8烷基)芳基或(C1-C8-烷基)杂芳基，
B代表任选被甲基或乙基取代的亚甲基或羰基，以及
Q代表喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、吲唑基、2，3-二氮杂萘基、1，5-二氮杂萘基、苯并噻唑基、二氢吲哚酮基、二氢异吲哚酮基、苯并咪唑基或吲哚基，其通过任意位置连接并任选被一个或者多个选自于以下组中的基团取代：C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5烷硫基、C1-C5全氟烷基、卤素、羟基、氰基、硝基或NR4R5，其中R4和R5相互独立地为氢、C1-C5烷基或(CO)-C1-C5-烷基，
其中不包括2，3-二氮杂萘酮化合物。
鉴于现有技术WO 98/54159和WO 00/32584，排除2，3-二氮杂萘酮化合物。它们是通过其中Q＝2，3-二氮杂萘与可能的取代基羟基组合的权利要求1定义制得的，因为羟基2，3-二氮杂萘化合物与2，3-二氮杂萘酮化合物为互变平衡形式。
本发明的一个方面是通式I的化合物及其外消旋物或单独存在的立体异构体、以及生理学相容的盐，其中：
A代表芳基、苄基或苯乙基，其中所述芳基、苄基或苯乙基任选地被一个或者多个选自于以下组中的基团取代：C1-C5-烷基、C1-C5-烷氧基、C1-C5-烷硫基、C1-C5-全氟烷基、卤素、羟基、氰基、硝基、-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-或-(CH2)n+2-，其中n＝1或2，而且端氧原子和/或碳原子与直接相邻的环碳原子连接，或NR4R5，其中R4和R5相互独立地为氢、C1-C5-烷基或(CO)-C1-C5-烷基，
R1和R2相互独立地代表氢原子、甲基或乙基，或与链中的碳原子一起代表C3-C6-环烷基环，
R3代表C1-C3-烷基或者任选部分或完全氟化的C1-C3烷基，
B代表任选被甲基或乙基取代的亚甲基或羰基，以及
Q代表喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、吲唑基、2，3-二氮杂萘基、1，5-二氮杂萘基或苯并噻唑基，它们通过任意位置连接并任选地被一个或者多个选自于以下组中的基团取代：C1-C5-烷基、C1-C5-烷氧基、C1-C5-烷硫基、C1-C5全氟烷基、卤素、羟基、氰基、硝基或NR4R5，其中R4和R5相互独立地为氢、C1-C5烷基或(CO)-C1-C5-烷基，
其中不包括2，3-二氮杂萘酮化合物。
本发明的一个方面是通式I的化合物及其外消旋物或单独存在的立体异构体、以及生理学相容的盐，其中：
A代表芳基、苄基或苯乙基，其中所述芳基、苄基或苯乙基任选地被一个或者多个选自以下组中的基团取代：C1-C5-烷基、C1-C5-烷氧基、C1-C5-烷硫基、C1-C5-全氟烷基、卤素、羟基、氰基、硝基、-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-、-(CH2)n+2-，其中n＝1或2，而且端氧原子和/或碳原子与直接相邻的环碳原子连接，或NR4R5，其中R4和R5相互独立地为氢、C1-C5烷基或(CO)-C1-C5烷基，
R1和R2相互独立地代表氢原子、甲基或乙基，或与链中的碳原子一起代表C3-C6-环烷基环，
R3代表C1-C3烷基或任选部分或完全氟化的C1-C3-烷基，
B代表任选被甲基或乙基取代的亚甲基或羰基，以及
Q代表喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、吲唑基、1，5-二氮杂萘基或苯并噻唑基，它们通过任意位置连接并任选地被一个或者多个选自于以下组中的基团取代：C1-C5-烷基、C1-C5-烷氧基、C1-C5-烷硫基、C1-C5-全氟烷基、卤素、羟基、氰基、硝基或NR4R5，其中R4和R5相互独立地为氢、C1-C5-烷基或(CO)-C1-C5-烷基。
本发明涉及以下的通式I化合物，其中R3代表C1-C8-烷基，其任选相互独立地被一个或者多个选自于以下组中的基团取代：卤素、羟基或C1-C3-烷氧基，或任选部分或完全氟化的C1-C3-烷基。
本发明特别涉及以下的通式I化合物，其中R3是C1-C3-烷基或任选部分或完全氟化的C1-C3-烷基，优选为CF3和C2F5基团。
C1-C5-或C1-C8-烷基可以是直链或支链的，并可代表甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、或正戊基、2，2-二甲基丙基、2-甲基丁基或3-甲基丁基，优选为甲基或乙基。
对于部分或完全氟化的C1-C3-烷基，例如可以是以下部分或完全氟化的直链或支链基团：氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、1，1-二氟乙基、1，2-二氟乙基、1，1，1-三氟乙基、四氟乙基和五氟乙基。其中优选三氟甲基或五氟乙基。
C1-C5全氟烷基定义为完全氟化的直链或支链烷基，如CF3、C2F5、C3F7、C4F9或C5F11。
烷基R1和R2与链中的碳原子一起形成3-至6-元环。R1和R2优选为甲基或乙基。
烷基R4和R5优选为C1-C3-烷基，其中C1-C3-烷基可以是直链或支链的。
A和Q中的C1-C5-烷氧基可以是直链或支链的，并代表例如甲氧基，乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基或正戊氧基、2，2-二甲基丙氧基、2-甲基丁氧基或3-甲基丁氧基，优选为甲氧基或乙氧基。
A和Q中的C1-C5-烷硫基可以是直链或支链的，并代表甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基或正戊硫基、2，2-二甲基丙硫基、2-甲基丁硫基或3-甲基丁硫基，优选为甲硫基或乙硫基。
卤素原子或卤素代表氟、氯、溴或碘，优选为氟、氯或溴。
NR4R5基团可代表例如NH2、N(H)CH3、N(CH3)2、N(H)(CO)CH3、N(CH3)(CO)CH3、N[(CO)CH3]2、N(H)CO2CH3、N(CH3)CO2CH3或N(CO2CH3)2.
对于酰基R4和R5，优选为(CO)-C1-C3-烷基，其中C1-C3-烷基可以是直链或支链的。
C2-C6-或C2-C5烯基是直链或支链的，例如乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基或异丁烯基。
C2-C6-或C2-C5炔基是直链或支链的，例如C≡C、丙炔基、异丙炔基、丁炔基或异丁炔基。
对于环烷基，例如可以是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。
C1-C8-烷基(C3-C8)环烷基例如可以是环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基或环庚基甲基。与链的连接可通过烷基来进行。
杂环基是非芳香性的，并且例如可以是吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷或哌啶。
对于芳基，可以是苯基和萘基，而对于(C1-C8)烷基芳基，可以是苄基和高苄基。如果所述芳基代表A，则优选苯基。
杂芳基包括例如呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基和嘧啶基。
(C1-C8-烷基)杂芳基包括上述烷基与单环杂环化合物的所有组合，特别是与列出名称的杂环化合物的组合。与链的连接可通过烷基来进行，而该烷基又可连接在所述杂环化合物的任意化学上可行的位置处。
R3中各基团的取代基可以是C1-C6-烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6-烷氧基、卤素、羟基和NR4R5。
在环中，经取代的芳基、苄基或苯乙基携带1-4或1-3个取代基，优选为2个取代基。
A的取代基可相互独立地选自于以下组中：C1-C5-烷基、C1-C5-烷氧基、C1-C5烷硫基、C1-C5全氟烷基、卤素、羟基、氰基、硝基、-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-、-(CH2)n+2-(其中n＝1或2，而且端氧原子和/或碳原子连接在直接相邻的环碳原子上)或NR4R5(其中R4和R5相互独立地为氢、C1-C5-烷基或(CO)-C1-C5-烷基)。
优选为C1-C5-烷基、C1-C5-烷氧基、C1-C5-烷硫基、C1-C5-全氟烷基、卤素、羟基、-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-和-(CH2)n+2-。
特别优选为C1-C5-烷基、C1-C5-烷氧基、C1-C5-烷硫基、C1-C5-全氟烷基、卤素、羟基、-O-(CH2)n-O-和-O-(CH2)n-CH2-。具体而言，本发明还涉及其A的取代基选自于以下组中的化合物：C1-C5-烷基、C1-C5-烷氧基、C1-C5-烷硫基、C1-C5-全氟烷基、卤素和羟基。
本发明还涉及其A的取代基选自于以下组中的化合物：-O-(CH2)-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-和-(CH2)n+2-，优选-O-(CH2)n-O-和-O-(CH2)n-CH2-。
本发明涉及式I的化合物，其中A代表苯基，并且其取代基选自于以下组中：羟基、C1-C5-烷氧基和卤素。
环A中的以下定义和取代模式也是本发明的主题：2，5-二取代的苯基衍生物和2，4-二取代的苯基衍生物。
对于基团B，优选为未取代的亚甲基和羰基。
本发明特别涉及根据权利要求1的式I化合物，其中B代表任选被甲基或乙基取代的亚甲基。
本发明涉及根据权利要求1的化合物，其中Q代表通过任意位置连接的苯并噻唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基(phthalazinyl)、1，7-或1，8-二氮杂萘基(naphthyridinyl)、吲唑基、二氢吲哚酮基、二氢异吲哚酮基、苯并咪唑基或吲哚基。
本发明另外涉及式I的化合物，其中Q代表通过任意位置连接的苯并噻唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、吲唑基、2，3-二氮杂萘基或1，7-或1，8-二氮杂萘基。
优选的Q基团是喹唑啉、苯并噻唑、1，5-二氮杂萘、吲唑、吲哚酮、苯并咪唑和异吲哚酮，特别优选为喹唑啉、吲唑和苯并咪唑。
基团Q可通过任意环碳原子连接至链的(NH)-基团上。对于喹唑啉环、喹喔啉环、噌啉环和2，3-二氮杂萘环，优选为5-和8-位；对于1，5-二氮杂萘环优选为3-和5-位，而对于二氢吲哚酮、二氢异吲哚酮、苯并咪唑、吲唑、吲哚和苯并噻唑环，优选为7-和4-位。
对于本发明，术语Q“可通过任意环碳原子或任意位置连接”是指在杂环化合物Q的碳原子之一以及式I化合物的NH基团之间的任意可行的化学连接。
Q可以被一个或者多个选自于以下组中的取代基取代：C1-C5-烷基、C1-C5-烷氧基、C1-C5-烷硫基、C1-C5-全氟烷基、卤素、羟基、氰基、硝基或NR4R5，其中R4和R5相互独立地为氢、C1-C5-烷基或(CO)-C1-C5-烷基。
优选为C1-C3-烷基、C1-C5-烷氧基、羟基、C1-C5-全氟烷基和卤素原子，特别优选为C1-C3-烷基、羟基和卤素原子。
本发明还包括实施例中公开的A、R1、R2、R3、R4、R5、B和Q的定义以及它们所有可能的组合。
由于存在非对称中心，根据本发明的通式I化合物可以不同的立体异构体的形式存在。外消旋物和单独存在的立体异构体都是本发明的一部分。
对于它们的活性强度，本发明特别优选单独存在的立体异构体，即、(+)-对映体和(-)-对映体。
如果通式I的化合物为盐的形式，其可以是盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、戊酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、柠檬酸盐或琥珀酸盐，它们可通过本领域技术人员已知的方法来得到。
制备WO98/54159、WO00/32584和WO02/10143的化合物的方法也可用于制备根据本发明的化合物。对于作为本发明化合物的特征的苯并噻唑、喹唑啉、喹喔啉、噌啉、吲唑、2，3-二氮杂萘，1，7-和1，8-二氮杂萘、二氢吲哚酮、二氢异吲哚酮、苯并咪唑或吲哚基的连接，可进行以下方法步骤：
A1)
对于B＝CO
Figure A20048001894100151
通式(II)的α-酮基酸，其中A、R1和R2具有式(I)中所示的含义，按照本领域技术人员已知的方法用氨基苯并噻唑、氨基喹唑啉、氨基喹喔啉、氨基噌啉或氨基2，3-二氮杂萘衍生物(Q-NH2)转化为α-酮基酰胺(III)，其中A、R1和R2具有如上所述的定义。例如，用例如在肽化学中已知的脱水偶联试剂，如二环己基碳二亚胺或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺，或者例如用亚硫酰氯或POCl3在上游转化所述酸为酰氯，然后与Q-NH2反应，由此可得到α-酮基酰胺(III)。
在催化剂如氟化物盐或碱(如碱金属碳酸盐)存在下(J.Am.Chem.Soc.1989，111，393)，化合物(III)与烷基金属化合物R3-M反应，其中R3具有如上所述的定义，而M代表碱金属(锂、钠或钾)或MgX或ZnX，其中X＝卤素(氯、溴或碘)，或通过与化合物(IV)的反应，以形成标题化合物(I)，
                          (R6)3Si-R3
                            (IV)
其中R3具有如上所述的定义，而R6代表C1-C5-烷基，并且三个R6基团必须是不同的。
A2)
对于B＝CO
或者，α-酮基酸(II)也可根据常规使用的方法，例如用亚硫酰氯在甲醇或乙醇中或者用碘甲烷和碱金属碳酸盐，被酯化为化合物(V)，
Figure A20048001894100162
其中A、R1和R2如上所定义，而R7是C1-C4-烷基，然后类似于反应步骤A1)由化合物(III)与式R3-M的烷基化合物反应形成化合物(I)，其中R3具有如上所述的定义，而M代表碱金属(锂、钠或钾)或MgX或ZnX，其中X＝卤素(氯、溴或碘)，或者与(R6)3Si-R3反应形成化合物(VI)。
在标准条件下，如碱金属氢氧化物水溶液，酯(VI)被皂化为酸(VIa；R7＝H)。
该酸(VIa)在偶联反应中与氨基喹唑啉、氨基喹喔啉、氨基噌啉、氨基吲唑、氨基2，3-二氮杂萘、氨基1，5-二氮杂萘、氨基苯并噻唑、氨基二氢吲哚酮、氨基二氢异吲哚酮、氨基苯并咪唑或氨基吲哚反应，任选在催化剂如二甲基氨基吡啶存在下使用标准的活化试剂如亚氯酰氯，形成标题化合物(I)。
B)
对于B＝任选被甲基或乙基取代的亚甲基
Figure A20048001894100171
a)
通式(VII)或(VIII)的化合物
Figure A20048001894100172
其中A、B和R1、R2以及R3与以上定义相同，而LG代表离去基团如卤离子或磺酸盐，
与通式(IX)或(X)的化合物反应，
             Q-NH-R9                Q-N＝C＝O
              (IX)                      (X)
其中R9代表氢原子、C1-C5酰基或烷氧基或芳氧基羰基，而Q与以上定义相同，其中例如用碱金属氢氧化物水溶液断裂掉基团R9或者刚形成的噁唑烷酮(参见例如：S.J.Brickner，D.K.Hutchinson，M.R.Barbachyn，P.R.Manninen，D.A.Ulanowicz，S.A.Garmon，K.C.Grega，S.K.Hendges，D.S.Toops，C.W.Ford，G.E.Zurenko J.Med.Chem.1996，39，673)，得到所希望的化合物(I)。
b)
另一个方法包括：使式(VII)或(VIII)的化合物与氮亲核试剂如偶氮盐或胺反应，其中对于第一种情况，按照本领域技术人员已知的方法进行还原反应，例如用复合氢化物试剂如氢化铝锂，或者通过过渡金属催化的氢解反应，以得到式(XI)的化合物。
如上所述，基团R1-R3、A和B具有与上述相同的定义。
c)
化合物(XI)可在碱催化下，例如在叔胺碱或碱金属碳酸盐或碱金属氢氧化物存在下，或者在过渡金属催化下，如钯催化下，用卤代喹唑啉、喹喔啉、噌啉、吲唑、2，3-二氮杂萘、1，5-二氮杂萘、苯并噻唑、二氢吲哚酮、二氢异吲哚酮、苯并咪唑或吲哚，被转化为所希望的化合物(I)(J.P.Wolfe，S.Wagaw，J.-F.Marcoux，S.L.Buchwald Acc.Chem.Res.1998，31，805；J.F.Hartwig Acc.Chem.Res.1998，31，852)。
d)
最后，标题化合物(I)也可通过用Q-NH2对式(XII)的化合物进行还原性胺化反应来合成，其中作为钯催化下的还原剂例如可以考虑氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠。式(XII)的化合物可根据本领域技术人员已知的方法由化合物(VI)通过还原或者烷基化作用而得到。
根据对于B中的亚甲基的取代基的定义，R11代表甲基或乙基。
如果通式I的化合物是以盐的形式存在，例如可以是盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、新戊酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、甲苯磺酸盐或琥珀酸盐。
如果根据本发明的化合物为外消旋混合物的形式，它们可根据本领域技术人员熟知的外消旋体分离方法分离为纯的、旋光性的形式。例如，外消旋混合物可通过在旋光性载体材料(CHIRALPAK AD)上的色谱法被分离为纯的异构体。还可用旋光性酸对通式I之外消旋化合物中的游离羟基进行酯化，然后通过分级结晶或者色谱法分离所得的非对映异构体酯，接着将分离的酯分别皂化为旋光性异构体。作为旋光性酸，例如可以使用扁桃酸、樟脑磺酸或酒石酸。
本发明的物质与糖皮质激素受体(GR)以及其他甾体激素受体(盐皮质激素受体(MR)、孕激素受体(PR)和雄激素受体(AR))的结合是借助重组产生的受体来检查的。Sf9细胞的胞浆制剂用表达GR的重组杆状病毒感染，并用其进行结合研究。与参比物质[3H]-地塞米松相比，本发明的物质对于GR表现出高-非常高的亲和性。
另外，在此描述的被喹唑啉、喹喔啉、噌啉、吲唑、2，3-二氮杂萘、1，5-二氮杂萘、苯并噻唑、二氢吲哚酮、二氢异吲哚酮、苯并咪唑和吲哚取代的式(I)化合物对于糖皮质激素受体表现出高的选择性。实施例2由此说明以下的性质：IC50(GR)＝1.8nM；IC50(MR)，IC50(PR)，IC50(AR)＞1μM，而实施例52的化合物：IC50(GR)＝10nmol；IC50(MR)，IC50(PR)，IC50(AR)＞1μmol。
GR介导的对细胞因子、粘连分子、酶和其他促炎性因子的转录的抑制作用被认为是糖皮质激素的抗炎作用的基本分子机制。该抑制作用是由于GR与其他转录因子如AP-1和NF-kappa-B的相互作用产生的(有关综述参见：Cato，A.C.B.和Wade，E.，BioEssays 18，371-378，1996)。
在人单核细胞系THP-1中，根据本发明的通式I化合物抑制由脂多糖(LPS)引发的细胞因子IL-8的分泌。这些细胞因子的浓度是通过市售的ELISA试剂盒在上清夜中测定的。
通式I化合物的抗炎作用是在动物实验中通过在大鼠和小鼠中测试巴豆油诱发的炎症而进行测试的(J.Exp.Med.(1995)，182，99-108)。为此目的，将巴豆油的乙醇溶液局部给药于动物的耳部。测试物质也同时或者在巴豆油之前2小时进行局部或者全身给药。16-24小时后，测量作为炎性浮肿量度的耳朵的重量，作为粒细胞侵入量度的过氧化物酶活性以及作为嗜中性粒细胞侵入量度的弹性酶活性。在该测试中，通式I的化合物在局部给药和全身给药后都抑制上述三个炎症参数。
糖皮质激素疗法中在最经常发生的副作用之一是所谓的“甾体糖尿病”(参见：Hatz，H.J.，Glucocorticoide：Immunologische Grundlagen，Pharmakologie undTherapierichtlinien(糖皮质激素：免疫原理、药理学和治疗指南)，WissenschaftlicheVerlagsgesellschaft mbH，Stuttgart，1998)。其原因是通过诱导对此负责的酶或者由于蛋白质分解产生的游离氨基酸刺激了肝脏中的糖原异生作用(糖皮质激素的分解代谢作用)。肝脏中的分解代谢的关键酶是酪氨酸氨基转移酶(TAT)。该酶的活性可由肝匀浆通过分光光度法进行测定，并代表糖皮质激素的非所希望的代谢作用的一个非常好的量度。为测量TAT的诱导作用，在给药测试物质后8小时时杀死动物，取出肝脏，并测量该匀浆中的TAT活性。在该测试中，在具有抗炎作用时的剂量，通式I的化合物几乎不或者根本不诱发酪氨酸氨基转移酶。
基于它们的抗炎作用以及抗变应性、免疫抑制和抗增殖作用，根据本发明的通式I化合物可被用作用于治疗或预防哺乳动物和人中的以下病理病症的药物。在此情况下，术语“疾病”代表以下适应症：
(i)伴随炎性、变应性和/或增殖性过程的肺疾病：
-任意起源的慢性阻塞性肺病，主要是支气管哮喘
-不同起源的支气管炎
-所有形式的限制性肺疾病，主要是变态性小泡炎
-所有形式的肺水肿，主要是毒性肺水肿
-肉样瘤病和肉芽肿病，特别是Boeck病
(ii)伴随炎性、变应性和/或增殖性过程的风湿性疾病/自体免疫性疾病/过节疾病：
-所有形式的风湿性疾病，特别是类风湿关节炎、急性风湿性发烧、风湿性多肌痛
-反应性关节炎
-其他起源的炎性软组织疾病
-变性关节疾病时的关节症状(关节病)
-创伤性关节炎
-任意起源的胶原病，如全身性红斑狼疮、韧带硬化、多肌炎、皮肌炎、Sjgren综合症、Still综合症、Felty综合症
(iii)伴随炎性、变应性和/或增殖性过程的变应性：
-所有形式的变应性反应，如Quincke水肿、枯草热、昆虫叮咬，对药物、血液衍生物、造影剂等的过敏反应，变应性休克，风疹，接触性皮炎
(iv)血管炎症(血管炎)
-结节性全动脉炎、temperalis动脉炎、结节性红斑
(v)伴随炎性、变应性和/或增殖性过程的皮肤疾病：
-特应性皮炎(主要是在儿童中)
-牛皮癣
-毛发红糠疹
-不同病因引发的红斑疾病，如辐射、化学品、烧伤等
-大泡性皮肤病
-青苔状疾病
-骚痒(例如，变应性起源的)
-皮脂溢性湿疹
-酒渣鼻
-寻常性天疱疮
-多形渗出性红斑
-阴茎头炎
-外阴炎
-脱发如斑形脱发
-皮肤T-细胞淋巴瘤
(vi)伴随炎性、变应性和/或增殖性过程的肾疾病：
-肾病综合症
-所有的肾病
(vii)伴随炎性、变应性和/或增殖性过程的肝疾病：
-急性肝细胞分解
-不同起源的急性肝炎，如病毒性、毒性、药物诱导的
-慢性侵袭性肝炎和/或慢性间歇性肝炎
(viii)伴随炎性、变应性和/或增殖性过程的胃肠道疾病：
-局限性肠炎(Crohn病)
-溃疡性结肠炎
-胃炎
-反流性食管炎
-其他起源的溃疡性结肠炎，如本地口炎性腹泻
(ix)伴随炎性、变应性和/或增殖性过程的直肠疾病：
-肛门湿疹
-裂隙
-痔疮
-自发性直肠炎
(x)伴随炎性、变应性和/或增殖性过程的眼疾病
-变应性角膜炎、色素层炎、虹膜
-结膜炎
-睑缘炎
-视神经炎
-Chorioiditis
-交感性眼炎
(xi)伴随炎性、变应性和/或增殖性过程的耳-鼻-喉区域的疾病：
-变应性鼻炎、枯草热
-外耳炎，例如由接触性皮炎、感染等导致的
-中耳炎
(xii)伴随炎性、变应性和/或增殖性过程的神经疾病：
-脑水肿，源发性肿瘤诱导的脑水肿
-多发性硬化
-急性脑脊髓炎
-脑膜炎
-各种形式的惊厥，如婴儿点头状痉挛
(xiii)伴随炎性、变应性和/或增殖性过程的血液疾病：
-后天性溶血性贫血
-自发性血小板减少
(xiv)伴随炎性、变应性和/或增殖性过程的肿瘤疾病：
-急性淋巴性白血病
-恶性淋巴瘤
-淋巴肉芽肿病
-淋巴肉瘤
-广泛转移，主要是在乳腺、支气管和前列腺癌中
(xv)伴随炎性、变应性和/或增殖性过程的内分泌疾病：
-内分泌眶病
-甲状腺毒性危象
-De Quervain甲状腺炎
-桥本甲状腺炎
-Basedow病
(xvi)器官和组织移植，移植物抗宿主疾病
(xvii)严重的休克病症，如变应性休克、全身性炎性应答综合症(SIRS)
(xviii)以下情况中的替代治疗：
-先天源发性肾上不足，如先天肾上腺生殖综合征
-后天源发性肾上不足，如Addison病、自身免疫性肾上腺炎、meta-感染性肿瘤、转移等
-先天继发性肾上不足，如先天性垂体功能减退症
-后天继发性肾上不足，如meta-感染性肿瘤等
(xix)伴随炎性、变应性和/或增殖性过程的呕吐：
-例如在细胞毒性剂诱导的呕吐中与5-HT3拮抗剂联用
(xx)炎症原因的疼痛，如腰痛。
另外，根据本发明的通式I化合物可以用于治疗和预防以上没有提及的其他病症，对于这些病症现在可以使用合成的糖皮质激素(在此方面参见：Hatz，H.J.，Glucocorticoide：Immunologische Grundlagen，Pharmakologie und Therapierichtlinien(糖皮质激素：免疫原理、药理学和治疗指南)，Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH，Stuttgart，1998)。
所有上述提到的适应症(i)-(xx)都详细描述在以下文献中：Hatz，H.J.，Glucocorticoide：Immunologische Grundlagen，Pharmakologie und Therapierichtlinien(糖皮质激素：免疫原理、药理学和治疗指南)，Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH，Stuttgart，1998。
对于在上述病症中的治疗作用，合适的剂量取决于并随以下因素变化：例如通式I化合物的活性强度、宿主、给药类型、待治疗病症的类型和严重程度、以及预防剂或治疗剂的使用。
本发明还提供：
(i)根据本发明的通式I化合物或其混合物在制备用于治疗所述疾病的药物中的应用；
(ii)治疗所述疾病的方法，该方法包括给药一定量的本发明化合物，其中所述量抑制所述疾病，而且该量的化合物是给药于需要此等药物的患者；
(iii)用于治疗所述疾病的药物组合物，该组合物包含根据本发明的化合物或其混合物以及至少一种药物辅剂和/或载体。
当日剂量为1μg-100,000μg根据本发明的化合物/kg体重，在动物中通常可以预期到令人满意的结果。对于更大的动物，例如人，推荐的日剂量范围是1μg-100,000μg/kg体重。优选的剂量是10-30,000μg/kg体重，而更优选的剂量是10-10,000μg/kg体重。例如，该剂量可合适地在每日给药多次。为治疗急性休克(如变应性休克)，可给药明显超出上述剂量的单个剂量。
基于新化合物的药物制剂的配制可按照本领域技术人员已知的方式进行，其中活性成分用制剂学中通常使用的载体、填料、影响分解的物质、粘合剂、湿润剂、润滑剂、吸收剂、稀释剂、调味剂、着色剂等进行处理，然后转化为所希望的给药形式。在此情况下，可参考以下文献：Remington’s Pharmaceutical Science，15thEdition，Mack Publishing Company，East Pennsylvania(1980)。
对于口服给药，特别合适的是片剂、包衣片剂、胶囊、丸剂、粉末、颗粒、锭剂、混悬剂或溶液剂。
对于非胃肠道给药，注射和输注制剂是可行的。
对于关节内注射，可使用相应制备的晶体混悬液。
对于肌肉注射，可使用水性和油性注射液或者混悬液以及相应的长效制剂。
对于直肠给药，本发明的新化合物可以栓剂、胶囊、溶液(如灌肠剂的形式)和软膏的形式用于全身和局部治疗。
对于肺部给药本发明的新化合物，这些化合物可以气雾剂和吸入剂的形式使用。
对于向眼、外耳道、中耳、鼻腔、和副鼻窦局部给药，本发明的新化合物可以是在相应的药物制剂中的滴剂、软膏和酊剂的形式。
对于局部给药，可以使用凝胶、软膏、油脂软膏、乳膏、糊剂、粉末、乳液和酊剂形式的制剂。通式I化合物在这些制剂中的剂量应为0.01％-20％，以达到足够的药理学作用。
本发明还包括作为治疗活性成分的根据本发明的通式I化合物。另外，根据本发明的通式I化合物作为治疗活性成分是本发明的一部分，其还可一起包括药物学相容和可接受的辅剂和载体。
本发明还包括药物组合物，其包含根据本发明的药物活性化合物或其混合物或者其药物学相容的盐以及药物学相容的盐或药物学相容的辅剂和载体。
具体实施方式
以下实施例是用于更为详细地解释本发明，而不是用于限制本发明的范围。重要前体的合成，如果没有在本发明的实验中公开，则已是现有技术并且例如可从WO98/54159和WO 02/10143中得到。
试验
实施例1
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(2，3-二氮杂萘-5-基氧基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇
4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊醛
将0.81ml(8.67mmol)草酰氯在15ml二氯甲烷中冷却至-60℃，然后与1.6ml(22.6mmol)二甲基亚砜在10ml二氯甲烷内混合。15分钟后，添加1.0g(3.22mmol)的4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-2-三氟甲基-戊烷-1，2-二醇(WO 00/32584)在10ml二氯甲烷中的任意，并在-60℃下搅拌该混合物1小时。添加4.1ml(29mmol)三乙胺，并使该化合物加热30分钟至室温。将其倾倒在50ml水中并用CH2Cl2萃取。合并的有机萃取物用洗涤饱和氯化钠溶液，干燥(Na2SO4)并真空蒸发浓缩。在硅胶上用己烷-乙酸乙酯(0-30％)进行色谱分离后，得到600mg产物。
1H-NMR(CDCl3)；δ＝1.38(s，3H)，1.47(s，3H)，2.23(d，1H)，3.36(d，1H)，3.86(s，3H)，6.77(dd，1H)，6.87(dd，1H)，6.91(ddd，1H)，9.05(s，1H).
将200mg(0.65mmol)的4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊醛在5ml甲苯中的溶液添加至70mg(0.48mmol)的5-氨基-2，3-二氮杂萘(I.A.Shaikh，F.Johnson，A.P.Grollman，J.Med.Chem.1986，26，1329-1340)在2ml乙酸中的溶液内。反应液回流6小时，同时分离出水，然后在分子筛(4A)上回流另外4小时。真空除去溶剂，然后通过与甲苯共同共沸蒸馏除去乙酸残留物。在硅胶上用己烷-乙酸乙酯(0-70％)进行色谱分离后，得到40mg的4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(2，3-二氮杂萘-5-基亚氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇。将20mg披钯碳添加至10mg亚胺在10ml乙酸乙酯和1ml三乙胺中的溶液内，然后在常压下于氢气氛中振摇2小时。通过过滤由溶液中除去催化剂，然后蒸发浓缩。在硅胶上用进己烷-乙酸乙酯(0-70％)行色谱分离后，得到4mg所希望的产物。
1H-NMR(CDCl3)；δ＝1.44(s，3H)，1.66(s，3H)，2.07(d，1H)，3.07(d，1H)，3.16(d，1H)，3.24(d，1H)，3.85(s，3H)，6.42(d，1H)，6.76(m，2H)，7.11(dd，1H)，7.30(d，1H)，7.66(dd，1H)，9.38(s，1H)，9.48(s，1H).
实施例2
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇
5-氨基-2-甲基喹唑啉
使12.7g(mmol)的2-甲基-5-硝基-3H-喹唑啉-4-酮(M.T.Bogert，V.J.Chambers J.Org Chem.1905，649-658)和37.5g五氯化磷在75ml磷酰氯中回流20小时。冷却后，将其倾倒在饱和碳酸氢钠溶液中并用乙酸乙酯萃取。有机相进行干燥，然后除去溶剂。得到14g的4-氯-2-甲基-5-硝基喹唑啉，将其中的4.5g(20.2mmol)溶解在225ml乙酸乙酯和22.5ml三乙胺中。添加2g披钯碳，并在常压下于氢气氛中搅拌4小时，同时用冰进行冷却。在Celite上通过过滤由溶液中除去催化剂，其中用200ml乙醇继续进行洗涤，然后蒸发浓缩。在硅胶上用乙酸乙酯-乙醇(0-10％)进行色谱分离后，得到530mg产物。1H-NMR(CDCl3)；δ＝2.87(s，3H)，4.52(br.，2H)，6.77(d，1H)，7.33(d，1H)，7.65(t，1H)，9.40(s，1H).
在20ml二氯乙烷和2ml乙酸中将180mg(0.48mmol)的4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛和50mg的5-氨基-2-甲基喹唑啉浓缩至5ml，同时缓慢且连续地除去溶剂5小时。真空除去残留溶剂，然后通过与甲苯共同共沸蒸馏除去乙酸残留物。在硅胶上用己烷-乙酸乙酯(0-70％)进行色谱分离后，得到58mg的4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(2-甲基喹唑啉-5-基亚氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇。将20mg披钯碳添加至所述亚胺在10ml乙酸乙酯和1ml三乙胺中的溶液内，然后在常压下于氢气氛中振摇2小时。通过过滤由溶液中除去催化剂，然后蒸发浓缩。放入5ml氯仿中，并添加200mg经活化的二氧化锰，然后搅拌30分钟。在Celite上过滤并真空蒸发浓缩。在硅胶上用己烷-乙酸乙酯(0-70％)进行色谱分离后，得到22mg产物。1H-NMR(CDCl3)；δ＝1.47(s，3H)，1.56(s，3H)，2.38(d，1H)，2.77(d，1H)，2.83(s，3H)，3.16(dd，1H)，3.33(dd，1H)，3.85(s，3H)，4.70(br.，1H)，6.05(d，1H)，6.77(dd，1H)，6.88(ddd，1H)，7.09(dd，1H)，7.24(d，1H)，7.56(t，1H)，9.16(s，1H).
实施例3
4-(5-氟-2-羟基苯基)-4-甲基-1-(2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇
在0℃下使103mg(0.23mmol)的4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇在10ml CH2Cl2中与5ml的1M三溴化硼-CH2Cl2溶液混合。10小时后，添加另外5ml的1M三溴化硼-CH2Cl2溶液，并在室温下，于72小时后将反应液倾倒在饱和NaHCO3中，搅拌20分钟并用CH2Cl2萃取。合并的有机萃取物用水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空蒸发浓缩。在硅胶上用己烷-2-丙醇(0-20％)进行色谱纯制，得到80mg产物。
1H-NMR(CDCl3)；δ＝1.51(s，3H)，1.58(s，3H)，2.37(d，1H)，2.81(s，3H)，2.91(d，1H)，3.25(dd，1H)，3.43(dd，1H)，5.05(br.，1H)，6.20(d，1H)，6.54(dd，1H)，6.69(m，1H)，7.05(dd，1H)，7.23(d，1H)，7.59(d，1H)，7.58(d，1H)，8.32(d，1H)，8.68(d，1H).
实施例4
4-(2，5-二氟苯基)-4-甲基-1-(2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇
4-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊醛
在0℃下将5.4g(15.5mmol)的4-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸乙基酯(WO 02/10143)溶解在乙醚中，并在20分钟内与1.76g(46.5mmol)氢化铝锂混合。在室温下搅拌4小时，然后小心地添加足够的饱和碳酸氢钠溶液，直至观察到没有气泡产生。混合物用乙酸乙酯稀释，搅拌另外15分钟，然后过滤除去所形成的沉淀物。蒸发浓缩并在硅胶上用己烷/乙酸乙酯(50％)进行色谱纯制。得到2.45g的2，5-二氟苯基)-4-甲基-2-三氟甲基-戊烷-1，2-二醇，其为淡黄色结晶油。将800mg(2.8mmol)的4-(2，5-二氟苯基)-4-甲基-2-三氟甲基-戊烷-1，2-二醇引入20ml二氯甲烷中，然后在0℃下添加9.5ml的DMSO和1.95ml三乙胺。该溶液缓慢与1.34g(8.4mmol)的SO3-吡啶复合物混合，然后在0℃下搅拌2小时。混合物在饱和氯化铵溶液和MTBE之间分散，分离各相，而含水相用MTBE萃取。合并的有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤，然后用硫酸钠干燥。蒸发浓缩并在硅胶上用己烷/乙酸乙酯(30％)进行色谱纯制。得到710mg所希望的产物。1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.41(s，3H)，1.48(s，3H)，2.39(d，2H)，3.02(d，1H)，3.61(s，1H)，6.84-7.18(m，3H)，9.23(s，1H).
首先使240mg(0.84mmol)的4-(2，5-二氟-苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊醛和200mg(1.26mmol)的5-氨基-2-甲基-喹唑啉类似于实施例2进行反应。在硅胶上用己烷-乙酸乙酯(0-70％)进行色谱分离后，得到80mg的4-(2，5-二氟苯基)-4-甲基-1-(2-甲基喹唑啉-5-基亚氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇，并再放入乙酸乙酯/乙醇1∶1中，在氢气氛(1atm)下用10mg钯催化剂(10％，在活性炭上)进行氢化。室温下5小时后，抽滤出催化剂，然后蒸发浓缩滤液。将残留物放入氯仿中，然后类似于实施例2与二氧化锰反应。色谱纯制后，得到15mg所希望的产物，其为红棕色膜。MS(ESI)：440(M+H)；1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.48(s，3H)，1.62(s，3H)，2.29(d，1H)，2.61(d，1H)，2.79(s，3H)，3.19-3.35(m，2H)，3.61(s，1H)，4.69-4.73(m，1H)，6.00(d，1H)，6.83-6.91(m，2H)，7.08-7.14(m，1H)，7.23(d，1H)，7.52(dd，1H)，9.14(d，1H).
实施例5
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(2-甲基苯并噻唑-7-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇
在5小时的时间内将200mg(0.65mmol)的4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊醛和126mg(0.77mmol)的7-氨基-2-甲基苯并噻唑(Libeer et al.Bull.Soc.Chim.Belg.；1971；80；43-47)在8ml乙酸中加热至125℃。冷却至室温后，与214mg(1.01mmol)三乙酰氧基硼氢化钠混合，然后搅拌16小时。添加另外100mg(0.47mmol)三乙酰氧基硼氢化钠，并在搅拌2小时后，添加甲苯，然后真空蒸发浓缩。将残留物放入乙酸乙酯中，有机相用饱和碳酸氢钠溶液以及饱和氯化钠溶液洗涤，然后在硫酸钠上干燥。在硅胶上用己烷-乙酸乙酯(0-50％)进行色谱分离后，得到221mg产物。1H-NMR(CDCl3)；δ＝1.45(s，3H)，1.58(s，3H)，2.25(d，1H)，2.78(d，1H)，2.82(s，3H)，3.14(s，1H)，3.16(dd，1H)，3.28(dd，1H)，3.48(dd，1H)，3.84(s，3H)，4.23(d，1H)，5.97(d，1H)，6.82(dd，1H)，6.96(ddd，1H)，7.15(dd，1H)，7.21(t，1H)，7.42(d，1H).
实施例6
Figure A20048001894100312
4-(5-氟-2-羟基苯基)-4-甲基-1-(2-甲基苯并噻唑-7-基氨基)-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇
类似于实施例3，使150mg(0.13mmol)的4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(2-甲基苯并噻唑-7-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇在15ml的CH2Cl2中与6.8ml的1M三溴化硼-CH2Cl2溶液反应。在硅胶上用己烷-乙酸乙酯(0-70％)进行色谱分离后，得到102mg产物。1H-NMR(CDCl3)；δ＝1.50(s，3H)，1.59(s，3H)，2.31(d，1H)，2.79(d，1H)，2.80(s，3H)，3.27(m，2H)，3.40(dd，1H)，3.54(dd，1H)，6.02(d，1H)，6.11(br.，1H)，6.65(dd，1H)，6.82(ddd，1H)，7.12(dd，1H)，7.18(t，1H)，7.40(d，1H).
实施例7
Figure A20048001894100321
1-(喹喔啉-5-基氨基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇
将140mg(0.46mmol)的4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊醛溶解在5ml二氯乙烷中，然后添加至80mg(0.55mmol)的5-氨基喹喔啉(J.Salon，V.Milata，N.Pronayova，J.Lesko Monatsh.Chem.2000，131，293-299)在2ml乙酸中的溶液内。反应液在分子筛(4A)上回流5小时。混合物在水和二氯甲烷之间分散，然后萃取(CH2Cl2)。合并的有机相进行洗涤(饱和氯化钠溶液)，干燥(Na2SO4)并蒸发浓缩。在硅胶上用己烷/乙酸乙酯(0-50％)进行色谱纯制后，得到82mg的1-(喹喔啉-5-基亚氨基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇，将其放入3ml甲醇中，然后与100μl乙酸和10mg(0.26mmol)的NaBH4混合。反应混合物在室温下搅拌2天，并在此分别添加两次10mg的NaBH4。该混合物在水和二氯甲烷之间分散，然后萃取(CH2Cl2)。合并的有机相进行洗涤(饱和氯化钠溶液)，干燥(Na2SO4)并蒸发浓缩。粗产物在硅胶上用己烷/乙酸乙酯(10-50％)进行色谱纯制。得到40mg所希望的产物，其可由己烷/乙醚中重结晶。MS(ESI)：438(M+H)；1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.46(s，3H)，1.61(s，3H)，2.26(d，1H)，2.80(d，1H)，2.99(s，1H)，3.22-3.49(m，3H)，3.85(s，3H)，6.07(d，1H)，6.81(dd，1H)，6.91-6.99(m，1H)，7.19(dd，1H)，7.36(dd，1H)，7.46(d，1H)，8.61(d，1H)，8.80(d，1H).
实施例8
Figure A20048001894100331
1-(喹喔啉-5-基氨基)-4-(5-氟-2-羟基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇
类似于实施例3，将30mg(68μmol)的1-(喹喔啉-5-基氨基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇溶解在3ml二氯甲烷中，然后在室温下与3ml的三溴化硼溶液(1M in CH2Cl2)反应并搅拌24小时。该混合物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液之间分散并用乙酸乙酯萃取。合并的有机相进行洗涤(饱和氯化钠溶液)，干燥(Na2SO4)并蒸发浓缩。粗产物在硅胶上用己烷/乙酸乙酯(20％)进行色谱纯制。15mg得到所希望的产物。MS(ESI)：424(M+H)；1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.46(s，3H)，1.53(s，3H)，2.28(d，1H)，2.58(d，1H)，2.97(br，1H)，3.30-3.56(m，4H)，6.18(d，1H)，6.56(dd，1H)，6.76-6.83(m，1H)，7.15(dd，1H)，7.36(d，1H)，7.46(d，1H)，8.65(d，1H)，8.83(d，1H).
实施例9
Figure A20048001894100332
□-[(喹喔啉-5-基氨基)甲基]-1-(2-氯-5-氟苯基)-□-(三氟甲基)环丁烷乙醇
1-(2-氯-5-氟苯基)-□-羟基-□-(三氟甲基)环丁烷丙醛
类似于实施例4使3.1g(8.7mmol)的1-(2-氯-5-氟苯基)-□-羟基-□-(三氟甲基)环丁烷丙酸乙基酯(WO 02/10143)与990mg(26.1mmol)氢化铝锂反应。得到1.80g的1-(2-氯-5-氟苯基)-□-(羟基)-□-(三氟甲基)环丁烷丙醇，其为淡黄色油状物。将493μl(2.56mmol)草酰氯引入20ml二氯甲烷中。在-75℃下，滴加802μl(11.3mmol)的DMSO，并在搅拌15分钟后，滴加800mg(2.56mmol)的1-[(氯-5-氟苯基)-□-(羟基)-□-(三氟甲基)环丁烷丙醇在10ml二氯甲烷中的溶液。另外15分钟后，滴加2.20ml(15.8mmol)三乙胺并在-60℃下搅拌另外30分钟，然后在0℃下搅拌30分钟。添加水使反应完全，分离各相并用二氯甲烷萃取。合并的有机相用洗涤水和饱和氯化钠溶液，然后用硫酸钠干燥。蒸发浓缩并在硅胶上用己烷/乙酸乙酯(30％)进行色谱纯制。得到810mg所希望的产物。MS(CI)：342(M+NH4)；1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.74-1.92(m，1H)，2.00-2.70(m，5H)，2.86(d，1H)，3.19(d，1H)，3.52(s，1H)，6.79-6.93(m，1H)，7.10-7.24(m，2H)，8.94(s，1H).
将200mg(0.64mmol)的1-[2-氯-5-氟苯基]-□-羟基-□-(三氟甲基)环丁烷丙醛在2ml甲苯中的溶液添加至325mg(0.96mmol)的5-氨基喹喔啉(J.Salon，V.Milata，N.Pronayova，J.Lesko Monatsh.Chem.2000，131，293-299)在3ml乙酸中的溶液内，并在室温下搅拌24小时。该溶液在甲苯和水之间分散，含水相用甲苯萃取，合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，然后除去溶剂。将粗的□-[(喹喔啉-5-基亚氨基)甲基]-1-(2-氯-5-氟苯基)-□-(三氟甲基)环丁烷乙醇放入甲醇/乙酸1∶1中，然后与100mg(2.66mmol)的NaBH4混合。在室温下搅拌6小时后，添加饱和NH4Cl溶液使反应停止，混合物用二氯甲烷稀释。用二氯甲烷萃取后，合并的有机相进行洗涤(饱和氯化钠溶液)，干燥(Na2SO4)，然后除去溶剂。得到280mg的产物，其为暗红色树脂，并可由己烷/乙醚中重结晶。MS(ESI)：454(M+H).
实施例10
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(2-甲基-1，8-二氮杂萘-5-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2- 醇
1-氨基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)丙烷-2-醇
使1.0g(3.4mmol)的2-[2-(5-氟-2-甲氧基苯基-2-甲基丙基)-2-(三氟甲基)环氧乙烷(WO 00/32584)在68ml THF中的溶液与1.1g叠氮化钠和180mg氯化铵在14ml水和26ml乙醇中回流6小时。反应液蒸发浓缩，用乙醚稀释，用水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发浓缩。在硅胶上用己烷-乙酸乙酯(0-15％)进行色谱纯制，得到950mg的1-叠氮基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)丙烷-2-醇。将其溶解在29ml的THF中，并在0℃下分批地与270mg氢化铝锂混合。1小时后，该反应液用乙酸乙酯和水处理，然后在Celite上过滤。乙酸乙酯相干燥(Na2SO4)并真空蒸发浓缩。得到920mg的胺。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.4(s，3H)，1.5(s，3H)，2.15(d，1H)，2.45(d，1H)，2.55(d，1H)，2.75(d，1H)，2.80(m)，3.8(s，3H)，6.8(dd，1H)，6.9(td，1H)，7.05(dd，1H)
将202mg(1.13mmol)的5-氯-2-甲基-1，8-二氮杂萘(E.V.Brown，J.Org.Chem1965，1607-1609)添加至350mg(1.13mmol)的1-氨基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇和128mg(1.13mmol)的DABCO中。加热1.5小时至150℃。经冷却的熔体在硅胶上用二氯甲烷/甲醇(0-10％)进行色谱纯后，得到385mg所希望的产物。1H-NMR(CDCl3)；δ＝1.46(s，3H)，1.58(s，3H)，2.45(d，1H)，2.68(s，3H)，2.72(d，1H)，3.20(d，1H)，3.38(d，1H)，3.83(s，3H)，5.86(d，1H)，6.77(dd，1H)，6.92(ddd，1H)，7.08(dd，1H)，7.11(d，1H)，7.71(d，1H)，8.50(d，1H).
实施例11
4-(5-氟-2-羟基苯基)-4-甲基-1-(2-甲基-1，8-二氮杂萘-5-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇
类似于实施例3，使mg(0.13mmol)的4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(2-甲基-1，8-二氮杂萘-5-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇在15ml的CH2Cl2中与ml的1M三溴化硼-CH2Cl2溶液反应。在硅胶上用己烷-乙酸乙酯(0-70％)进行色谱分离后，得到102mg产物。1H-NMR(CDCl3)；δ＝1.50(s，3H)，1.59(s，3H)，2.31(d，1H)，2.79(d，1H)，2.80(s，3H)，3.27(m，2H)，3.40(dd，1H)，3.54(dd，1H)，6.02(d，1H)，6.11(br.，1H)，6.65(dd，1H)，6.82(ddd，1H)，7.12(dd，1H)，7.18(t，1H)，7.(d，1H).
实施例12
Figure A20048001894100361
1-(噌啉-5-基氨基)-4-(5-氟-2-羟基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇
将240mg(0.78mmol)的4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊醛和170mg(1.17mmol)of 5-氨基噌啉(J.R.Elkins，E.V.Brown J.Heterocycl.Chem.1968，639-646)溶解在10ml二氯乙烷中。添加1ml乙酸和30mg的粉末状分子筛(4A)并在分子筛(4A)上回流6小时。将反应混合物分散在二氯甲烷和水之间，分离各相，含水相用CH2Cl2萃取，合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，然后用硫酸钠干燥。蒸发浓缩并在硅胶上用己烷/乙酸乙酯(20-50％)进行色谱纯制。得到70mg的1-(噌啉-5-基亚氨基)-4-(5-氟-2-羟基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇，将其中的30mg放入THF中，然后与10mg(0.16mmol)氰基硼氢化钠和100μl乙酸混合。室温下搅拌6小时后，将其分散在水和CH2Cl2之间，并分离各相。含水相用萃取CH2Cl2，合并的有机相用洗涤饱和氯化钠溶液，然后用硫酸钠干燥。蒸发浓缩，将残留物重新放入氯仿中，添加一刮勺尖经活化的二氧化锰，并在室温下搅拌2小时。接着过滤除去二氧化锰，然后蒸发浓缩滤液。粗产物在硅胶上用己烷/乙酸乙酯(20-50％)进行色谱纯制。得到3.3mg所希望的产物，其为红色薄膜。MS(ESI)：438(M+H)；1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.48(s，3H)，1.53(s，3H)，2.59(dd，2H)，3.13(s，1H)，3.24(dd，1H)，3.37(dd，1H)，3.89(s，3H)，4.80-4.84(m，1H)，6.47(d，1H)，6.83(dd，1H)，6.91-6.99(m，1H)，7.05(dd，1H)，7.76-7.87(m，2H)，8.11(d，1H)，9.08(d，1H).
实施例13
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2- 醇
5-氨基-8-氟-2-甲基喹唑啉
将50℃的2.4g(18.6mmol)的2，5-二氟苯胺在11ml水和1.6ml浓盐酸(37％)中的溶液添加至3.35g(20.25mmol)水合氯醛和21.27g(149.7mmol)硫酸钠在72ml水中的溶液内，后者已在该温度下1小时。在室温下搅拌另外30分钟，并在添加4.09g(58.9mmol)盐酸羟胺在19ml水中的溶液后，将其加热45分钟至125℃并在该温度下保持5分钟。冷却及另外1时后，过滤出沉淀的亮棕色沉淀物，用水洗涤并干燥。作为中间体得到3.0g(15.0mmol)的羟基亚胺，在60℃下将其分批地溶解在15ml浓硫酸中。添加完成后，加热2小时至80℃，然后加热4小时至90℃。使其冷却，然后将该溶液倾倒在100g冰上。用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤，在硫酸钠上干燥并蒸发浓缩。在硅胶上用己烷-乙酸乙酯(0-45％)进行色谱分离后，得到1.2g(7.1mmol)的4，7-二氟靛红。在10分钟的时间内向该靛红在30ml的1M氢氧化钠溶液中的溶液内滴加1.8ml的30％过氧化氢溶液。室温下搅拌2小时后，冷却至0℃，添加5ml的4M盐酸，并用50ml的水稀释。用乙酸乙酯萃取，在硫酸上干燥，蒸发浓缩，并由此定量地得到1.27g的3，6-二氟邻氨基苯甲酸，其未进一步纯制就进行反应。该3，6-二氟邻氨基苯甲酸在8ml乙酸酐中加热45分钟至100℃。冷却后，真空下与甲苯进行共沸蒸馏，由此除去所产生的乙酸和过量的乙酸酐。残留物与40ml的25％氨水溶液混合，同时用冰冷却并搅拌72小时。用水稀释，然后用乙酸酸化。用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤，在硫酸钠上干燥并蒸发浓缩。如此得到的1.03g(5.25mmol)5，8-二氟-2-甲基-3H-喹唑啉-4-酮和6g五氯化磷在20ml磷酰氯中加热12小时至125℃。冷却后，将其倾倒在饱和碳酸氢钠溶液中并用乙酸乙酯萃取。有机相进行干燥，然后除去溶剂。定量地得到1.7g的4-氯-5，8-二氟-2-甲基喹唑啉，将其溶解在60ml乙酸乙酯和5ml三乙胺中。将600mg的钯添加至炭中并在常压下于氢气氛中振摇2小时(480ml氢气吸收)。在Celite上通过过滤由溶液中除去催化剂，其100ml乙醇重新洗涤并蒸发浓缩。在硅胶上用己烷-乙酸乙酯-乙醇(0-40％)进行色谱分离后，得到550mg的5，8-二氟-2-甲基喹唑啉。890mg(13.7mmol)叠氮化钠添加至240mg(1.3mmol)的5，8-二氟-2-甲基喹唑啉和300mg(1.13mmol)的18-冠-6在10ml DMF中的溶液内，并将该混合物加热8小时至125℃。真空除去溶剂，并在硅胶上用乙酸乙酯，进行色谱纯制，得到52mg的产物。1H-NMR(CDCl3)；δ＝2.92(s，3H)，4.31(br.，2H)，6.67(dd，1H)，7.38(dd，1H)，9.37(s，1H).
在二氯乙烷中，将50mg醋酸钠、0.05ml三氟乙酸和0.1ml乙酸添加至200mg(0.48mmol)的4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛和40mg(0.23mmol)的5-氨基-8-氟-2-甲基喹唑啉中。回流，并在4小时后，添加甲苯在真空中除去溶剂。在硅胶上用己烷-乙酸乙酯(0-70％)进行色谱分离后，得到58mg的4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基亚氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇。将20mg披钯碳添加至所述亚胺在10ml乙酸乙酯和1ml三乙胺中的溶液内，然后在常压下于氢气氛中振摇1小时。通过过滤由溶液中除去催化剂，然后蒸发浓缩。放入5ml氯仿中，并添加200mg经活化的二氧化锰，然后搅拌30分钟。在Celite上过滤并真空蒸发浓缩。在硅胶上用己烷-乙酸乙酯(0-70％)进行色谱分离后，得到12mg产物。1H-NMR(CDCl3)；δ＝1.46(s，3H)，1.55(s，3H)，2.37(d，1H)，2.76(d，1H)，2.90(s，3H)，3.13(dd，1H)，3.27(dd，1H)，3.85(s，3H)，4.50(br.，1H)，5.94(dd，1H)，6.77(dd，1H)，6.91(ddd，1H)，7.08(dd，1H)，7.30(dd，1H)，9.16(s，1H).
实施例14
4-(5-氟-2-羟基苯基)-4-甲基-1-(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇
类似于实施例3，使20mg(43μmol)的4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇在4ml的CH2Cl2中与2ml的M三溴化硼-CH2Cl2溶液反应。在硅胶上用己烷/2-丙醇(10％)进行色谱分离后，得到17mg产物。1H-NMR(CDCl3)；δ＝1.50(s，3H)，1.57(s，3H)，2.35(d，1H)，2.86(s，3H)，2.90(d，1H)，3.21(dd，1H)，3.36(dd，1H)，4.72(br.，1H)，6.08(dd，1H)，6.54(dd，1H)，6.68(ddd，1H)，7.03(dd，1H)，7.33(dd，1H)，9.19(s，1H).
实施例15
Figure A20048001894100392
N-(2-甲基喹唑啉-5-基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊酸酰胺
在室温下于氩气中使104mg(0.41mmol)的4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧代戊酸(WO 00/32584)和100mg(0.63mmol)的5-氨基-2-甲基喹唑啉在2ml的DMF中与102mg(4.49mmol)二环己基碳二亚胺混合。在室温下搅拌3小时，将反应混合物倾倒在水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤，然后干燥(Na2SO4)。在硅胶上用己烷-乙酸乙酯(0-70％)进行色谱分离后，得到64.9mg的N-(2-甲基喹唑啉-5-基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧代戊酸酰胺，将其溶解在2.2ml的DMF中，然后冷却至0℃。该溶液0.18ml的(三氟甲基)三甲基硅烷和243mg碳酸铯混合，并在室温下搅拌6小时。添加水，用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤并在硫酸钠上干燥。将经过蒸发浓缩的中间体放入2ml的THF中，然后添加100μl的1M四丁基氟化铵溶液。搅拌30分钟，添加水，用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤并在硫酸钠上干燥。在硅胶上用己烷-乙酸乙酯(0-65％)进行色谱分离后，得到14.7mg的产物。1H-NMR(CDCl3)；δ＝1.44(s，3H)，1.46(s，3H)，2.85(d，1H)，2.91(s，1H)，3.04(d，1H)，3.89(s，3H)，4.18(s，1H)，6.77(m，2H)，6.94(dd，1H)，7.79(d，1H)，7.86(t，1H)，8.05(d，1H)，9.08(s，1H)，9.12(s，1H).
实施例16
Figure A20048001894100401
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-(1H-吲唑-4-基氨基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇
将154mg的4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛和80mg的1H-吲唑-4-基胺(得自Auwers Chem.Ber.，1920，53，1213)溶解在10ml的甲苯和1.5ml乙酸中，并在室温下搅拌16小时。与乙酸乙酯和碳酸氢钠溶液混合，乙酸乙酯相用碳酸氢钠溶液洗涤两次，在硫酸钠上干燥并蒸发浓缩。在硅胶上用己烷/乙酸乙酯(1.5+1)进行色谱分离后，得到172mg的4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-(1H-吲唑-4-基亚氨基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇。MS(EI+)：423/424。
将148mg亚胺溶解在5ml甲醇和0.5ml乙酸中，与60mg氰基硼氢化钠混合，并在0℃下搅拌2小时，然后在室温下搅拌6小时。与乙酸乙酯和碳酸氢钠溶液混合，乙酸乙酯相用碳酸氢钠溶液洗涤两次，干燥并蒸发浓缩。在硅胶上用己烷/乙酸乙酯(1.5+1)进行色谱分离后，得到130mg的4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-(1H-吲唑-4-基氨基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇。MS(EI+)：425/426，1H-NMR(CDCl3)；δ＝1.45(s，3H)，1.58(s，3H)，2.27(d，1H)，2.78(d，1H)，3.18(d，1H)，3.35(d，1H)，)，3.85(s，3H)，5.67(d，1H)，6.83(dd，1H)，6.85(d，1H)，6.95(ddd，1H)，7.12(dd，1H)，7.15(dd，1H)，7.86(br，1H).
实施例17
Figure A20048001894100411
4-(5-氟-2-羟基苯基)-1-(1H-吲唑-4-基氨基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇
类似于实施例3，使127mg的4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-(1H-吲唑-4-基氨基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇与10ml的1M三溴化硼-CH2Cl2溶液反应。在硅胶上用己烷/乙酸乙酯(40％)进行色谱分离后，得到60mg的4-(5-氟-2-羟基苯基)-1-(1H-吲唑-4-基氨基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇。闪点：164-165℃。
MS(EI+)：411/412 1H-NMR(D6-DMSO)；δ＝1.37(s，3H)，1.55(s，3H)，1.92(d，1H)，2.92(dd，1H)，3.03-3.18(2H)，5.16(t(br)，1H)，5.58(d，1H)，5.82(s，1H)，6.65(d，1H)，6.81(dd，1H)，6.85(ddd，1H)，6.95(dd，1H)，7.00(dd，1H)，7.97(s，1H)，9.75(s，1H)，12.7(s，1H)
实施例18
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(1-甲基-1H-吲唑-4-基氨基)-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇
如实施例15中所述，使154mg的4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛和91mg的1-甲基-1H-吲唑-4-基胺(Sureau Chimia，1961，15，195)反应，以形成4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(1-甲基-1H-吲唑-4-基亚氨基)-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇MS(EI+)：437/438，并进一步用氰基硼氢化钠还原为4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(1-甲基-1H-吲唑-4-基氨基)-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇。MS(EI+)：439/440，1H-NMR(CDCl3)；δ＝1.46(s，3H)，1.59(s，3H)，2.27(d，1H)，2.77(d，1H)，3.05-3.20(3H)，3.38(d，1H)，3.82(s，3H)，4.00(s，3H)，5.60(d，1H)，6.75(d，1H)，6.84(dd，1H)，6.95(ddd，1H)，7.12(dd，1H)，7.16(dd，1H)，7.75(s，1H).
实施例19
4-(5-氟-2-羟基苯基)-4-甲基-1-(1-甲基-1H-吲唑-4-基氨基)-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇
类似于实施例3，由84mg的4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(1-甲基-1H-吲唑-4-基氨基)-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇得到22mg的4-(5-氟-2-羟基苯基)-4-甲基-1-(1-甲基-1H-吲唑-4-基氨基)-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇。闪点：193-194℃，MS(EI+)：425/426，1H-NMR(D6-DMSO)；δ＝1.40(s，3H)，1.53(s，3H)，1.91(d，1H)，2.95(dd，1H)，3.09-3.20(2H)，3.90(s，3H)，5.26(t(br)，1H)，)，5.62(d，1H)，5.83(s，1H)，6.73(d，1H)，6.80(dd，1H)，6.85(ddd，1H)，6.99-7.05(2H)，7.93(s，1H)，9.75(s，1H)
实施例20
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(2-甲基-2H-吲唑-4-基氨基)-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇
如实施例15所述，使154mg的4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛和91mg的2-甲基-2H-吲唑-4-基胺(Sureau Chimia，1961，15，195)反应，以形成4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(2-甲基-2H-吲唑-4-基亚氨基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇[闪点：92-94℃，MS(EI+)：437/438]并进一步用氰基硼氢化钠还原为4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(2-甲基-2H-吲唑-4-基氨基)-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇。MS(EI+)：439/440，1H-NMR(CDCl3)；δ＝1.47(s，3H)，1.56(s，3H)，2.30(d，1H)，2.75(d，1H)，3.14(d，1H)，3.29(d(br)，1H)，3.33(s(br)，1H)，3.75(s(br)，1H)，3.85(s，3H)，4.15(s，3H)，5.55(d，1H)，6.86(d，1H)，6.95-7.07(2H)，7.10(dd，1H)，7.15(dd，1H)，7.66(s，1H)
实施例21
Figure A20048001894100431
4-(5-氟-2-羟基苯基)-4-甲基-1-(2-甲基-2H-吲唑-4-基氨基)-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇
类似于实施例3，由132mg的4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(2-甲基-2H-吲唑-4-基氨基)-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇得到100mg的4-(5-氟-2-羟基苯基)-4-甲基-1-(2-甲基-2H-吲唑-4-基氨基)-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇。闪点：182℃，MS(EI+)：425/426，1H-NMR(D6-DMSO)；δ＝1.40(s，3H)，1.55(s，3H)，1.93(d，1H)，2.89(dd，1H)，3.05-3.17(2H)，4.07(s，3H)，5.00(t(br)，1H)，5.38(d，1H)，5.85(s，1H)，6.72-6.90(4H)，6.99(dd，1H)，8.16(s，1H)，9.73(s，1H)
实施例22
Figure A20048001894100432
4-(2，5-二氟苯基)-1-(1H-吲唑-4-基氨基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇
类似于实施例3，使207mg(0.73mmol)的4-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊醛与150mg(1.10mmol)的1H-吲唑-4-基胺(得自Auwers Chem.Ber.，1920，53，1213)反应。得到110mg的4-(2，5-二氟苯基)-1-(1H-吲唑-4-基亚氨基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇。类似于实施例7用27mg(0.72mmol)的NaBH4对其中的50mg(0.12mmol)进行还原。在硅胶上用己烷/乙酸乙酯(20-30％)进行色谱分离后，得到18mg所希望的产物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.48(s，3H)，1.62(s，3H)，2.27(d，1H)，2.52(d，1H)，3.23-3.38(m，2H)，5.67(d，1H)，6.83-7.01(m，3H)，7.08-7.18(m，2H)，7.89(s，1H)
实施例23
Figure A20048001894100441
4-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-羟基-N-(1H-吲唑-4-基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊酸酰胺
在加热下将122mg的4-二甲基氨基吡啶溶解在3ml的Sulfolan中，冷却至室温，然后与0.0525ml亚硫酰氯混合。室温下45分钟后，与192mg的4-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊酸(WO 98/54159)混合，并在室温下再搅拌45分钟。与90mg的1H-吲唑-4-基胺(得自Auwers Chem.Ber.，1920，53，1213)混合，加热1小时至80℃，然后与碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯混合。乙酸乙酯相用水洗涤4次，干燥并蒸发浓缩。在硅胶上用己烷/乙酸乙酯(50％)进行色谱分离后，得到150mg的4-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-羟基-N-(1H-吲唑-4-基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊酸酰胺。MS(EI+)：499/501，1H-NMR(D6-DMSO)；δ＝1.38(s，3H)，1.50(s，3H)，2.17(d，1H)，3.10(d，1H)，3.83(s，3H)，6.65(dd，1H)，6.97(d，1H)，7.03(d，1H)，7.08(s，1H)，7.10(d，1H)，7.27(dd，1H)，7.31(d，1H)，7.92(s，1H)，9.45(s，1H)，13.1(s，1H)
实施例24
Figure A20048001894100442
4-(4-溴-2-羟基苯基)-2-羟基-N-(1H-吲唑-4-基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊酸酰胺
类似于实施例3，由100mg的4-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-羟基-N-(1H-吲唑-4-基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊酸酰胺得到55mg的4-(4-溴-2-羟基苯基)-2-羟基-N-(1H-吲唑-4-基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊酸酰胺。MS(EI+)：485/487，1H-NMR(D6-DMSO)；δ＝1.42(s，3H)，1.48(s，3H)，2.23(d，1H)，3.15(d，1H)，6.54(dd，1H)，6.83(d，1H)，6.95(d，1H)，7.00(s，1H)，7.10(d，1H)，7.25(dd，1H)，7.30(d，1H)，7.95(s，1H)，9.61(s，1H)，9.95(s，1H)，13.12(s，1H)
实施例25
Figure A20048001894100451
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2- 醇
5-氨基-7-氟-2-甲基喹唑啉
将17g(70.5mmol)的3，6-二氟-2-N-新戊酰基氨基苯甲醛(L.Florvall，I.Fagervall，L.-G-Larsson，S.B.Ross，Eur.J.Med.Chem.34(1999)137-151)、9.2g的盐酸乙脒、13.4g碳酸钾和10.4g分子筛(4A)一起添加至70ml丁腈中。加热17小时至145℃，同时剧烈搅拌，然后真空除去溶剂。残留物在硅胶上用己烷/乙酸乙酯(0-70％)进行色谱纯制后，得到4.5g的7-氟-5-N-新戊酰基氨基-2-甲基喹唑啉。
将1g(3.82mmol)的7-氟-5-N-新戊酰基氨基-2-甲基喹唑啉溶解在74ml甲苯中，然后冷却至-70℃。30分钟后，滴加9.5ml(11.4mmol)的1.2M二异丁基氢化铝甲苯溶液。使反应混合物加热至-40℃，并在-40℃下4小时。缓慢添加水，并在室温下搅拌30分钟直至形成沉淀，该沉淀通过Celite过滤而被除去。分离各相，用饱和氯化钠溶液洗涤，然后在硫酸钠上干燥。在硅胶上用己烷-乙酸乙酯(0-100％)进行色谱分离后，得到64mg产物。1H-NMR(CDCl3)；δ＝2.83(s，3H)，4.67(br.，2H)，6.50(dd，1H)，6.93(dd，1H)，9.23(s，1H).
将0.1ml四乙醇钛添加至22mg(0.07mmol)的4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊醛和11mg(0.06mmol)的5-氨基-7-氟-2-甲基喹唑啉在4ml甲苯中的溶液内，并将该混合物在2.5小时内加热至100℃。冷却后，将其倾倒在中水，并继续剧烈搅拌。通过Celite过滤悬浮液，并用乙酸乙酯重新彻底洗涤。分离滤液的各相，然后用乙酸乙酯萃取。在硫酸钠上干燥，并真空除去溶剂。如此得到的粗产物形式的4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基亚氨基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇添加至8ml乙酸乙酯中，5ml乙酸乙酯以及0.5ml三乙胺中，添加20mg披钯碳，and it is shaken for然后在常压下于氢气氛中振摇1小时。通过过滤由溶液中除去催化剂，然后蒸发浓缩。放入5ml氯仿中，添加50mg经活化的二氧化锰，然后搅拌20分钟。在Celite上过滤并真空蒸发浓缩。在硅胶上用己烷-乙酸乙酯(0-70％)进行色谱分离后，得到18mg产物。1H-NMR(CDCl3)；δ＝1.47(s，3H)，1.54(s，3H)，2.44(d，1H)，2.70(d，1H)，2.81(s，3H)，3.15(dd，1H)，3.30(dd，1H)，3.86(s，3H)，4.97(br.，1H)，5.83(dd，1H)，6.79(dd，1H)，6.85(dd，1H)，6.92(ddd，1H)，7.06(dd，1H)，8.98(s，1H).
实施例26
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-(6-甲氧基1-1H-吲唑-4-基氨基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2- 醇
类似于实施例16，由4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛和6-甲基-1H-吲唑-4-基胺(得自Auwers Chem.Ber.，1920，53，1213)得到所希望的产物。1H-NMR(CD3OD)；δ＝1.45(s，3H)，1.64(s，3H)，2.01(d，1H)，2.23(s，3H)，2.78(d，1H)，3.01(d，1H)，3.21(d，1H)，3.86(s，3H)，5.96(s，1H)，6.93(m，2H)，7.14(dd，1H)，7.21(s，1H)，7.73(s，1H).
实施例27
4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-1-(2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇 2，6-二氟苯甲醚
将20g(153.74mmol)的2，6-二氟苯酚溶解在200ml丙酮中并在氮气氛下与42.5g(307.48mmol)碳酸钾混合。添加19.1ml的碘甲烷(2当量)后，回流3.5小时。冷却后，过滤反应混合物，用丙酮洗涤过滤残留物，而滤液进行旋转蒸发至干。残留物在在硅胶上(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷)上进行色谱纯制。得到17.27g(77.9％)所希望的产物。应注意的是，该产物是略微挥发性的。浴温应不超过30℃，而且适用于旋转蒸发器的真空。
2-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-甲基丙腈
将10g(69.39mol)的2，6-二氟苯甲醚溶解在200ml的甲苯中，然后在室温下与5.75g(83.27mmol)异丁酸腈混合。35分钟内，滴加166.5ml的0.5M六甲基disilazide钾甲苯溶液。在此情况下，略微将温度升高至27.5℃。室温下搅拌16小时后，使该反应混合物与200ml水和400ml乙酸乙酯混合，然后用10％硫酸酸化至pH为4。分离有机相，而水相用乙酸乙酯(200ml)进行振摇。合并的有机萃取物用水和盐水振摇。干燥溶剂、过滤并旋转蒸发后，残留物在硅胶上(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷)色谱纯制。分离7.66g(57.1％)所希望的化合物。
2-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-甲基丙醛
将7.66g(39.64mmol)上述腈溶解在158ml的甲苯中。在-65至-60℃下，于40分钟内，滴加49.5ml的1.2M DIBAH甲苯溶液。该温度下搅拌1小时后，滴加493ml的10％L-(+)-酒石酸溶液。100毫升后，温度升高至-10℃。快速添加剩余的酒石酸溶液，然后在室温下剧烈搅拌该反应物2小时。反应混合物分别用400ml的醚振摇2次。合并的有机萃取物用水和盐水振摇，干燥，然后旋转蒸发出溶剂。所得的残留物(7.8g＝102％)以粗产物的形式用于下一步中。
(E/Z)-4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-烯酸乙基酯
在0℃下将21.3ml的2M LDA在THF中的溶液滴加至9.87g(39.75mmol)的2-乙氧基-膦酰基乙酸三乙基酯在40ml无水THF中的溶液内。0℃下搅拌30分钟后，在0℃下快速添加7.8g(39.75mmol)的2-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-甲基丙醛在26mlTHF中的溶液。撤除冷却浴，并在室温下搅拌该反应物。将该反应混合物倾倒在水中，然后用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，干燥，并在过滤出干燥剂后，旋转蒸发除去溶剂。残留物在硅胶上(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷)进行色谱纯制。分离出8.39g(68.2％)所希望的化合物。
(E/Z)-4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-烯酸
使8.39g(27.03mmol)的(E/Z)-4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-烯酸乙基酯与270ml的1N NaOH在乙醇/水(2∶1)中混合，然后在室温下搅拌2天。在旋转蒸发器中除去乙醇，而残留物分别用150ml的乙醚萃取2次。合并的有机萃取物用水洗涤，并在TLC监测后弃掉。含水相用浓盐酸酸化至pH为3，然后分别用300ml的乙醚萃取2次。乙醚萃取物用水和盐水洗涤，干燥，旋转蒸发除去溶剂，而残留物(5.89g＝77.2％)以粗产物的形式用于下一步中。
4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧代-戊酸
在室温下使5.89g(20.86mmol)的(E/Z)-4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-烯酸与126ml的1M硫酸混合，并在添加21ml冰乙酸后，在90℃的浴温下搅拌15小时。反应混合物与碳酸钾固体混合至pH为9，同时小心地在冰浴中冷却(泡沫严重)。用乙醚萃取2次。合并的有机萃取物用水洗涤，并在TLC之后弃掉。合并的含水相用浓盐酸酸化至pH为4，然后分别用300ml的乙醚萃取2次。乙醚萃取物用水和盐水洗涤，干燥，然后旋转蒸发除去溶剂。因为残留物仍含有乙酸，分别用100ml的甲苯旋转蒸发2次。残留物(4.14g＝78.1％)以粗产物的形式用于下一步中。
4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧代-戊酸乙基酯
将4.14g(16.28mmol)的4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧代-戊酸溶解在97ml乙醇中，与1.79ml的硫酸混合，并回流4小时。在旋转蒸发器中除去乙醇，而残留物小心地与共同饱和的碳酸氢钠溶液混合，直至pH为9。分别用100ml的乙酸乙酯萃取2次，而合并的有机萃取物用水洗涤，然后用盐水洗涤。干燥并过滤干燥剂，以及旋转蒸发掉溶剂后，残留物在硅胶上(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷)进行色谱纯制。分离出4.16g(90.6％)所希望的化合物。
4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基-2-三甲基甲硅烷氧基-戊酸乙基酯
将4.16g(14.74mmol)of 4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧代-戊酸乙基酯溶解在24ml的THF中，然后在0℃下与2.51g(17.68mmol)的(三氟甲基)-三甲基硅烷和36.1mg的四丁基氟化铵混合。在0-5℃下搅拌2.5小时后，将反应物倾倒在50ml冰-水中。分别用150ml的乙醚萃取2次，并按照常规方法处理合并的有机萃取物。在硅胶上(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷)进行色谱纯制后，得到5.24g(83.8％)所希望的化合物。
4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基-2-三甲基甲硅烷氧基-戊烷1-醇
将5.24g(12.34mmol)of 4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基-2-三甲基甲硅烷氧基-戊酸乙基酯溶解在45ml的乙醚中，然后在0-5℃下分批地与936.9mg(24.69mmol)的LiAlH4混合。在室温下搅拌4.5小时后，反应混合物小心地与饱和NaHCO3混合，同时在冰浴中冷却，然后在冷却条件下搅拌1小时，接着在室温下搅拌过夜。进行常规处理后，得到4.11g(87.1％)由所希望的化合物以及该化合物组成的混合物，其中甲硅烷基已迁移。该混合物以粗产物的形式用于下一步中。
4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基-戊烷-1，2-二醇
将4.11g(10.75mmol)的4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基-2-三甲基甲硅烷氧基-戊烷-1-醇溶解在61ml的THF中，与3.39g(10.746mmol)的三水合Bu4NF混合，然后在室温下搅拌1小时。反应混合物倾倒在水中，然后用乙醚萃取2次。按照常规方法有机相用水和盐水洗涤。干燥并过滤除去干燥剂，并在旋转蒸发掉溶剂后，残留物在硅胶上(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷)进行色谱纯制。分离出2.71g(81.4％)所希望的化合物。
4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊醛
将765mg(6.03mmol)草酰氯在13ml二氯甲烷中的溶液引入一个经过加热的烧杯中。在-78℃下，滴加0.855ml的DMSO在.5ml二氯甲烷中的溶液，并再搅拌反应物5分钟。接着，滴加1.7g(5.48mmol)的4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基-戊烷-1，2-二醇在5ml二氯甲烷中的溶液。搅拌15分钟后，反应物小心地与3.79ml(27.40mmol)三乙胺混合，在-78℃下搅拌5分钟，然后缓慢升至室温。添加20ml水，并在室温下再搅拌该反应物1小时。相分离后，用100ml二氯甲烷振摇水相一次。合并的有机萃取物用1％硫酸、5％碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。根据常规方法，得到1.617g(96.2％)的醛，其以粗产物的形式用于下一步中。
类似于实施例25，由4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛和5-氨基-2-甲基喹唑啉得到所希望的产物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.45(3H)，1.57(3H)，2.35(1H)，2.75(1H)，2.82(3H)，3.00-3.40(3H)，4.00(3H)，4.75(1H)，6.10(1H)，6.90-7.02(2H)，7.05-7.18(1H)，7.25(1H)，7.55(1H)，9.10(1H).
实施例28
4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-1-(1H-吲唑-4-基氨基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇
类似于实施例16，由4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛和1H-吲唑-4-基胺得到所希望的产物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.49(3H)，1.60(3H)，2.30(1H)，2.71(1H)，3.18(1H)，3.30(1H)，4.05(3H)，5，75(1H)，6.85(1H)，6.90-7.20(4H)，7.80(1H).
实施例29
4-(3-氟-2-羟基苯基)-1-(1H-吲唑-4-基氨基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇
类似于实施例3，由4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-1-(1H-吲唑-4-基氨基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇得到所希望的产物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.42(3H)，1.59(3H)，1.95(1H)，2.85-2.95(1H)，3.03-3.18(2H)，5.15(1H)，5.55(1H)，5.80(1H)，6.65(1H)，6.70-6.80(1H)，6.90(1H)，6.90-7.13(2H)，7.95(1H)，9.80(1H)，12.70(1H).
实施例30
2-[(5-氯-1H-吲唑-4-基氨基)-甲基]-1，1，1-三氟-4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊烷-2-醇
5-氯-4-硝基-1H-吲唑
将2.24g(12mmol)根据文献((Mori等人，Chem.Pharm.Bull.1986，34，4859ff.；以及Brand和Zller，Chem.Ber.1907，3324 ff.)制得的4-氯-2-甲基-3-硝基苯基胺溶解在100ml乙酸中。在10℃下，滴加6.0ml的2M亚硝酸钠水溶液。接着，将该悬浮液在15分钟的时间内添加至沸腾的乙酸(150ml)中，并使反应混合物回流4小时。真空除去乙酸后，将残留物放入中乙酸乙酯以及饱和碳酸氢钠溶液中。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤并在硫酸钠上干燥。真空除去溶剂后，使粗产物(1.81g，76％)进一步反应。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝7.65(d，1H)，7.97(d，1H)，8.32(s，1H)，13.97(s，1H).
5-氯-1H-吲唑-4-基胺
使由5-氯-4-硝基-1H-吲唑(872mg，4.41mmol)组成的溶液与150mg披钯碳(10％)混合，并在室温和氢气氛下搅拌。45分钟后，在玻璃料上抽滤除去催化剂，并用甲醇洗涤。滤液进行蒸发浓缩，然后将残留物放入200ml乙酸乙酯中并加热。重新抽滤蒸发浓缩滤液后，在硅胶上用己烷/乙酸乙酯(100-33％己烷)进行纯制。得到296mg(理论值的40％)产物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝5.97(s，2H)，6.66(d，1H)，7.05(d，1H)，8.19(s，1H)，12.83(s，1H).
2-[(5-氯-1H-吲唑-4-基亚氨基)-甲基]-1，1，1-三氟-4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-戊烷-2-醇
使由4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟-甲基戊醛(278mg，0.9mmol)和5-氯-1H-吲唑-4-基胺(121mg，0.72mmol)在20ml二甲苯中组成的溶液与乙酸钛(IV)(0.42ml，2.0mmol)混合并回流10小时。冷却至室温后，蒸发掉二甲苯，而残留物在硅胶上用己烷/乙酸乙酯(30-100％乙酸乙酯)进行纯制。得到123mg(理论值的37％)产物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.43(s，3H)，1.57(s，3H)，2.38(d，1H)，3.22(d，1H)，3.94(d，3H)，4.91(s，1H)，6.41-6.52(m，2H)，6.90(d，1H)，7.28(d，1H)，7.38(d，1H)，7.56(s，1H)，7.72(s，1H)，10.26(br，1H).
2-[(5-氯-1H-吲唑-4-基氨基)-甲基]-1，1，1-三氟-4-(3-氟-2-甲氧基苯基-4-甲基戊烷-2-醇
使2-[(5-氯-1H-吲唑-4-基亚氨基)-甲基]-1，1，1-三氟-4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊烷-2-醇(49mg，0.11mmol)在5.0ml甲醇中的溶液与15mg硼氢化钠混合并在室温下搅拌。在4天的时间内，分批添加总共300mg的硼氢化钠。反应混合物用10％乙酸中和。除去溶剂后，将残留物放入饱和碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯中。用乙酸乙酯萃取，合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤并在硫酸钠上干燥。真空除去溶剂并通过制备性薄层在硅胶上用己烷/乙酸乙酯(50％乙酸乙酯)进行色谱纯制后，得到24mg(47％)产物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.48(s，3H)，1.59(s，3H)，2.39(d，1H)，2.72(d，1H)，3.55-3.59(m，2H)，4.01(d，3H)，4.80-4.84(m，1H)，6.80(d，1H)，6.86-6.98(m，2H)，7.11(d，1H)，7.22(d，1H)，7.70(s，1H).
实施例31
1，1，1-三氟-4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-[(5-甲基-1H-吲唑-4-基氨基)-甲基]-戊烷-2- 醇
5-甲基-1H-吲唑-4-基胺
在0℃下使5.0ml发烟硝酸混入2，4-二甲基苯胺(12.4ml，100mmol)在80ml浓硫酸中的溶液内，并在4℃下搅拌20分钟，然后在室温下搅拌30分钟。将反应混合物倾倒在600ml冰-水中，并用5N氢氧化钠溶液将pH设定为10。抽滤出沉淀物，用水洗涤并干燥。得到15.72g(理论值的95％)的2，4-二甲基硝基苯基胺，其为区域异构体混合物。
类似于5-氯-4-硝基-1H-吲唑的制备，2，4-二甲基硝基苯基胺(2.0g，12mmol)与6.0ml的2M亚硝酸钠水溶液在乙酸(250ml)中进行反应，得到1.14g(理论值的57％)的产物，其为两种区域异构体的混合物。
MS(ES+，乙腈/水1∶1+0.01％甲酸)：m/z(％)178(M+1，100).
类似于5-氯-1H-吲唑-4-基胺的制备，使前一个反应的区域异构体混合物(1.0g，5.64mmol)与100mg披钯碳在甲醇中于氢气氛和室温下反应16小时。在硅胶上用己烷/乙酸乙酯(33％己烷，然后100％乙酸乙酯)纯制后，得到53mg(理论值的6％)的5-甲基-1H-吲唑-4-基胺。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝2.12(s，3H)，5.41(s，2H)，6.57(d，1H)，6.90(d，1H)，8.10(s，1H)，12.5(s，1H).
将4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟-甲基戊醛(308mg，1.0mmol)和5-甲基-1H-吲唑-4-基胺(148mg，1.0mmol)引入15.0ml二甲苯中，然后与乙酸钛(IV)(0.42ml，2.0mmol)混合。回流3小时后，使反应混合物冷却至室温。添加乙酸乙酯以及饱和氯化钠溶液后，在室温下剧烈搅拌30分钟。抽滤出沉积的沉淀物，分离水相，而有机相在硫酸钠上进行干燥。在硅胶上用己烷/乙酸乙酯(30-40％乙酸乙酯)进行色谱纯制。得到345mg(理论值的79％)的1，1，1-三氟-4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-[(5-甲基-1H-吲唑-4-基亚氨基)甲基]-戊烷-2-醇。
使由1，1，1-三氟-4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-[(5-甲基-1H-吲唑-4-基亚氨基)-甲基]-戊烷-2-醇(151mg，0.34mmol)组成的溶液溶解在20ml甲醇中，与30mg披钯碳(10％)混合并在室温和氢气氛下搅拌。20小时后，添加30mg披钯碳，并使反应混合物在室温下再搅拌28小时。在Celite上过滤出催化剂并用甲醇洗涤。蒸发浓缩滤液并通过制备性薄层在硅胶上用己烷/乙酸乙酯(50％乙酸乙酯)进行色谱纯制后，得到28mg(理论值的19％)产物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.47(s，3H)，1.60(s，3H)，2.18(s，3H)，2.37(d，1H)，2.70(d，1H)，3.48(s，2H)，4.00(d，3H)，6.88-6.97(m，3H)，7.07(d，1H)，7.11(d，1H)，7.67(s，1H).
实施例32
4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-4-甲基-1-(2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊 烷-2-醇
1-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-1-甲基乙醇
在室温和氩气氛下使25.5g的4-乙酰基苯并[1，3]间二氧杂环戊烯与57.2ml的甲基氯化镁溶液(3M THF溶液)在375ml THF中混合。在室温下搅拌16小时，然后添加至冰/2H盐酸中。用乙酸乙酯萃取，有机相用水和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)。得到27.89g棕色油状的1-[苯并(1，3)间二氧杂环戊烯-4-基]-1-甲基乙醇。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.6(s，6H)，5.95(s，2H)，6.76(dd，1H)，6.82(t，1H)，6.91(dd，1H)
4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-4-甲基-2-氧代-戊酸乙基酯
在-70℃下使5.0g的1-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-1-甲基乙醇和7.8g的2-三甲基甲硅烷氧基-丙烯酸-乙基酯在100ml二氯甲烷中与2.4ml的氯化锡(IV)混合。5分钟后，将该溶液添加至碳酸钾溶液中并剧烈搅拌。通过硅藻土进行过滤，分离各相，而水相用二氯甲烷萃取。有机相用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发浓缩。在硅胶上(己烷/乙酸乙酯0-＞10％)进行色谱纯制后，得到3.4g无色油状的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.25(t，3H)，1.44(s，6H)，3.31(s，2H)，4.12(q，2H)，5.92(s，2H)，6.7-6.82(m，3H)
4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸乙基酯
在-70℃下使4.42g的4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-4-甲基-2-氧代-戊酸乙基酯和6.9ml三氟甲基-三甲基硅烷在95ml的THF中缓慢地与3.2ml的TBAF溶液(1H在THF中)混合。＝70℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌2小时，添加-刮勺尖的固体四丁基氟化铵(TBAF)。搅拌1小时后，将其添加至0.1N盐酸中并用乙酸乙酯萃取。有机相用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发浓缩。在硅胶上(己烷/乙酸乙酯0-＞10％)进行色谱纯制后，得到4.55g黄色油状的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.19(t，3H)，1.39(s，3H)，1.46(s，3H)，2.29(d，1H)，2.74(d，1H)，3.59(dq，1H)，4.05(dq，1H)，5.92(s，1H)，5.98(s，1H)，6.68-6.85(m，3H)
4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊醇
在0℃下使2.92g的4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸乙基酯在100ml乙醚中分批地与478mg氢化铝锂混合。搅拌10小时后，将其添加至饱和碳酸氢钠溶液中并通过硅藻土进行过滤。分离各相，而含水相用乙酸乙酯萃取。有机相用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发浓缩。在硅胶上(己烷/乙酸乙酯0-＞10％)进行色谱纯制后，得到2.44g黄色油状的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.42(s，3H)，1.51(s，3H)，2.22(d，1H)，2.36(d，1H)，2.9(bs，1H)，3.41(d，1H)，3.51(d，1H)，5.92(s，1H)，5.95(s，1H)，6.69-6.85(m，3H)
4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊醛
在-78℃下使0.650ml草酰氯在16.0ml二氯甲烷中的溶液与1.2ml的DMSO在3.0ml二氯甲烷中混合。5分钟后，在-78℃下滴加2g的4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊醇在7.0ml二氯甲烷中的溶液。15分钟后，与4.6ml三乙胺混合并缓慢加热至室温。用水和盐水洗涤，用硫酸钠进行干燥并真空蒸发浓缩。在硅胶上(己烷/乙酸乙酯0-＞5％)进行色谱纯制后，得到1.64g黄色油状的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.40(s，3H)，1.44(s，3H)，2.24(d，1H)，3.1(d，1H)，3.64(bs，1H)，5.94(s，1H)，5.99(s，1H)，6.67-6.9(m，3H)，9.05(s，1H)
类似于实施例2的制备，由125mg的5-氨基-2-甲基喹唑啉和237mg的4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊醛并用在活性炭上的钯进行还原，得到现有的亚胺。在活性炭上的钯存在下，于空气中在二甲苯内加热所述产物，由此进行氧化还原。得到61mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.48(s，3H)，1.56(s，3H)，2.35(d，1H)，2.53(d，1H)，2.85(s，3H)，3.23(dd，1H)，3.41(dd，1H)，4.74(bt，1H)，5.90(s，1H)，5.93(s，1H)，6.17(d，1H)，6.78(dd，1H)，6.84-6.93(m，2H)，7.28(d，1H)，7.58(t，1H)，9.21(s，1H)
实施例33
4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-4-甲基-1-(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-2-(三氟甲 基)-戊烷-2-醇
类似于实施例25，使90mg的4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛和50mg的5-氨基-8-氟-2-甲基喹唑啉在10ml的甲苯中反应。在硅胶上用己烷-乙酸乙酯(0-70％)进行色谱分离后，得到58mg的4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-4-甲基-1-(2-甲基喹唑啉-5-基亚氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇。将20mg披钯碳添加至所述亚胺在10ml乙酸乙酯和1ml三乙胺中的溶液内，然后在常压下于氢气氛中振摇2小时。通过过滤由溶液中除去催化剂，然后蒸发浓缩。放入5ml氯仿中，添加200mg经活化的二氧化锰，然后搅拌10分钟。在Celite上过滤并真空蒸发浓缩。在硅胶上用己烷-乙酸乙酯(0-70％)进行色谱分离后，得到15mg产物。1H-NMR(CDCl3)；δ＝1.26(s，3H)，1.48(s，3H)，2.34(d，1H)，2.54(d，1H)，2.91(s，3H)，3.19(dd，1H)，3.34(dd，1H)，4.58(br.，1H)，5.89(d，1H)，5.94(d，1H)，6.05(dd，1H)，6.71-6.85(m，3H)，7.32(dd，1H)，9.27(s，1H).
实施例34
Figure A20048001894100572
4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-4-甲基-1-(1H-吲唑-4-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2- 醇
类似于实施例30的制备，得到由168mg的4-氨基-1H-吲唑和383mg的4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊醛组成的相应的亚胺，然后进一步用488mg氰基硼氢化钠还原，得到240mg标题化合物。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.44(s，3H)，1.58(s，3H)，2.27(d，1H)，2.54(d，1H)，3.22(dd，1H)，3.41(dd，1H)，4.01-4.17(m，1H)，5.81(d，1H)，5.92s，2H)，6.73-6.99(m，4H)，7.12(t，1H)，7.88(s，1H)
实施例35和36
(-)-4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-4-甲基-1-(1H-吲唑-4-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊 烷-2-醇以及
(+)-4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-4-甲基-1-(1H-吲唑-4-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊 烷-2-醇
分离(+/-)-4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-4-甲基-1-(1H-吲唑-4-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇：
在手性载体材料上(CHIRALPAK AD，DAICEL Company)用己烷/乙醇(90∶10，vvv)进行色谱分离，以分离对映体混合。由此得到(-)-对映体：MS(esi)：M++1＝422，[α]D-50.9°°(c＝1.0，CHCl3)以及(+)-对映体：MS(esi)：M++1＝422，[α]D+54.3°°(c＝1.0，CHCl3)
实施例37
Figure A20048001894100581
4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-1-(6-甲基-1H-吲唑-4-基氨基)-4-甲基-2-(三氟甲基) 戊烷-2-醇
类似于实施例16，由4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛和6-甲基-1H-吲唑-4-基胺(得自Auwers Chem.Ber.，1920，53，1213)得到所希望的产物。1H-NMR(CD3OD)；δ＝1.44(s，3H)，1.65(s，3H)，2.06(d，1H)，2.23(s，3H)，2.8(d，2H)，3.09(d，1H)，5.89(s，1H)，5.91(s，1H)，6.05(s，1H)，6.75(dd，1H)，6.86(t，1H)，6.94(dd，1H)，7.22(s，1H)，7.73(s，1H).
实施例38
Figure A20048001894100591
4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-4-甲基-1-(2-甲基-苯并噻唑-7-基氨基)-2-(三氟甲 基)-戊烷-2-醇
类似于实施例30的制备，由100mg的7-氨基-2-甲基苯并噻唑(Libeer等人Bull.Soc.Chim.Belg.；1971；80；43-47)和154mg的4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊醛得到相应的亚胺，然后进一步用63mg氰基硼氢化钠还原，得到8mg标题化合物。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.42(s，3H)，1.53(s，3H)，2.01(d，1H)，2.10(d，1H)，2.78(s，3H)，5.29(d，1H)，5.67(d，1H)，6.00(s，2H)，6.13(s，1H)，6.63-6.82(m，3H)，7.18-7.30(m，2H)
实施例39
Figure A20048001894100592
4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-4-甲基-1-(2-甲基-1，8-二氮杂萘-5-基氨基)-2-(三氟 甲基)-戊烷-2-醇
类似于实施例10，使1-氨基-4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-4-甲基-2-(三氟甲基)丙烷-2-醇与5-氯-2-甲基-1，8-二氮杂萘反应，以形成所希望的产物。1NMR(CDCl3)δ(ppm)＝1.49(s，3H)，1.57(s，3H)，2.41(d，1H)，2.49(d，1H)，2.74(s，3H)，3.32(d，1H)，3.50(d，1H)，5.89(s，1H)，5.93(s，1H)，6.06(d，1H)，6.76-6.92(m，3H)，7.23(d，1H)，8.05(d，1H)，8.61(d，1H)
实施例40
4-(2，3-二氢苯并呋喃基)-4-甲基-1-(1H-吲唑-4-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇
4-(2，3-二氢苯并呋喃基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛
类似于4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊醇(实施例32)的合成方法，由513mg的4-(2，3-二氢苯并呋喃基)-4-甲基-2-氧代-戊酸乙基酯(WO 00/32584)起始，得到142mg的4-(2，3-二氢苯并呋喃基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊醇(部分2)和84mg标题化合物(部分1)。
部分1：1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.39(s，3H)，1.45(s，3H)，2.18(d，1H)，3.19(t，2H)，3.34(d，1H)，3.62(bs，1H)，4.51-4.63(m，2H)，6.8(t，1H)，6.91(d，1H)，7.11(d，1H)，8.96(s，1H)
部分2：1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.41(s，3H)，1.48(s，3H)，2.25(d，1H)，2.48(d，1H)，3.2(t，2H)，3.42(bs，1H)，4.56(t，2H)，6.85(t，1H)，7.06-7.15(m，2H)
类似于实施例30的制备，由32mg的4-氨基-1H-吲唑和75mg的4-(2，3-二氢苯并呋喃基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛得到相应的亚胺，然后进一步用134mg氰基硼氢化钠还原，得到64mg标题化合物。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.45(s，3H)，1.57(s，3H)，2.31(d，1H)，2.64(d，1H)，3.05-3.19(m，2H)，3.21(d，1H)，3.39(d，1H)，4.48-4.63(m，2H)，5.76(d，1H)，6.85(d，1H)，6.92(t，1H)，7.05-7.23(m，3H)，7.85(s，1H)
实施例41
4-(3-氯-2-甲氧基苯基)-1-(1H-吲唑-4-基氨基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇
3-氯-2-甲氧基苄基氰
将39.4g(221.3mmol)的NBS和100mg的过氧化苯甲酰添加至31.6g(201.7mmol)3-氯-2-甲氧基甲苯在500ml CCl4中的溶液内。回流16小时，冷却，然后过滤。由滤液中除去溶剂，并溶解在214ml二甲基甲酰胺和142ml的水中。在0℃下添加20.9g(322.1mmol)氰化钾并搅拌16小时。反应混合物用水稀释，然后用叔丁基-甲基醚萃取数次。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤数次并在硫酸钠上干燥。真空除去溶剂，并硅胶上(己烷/乙酸乙酯20％)进行色谱纯制后，得到29.7g的产物。1H-NMR(CDCl3)：δ＝3.76(s，2H)，3.95(s，3H)，7.08(t，1H)，7.31(d，1H)，7.37(d，1H)
4-(3-氯-2-甲氧基-苯基)-4-甲基--2-三氟甲基-戊烷-1，2-二醇
在0℃下使29.7g(163.7mmol)的4-氯-2-甲氧基苄基氰和46.5g(327.4mmol)的碘甲烷在260ml的DMF中分批地与13.2g(327.4mmol)氢化钠(60％，在油中)混合。搅拌过夜，然后与水和乙酸乙酯混合。分离各相，而水相用乙酸乙酯萃取数次。用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥并真空蒸发浓缩。在硅胶上(己烷/乙酸乙酯95∶5)进行色谱纯制后，得到32.4g无色油状的2-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-2-甲基丙腈。在-78℃下使7g(33.4mmol)的腈缓慢地在甲苯中与41.6ml(50.1mmol)的二异丁基氢化铵溶液(20％甲苯溶液)混合，并在3小时后于-78℃下滴加5.55ml的异丙醇。加热至-5℃，然后添加380ml的10％酒石酸水溶液。用醚稀释后，剧烈搅拌，分离有机相，而水相用醚萃取数次。用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空蒸发浓缩。在硅胶上(己烷/乙酸乙酯95∶5)进行色谱纯制后，得到7.1g无色油状的2-(4-氯-甲氧基-苯基)-2-甲基丙醛。20分钟内使8.95g(33.4mmol)的2-二乙基膦酰基-2-乙氧基乙酸乙基酯在30ml四氢呋喃中的溶液与19ml(38mmol)的2M二异丙基酰胺锂在四氢呋喃-庚烷-甲苯中的溶液混合，同时用冰冷却，然后在0℃下搅拌15分钟。在0℃下于30分钟内滴加7.1g(33.4mmol)的2-(3-氯-2-甲氧基苯基)-2-甲基丙醛在27ml四氢呋喃中的溶液。室温下20小时后，添加水，并用醚和乙酸乙酯萃取数次。用饱和氯化铵溶液洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发浓缩。粗产物通过柱色谱在硅胶上(己烷/乙酸乙酯10％)进行纯制，并得到8.5g的4-(3-氯-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-乙氧基-2-烯-戊酸乙基酯。该中间产物用80ml的3M氢氧化钠溶液/160ml乙醇进行皂化。得到5.3g的酸，其在90℃下与80ml的2N硫酸一起搅拌16小时。冷却后，用碳酸钾使其呈碱性，用醚洗涤，然后用盐酸进行酸化。用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤并除去溶剂后，得到4.0g的4-(3-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧代-戊酸。使6.6g(24.3mmol)的4-(3-氯-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-2-氧代-戊酸和2.74ml(51.4mmol)的硫酸(96％)在150ml乙醇中回流5小时。反应混合物进行真空蒸发浓缩，并将残留物放入饱和碳酸氢钠溶液中。用乙酸乙酯萃取数次，用和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)并真空蒸发浓缩。在硅胶上(己烷/乙酸乙酯10％)进行色谱纯制后，得到5.9g的4-(3-氯-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-2-氧代-戊酸-乙基酯。在0℃下使该酯和3.4g(23.8mmol)的(三氟甲基)-三甲基硅烷在34ml的THF中与49mg的四丁基氟化铵混合。在室温下搅拌16小时，并将反应混合物添加至水中。用乙酸乙酯萃取数次，用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥并真空蒸发浓缩。得到2.96g黄色油状的4-(3-氯-2-甲氧基-苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸-乙基酯。在0℃下该油状物在24ml的乙醚中与510mg氢化铝锂混合，并在室温下再搅拌4小时。在0℃下向反应物中小心地添加20ml的饱和碳酸氢钠溶液，然后再剧烈地搅拌1小时。用叔丁基甲基醚萃取数次，用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥并真空蒸发浓缩。粗产物在33ml的THF中与1.83(5.79mmol)的四丁基氟化铵三水合物混合，然后搅拌16小时。将其倾倒在冰水中，用叔丁基甲基醚萃取数次，用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥并真空蒸发浓缩。在硅胶上(己烷/乙酸乙酯25％)进行色谱纯制后，得到1.81g的4-(3-氯-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-2-三氟甲基-戊烷-1，2-二醇。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.47(s，3H)，1.56(s，3H)，2.21(d，1H)，2.54(d，1H)，2.91(s，1H)，3.31(dd，1H)，3.42(d，1H)，4.01(s，3H)，7.00(t，1H)，7.20-7.35(m，2H)
4-(3-氯-2-甲氧基-苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊醛
将1.87g(18.5mmol)三乙胺以及分批地在10分钟内将17g(7.4mmol)的吡啶SO3复合物添加至1.2g(3.7mmol)的二醇在24ml二氯甲烷和6.4ml的DMSO中的溶液内。搅拌5小时，并添加30ml的饱和氯化铵溶液。该混合物搅拌另外15分钟，分离各相，并用叔丁基乙基醚萃取。用水洗涤并在硫酸钠上干燥。真空除去溶剂，并在在硅胶上(己烷/乙酸乙酯，0-50％)进行色谱纯制后，得到0.98g的产物。1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.44(s，3H)，1.50(s，3H)，2.29(d，2H)，3.28(d，1H)，3.55(s，1H)，4.01(s，3H)，6.95(t，1H)，7.07(dd，1H)，7.30(dd，1H)，8.90(s，1H).
类似于实施例16，由4-(3-氯-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛和1H-吲唑-4-基胺得到所希望的产物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝1.49(3H)，1.68(3H)，2.03(1H)，3.00(1H)，3.25(1H)，3.35(1H)，3.95(3H)，5.60(1H)，6.73-6.83(2H)，7.03(1H)，7.18(1H)，7.30(1H)，7.95(1H).
实施例42
Figure A20048001894100631
4-(3-氯-2-羟基苯基)-1-(1H-吲唑-4-基氨基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇
类似于实施例3，由4-(3-氯-2-甲氧基苯基)-1-(1H-吲唑-4-基氨基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇得到所希望的产物。1H-NMR(300MHz，CD30D)：δ＝1.50(3H)，1.70(3H)，2.03(1H)，3.00(1H)，3.25(1H)，3.35(1H)，5.60(1H)，6.73-6.83(2H)，7.03(1H)，7.18(1H)，7.30(1H)，7.95(1H).
实施例43
4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(1H-吲唑-4-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇
4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醇以及
4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醇
类似于4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醇和4-(2-氯-4-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醇(实施例45)的合成方法，由3-氟苯甲醚和2-羟基-4-亚甲基-2-(三氟甲基)戊酸乙基酯，并用氢化铝锂进行随后的反应，由此得到上述两种产物。在硅胶上进行色谱分离。
第一部分：1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.40(s，3H)，1.52(s，3H)，2.25(d，1H)，2.50(d，1H)，2.83(bs，1H)，3.36(d，1H)，3.46(d，1H)，3.85(s，3H)，6.54-6.69(m，2H)，7.19-7.30(m，1H)
第二部分：1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.41(s，3H)，1.53(s，3H)，2.17(d，1H)，2.3(d，1H)，2.89(bs，1H)，3.34(bd，1H)，3.53(d，1H)，3.78(s，3H)，6.58(dd，1H)，6.63(dd，1H)，7.22(t，1H)
4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛
类似于4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛的合成，由3g的4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醇起始，得到1.81g浑浊油状标题化合物
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.38(s，3H)，1.46(s，3H)，2.19(d，1H)，3.37(d，1H)，3.58(s，1H)，3.87(s，3H)，6.55-6.64(m，2H)，7.06(dd，1H)，8.97(s，1H)
类似于实施例30的制备，由64mg的4-氨基-1H-吲唑和150mg的4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛得到相应的亚胺，然后进一步用141mg氰基硼氢化钠还原，得到53mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.44(s，3H)，1.59(s，3H)，2.29(d，1H)，2.70(d，1H)，3.18(d，1H)，3.33(d，1H)，3.84(s，3H)，5.64(d，1H)，6.65(dd，1H)，6.71(dt，1H)，6.88(d，1H)，7.12(t，1H)，7.37(dd，1H)，7.90(s，1H)
实施例44
4-(4-氟-2-羟基苯基)-4-甲基-1-(1H-吲唑-4-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇
类似于实施例3的制备，通过45mg的4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(1H-吲唑-4-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇与1.65ml的三溴化硼(1M二氯甲烷溶液)的反应，得到4mg标题化合物。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.48(s，3H)，1.52(s，3H)，2.26(d，1H)，2.84(d，1H)，3.25(d，1H)，3.41(d，1H)，4.23(bs，1H)，5.72(d，1H)，6.44(dd，1H)，6.64(dt，1H)，6.83(d，1H)，7.12(t，1H)，7.33(dd，1H)，7.96(s，1H)
实施例45
4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(1H-吲唑-4-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇
4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醇以及4-(2-氯-4-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醇
在室温下使3g的2-羟基-4-亚甲基-2-(三氟甲基)戊酸乙基酯在22ml的3-氯苯甲醚中的溶液分批地与三氯化铝混合。搅拌48小时并与2N盐酸和己烷混合，然后搅拌1小时。用2N盐酸和水洗涤，真空蒸馏除去过量的3-氯苯甲醚。剩余的残留物在硅胶上(己烷/乙酸乙酯0-10％)进行色谱纯制。得到2.85g由4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊酸乙基酯和4-(2-氯-4-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊酸乙基酯组成的混合物，其为黄色油状。该物质混合物在90ml的醚中于0℃下与445mg氢化铝锂混合，然后搅拌12小时。该反应物添加至饱和碳酸氢钠溶液中，通过硅藻土进行过滤，分离各相，而含水相用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并真空蒸发浓缩。A在硅胶上(己烷/乙酸乙酯95∶5)进行色谱纯制后，得到1.87mg的4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-1-醇作为第一部分和160mg的4-(2-氯-4-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-1-醇作为第二部分，它们为无色油状物。
第一部分：1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.41(s，3H)，1.51(s，3H)，2.24(d，1H)，2.51(d，1H)，2.84(bs，1H)，3.36(d，1H)，3.48(d，1H)，3.85(s，3H)，6.88(d，1H)，6.92(dd，1H)，7.24(d，1H)
第二部分：1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.52(s，3H)，1.62(s，3H)，2.18(d，1H)，2.76(d，1H)，2.93(bs，1H)，3.33(d，1H)，3.55(d，1H)，3.80(s，3H)，6.78(dd，1H)，6.90(d，1H)，7.38(d，1H)
4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛
0.425ml草酰氯在10ml二氯甲烷中的溶液在-78℃下与0.77ml的DMSO在2.0ml二氯甲烷中混合。5分钟后，在-78℃下滴加1.38g的4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-1-醇在6.0ml二氯甲烷中的溶液。15分钟后，与2.9ml三乙胺混合，并缓慢加热至室温。用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空蒸发浓缩。在硅胶上(己烷/乙酸乙酯98∶2)进行色谱纯制后，得到1.16g无色油状的4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊醛。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.38(s，3H)，1.44(s，3H)，2.21(d，1H)，3.34(d，1H)，3.57(bs，1H)，3.89(s，3H)，6.84(d，1H)，6.87(d，1H)，7.04(d，1H)，9.02(s，1H)
类似于4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(2-甲基2，3-二氮杂萘-1-酮-5-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇(实施例27)的制备，由得到相应的亚胺由168mg的4-氨基-1H-吲唑和410mg的4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛得到相应的亚胺，然后进一步用580mg氰基硼氢化钠进行还原，得到303mg标题化合物。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.44(s，3H)，1.59(s，3H)，2.26(d，1H)，2.70(d，1H)，3.17(dd，1H)，3.31(dd，1H)，3.85(s，3H)，4.08(bs，1H)，5.53(d，1H)，6.86(d，1H)，6.89(d，1H)，6.99(dd，1H)，7.14(t，1H)，7.34(d，1H)，7.86(s，1H)
实施例46和47
(-)-4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(1H-吲唑-4-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇以及
(+)-4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(1H-吲唑-4-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇
分离(+/-)-4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(1H-吲唑-4-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇：
在手性载体材料(CHIRALPAK AD，DAICEL Company)with己烷/乙醇(80∶20，vvv)上色谱分离对映体混合物。由此得到：
(-)-对映体：MS(esi)：M++1＝442/444，[□]D-60.8°°(c＝1.0，CHCl3)以及
(+)-对映体：MS(esi)：M++1＝442/444，[□]D+43.0°°(c＝1.0，CHCl3)
实施例48和49
(-)-4-(4-氯-2-羟基苯基)-4-甲基-1-(1H-吲唑-4-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇
类似于实施例3的制备，通过100mg的(-)-4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(1H-吲唑-4-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇和3.6ml的三溴化硼(1M二氯甲烷溶液)的反应得到11mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.49(s，3H)，1.62(s，3H)，2.25(d，1H)，2.82(d，1H)，3.25(d，1H)，3.40(d，1H)，5.63(d，1H)，6.72(d，1H)，6.84(d，1H)，6.93(d，1H)，7.14(t，1H)，7.31(d，1H)，7.95(s，1H)
(+)-4-(4-氯-2-羟基苯基)-4-甲基-1-(1H-吲唑-4-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇
类似于实施例3的制备，通过5.3g的(+)-4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(1H-吲唑-4-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇和190ml的三溴化硼(1M二氯甲烷溶液)的反应得到2.17g标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.49(s，3H)，1.62(s，3H)，2.25(d，1H)，2.82(d，1H)，3.25(d，1H)，3.40(d，1H)，5.63(d，1H)，6.72(d，1H)，6.84(d，1H)，6.93(d，1H)，7.14(t，1H)，7.31(d，1H)，7.95(s，1H)
实施例50
Figure A20048001894100681
4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇
类似于实施例2的制备，由395mg的5-氨基-2-甲基喹唑啉和299mg的4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛得到相应的亚胺，然后用在活性炭上的钯进行还原。在活性炭上的钯存在下，于空气中在二甲苯内加热所述产物，由此实现氧化还原反应。得到11mg标题化合物。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.50(s，3H)，1.59(s，3H)，2.45(d，1H)，2.68(d，1H)，2.86(s，3H)，3.18(dd，1H)，3.36(dd，1H)，3.89(s，3H)，6.08(d，1H)，6.92(d，1H)，6.98(t，1H)，7.36(d，1H)，7.54(d，1H)，9.11(s，1H)
实施例51
4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊烷-2- 醇
首先使1.72g(5.30mmol)的4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊醛和0.85g(4.80mmol)的5-氨基-8-氟-2-甲基-喹唑啉类似于实施例2在64ml二氯甲烷和13ml乙酸中进行反应。得到600mg经纯制的的中间产物。
将200mg(0.42mmol)的该亚胺溶解在7ml的THF中，然后在0℃下添加60mg(0.84mmol)氰基硼氢化钠。1小时后，添加数滴甲醇/乙酸(1∶1)以及另外15mg(0.21mmol)氰基硼氢化钠，然后再搅拌另外2小时。添加饱和氯化铵溶液，由此使反应停止，然后类似于实施例26进行后处理。粗产物在硅胶上(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯20％)进行色谱纯制。将该产物放入少量的氯仿中，与一刮勺尖的二氧化锰混合，然后搅拌1小时。过滤除去二氧化锰，蒸发浓缩滤液，然后在少量硅胶上用己烷/乙酸乙酯20-50％进行色谱纯制。得到5mg所希望的产物。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.49(s，3H)，1.56(s，3H)，2.45(d，1H)，2.68(d，1H)，2.88(s，3H)，3.16(dd，1H)，3.30(dd，1H)，3.89(s，3H)，5.92(dd，1H)，6.85(d，1H)，6.92(dd，1H)，7.30(dd，1H)，7.36(d，1H)，9.19(s，1H)；MS(CI)：486/488(M+H).
实施例52
Figure A20048001894100691
4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(2-甲基-1，8-二氮杂萘-5-基氨基)-2-(三氟甲基)戊烷-2- 醇
类似于实施例10，使1-氨基-4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)丙烷-2-醇与5-氯-2-甲基-1，8-二氮杂萘反应，形成所希望的产物。
1H-NMR(CDCl3)；δ＝1.46(s，3H)，1.56(s，3H)，2.46(d，1H)，2.62(d，1H)，2.70(s，3H)，3.22(d，1H)，3.38(dd，1H)，3.84(s，3H)，5.89(d，1H)，6.87(d，1H)，6.94(dd，1H)，7.14(d，1H)，7.27(d，1H)，7.82(d，1H)，8.58(s，1H).
实施例53
4-(4-氯-2-羟基苯基)-4-甲基-1-(2-甲基-1，8-二氮杂萘-5-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇
类似于实施例3，使4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(2-甲基-1，8-二氮杂萘-5-基氨基)-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇反应，得到所希望的产物。1H-NMR(CD3OD)；δ＝1.47(s，3H)，1.66(s，3H)，2.02(d，1H)，2.18(d，1H)，2.72(s，3H)，3.14(d，1H)，3.24(dd，1H)，5.94(d，1H)，6.65(d，1H)，6.76(dd，1H)，7.31(d，1H)，7.40(d，1H)，8.26(d，1H)，8.35(s，1H).
实施例54
Figure A20048001894100702
4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(1H-吲唑-4-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇
4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛
类似于4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛(实施例45)的合成，由3g的4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醇(实施例47)起始，得到1.73g无色油状的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.39(s，3H)，1.46(s，3H)，2.26(d，1H)，3.09(d，1H)，3.63(s，1H)，3.78(s，3H)，6.52-6.65(m，2H)，7.03(t，1H)，9.04(s，1H)
类似于实施例30的制备，由82mg的4-氨基-1H-吲唑和92mg的4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛得到相应的亚胺，然后进一步用281mg的氰基硼氢化钠进行还原，得到152mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.47(s，3H)，1.61(s，3H)，2.23(d，1H)，2.50(d，1H)，3.24(dd，1H)，3.37(dd，1H)，3.78(s，3H)，4.00-4.11(m，1H)，5.70(d，1H)，6.61(dd，1H)，6.72(dd，1H)，6.87(d，1H)，7.08(t，1H)，7.33(t，1H)，7.90(s，1H)
实施例55
4-(2-氟-4-羟基苯基)-4-甲基-1-(1H-吲唑-4-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇
类似于实施例3的制备，通过80mg的4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(1H-吲唑-4-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇和3ml三溴化硼(1M二氯甲烷溶液)的反应，得到76mg标题化合物。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.44(s，3H)，1.60(s，3H)，2.22(d，1H)，2.49(d，1H)，3.28(d，1H)，3.37(d，1H)，5.83(d，1H)，6.58(dd，1H)，6.66(dd，1H)，6.85(d，1H)，7.16(t，1H)，7.27(d，1H)，7.88(s，1H)
实施例56
4-(2-氯-4-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(1H-吲唑-4-基氨基-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇
4-(2-氯-4-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛
类似于4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛(实施例45)的合成，由150mg的4-(2-氯-4-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醇起始，得到101mg标题化合物。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.52(s，3H)，1.54(s，3H)，2.24(d，1H)，3.60(d，1H)，3.65(s，1H)，3.79(s，3H)，6.72(dd，1H)，6.88(d，1H)，7.19(d，1H)，9.11(s，1H)
类似于实施例30的制备，由36mg的4-氨基-1H-吲唑and 90mg的4-(2-氯-4-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛得到相应的亚胺，然后进一步用114mg氰基硼氢化钠进行还原，得到54mg标题化合物。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.56(s，1H)，1.71(s，3H)，2.19(d，1H)，3.01(d，1H)，3.28(d，1H)，3.37(d，1H)，3.79(s，3H)，5.56(d，1H)，6.83(dd，1H)，6.86(d，1H)，7.06(t，1H)，7.49(d，1H)，7.90(s，1H)
实施例57
Figure A20048001894100721
4-(2-氯-4-羟基苯基)-4-甲基-1-(1H-吲唑-4-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇
类似于实施例3的制备，通过27mg的4-(2-氯-4-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(1H-吲唑-4-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇和0.93ml三溴化硼(1M二氯甲烷溶液)的反应，得到11mg标题化合物。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.54(s，3H)，1.69(s，3H)，2.19(d，1H)，3.00(d，1H)，3.25-3.46(m，2H)，4.01(bs，1H)，5.75(d，1H)，6.77(dd，1H)，6.82(d，1H)，6.92(d，1H)，7.11(t，1H)，7.41(d，1H)，7.86(s，1H)
实施例58
Figure A20048001894100722
4-(4-溴-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(1H-吲唑-4-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇
4-(4-溴-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊烷-1，2-二醇
将2.55g(6.17mmol)的4-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊酸乙基酯(由4-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-氧代戊酸起始在两个步骤中合成(WO 98/54159))溶解在102ml的乙醚中，在0至-5℃下分批地与351.3mg(9.256mmol)氢化铝锂混合并在室温下搅拌3.5小时。该反应混合物逐滴地与饱和碳酸氢钠溶液混合，同时在冰浴中冷却，然后在5℃下搅拌15分钟，接着在室温下搅拌1小时。抽滤出沉积的沉淀物，用乙醚重新洗涤，然后在旋转蒸发器中蒸发浓缩。残留物在硅胶上(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷)进行色谱纯制。除308mg的醛(见下一步)外，还得到2.025g(88.4％)的二醇。
4-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊醛
根据实施例49中描述的Swern法，将2.03g(5.442mmol)的4-(4-溴-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊烷-1，2-二醇氧化为醛。分离出1.839g(91.4％)所希望的化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.39(3H)，1.45(3H)，2.23(1H)，3.35(1H)，3.58(1H)，3.90(3H)，6.93-7.09(3H)9.03(1H).
类似于实施例30的制备，由181mg的4-氨基-1H-吲唑和500mg的4-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛得到相应的亚胺，然后进一步用334mg氰基硼氢化钠进行还原，得到190mg标题化合物。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.44(s，3H)，1.59(s，3H)，2.24(d，1H)，2.71(d，1H)，3.17(dd，1H)，3.31(dd，1H)，3.87(s，3H)，4.01-4.10(m，1H)，5.52(d，1H)，6.68(d，1H)，7.05(d，1H)，7.15(dd，1H)，7.15(t，1H)，7.27(d，1H)，7.88(s，1H)
实施例59
Figure A20048001894100731
4-(4-溴-2-羟基苯基)-4-甲基-1-(1H-吲唑-4-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇
类似于实施例3的制备，通过90mg的4-(4-溴-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(1H-吲唑-4-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇和3.8ml三溴化硼(1M二氯甲烷溶液)的反应，得到14mg标题化合物。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.48(s，3H)，1.60(s，3H)，2.22(d，1H)，2.86(d，1H)，3.23(d，1H)，3.39(d，1H)，4.22(bs，1H)，5.65(d，1H)，6.83(d，1H)，6.85(d，1H)，7.04(dd，1H)，7.15(t，1H)，7.23(d，1H)，7.95(s，1H)
实施例60
Figure A20048001894100741
4-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1-(1H-吲唑-4-基氨基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇
4-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛
按照实施例49中描述的Swern法，用854.6mg(6.733mmol)草酰氯和1.05ml(14.812mmol)的DMSO氧化2g(6.12mmol)的4-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基-戊烷-1，2-二醇。后处理后，得到1.95g(98.4％)所希望的醛，将以粗产物的形式用于下一步反应中。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.39(3H)，1.49(3H)，2.27(1H)，3.32(1H)，3.59(1H)，3.88(3H)，6.78(1H)，7.10(1H)，7.20(1H)，9.09(1H).
类似于实施例16，由4-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛和1H-吲唑-4-基胺得到所希望的产物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.45(3H)，1.60(3H)，2.25(1H)，2.78(1H)，3.13(1H)，3.35(1H)，3.83(3H)，5.60(1H)，6.82(1H)，6.87(2H)，7.15(1H)，7.25(1H)，7.40(1H)，7.86(1H).
实施例61
Figure A20048001894100742
4-(6-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2- 醇
类似于实施例25，使4-(6-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊醛与5-氨基-7-氟-2-甲基喹唑啉反应，以形成所希望的产物。1H-NMR(CDCl3)；δ＝1.59(d，3H)，1.69(d，3H)，2.35(d，1H)，2.65(d，1H)，2.80(s，3H)，3.21(dd，1H)，3.41(dd，1H)，3.86(s，3H)，5.02(br.，1H)，5.89(dd，1H)，6.62(dd，1H)，6.67(d，1H)，6.83(dd，1H)，7.14(ddd，1H)，8.98(s，1H).
实施例62
4-(6-氟-2-羟基苯基)-1-(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇
类似于实施例3，使4-(6-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇反应，以形成所希望的产物。1H-NMR(CDCl3)；δ＝1.64(d，3H)，1.73(d，3H)，2.40(d，1H)，2.73(d，1H)，2.78(s，3H)，3.32(dd，1H)，3.49(dd，1H)，3.84(s，1H)，5.13(br.，1H)，5.98(dd，1H)，6.48(d，1H)，6.54(dd，1H)，6.80(dd，1H)，6.93(ddd，1H)，8.97(s，1H).
实施例63
Figure A20048001894100752
4-(6-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2- 醇
类似于实施例25，使4-(6-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊醛与5-氨基-8-氟-2-甲基喹唑啉反应，以形成所希望的产物。1H-NMR(CDCl3)；δ＝1.58(d，3H)，1.68(d，3H)，2.35(d，1H)，2.69(d，1H)，2.90(s，3H)，3.04(s，1H)，3.23(dd，1H)，3.40(dd，1H)，3.85(s，3H)，4.56(br.，1H)，6.05(dd，1H)，6.58-6.68(m，2H)，7.14(ddd，1H)，7.30(dd，1H)，9.17(s，1H).
实施例64
4-(6-氟-2-羟基苯基)-4-甲基-1-(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇
类似于实施例3，使4-(6-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇反应，以形成所希望的产物。1H-NMR(CDCl3)；δ＝1.62(d，3H)，1.74(d，3H)，2.26(d，1H)，2.85(d，1H)，2.63(s，1H)，2.89(s，3H)，3.32(dd，1H)，3.44(dd，1H)，4.64(br.，1H)，6.10(dd，1H)，6.46-6.58(m，2H)，6.93(ddd，1H)，7.31(dd，1H)，9.22(s，1H).
实施例65
4-(3，5-二氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(1H-吲唑-4-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇
4-(3，5-二氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛
类似于4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊醛的合成方法，得到90mg无色油状的标题化合物。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.39(s，3H)，1.45(s，3H)，2.33(d，1H)，3.18(d，1H)，3.59(s，1H)，3.98(d，3H)，6.15(dm，1H)，6.72-6.82(m，1H)，9.24(s，1H)
类似于实施例30的制备，由35mg的4-氨基-1H-吲唑和85mg的4-(3，5-二氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛得到相应的亚胺，然后进一步用99mg氰基硼氢化钠进行还原，得到43mg标题化合物。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.45(s，1H)，1.59(s，3H)，2.26(d，1H)，2.71(d，1H)，3.22(d，1H)，3.34(d，1H)，4.01(d，3H)，5.81(d，1H)，6.78(ddd，1H)，6.88(d，1H)，6.93(ddd，1H)，7.15(t，1H)，7.90(s，1H)
实施例66
4-(3，5-二氟-2-羟基苯基)-4-甲基-1-(1H-吲唑-4-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇
类似于实施例3的制备，通过37mg的4-(3，5-二氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(1H-吲唑-4-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇和1.3ml三溴化硼(1M二氯甲烷溶液)的反应得到14mg标题化合物。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.50(s，3H)，1.62(s，3H)，2.30(d，1H)，2.81(d，1H)，3.27(d，1H)，3.39(d，1H)，5.73(d，1H)，6.78(dt，1H)，6.87(d，1H)，6.94(dt，1H)，7.12(t，1H)，7.89(s，1H)
实施例67
4-(2，3-二氢苯并呋喃基)-4-甲基-1-(1H-吲唑-4-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇
类似于实施例30的制备，由32mg的4-氨基-1H-吲唑和75mg的4-(2，3-二氢苯并呋喃基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛得到相应的亚胺，然后进一步用134mg氰基硼氢化钠进行还原，得到64mg标题化合物。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.45(s，3H)，1.57(s，3H)，2.31(d，1H)，2.64(d，1H)，3.05-3.19(m，2H)，3.21(d，1H)，3.39(d，1H)，4.48-4.63(m，2H)，5.76(d，1H)，6.85(d，1H)，6.92(t，1H)，7.05-7.23(m，3H)，7.85(s，1H)
实施例68
4-(4，5-二氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(1H-吲唑-4-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇
4-(4，5-二氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛
类似于4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊醛的合成方法，得到695mg无色油状的标题化合物。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.38(s，3H)，1.44(s，3H)，2.23(d，1H)，3.29(d，1H)，3.56(s，1H)，3.83(s，3H)，6.76(dd，1H)，6.96(dd，1H)，9.08(s，1H)
类似于实施例30的制备，由82mg的4-氨基-1H-吲唑和200mg的4-(4，5-二氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛得到相应的亚胺，然后进一步用319mg氰基硼氢化钠进行还原，得到155mg标题化合物。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.44(s，3H)，1.58(s，3H)，2.24(d，1H)，2.71(d，1H)，3.19(d，1H)，3.32(bd，1H)，3.82(s，3H)，5.63(d，1H)，6.70(dd，1H)，6.87(d，1H)，7.13(t，1H)，7.24(dd，1H)，7.87(s，1H)
实施例69
Figure A20048001894100782
4-(4-氯-5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(1H-吲唑-4-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇
4-(4-氯-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛
类似于4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊醇的合成方法，得到1.55g的4-(4-氯-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛作为第一部分以及1.32g的4-(4-氯-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醇作为第二部分。
第一部分：1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.36(s，3H)，1.43(s，3H)，2.28(d，1H)，3.27(d，1H)，3.57(s，1H)，3.85(s，3H)，6.84(d，1H)，6.93(d，1H)，9.11(s，1H)
第二部分：1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.4(s，3H)，1.48(s，3H)，2.23(d，1H)，2.47(d，1H)，2.91(s，1H)，3.35(dd，1H)，3.5dd，1H)，3.83(s，3H)，6.87(d，1H)，7.1(d，1H)
类似于实施例30的制备，由78mg的4-氨基-1H-吲唑和200mg的4-(4-氯-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛得到相应的亚胺，然后进一步用280mg氰基硼氢化钠进行还原，得到116mg标题化合物。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.43(s，3H)，1.58(s，3H)，2.23(d，1H)，2.71(d，1H)，3.19(d，1H)，3.31(bd，1H)，3.83(s，3H)，5.55(d，1H)，6.85(s，1H)，6.87(d，1H)，7.14(t，1H)，7.21(d，1H)，7.88(s，1H)
实施例70
4-(4-氯-5-氟-2-羟基苯基)-4-甲基-1-(1H-吲唑-4-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇
类似于实施例3的制备，通过100mg的4-(4-氯-5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(1H-吲唑-4-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇和3.3ml三溴化硼(1M二氯甲烷溶液)的反应得到30mg标题化合物。闪点＝171-173℃
实施例71
4-(4-氯-5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊 烷-2-醇
类似于实施例25，使4-(4-氯-5-氟-2甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊醛与5-氨基-8-氟-2-甲基喹唑啉反应，以形成所希望的产物。1H-NMR(CDCl3)；δ＝1.45(s，3H)，1.56(s，3H)，2.30(d，1H)，2.73(d，1H)，2.90(s，3H)，2.99(s，1H)，3.14(dd，1H)，3.22(dd，1H)，3.83(s，3H)，4.48(br.，1H)，5.88(dd，1H)，6.79(d，1H)，7.17(d，1H)，7.31(dd，1H)，9.20(s，1H).
实施例72
Figure A20048001894100801
4-甲基-1-(2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-4-苯基-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇
2-羟基-4-甲基-4-苯基-2-三氟甲基-戊醛
在-5℃下使10.4g的4-甲基-2-氧代-4-苯基戊酸(WO98/54159)在250ml二甲基甲酰胺中的溶液与4.1ml亚硫酰氯混合，并在15分钟后与4ml甲醇混合。室温下15小时后，反应物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。有机萃取液用水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发浓缩，其中得到9.3g的4-甲基-2-氧代-4-苯基戊酸-甲基酯。后者在558ml的DMF中于-5℃下与15.5ml(104.63mmol)的(三氟甲基)三甲基硅烷和20.5g(63.28mmol)碳酸铯混合，然后在室温下搅拌16小时。添加水，用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤，然后干燥(Na2SO4)。将经过蒸发浓缩的中间产物放入200ml的THF中，并添加50ml的1M四丁基氟化铵在THF中的溶液。搅拌2小时，添加水，用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤并干燥(Na2SO4)。在硅胶上用己烷-乙酸乙酯(0-30％)进行色谱分离后，得到8.35g的2-羟基-4-甲基-4-苯基-2-(三氟甲基)戊酸-甲基酯。将该酯(8.3g，28.59mmol)溶解在180ml的THF中，并在2.5小时内，分小批地添加1.52g(36.20mmol)氢化铝锂。转化完成后，滴加5ml乙酸乙酯，再经过10分钟后，小心地添加10ml水。过滤出所形成的沉淀物，并用乙酸乙酯小心地洗涤。
在硅胶上用己烷-乙酸乙酯(0-35％)进行色谱分离后，得到5.40g的4-甲基-4-苯基-2-(三氟甲基)戊烷-1，2-二醇。将5.7ml(40.3mmol)三乙胺以及在20分钟的时间内分批地将5g吡啶SO3复合物添加至2.5g(9.53mmol)的二醇在75ml二氯甲烷和28mlDMSO中的溶液内。搅拌2小时，然后添加40ml的饱和氯化铵溶液。该混合物搅拌另外15分钟，分离各相，并用二氯甲烷萃取。用水洗涤并在硫酸钠上干燥。真空除去溶剂，得到3g产物。1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.34(s，3H)，1.44(s，3H)，2.34(d，2H)，2.66(d，1H)，3.64(s，1H)，7.03-7.41(m，4H)，8.90(s，1H).
类似于实施例25，使2-羟基-4-甲基-4-苯基-2-三氟甲基-戊醛与5-氨基-2-甲基喹唑啉反应，以形成所希望的产物。
1H-NMR(CDCl3)；δ＝1.46(s，3H)，1.59(s，3H)，2.30(d，1H)，2.37(d，1H)，2,84(s，3H)，3.10(dd，1H)，3.27(dd，1H)，4.70(br.，1H)，6.12(d，1H)，7.26(d，1H)，7.28(t，1H)，7.39(t，2H)，7.48(d，2H)，7.58(t，1H)，9.22(s，1H).
实施例73
Figure A20048001894100811
4-(2，5-二氟苯基)-4-甲基-1-(2-甲基-苯并噻唑-7-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇
使110mg(0.66mmol)的2-甲基-苯并噻唑-7-基胺在1ml乙酸中的溶液与150mg(0.53mmol)的4-(2，5-二氟-苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊醛在10ml二氯乙烷中的溶液混合，在分子筛(4A)上回流4小时，并在室温下搅拌另外16小时。该混合物在水和二氯甲烷分散，用二氯甲烷萃取，而合并的有机相进行洗涤(饱和氯化钠溶液)，干燥(Na2SO4)并蒸发浓缩。将在硅胶上用己烷/乙酸乙酯(20％)进行色谱分离后得到的中间产物(97mg)放入乙酸中，与10mg的NaBH4混合，然后在室温下搅拌该混合物4小时。将其分散在水和二氯甲烷之间，萃取，合并的有机相进行洗涤(饱和氯化钠溶液)，干燥(Na2SO4)并蒸发浓缩。得到90mg的产物，其可由己烷/乙醚重结晶。MS(CI)：445(M+H)；1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.61(s，br，6H)，2.26(d，1H)，2.50(d，1H)，2.83(s，3H)，3.15(s，1H)，3.27(d，br，2H)，3.49(m，1H)，6.02(d，1H)，6.82-7.02(m，2H)，7.10-7.25(m，2H)，7.45(dd，1H).
实施例74
Figure A20048001894100821
4-(2-氯苯基)-4-甲基-1-(2-甲基-苯并噻唑-7-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇
类似于实施例5，由7-氨基-2-甲基苯并噻唑(Libeer等人Bull.Soc.Chim.Belg.；1971；80；43-47)和4-(2-氯苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊醛得到所希望的产物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.60(3H)，1.73(3H)，2.20(1H)，2.80(3H)，3.09(1H)，3.18(1H)，3.23(4H)，5.78(1H)，7.13(1H)，7.20-7.35(2H)，7.37-7.45(2H)，7.60(1H).
实施例75
Figure A20048001894100822
4-(2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(1H-吲唑-4-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇
4-(2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛
类似于4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊醛(实施例32)的合成方法，由28.6g的4-(2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧代-戊酸乙基酯(WO98/54159)起始，得到7.9mg标题化合物。1H-NMR(CDCl3)，□(ppm)＝1.40(s，3H)，1.47(s，3H)，2.2(d，1H)，3.46(d，1H)，3.60(s，1H)，3.88(s，3H)，6.83-6.94(m，2H)，7.13(dd，1H)，7.24(dt，1H)，8.94(s，1H)
类似于实施例30的制备，由139mg的4-氨基-1H-吲唑和300mg的4-(2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛得到相应的亚胺，然后进一步用627mg氰基硼氢化钠进行还原，得到310mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.48(s，3H)，1.60(s，3H)，2.33(d，1H)，2.77(d，1H)，3.17(dd，1H)，3.36(dd，1H)，3.88(s，3H)，3.98-4.08(m，1H)，5.66(d，1H)，6.83(d，1H)，6.94(dd，1H)，7.04(dt，1H)，7.09(t，1H)，7.32(dt，1H)，7.43(dd，1H)，7.86(s，1H)
实施例76
Figure A20048001894100831
4-(2-羟基苯基)-4-甲基-1-(1H-吲唑-4-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇
类似于实施例3的制备，通过20mg的4-(2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(1H-吲唑-4-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇和0.75ml三溴化硼(1M二氯甲烷溶液)的反应得到15mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)，□(ppm)＝1.52(s，3H)，1.62(s，3H)，2.32(d，1H)，2.90(d，1H)，3.23(d，1H)，3.43(dd，1H)，4.22(bs，1H)，5.75(d，1H)，6.72(d，1H)，6.79(d，1H)，6.97(t，1H)，7.04-7.16(m，2H)，7.39(d，1H)，7.93(s，1H)
实施例77和78
(-)-4-(2-羟基苯基)-4-甲基-1-(1H-吲唑-4-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇以及(+)-4-(2- 羟基苯基)-4-甲基-1-(1H-吲唑-4-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇
分离(+/-)-4-(2-羟基苯基)-4-甲基-1-(1H-吲唑-4-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇
在手性载体材料(CHIRALPAK AD，DAICEL Company)上用己烷/乙醇(70∶30，vvv)色谱分离对映体混合物。由此得到：
对映体A：MS(ei)M+＝392以及
对映体B：MS(ei)M+＝392
实施例79
4-(4-氯苯基)-4-甲基-1-(1H-吲唑-4-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇
2-(4-氯苯基)-2-甲基丙醛
在0℃下使10g的4-氯苄基氰和14.3ml的碘甲烷在140ml DMF中分批地与氢化钠(60％，油中)混合。搅拌过夜，然后与水和乙酸乙酯混合。分离各相，而含水相用乙酸乙酯萃取。
彻底地用水萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空蒸发浓缩。在硅胶上(己烷/乙酸乙酯95∶5)进行色谱纯制后，得到11.73g无色油状的2-(4-氯苯基)-2-甲基丙腈。在化合物在-78℃下在甲苯中缓慢地与55.4ml的二异丁基氢化铵溶液(20％甲苯溶液)混合，并在-78℃下4小时后，滴加50ml乙酸乙酯。搅拌过夜，同时加热至室温，然后添加水。通过硅藻土进行过滤后，分离各相，而含水相用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空蒸发浓缩。在硅胶上(己烷/乙酸乙酯95∶5)进行色谱纯制后，得到10.2g无色油状的2-(4-氯苯基)-2-甲基丙醛。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.46(s，6H)，7.20(d，1H)，7.29-7.43(m，3H)，9.48(s，1H)
4-(4-氯苯基)-4-甲基-2-氧代-戊酸
15.04g的2-二乙基膦酰基-2-乙氧基乙酸-乙基酯在50ml四氢呋喃中的溶液与30ml的2M二异丙基酰胺锂在四氢呋喃-庚烷-甲苯中的溶液混合20分钟，同时用冰冷却，然后在0℃下搅拌15分钟。在30分钟内，在0℃下向其中添加10.2g的2-(4-氯苯基)-2-甲基丙醛在50ml四氢呋喃中的溶液。室温下20小时后，添加2N硫酸，用乙酸乙酯萃取，干燥(Na2SO4)并蒸发浓缩。粗产物用200ml的2M氢氧化钠溶液/400ml乙醇进行皂化。得到13.8g的酸，其与300ml的2N硫酸和100ml冰乙酸回流3小时，同时剧烈搅拌。用乙酸乙酯萃取并用水洗涤后，得到10.9g红色油状的4-(4-氯苯基)-4-甲基-2-氧代-戊酸。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.47(s，6H)，3.28(s，2H)，7.28(m，4H)，7.73(bs，1H)
4-(4-氯苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊烷-1-醛
类似于4-(3-氯-2-甲氧基-苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊醛(实施例45)的合成，对10.9g的4-(4-氯苯基)-4-甲基-2-氧代-戊酸在乙醇/硫酸中进行酯化，使产物与(三氟甲基)三甲基硅烷和四丁基氟化铵反应，然后用氢化铝锂还原所形成的羟基酯，由此得到4.22g无色油状的4-(4-氯苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-1-醇。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.39(s，3H)，1.49(s，3H)，2.07(d，1H)，2.19(d，1H)，2.83(bs，1H)，3.27(d，1H)，3.41(d，1H)，7.26-7.38(m，4H).
将6.8ml(33.3mmol)三乙胺以及在20分钟内分批地将1.5g的吡啶SO3复合物添加至2g(6.7mmol)的二醇在50ml二氯甲烷和22ml的DMSO中的溶液内。搅拌5小时，然后添加40ml的饱和氯化铵溶液。该混合物搅拌另外15分钟，分离各相，并用二氯甲烷萃取。用水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。真空除去溶剂，并在硅胶上(己烷/乙酸乙酯0-30％)进行色谱纯制后，得到1.27g的产物。1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.34(s，3H)，1.44(s，3H)，2.34(d，2H)，2.66(d，1H)，3.64(s，1H)，7.23-7.31(m，4H)，8.90(s，1H).
类似于实施例30的制备，由158mg的4-氨基-1H-吲唑和350mg的4-(4-氯苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛得到相应的亚胺，然后100mg的所述亚胺用216mg氰基硼氢化钠进一步进行还原，得到68mg标题化合物。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.42(s，3H)，1.59(s，3H)，2.19(d，1H)，2.31(d，1H)，3.11(d，1H)，3.22(d，1H)，5.67(d，1H)，6.90(d，1H)，7.18(t，1H)，7.35(d，2H)，7.42(d，2H)，7.89(s，1H)
实施例80
4-(4-氯苯基)-4-甲基-1-(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇
类似于实施例25，使4-(4-氯苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊醛与5-氨基-8-氟-2-甲基喹唑啉反应，以形成所希望的产物。
1H-NMR(CDCl3)；δ＝1.45(s，3H)，1.58(s，3H)，2.29(d，1H)，2.36(d，1H)，2.79(br.，1H)，2.90(s，3H)，3.05(dd，1H)，3.20(dd，1H)，4.37(br.，1H)，5.98(dd，1H)，7.29(dd，1H)，7.38(t，2H)，7.49(d，2H)，9.21(s，1H).
实施例81
4-{[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊基]氨基}-1，3-二氢吲哚-2-酮
二甲基-2-(2，6-二硝基苯基)-丙二酸酯
将42.95g(311.03mmol)二甲基丙二酸酯溶解在300ml的N，N-二甲基甲酰胺中，然后分批地与35.15g(296.22mmol)叔丁基钾混合。蒸馏除去所产生的叔丁醇后，将反应混合物冷却至20℃。分批地在该混合物中快速添加30g(148.11mmol)的2，6-二氯苯。在90℃下搅拌3小时后，在室温下搅拌过夜。将反应混合物添加至800ml的1％NaOH溶液(用冰冷却)中，并用甲基-叔丁基醚萃取三次。在TLC监测后，弃掉合并的醚相。水相小心地进行酸化，同时在冰浴中用浓硝酸(w＝65％)冷却。用甲基-叔丁基醚萃取6次后，合并的有机萃取物进行常规的后处理(水、盐水，干燥，过滤以及旋转蒸发溶剂)，产生的残留物在硅胶上(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷)进行色谱纯制。分离出12.09g(27.09％)所希望的化合物。
甲基-(2，6-二硝基苯基)-乙酸酯
使10.08g(33.8mmol)的二甲基-2-(2，6-二硝基苯基)-丙二酸酯在54ml冰乙酸中与2.7ml的高氯酸混合，然后在125℃下回流。在此情况下，蒸馏除去所产生的乙酸乙酯。90分钟后，使反应停止，因为根据TLC监测发现已不再存在起始物。将反应混合物倾倒在冰水上，并用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机萃取物先后用5％碳酸氢钠溶液、水、以及盐水振摇。有机相进行干燥后，过滤除去干燥剂，并旋转蒸发除去溶剂，在硅胶上(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷)进行色谱纯制。分离出4.69g的(2，6-二硝基苯基)-乙酸，其接着用甲醇(16ml)和浓硫酸(0.4ml)进行酯化。为此目的，所述酸和试剂回流7小时。旋转蒸发甲醇，而残留物按照常规方法进行后处理。在硅胶上(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷)进行色谱纯制后，得到4.43g(89％)所希望的酯。
4-氨基-1，3-二氢吲哚-2-酮
将4.43g(18.45mmol)甲基-(2，6-二硝基苯基)-乙酸酯添加至38.8ml冰乙酸和11ml水中，然后与3.75g的铁粉混合，并再搅拌4小时。在此情况下，加热至40-60℃。将反应混合物添加至冰水中，与乙酸乙酯混合，然后剧烈搅拌10分钟。用玻璃纤维过滤器过滤该混合物，分离有机相，而水相再用乙酸乙酯萃取2次。合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥，并在过滤除去干燥剂后旋转蒸发除去溶剂。残留物在硅胶上(流动溶剂：甲醇/二氯甲烷)进行色谱纯制。分离出2.38g的4-硝基-吲哚-2-酮。该硝基化合物与冰乙酸/水以及2.7g铁粉混合，然后进行上述循环处理1次。分离出1.63g所希望的胺。
类似于实施例27，使4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-三氟甲基-戊醛与4-氨基-1，3-二氢吲哚-1-酮反应，以形成所希望的产物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.44(s，3H)，1.58(s，3H)，2.23(d，1H)，2.70(d，1H)，3.04(s，1H)，3.09(d，1H)，3.19(s，2H)，3.21(d，1H)，3.85(s，3H)，5.71(d，1H)，6.32(d，1H)，6.84(dd，1H)，6.92-7.01(m，2H)，7.14(dd，1H)，7.78(s，br，1H)
实施例82
4-{[4-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-1，3-二氢-6-氟吲哚- 2-酮
将180mg(0.60mmol)的4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊醛和100mg(0.60mmol)的4-氨基-6-氟吲哚-2-酮引入15ml二氯乙烷和ml乙酸中，添加约100mg的粉末状分子筛(4)，然后该混合物回流6小时。冷却后，将其过滤除去，滤液在二氯甲烷以及饱和碳酸氢钠溶液之间分散，并分离各相。水相用二氯甲烷萃取数次，合并的有机相用洗涤水和饱和氯化钠溶液，然后用硫酸钠干燥。除去溶剂，而粗产物在硅胶上(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯20-100％)进行色谱纯制。得到40mg的亚胺，将其放入5ml甲醇中，与数滴乙酸以及约20mg氰基硼氢化钠混合，然后在室温下搅拌2小时。添加饱和碳酸氢钠溶液，使混合停止。用二氯甲烷萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤，然后用硫酸钠干燥。对粗产物进行色谱纯制(硅胶，洗脱剂：己烷/乙酸乙酯20-100％)，得到4mg所希望的产物。
MS(ESI)：475/477(M+H)；
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.46(s，3H)，1.57(s，3H)，2.29(d，1H)，2.60(d，1H)，2.78(s，1H)，2.99-3.21(m，4H)，3.47(t，br，1H)，3.88(s，3H)，5.52(dd，1H)，6.08(dd，1H)，6.89(d，1H)，7.00(dd，1H)，7.32(dd，1H)，7.68(s，br，1H).
实施例83-92
制备N-甲基-苯并咪唑衍生物的总操作指南：
将0.70mmol的取代戊醛和1.05mmol的胺成分(4-甲基-1H-苯并咪唑-4-基胺，参见例如：V.Milata，D.Ilavsky，J.Saloò，Bull.Soc.Chim.Belg.1997，106，731-732；3-甲基-3H-苯并咪唑-4-基胺，参见例如：M.Kamel，M.I.Ali，M.M.Kamel，Tetrahedron1966，22，3351-3354)与约80mg的分子筛(4，粉末)一起引入10ml二氯乙烷和1ml乙酸中，然后回流约7小时。冷却后，该混合物与磷酸盐缓冲液(1M，pH7)和二氯甲烷混合，过滤，并分离各相。水相用二氯甲烷萃取数次，合并的有机相用水和饱和NaCl溶液洗涤，然后用硫酸钠干燥。在旋转蒸发器中除去溶剂，而中间产物在硅胶上(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)进行色谱纯制。所形成的亚胺进一步放入少量甲醇中，添加数滴乙酸，然后添加NaCNBH3(2-3当量)。该溶液在室温下搅拌3小时，添加磷酸盐缓冲液(1M，pH7)以使反应完成，然后用二氯甲烷萃取。合并的有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤，然后用硫酸钠干燥。粗产物在硅胶上用己烷/乙酸乙酯进行过滤。
N-甲基苯并咪唑衍生物中甲基醚断裂的总操作指南：
将约0.1mmol的甲基醚引入约3ml二氯甲烷中，然后添加约1ml的BBr3溶液(1M二氯甲烷溶液)。室温下搅拌2小时，用乙酸乙酯稀释，将该溶液添加至饱和NaHCO3溶液中，分离各相，然后用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤，然后用硫酸钠干燥。粗产物由乙醚/己烷中重结晶。得到约50％的产率。
Figure A20048001894100921
实施例93
Figure A20048001894100931
4-{[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-2，3-二氢异吲哚酮- 1(2H)-酮
2-甲基-3-硝基苯甲酸甲基酯
将30g(165.6mmol)的2-甲基-3-硝基苯甲酸添加至150ml甲醇中，在添加2.9ml浓硫酸后回流2天。冷却后，抽滤出晶体(22.55g＝79％)并用于下一步中。
2-(溴甲基)-3-硝基苯甲酸甲基酯
将25.55g(130.9mmol)的2-甲基-3-硝基苯甲酸甲基酯添加至300ml的四氯化碳中，然后与25.6g(141.7mmol)的N-溴琥珀酰亚胺和62.8mg的过氧化苯甲酰混合。回流7天后，在冷却后抽滤出琥珀酰亚胺，然后旋转蒸发至干。得到粗产物形式的化合物并用于下一步中。
2-(叠氮基甲基)-3-硝基苯甲酸甲基酯
使10g(36.5mmol)的2-(溴甲基)-3-硝基苯甲酸甲基酯与36ml的N，N-二甲基甲酰胺和24ml的水混合。在添加3.54g叠氮化钠后，反应物搅拌过夜。该反应混合物用甲基-叔丁基醚稀释，然后用水洗涤2次，用盐水洗涤1次。在硫酸钠上干燥后，进行过滤，然后旋转蒸发除去溶剂。得到所希望的叠氮化物，产率为89.6％(7.72g)，然后以粗产物的形式进一步使用。
4-氨基-2，3二氢异吲哚-1-酮
将1g(4.2mmol)的2-(叠氮基甲基)-3-硝基苯甲酸甲基酯添加至10ml乙醇和2ml冰乙酸中，然后与148.5mg的Pd/C混合。在室温和氢气氛下搅拌过夜后，通过玻璃纤维过滤器产率出催化剂，并将滤液蒸发浓缩至干。残留物在硅胶上(乙酸乙酯)进行色谱纯制。分离出391.5mg(62.4％)所希望的化合物。
类似于实施例30，使4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-三氟甲基-戊醛与4-氨基-2，3-二氢异吲哚-1-酮反应，以形成所希望的产物。
1H-NMR(DMSOD6)：δ＝1.37(s，3H)，1.54(s，3H)，2.03(d，1H)，2.81(d，1H)，2.81(d，1H)，2.90(dd，1H)，3.02(dd，1H)，3.33(s，1H)，3.81(s，3H)，4.01-4.14(m，2H)，4.77(br.，1H)，5.76(s，1H)，6.17(d，1H)，6.88(d，1H)，7.01-7.16(m，4H)，8.35(s，1H)
实施例94
Figure A20048001894100941
4-(5-氟-2-羟基苯基)-1-(1H-吲哚-4-基氨基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇
类似于实施例3，使4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(1H-吲哚-5-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇反应，以形成所希望的产物。
1H-NMR(CDCl3)；δ＝1.49(s，3H)，1.61(s，3H)，2.31(d，1H)，2.75(d，1H)，3.26(d，1H)，3.43(d，1H)，3.60(s，1H)，5.67(d，1H)，6.33(m，1H)，6.63(dd，1H)，6.86-6.97(m，3H)，7.10(dd，1H)，7.15(dd，1H)，8.14(br，1H)
实施例95
1，1，1-三氟-2-[(8-氟-2-甲基-喹唑啉-5-基氨基)-甲基]-4-(3-甲氧基-苯基)-4-甲基-戊烷-2- 醇
由相应的前体化合物起始，类似于实施例13中所述合成该化合物。在最后一步中分离出26.9mg(17.8％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝1.49(3H)，1.69(3H)，2.19(1H)，2.56(1H)，2.85(3H)，2.93(1H)，3.12(1H)，3.64(3H)，5.90(1H)，6.58(1H)，7.00(1H)，7.03-7.20(2H)，7.38(1H)，9.38(1H).
实施例96
3-{4，4，4-三氟-3-[(8-氟-2-甲基-喹唑啉-5-基氨基)-甲基-3-羟基-1，1-二甲基-丁基]-苯酚
由醚起始，类似于实施例95，用BBr3进行醚断裂，由此得到所述化合物。在最后一步中得到6mg(29.5％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝1.49(3H)，1.65(3H)，2.15(1H)，2.50(1H)，2.82(3H)，2.95(1H)，3.17(1H)，6.02(1H)，6.53(1H)，6.90-7.13(3H)，7.39(1H)，9.38(1H).
实施例97
(+)-1，1，1-三氟-2-[(8-氟-2-甲基-喹唑啉-5-基氨基)-甲基]-4-(3-甲氧基-苯基)-4-甲基-戊 烷-2-醇
在手性柱(Chiralpak AD 20□，流动溶剂：己烷/异丙醇)上将根据实施例95制得的化合物分离为对映体。
(+)-对映体：实施例97；
(-)-对映体：实施例98。
实施例98
(-)-1，1，1-三氟-2-[(8-氟-2-甲基-喹唑啉-5-基氨基)-甲基]-4-(3-甲氧基-苯基)-4-甲基-戊烷- 2-醇
外消旋物的分离条件见实施例97。
实施例99
3-[1-(3-氯-2-甲氧基-苯基)-环己基]-1，1，1-三氟-2[(8-氟-2-甲基-喹唑啉-5-基氨基)-甲基]- 丙烷-2-醇
由相应的前体化合物并类似于上述实施例中所述合成该化合物。在最后一步分离出32mg(31.9％)所希望的化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.00-2.50(12H)，2.60-3.30(6H)，3.79(3H)，4.15-4.55(1H)，5.60-5.85(1H)，6.82(1H)，6.95(1H)，7.10-7.50(2H)，9.10(1H).
实施例100
(-)-4-[4-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]-1，3-二氢-吲哚-2- 酮
由相应的前体化合物并类似于上述实施例中所述合成该化合物。在最后一步分离出117.1mg(97.7％)所希望的化合物，其为外消旋物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝1.44(3H)，1.58(3H)，2.09(1H)，2.20(1H)，2.65(1H)，2.95-3.27(3H)，3.88(3Hh)，5.99(1H)，6.34(1H)，6.85-7.08(3H)，7.32(1H)，7.99(1H).
接着拆分该外消旋物。在手性柱(Chiralpak AD 20□，流动溶剂：己烷/乙醇)上进行色谱纯制后，得到两个对映体。
(-)-对映体：实施例100；
(+)-对映体：实施例101。
实施例101
Figure A20048001894100971
(+)-4-[4-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]-1，3-二氢-吲哚-2- 酮
外消旋物的拆分条件参见实施例101。
实施例102
Figure A20048001894100972
(-)-4-[4-(4-氯-2-羟基-苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
对实施例100中所述的化合物进行醚断裂，由此合成所述化合物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝1.32(3H)，1.49(3H)，2.43(1H)，2.59(1H)，3.10(1H)，3.21-3.40(3H)，5.87(1H)，6.24(1H)，6.58(1H)，6.69(1H)，6.95(1H)，7.18(1H).
实施例103
(+)-4-[4-(4-氯-2-羟基-苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
对实施例101中所述的化合物进行醚断裂，由此合成所述化合物。1NMR数据参见实施例102。
实施例104
6-氟-4-[4-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基[-2，3-二氢-异吲 哚-1-酮
由相应的前体化合物并类似于上述实施例中所述合成该化合物。在最后一步分离出62.5mg(77.8％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝1.53(3H)，1.79(3H)，1.98(1H)，2.95-3.12(2H)，3.25(1H)，3.90(3H)，4.09-4.28(2H)，6.00(1H)，6.62(1H)，6.71(1H)，6.83(1H)，7.19(1H).
实施例105
Figure A20048001894100983
6-氟-4-[4-(2-氟-6-羟基-苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]-2，3-二氢-iso吲哚- 1-酮
用BBr3对前述实施例中所述的化合物进行醚断裂，由此合成所述化合物。分离出37.5mg(69.7％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝1.54(3H)，1.82(3H)，1.89(1H)，3.05(1H)，3.20-3.40(2H)，4.10-4.28(2H)，6.05(1H)，6.47(1H)，6.58(1H)，6.70(1H)，6.98(1H).
实施例106
Figure A20048001894100991
1，1，1-三氟-4-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-2-[(1H-吲唑-4-基氨基)-甲基]-4-甲基-戊烷-2-醇
由相应的前体化合物并类似于上述实施例中所述合成该化合物。在最后一步分离出51.2mg(72.8％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝1.54(3H)，1.80(3H)，2.03(1H)，3.00-3.19(2H)，3.35(1H)，3.85(3H)，5.65(1H)，6.63(1H)，6.70-6.84(2H)，7.08(1H)，7.18(1H)，7.93(1H).
实施例107
Figure A20048001894100992
1，1，1-三氟-4-(2-氟-6-羟基-苯基)-2-[(1H-吲唑-4-基氨基)-甲基]-4-甲基-戊烷-2-醇
用BBr3对实施例106中所述的化合物进行醚断裂，由此合成所述化合物。分离出20.8mg(54.2％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝1.57(3H)，1.80(3H)，1.92(1H)，3.15(1H)，3.20-3.50(2H)，5.70(1H)，6.40-6.60(2H)，6.75(1H)，6.88-7.10(2H)，7.90(1H).

Claims (13)

1、通式I化合物及其外消旋物或单独存在的立体异构体、以及生理学相容的盐：
其中
A代表芳基、苄基或苯乙基，其中所述芳基、苄基或苯乙基任选被一个或者多个选自于以下组中的基团取代：C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5烷硫基、C1-C5全氟烷基、卤素、羟基、氰基、硝基、-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-或-(CH2)n+2-，其中n＝1或2，而且端氧原子和/或碳原子与直接相邻的环碳原子连接，或NR4R5，其中R4和R5相互独立地为氢、C1-C5烷基或(CO)-C1-C5烷基，
R1和R2相互独立地代表氢原子、甲基或乙基，或与链中的碳原子一起代表C3-C6环烷基环，
R3代表C1-C8烷基，其任选地被一个或者多个选自于以下组中的基团取代：卤素、羟基或C1-C3烷氧基，或代表任选部分或全部氟化的C1-C3烷基，任选被取代的选自于以下组中的基团：C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C3-C7杂环基、芳基、杂芳基、(C1-C8烷基)C3-C8环烷基、(C1-C8烷基)芳基或(C1-C8烷基)杂芳基，
B代表任选被甲基或乙基取代的亚甲基或羰基，以及
Q代表喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、吲唑基、2，3-二氮杂萘基、1，5-二氮杂萘基、苯并噻唑基、二氢吲哚酮基、二氢异吲哚酮基、苯并咪唑基或吲哚基，其通过任意位置连接并任选被一个或者多个选自于以下组中的基团取代：C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5烷硫基、C1-C5全氟烷基、卤素、羟基、氰基、硝基或NR4R5，其中R4和R5相互独立地为氢、C1-C5烷基或(CO)-C1-C5烷基，
其中不包括2，3-二氮杂萘酮化合物。
2、如权利要求1所述的通式I化合物，其中，
A代表芳基、苄基或苯乙基，其中所述芳基、苄基或苯乙基任选地被一个或者多个选自于以下组中的基团取代：C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5烷硫基、C1-C5全氟烷基、卤素、羟基、氰基、硝基、-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-或-(CH2)n+2-，其中n＝1或2，而且端氧原子和/或碳原子与直接相邻的环碳原子连接，或NR4R5，其中R4和R5相互独立地为氢、C1-C5烷基或(CO)-C1-C5烷基，
R1和R2相互独立地代表氢原子、甲基或乙基，或与链中的碳原子一起代表C3-C6-环烷基环，
R3代表C1-C8烷基，其任选地被一个或者多个选自于以下组中的基团取代：卤素、羟基或C1-C3烷氧基，或者任选部分或完全氟化的C1-C3烷基，
B代表任选被甲基或乙基取代的亚甲基或羰基，以及
Q代表喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、1，5-二氮杂萘基、苯并噻唑基、吲唑基、二氢吲哚酮基、二氢异吲哚酮基、苯并咪唑基或吲哚基，它们通过任意位置连接并任选地被一个或者多个选自于以下组中的基团取代：C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5烷硫基、C1-C5全氟烷基、卤素、羟基、氰基、硝基或NR4R5，其中R4和R5相互独立地为氢、C1-C5烷基或(CO)-C1-C5烷基，
其中不包括2，3一二氮杂萘酮化合物。
3、如权利要求1所述的通式I化合物，其中，
A代表芳基、苄基或苯乙基，其中所述芳基、苄基或苯乙基任选地被一个或者多个选自于以下组中的基团取代：C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5烷硫基、C1-C5全氟烷基、卤素、羟基、氰基、硝基、-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2、-O-CH＝CH-、-(CH2)n+2-，其中n＝1或2，而且端氧原子和/或碳原子与直接相邻的环碳原子连接，或NR4R5，其中R4和R5相互独立地为氢、C1-C5烷基或(CO)-C1-C5烷基，
R1和R2相互独立地代表氢原子、甲基或乙基，或与链中的碳原子一起代表C3-C6-环烷基环，
R3代表C1-C3烷基或任选部分或完全氟化的C1-C3烷基，
B代表任选被甲基或乙基取代的亚甲基或羰基，以及
Q代表喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、吲唑基、2，3-二氮杂萘基、1，5-二氮杂萘基或苯并噻唑基，它们通过任意位置连接并任选地被一个或者多个选自于以下组中的基团取代：C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5烷硫基、C1-C5全氟烷基、卤素、羟基、氰基、硝基或NR4R5，其中R4和R5相互独立地为氢、C1-C5烷基或(CO)-C1-C5烷基；
其中不包括2，3-二氮杂萘酮化合物。
4、如前述权利要求之一所述的化合物，其中A代表任选取代的苯基。
5、如前述权利要求之一所述的化合物，其中A代表被羟基或甲氧基以及卤原子取代的苯基。
6、如前述权利要求之一所述的化合物，其中Q代表通过任意位置连接的苯并噻唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、吲唑基、2，3-二氮杂萘基或1，7-或1，8-二氮杂萘基。
7、如权利要求1所述的化合物，其中Q代表通过任意位置连接的苯并噻唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、1，7-或1，8-二氮杂萘基、吲唑基、二氢吲哚酮基、二氢异吲哚酮基、苯并咪唑基或吲哚基。
8、如前述权利要求之一所述的化合物，其中它们是(+)-对映体。
9、如前述权利要求之一所述的化合物，其中它们是(-)-对映体。
10、制备通式I化合物的方法，其中
对于B＝CO，
A，式(II)的α-酮基酸
Figure A2004800189410005C1
其中A、R1和R2相互独立地代表氢原子、甲基或乙基，或与链中的碳原子一起代表C3-C6环烷基环，
任选在脱水偶联试剂存在下，或者在根据本领域技术人员已知的方法对酸官能团进行活化后，与式Q1-NH2的胺反应，其中Q1代表苯并噻唑、喹唑啉、喹喔啉、噌啉或2，3-二氮杂萘，
以形成α-酮基酰胺(III)
Figure A2004800189410005C2
其接着与通式(IVa)的烷基金属化合物反应，
                                 R3-M
其中M代表碱金属、MgX或ZnX，X代表卤素，而R3代表任选相互独立地被一个或者多个选自于卤素、羟基或C1-C3烷氧基的基团取代的C1-C8烷基，或任选部分或完全氟化的C1-C3烷基，选自于以下组中的任选取代的基团：C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C3-C7杂环基、芳基、杂芳基、(C1-C8烷基)C3-C8环烷基、(C1-C8烷基)芳基或(C1-C8烷基)杂芳基，
或者与式(IV)的硅化合物反应，
                            (R6)3-Si-R3
其中R6代表C1-C5烷基，而R3具有如上所述的定义，
或者
B，α-酮基酸(II)根据本领域技术人员已知的方法进行酯化，该α-酮基酯(V)接着如A中所述与烷基金属化合物(IVa)或式(IV)的硅化合物反应，该酯任选根据本领域技术人员已知的方法进行裂解，然后得到式(VI)的化合物：
Figure A2004800189410006C1
其中R7代表C1-C5烷基或氢，
任选在活化酸官能团之后和/或存在催化剂时，后者接着与式Q2-NH2的胺反应，其中Q2代表喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、吲唑基、2，3-二氮杂萘基、1，5-二氮杂萘基、苯并噻唑基、二氢吲哚酮基、二氢异吲哚酮基、苯并咪唑基或吲哚基，或者
对于B代表任选被甲基或乙基取代的亚甲基
式(VII)或(VIII)的化合物
Figure A2004800189410006C2
其中A、B、R1、R2和R3具有如上所述的定义，而LG代表任意的离去基团，
与式(IX)或(X)的化合物反应，
                     Q-NH-R9                     Q-N＝C＝O
                     (IX)                                  (X)
其中R9代表氢原子、C1-C5酰基或C1-C5烷氧基或芳氧基羰基，而Q代表喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、吲唑基、2，3-二氮杂萘基、1，5-二氮杂萘基、苯并噻唑基、二氢吲哚酮基、二氢异吲哚酮基、苯并咪唑或吲哚基，
然后用含水的碱金属氢氧化物断裂刚形成的噁唑烷酮；或者
式(VII)或(VIII)的化合物与叠氮盐或氨反应，接着任选用本领域技术人员已知的试剂进行还原或者进行过渡金属催化的氢化反应，以得到式(XI)的化合物，
该化合物接着根据本领域技术人员已知的方法在碱催化或者过渡金属催化下与杂环化合物喹唑啉、喹喔啉、噌啉、吲唑、2，3-二氮杂萘、1，5-二氮杂萘、苯并噻唑、二氢吲哚酮、二氢异吲哚酮、苯并咪唑或吲哚的卤代衍生物反应；或者
根据本领域技术人员已知的方法由化合物(VI)通过还原或者烷基化作用而制得的式(XII)化合物
其中R8代表氢、甲基或乙基，
在还原胺化条件下与式Q-NH2的化合物反应，其中Q具有如上所述的定义。
11、药物组合物，其包含至少一种如前述权利要求之一所述的化合物或其混合物以及药物学相容的载体。
12、如权利要求1所述的化合物在制备药物中的应用。
13、如权利要求1所述的化合物在制备用于治疗炎性疾病的药物中的应用。
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