CN1810822A - 2－氨基羰基－9h－嘌呤衍生物 - Google Patents

2－氨基羰基－9h－嘌呤衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN1810822A
CN1810822A CN 200610004588 CN200610004588A CN1810822A CN 1810822 A CN1810822 A CN 1810822A CN 200610004588 CN200610004588 CN 200610004588 CN 200610004588 A CN200610004588 A CN 200610004588A CN 1810822 A CN1810822 A CN 1810822A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
alkyl
base
randomly
ethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN 200610004588
Other languages
English (en)
Other versions
CN100374454C (zh
Inventor
S·J·曼德尔
P·T·斯蒂芬森
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SmithKline Beecham Ltd
Pfizer Inc
Original Assignee
SmithKline Beecham Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SmithKline Beecham Ltd filed Critical SmithKline Beecham Ltd
Publication of CN1810822A publication Critical patent/CN1810822A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100374454C publication Critical patent/CN100374454C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和溶剂化物，此化合物的制备方法，制备此化合物中所用中间体，包含此化合物的组合物及这类化合物的用途。

Description

2-氨基羰基-9H-嘌呤衍生物
本申请是申请日为2001年6月5日的中国专利申请01810802.4的分案申请，原申请的发明名称为“2-氨基羰基-9H-嘌呤衍生物”。
本发明涉及嘌呤衍生物。更具体地，本发明涉及2-氨基羰基-9H-嘌呤衍生物、其制备方法、制备此衍生物中所用中间体、包含此衍生物的组合物及这些衍生物的用途。
这些衍生物是人类腺苷A2a受体的选择性功能激动剂，尤其可在呼吸道疾病的治疗中用作抗炎药。
腺苷是在哺乳动物中间代谢中有重要作用的普遍存在的分子。腺苷独立地作用于多种表面受体产生许多反应。腺苷受体的分类已揭示存在至少四种亚型：A1、A2a、A2b和A3。已报道腺苷A2受体对人类中性白细胞表面的刺激有效地抑制多种中性白细胞功能。活化的中性白细胞可能通过在其它炎性介质中释放反应性氧物质例如超氧化物阴离子基(O2 -)和粒状产物例如人类中性白细胞弹性蛋白酶(HNE)损害肺组织。此外，活化的中性白细胞进行全程合成而释放花生四烯酸盐产物如白细胞三烯B4(LTB4)。LTB4是给所述炎性病灶补充附加中性白细胞的有效的化学诱引剂，而释放的O2 -和HNE对肺细胞外基质有不利影响。介导许多这种反应(O2 -和LTB4/HNE释放和细胞粘着)的所述A2受体的亚型确定为A2a。介导其它效应的A2亚型(A2a或A2b)尚未确定。
认为对A2a受体有选择激动活性提供比使用非选择性腺苷受体激动剂具有更大的治疗益处，因为在动物模型中的肺和人体组织的研究中与其它亚型的相互作用与有害效果有关。例如，吸入腺苷时造成哮喘性而不是非哮喘性支气管收缩。此反应至少部分是由于所述A1受体亚型的活化。A1受体的活化还促进中性白细胞趋化性而粘附于内皮细胞，从而促使肺部损伤。此外，许多有呼吸疾病的患者同时服用β2-激动剂，在动物研究中异丙肾上腺素和与腺苷酸环化酶负偶联的腺苷受体之间显示出负性相互作用。腺苷A2b受体的活化促使人类肥大细胞脱粒，因此优于A2b受体的选择性也是有利的。
我们意外地发现本发明嘌呤衍生物具有抑制中性白细胞的功能，是腺苷A2a受体的选择性激动剂。它们可能还对腺苷A3受体有拮抗活性。本发明化合物可用于治疗以腺苷A2a受体激动剂为指征的任何疾病。它们可用于治疗涉及白细胞(例如嗜中性白细胞、嗜酸性白细胞嗜碱性白细胞、淋巴细胞、巨噬细胞)-诱发的组织损伤的疾病。它们可作为抗炎剂用于呼吸道疾病如成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、支气管炎、慢性支气管炎、慢性梗阻性肺病、囊肿性纤维化、哮喘、肺气肿、支气管扩张、慢性窦炎和鼻炎的治疗。本发明化合物还可用于治疗脓毒性休克、雄性勃起机能障碍、男性因素不育症、女性因素不育症、高血压、中风、癫痫、脑局部缺血、周围性血管疾病、局部缺血后再灌注损伤、糖尿病、风湿性关节炎、多发性硬化、牛皮癣、皮炎、过敏性皮炎、湿疹、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、炎症性肠病、幽门螺杆菌胃炎、非幽门螺杆菌胃炎、非甾族抗炎药物诱发的胃肠道损伤或精神病、或用于伤口愈合。
因此，在第一个实施方案中，本发明提供下式的化合物：
Figure A20061000458800291
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
R1为H、C1-C6烷基或芴基，所述C1-C6烷基任选地被1或2个独立地选自苯基和萘基的取代基取代，所述苯基和萘基任选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤基或氰基取代；
(A)R2为H或C1-C6烷基，R15为H或C1-C6烷基，X为(i)任选地被C1-C6烷基或C3-C8环烷基取代的非支链的C2-C3亚烷基，或(ii)下式的基团：
-(CH2)n-W-(CH2)p-
其中W为任选地被C1-C6烷基取代的C5-C7亚环烷基、n为0或1，p为0或1，或
(B)R15为H或C1-C6烷基，R2和X和与之相连的氮原子一起代表氮杂环丁烷-3-基、吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、高哌啶-3-基或高哌啶-4-基，均任选地被C1-C6烷基取代，或
(C)R2为H或C1-C6烷基，R15和X和与之相连的氮原子一起代表氮杂环丁烷-3-基、吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、高哌啶-3-基或高哌啶-4-基，均任选地被C1-C6烷基取代；
R3和R4和与之相连的氮原子一起代表氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌啶基或高哌嗪基，均任选地在环氮或碳原子上被C1-C6烷基或C3-C8环烷基取代和任选地在不与环氮原子相邻的环碳原子上被-NR6R7取代，
或者R3为H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或苄基，R4为
(a)氮杂环丁烷-3-基、吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、高哌啶-3-基或高哌啶-4-基，均任选地被C1-C6烷基、C3-C8环烷基、苯基、苄基或杂环取代，或
(b)-(C2-C6亚烷基)-R8，
(c)-(C1-C6亚烷基)-R13，或
(d)C1-C6烷基或C3-C8环烷基；
R5为CH2OH或CONR14R14；
R6和R7独立地为H或C1-C6烷基或者和与之相连的氮原子一起代表氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基，所述氮杂环丁烷基、吡咯烷基和哌啶基任选地被C1-C6烷基取代；
R8为(i)氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、哌嗪-1-基、高哌啶-1-基、高哌嗪-1-基或四氢异喹啉-1-基，均任选地在环碳原子上被C1-C6烷基、C3-C8环烷基、苯基、C1-C6烷氧基-(C1-C6)-烷基、R9R9N-(C1-C6)-烷基、氟-(C1-C6)-烷基、-CONR9R9、-COOR9或C2-C5烷酰基取代，任选地在不与环氮原子相邻的环碳原子上被氟-(C1-C6)-烷氧基、卤基、-OR9、氰基、-S(O)mR10、-NR9R9、-SO2NR9R9、NR9COR10或-NR9SO2R10取代，所述哌嗪-1-基和高哌嗪-1-基任选地在不与所述C2-C6亚烷基相邻的环氮原子上被C1-C6烷基、苯基、C1-C6烷氧基-(C2-C6)-烷基、R9R9N-(C2-C6)-烷基、氟-(C1-C6)-烷基、C2-C5烷酰基、COOR10C3-C8环烷基、-SO2R10、-SO2NR9R9或-CONR9R9取代，或
(ii)NR11R12；
R9为H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或苯基；
R10为C1-C6烷基、C3-C8环烷基或苯基；
R11为H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或苄基；
R12为H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、苯基、苄基、氟-(C1-C6)-烷基、-CONR9R9、-COOR10、C2-C5烷酰基或-SO2NR9R9；
R13为(a)苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基，均任选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-(C1-C3亚烷基)-(C1-C6烷氧基)、卤基、氰基、-(C1-C3亚烷基)-CN、-CO2H、-(C1-C3亚烷基)-CO2H、-CO2(C1-C6烷基)、-(C1-C3亚烷基)-CO2(C1-C6烷基)、-(C1-C3亚烷基)-NR14R14、-CONR14R14或-(C1-C3亚烷基)-CONR14R14取代，或(b)氮杂环丁烷-2-基、氮杂环丁烷-3-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、高哌啶-2-基、高哌啶-3-基或高哌啶-4-基，均任选地被C1-C6烷基、C3-C8环烷基、苯基、苄基或杂环取代；
R14为H或任选地被环丙基取代的C1-C6烷基；
m为0、1或2；
Y为CO、CS、SO2或C＝N(CN)；和
R4和R13定义中使用的“杂环”是C-连接的、4-或6-元环的、有1至4个环氮杂原子或者1或2个氮环上杂原子和1个氧或1个硫环上杂原子的杂环，任选地被C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷氧基、羟基、氧(oxo)或卤基取代。
第二实施方案中，本发明提供下式的化合物：
Figure A20061000458800321
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
R1为H、C1-C6烷基或芴基，所述C1-C6烷基任选地被1或2个独立地选自苯基和萘基的取代基取代，所述苯基和萘基任选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤基或氰基取代；
R2为H或C1-C6烷基；
R3和R4和与之相连的氮原子一起代表氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌啶基或高哌嗪基，均任选地在环氮或碳原子上被C1-C6烷基或C3-C8环烷基取代和任选地在不与环氮原子相邻的环碳原子上被-NR6R7取代，
或者R3为H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或苄基，R4为
(a)氮杂环丁烷-3-基、吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、高哌啶-3-基或高哌啶-4-基，均任选地被C1-C6烷基、C3-C8环烷基、苯基、苄基或杂环取代，或
(b)-(C2-C6亚烷基)-R8，或
(c)-(C1-C6亚烷基)-R13；
R5为CH2OH或CONR14R14；
R6和R7独立地为H或C1-C6烷基或者和与之相连的氮原子一起代表氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基，所述氮杂环丁烷基、吡咯烷基和哌啶基任选地被C1-C6烷基取代；
R8为(i)氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、哌嗪-1-基、高哌啶-1-基、高哌嗪-1-基或四氢异喹啉-1-基，均任选地在环碳原子上被C1-C6烷基、C3-C8环烷基、苯基、C1-C6烷氧基-(C1-C6)-烷基、R9R9N-(C1-C6)-烷基、氟-(C1-C6)-烷基、-CONR9R9、-COOR9或C2-C5烷酰基取代，任选地在不与环氮原子相邻的环碳原子上被氟-(C1-C6)-烷氧基、卤基、-OR9、氰基、-S(O)mR10、-NR9R9、-SO2NR9R9、NR9COR10或-NR9SO2R10取代，所述哌嗪-1-基和高哌嗪-1-基任选地在不与所述C2-C6亚烷基相邻的环氮原子上被C1-C6烷基、苯基、C1-C6烷氧基-(C2-C6)-烷基、R9R9N-(C2-C6)-烷基、氟-(C1-C6)-烷基、C2-C5烷酰基、COOR10、C3-C8环烷基、-SO2R10、-SO2NR9R9或-CONR9R9取代，或
(ii)NR11R12；
R9为H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或苯基；
R10为C1-C6烷基、C3-C8环烷基或苯基；
R11为H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或苄基；
R12为H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、苯基、苄基、氟-(C1-C6)-烷基、-CONR9R9、-COOR10、C2-C5烷酰基或-SO2NR9R9；
R13为苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基，均任选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤基或氰基取代；
R14为H或任选地被环丙基取代的C1-C6烷基；
R15为H或C1-C6烷基；
m为0、1或2；
X为任选地被C1-C6烷基或C3-C8环烷基取代的非支链的C2-C3亚烷基；
Y为CO、CS、SO2或C＝N(CN)；和
R4定义中使用的“杂环”是C-连接的、4-或6-元环的、有1至4个环氮杂原子或者1或2个氮环上杂原子和1个氧或1个硫环上杂原子的杂环，任选地被C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷氧基、羟基、氧或卤基取代。
以上定义中，卤基意指氟基、氯基、溴基或碘基，除非指出，含有所需数量碳原子的烷基、亚烷基、烷酰基和烷氧基可以是非支链的或支链的。烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。烷氧基的例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。烷酰基的例子包括乙酰基和丙酰基。亚烷基的例子包括亚甲基、1，1-亚乙基、1，2-亚乙基、1，3-亚丙基和1，2-亚丙基。环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基(环烷氧基的相应例子也适用)。亚环烷基的例子包括亚环戊基、亚环己基和亚环庚基。“杂环”可以是芳族的或部分或完全饱和的，“C-连接的”意指通过环碳原子与邻近基团相连。“杂环”的例子包括吡咯基、咪唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基。
式(I)化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成盐和碱盐。
适用的酸加成盐由形成无毒性盐的酸形成，例子是盐酸化物、氢溴化物、氢碘化物、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、乙酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、葡糖酸盐、琥珀酸盐、糖二酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、双羟萘酸盐、己二酸盐和xinafoate(1-羟基-2-萘甲酸盐)。
适用的碱盐由形成无毒盐的碱形成，例子是钠、钾、铝、钙、镁、锌和二乙醇胺盐。
对适用盐的评论见Berge et al，J.Pharm.Sci.，66，1-19，1977。
式(I)化合物及其盐的药学上可接受的溶剂化物包括其水合物。
本发明式(I)化合物及其盐的范围内还包括多晶型物及其放射性同位素标记的衍生物。
式(I)化合物可含有一或多个附加的不对称碳原子，因而以两或多种立体异构形式存在。本发明包括式(I)化合物的单独立体异构体，和适当时其单独互变异构形式，及其混合物。
非对映异构体的分离可通过常规技术实现，例如通过式(I)化合物或其适用盐或其衍生物的立体异构混合物的分级结晶、色谱分离法或H.P.L.C.。也可由相应光学纯的中间体或通过拆分例如用适合的手性载体通过相应外消旋物的H.P.L.C.或适当时通过相应外消旋物与适合的旋光酸或碱反应生成的非对映异构盐的分级结晶制备式(I)化合物的单独对映体。
优选R1为任选地被1或2个苯基取代基取代的C1-C6烷基，所述苯基任选地被C1-C6烷基或卤基取代。
优选R1为任选地被1或2个苯基取代基取代的C1-C6烷基，所述苯基任选地被甲基或氯取代。
优选R1为任选地被1或2个苯基取代基取代的C1-C6烷基。
优选R1为被1或2个苯基取代基取代的C1-C6烷基，所述苯基任选地被甲基或氯取代。
优选R1为被1或2个苯基取代基取代的C1-C6烷基。
优选R1为被2个苯基取代基取代的C1-C6烷基，所述苯基任选地被甲基或氯取代。
优选R1为被2个独立地选自苯基、3-甲基苯基和3-氯苯基的取代基取代的C1-C6烷基。
优选R1为被2个苯基取代基取代的C1-C6烷基。
优选R1为二苯基乙基、双(3-甲基苯基)乙基或双(3-氯苯基)乙基。
优选R1为二苯基乙基。
优选R1为2，2-二苯基乙基、2，2-双(3-甲基苯基)乙基或2，2-双(3-氯苯基)乙基。
优选R1为2，2-二苯基乙基。
优选R2为H。
优选R15为H。
优选X为1，2-亚乙基或1，3-亚丙基。
优选X为1，2-亚乙基。
优选R2为H，R15为H并且X为1，2-亚乙基、1，3-亚丙基或下式的基团：
-(CH2)n-W-(CH2)p-
其中W为C5-C7亚环烷基，n为0或1并且p为0或1。
优选R2为H，R15为H并且X为1，2-亚乙基、1，3-亚丙基或下式的基团：
-(CH2)n-W-(CH2)p-
其中W为C5-C7亚环烷基，n为0并且p为0。
优选R2为H，R15为H并且X为1，2-亚乙基、1，3-亚丙基或亚环己基。
优选R2为H，R15为H并且X为1，2-亚乙基、1，3-亚丙基或1，4-亚环己基。
优选R2为H，R15为H并且X为1，2-亚乙基、1，3-亚丙基或反式-1，4-亚环己基。
优选R2为H，R15为H并且X为1，2-亚乙基。
优选R15为H并且R2和X和与之相连的氮原子一起代表3-吡咯烷基或3-或4-哌啶基，均任选地被C1-C6烷基取代。
优选R15为H并且R2和X和与之相连的氮原子一起代表3-吡咯烷基或4-哌啶基，均任选地被C1-C6烷基取代。
优选R15为H并且R2和X和与之相连的氮原子一起代表3-吡咯烷基或3-或4-哌啶基。
优选R15为H并且R2和X和与之相连的氮原子一起代表3-吡咯烷基或4-哌啶基。
优选R15为H并且R2和X和与之相连的氮原子一起代表(3R)-吡咯烷基或4-哌啶基。
优选R2为H并且R15和X和与之相连的氮原子一起代表3-吡咯烷基或3-或4-哌啶基，均任选地被C1-C6烷基取代。
优选R2为H并且R15和X和与之相连的氮原子一起代表3-吡咯烷基或4-哌啶基，均任选地被C1-C6烷基取代。
优选R2为H并且R15和X和与之相连的氮原子一起代表3-吡咯烷基或3-或4-哌啶基。
优选R2为H并且R15和X和与之相连的氮原子一起代表3-吡咯烷基或4-哌啶基。
优选R2为H并且R15和X和与之相连的氮原子一起代表(3R)-吡咯烷基、(3S)-吡咯烷基或4-哌啶基。
优选R3为H。
优选R4为哌啶-3-基或哌啶-4-基，均任选地被苄基或如前面所定义的杂环取代。
优选R4为哌啶-3-基或哌啶-4-基，均任选地被苄基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基取代，所述吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基均任选地被C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷氧基、羟基、氧或卤基取代。
优选R4为哌啶-3-基或哌啶-4-基，均被苄基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基取代。
优选R4为哌啶-3-基或哌啶-4-基，均被苄基取代。
优选R4为哌啶-3-基或哌啶-4-基，均被吡啶-2-基取代。
优选R4为被吡啶-2-基取代的哌啶-4-基。
优选R4为1-苄基哌啶-4-基。
优选R4为1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基。
优选R4为-(C2-C6亚烷基)-R8。
优选R4为-CH2CH2R8。
优选R4为-(C1-C6亚烷基)-R13。
优选R4为-CH2R13或-CH2CH2R13。
优选R4为C3-C8环烷基。
优选R4为环己基。
优选R5为-CH2OH或-CONH(C1-C6烷基)。
优选R5为-CH2OH或-CONHCH2CH3。
优选R5为-CONHCH2CH3。
优选R8为(i)氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、哌嗪-1-基、高哌啶-1-基、高哌嗪-1-基或四氢异喹啉-1-基，均任选地在环碳原子上被C1-C6烷基取代，所述哌嗪-1-基和高哌嗪-1-基任选地在不与所述C2-C6亚烷基相邻的环氮原子上被C1-C6烷基取代，或(ii)NR11R12。
优选R8为哌啶-1-基或四氢异喹啉-1-基，均任选地在环碳原子上被C1-C6烷基取代。
优选R8为哌啶-1-基，任选地在环碳原子上被异丙基取代。
优选R8为哌啶-1-基、4-异丙基哌啶-1-基或四氢异喹啉-1-基。
优选R8为NR11R12，其中NR11R12为N(C1-C6烷基)2、N(C1-C6烷基)(C3-C8环烷基)或N(C1-C6烷基)(苄基)。
优选R8为NR11R12，其中NR11R12为N，N-二异丙氨基、N，N-二正丁氨基、N-环戊基-N-异丙氨基、N-环己基-N-异丙氨基或N-苄基-N-异丙氨基。
优选R11为H或C1-C6烷基。
优选R11为C1-C6烷基。
优选R11为异丙基或正丁基。
优选R12为H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或苄基。
优选R12为C1-C6烷基、C3-C8环烷基或苄基。
优选R12为异丙基、环戊基、环己基或苄基。
优选R13为任选地被-(C1-C3亚烷基)-NR14R14或-CO2H取代的苯基，或任选地被苄基取代的哌啶-2-基、哌淀-3-基或哌啶-4-基。
优选R13为任选地被-CH2N(CH2CH3)2或-CO2H取代的苯基、或被苄基取代的哌啶-4-基。
优选R13为苯基、4-(N，N-二乙氨基)甲基苯基、4-羧苯基或1-苄基哌啶-4-基。
优选R14为H或C1-C6烷基。
优选R14为H或乙基。
优选Y为CO。
优选地，
Figure A20061000458800391
为
Figure A20061000458800401
Figure A20061000458800421
或
上述优选基团中，“Et”意指乙基，“iPr”意指异丙基，“nBu”意指正丁基，“Ph”意指苯基。
式(I)化合物的特别优选的实施方案是后面实施例部分中的那些，特别是实施例8和34的那些，及其药学上可接受的盐及其溶剂化物。
式(I)化合物可用常规方法制备，例如通过以下举例说明的方法制备，其中R1、R2、R3、R4、R5、R15、X和Y如前面针对式(I)化合物所定义，除非另有说明。
1.其中Y为CO的式(I)化合物可通过下式的化合物：
Figure A20061000458800431
与下式的化合物反应制备：
                      R3R4NCOZ1
                          (III)
其中Z1为适合的离去基团如氯或1H-咪唑-1-基。
在一典型方法中，使所述化合物一起在适合的溶剂如甲苯、异丙醇或二氯甲烷或其任何组合中反应，任选地加热例如在所述溶剂的回流温度下加热。
式(III)化合物可通过常规方法制备。
式(II)化合物可如反应式1中所示制备。
                      反应式1
                   反应式1(续)
其中R16为C1-C4烷基，R17为适合的保护基如四氢-2H-吡喃-2-基，R18为适合的成酯基如C1-C6烷基或苄基，优选C1-C4烷基，R19和R20或者均为适合的保护基如乙酰基或苯甲酰基，或者合起来为适合的保护基如任选地被苯基取代的C1-C6亚烷基例如1，1-二甲基亚甲基或苯基亚甲基。
在一典型方法中，其中R17为四氢-2H-吡喃-2-基，式(IV)的氯嘌呤通过与3，4-二氢-2H-吡喃反应而被N-保护，所述反应在适合的酸催化剂如对甲苯磺酸(PTSA)、苯磺酸、樟脑磺酸、盐酸、硫酸、甲磺酸或对甲苯磺酸吡啶鎓存在下在适合的溶剂如乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷、二甲基甲酰胺(DMF)、叔丁基甲基醚、二异丙基醚、四氢呋喃(THF)或乙腈中在0℃至所述溶剂的回流温度下进行。优选所述反应在乙酸乙酯中在PTSA存在下在加热下进行。其它适合的保护基R17在本文中提及的Greene等的参考文献中提及。
制得的式(V)化合物可通过与下式的化合物反应转化成式(VI)的胺：
    R1NH2
      (XVI)。
所述化合物在适合的酸受体例如三乙胺、4-甲基吗啉或N-乙基二异丙胺存在下在适合的溶剂如甲醇、乙醇或异丙醇中在室温至所述溶剂的回流温度下反应。优选在回流状态下使用N-乙基二异丙胺和异丙醇。
然后使式(VI)的胺与硫代醇钠或钾在适合的溶剂如二甲亚砜(DMSO)、DMF或1-甲基-2-吡咯烷酮中在室温至所述溶剂的回流温度下反应。优选用硫代甲醇钠或钾在DMF中在100℃下作为反应条件。
然后用适合的氧化剂如Oxone(注册商标)(过氧一硫酸钾)、二甲基二环氧乙烷、间氯过苯甲酸或过乙酸，任选地在适合的碱例如碳酸氢钠存在下，在适合的溶剂如含水丙酮或二氯甲烷中在室温至50℃的温度下，使制得的式(VII)硫醚氧化成式(VIII)砜。优选在室温下在含水丙酮中使用Oxone(注册商标)和碳酸氢钠。
式(VIII)的砜可通过与适合的氰化物源如氰化钾、氰化锌、氰化钠或氰化铜在适合的溶剂如DMSO、DMF、1-甲基-2-吡咯烷酮、THF或乙腈中在室温至所述溶剂的回流温度下反应转化成式(IX)的腈。优选的条件是氰化钾在DMF中在120℃下。
或者，可用适合的氰化物源例如氰化钾、氰化锌、氰化钠或氰化铜，在适合的溶剂例如DMF、DMSO、1-甲基-2-吡咯烷酮、THF或乙腈中，任选地在适合的钯催化剂例如四(三苯基膦)钯(0)或与三苯基膦、三邻甲苯基膦、(R)-或(S)-或外消旋-2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘或1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁组合的乙酸钯(II)存在下，任选地在适合的碱例如三乙胺、4-甲基吗啉或N-乙基二异丙胺存在下在室温至所述溶剂的回流温度下(任选地在加压下)，使式(VI)的氯嘌呤转化成式(IX)的腈。或者，所述反应也可通过式(VI)的氯嘌呤与氰化钠或钾在适合的溶剂如DMSO、1-甲基-2-吡咯烷酮或DMF中在室温至所述溶剂的回流温度下反应进行。优选所述反应用氰化锌、三乙胺和四(三苯基膦)钯(0)在DMF中在80-85℃下在升高的氩气压力下进行。
可在常规条件下使式(IX)的腈脱保护提供式(X)的腈。例如，其中R17为四氢-2H-吡喃-2-基时，所述脱保护可在适合的酸如盐酸、三氟乙酸、硫酸、三氯乙酸、磷酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸或樟脑磺酸存在下在适合的溶剂如任选地含有水的C1-C4链烷醇中在升温如所述溶剂的回流温度下进行。在所述整理步骤中可用碱水溶液如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾将pH调至pH8和pH11之间以产生式(X)化合物的游离碱。优选的条件是在室温下在乙醇中使用2M盐酸水溶液或在回流条件下在含水异丙醇中使用三氟乙酸，然后在处理步骤中用氢氧化钠水溶液将pH调至pH9-10.5。
可通过在相应的C1-C4链烷醇溶剂中任选地在升温下与C1-C4醇钠或钾反应并包括在处理过程中的酸处理，使式(X)的腈转化成式(XII)的酯。优选所述反应在回流温度下在甲醇中用甲醇钠进行，在处理过程中用含水盐酸处理。
或者，也可如下制备式(XII)的酯：使用一氧化碳(任选地在加压下)以及适合的钯催化剂，在适合的碱例如叔胺碱存在下，任选地在升温下，用下式的化合物：
                         R18OH
使式(VI)的化合物羰基化提供下式的化合物：
Figure A20061000458800471
典型地，在20-200℃下，在密封容器中，在一氧化碳(任选地在1-3000kPa压力下)下，使用催化量的乙酸钯(II)以及适合的配体如1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁、三苯基膦、三邻甲苯基膦或BINAP((R)-或(S)-或外消旋-2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘)，式R18OH的适合醇例如甲醇、乙醇、1-丙醇、异丙醇或1-丁醇(也用作溶剂)，和碱如三乙胺、Hunigs碱(乙基二异丙胺)、4-甲基吗啉、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸铯。可用适合的脱保护条件如针对使式(IX)化合物转化成式(X)化合物所描述的那些条件使式(VIA)化合物脱保护以提供式(XII)的化合物。
式(XII)的酯可在适合的酸或路易斯酸例如三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯存在下(优选使用过量的酸)与下式的化合物偶联：
其中Z2为适合的离去基团如乙酰氧基、苯甲酰氧基、甲氧基或卤基例如氯基，R19和R20为如前面所定义的适合的保护基。该反应可用2R-或2S-非对映异构体形式的式(XI)化合物或其差向异构混合物完成。所述反应典型地在适合的溶剂例如1，2-二甲氧基乙烷、二氯甲烷、乙腈、1，1，1-三氯乙烷或甲苯或其混合物中进行，优选在加入式(XI)化合物之前就地用适合的甲硅烷基化剂例如三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯、N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺、三甲基甲硅烷基氯或六甲基二硅氮烷对式(XII)化合物进行预处理，任选地在叔胺碱例如N-甲基吗啉存在下进行所述预处理。反应中可使用高温。优选的条件涉及先在1，1，1-三氯乙烷中用N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺处理式(XII)化合物，在回流下加热反应，再用式(XI)化合物和三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯的甲苯溶液处理，然后在100℃以下加热。显然，对于此反应而言，要使用其中R5为CH2OH的式(XI)化合物时，所述羟基可适当地保护(参见后面R5A的定义)，然后可在后续转化中脱保护提供式(XIV)的化合物。
式(XIII)化合物的脱保护可用常规条件实现，例如R19和R20均为乙酰基或苯甲酰基时，在碱性条件下例如使用氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，在溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇、1，2-二甲氧基乙烷、THF、DMF、丙酮、2-丁酮或4-甲基-2-戊酮中，任选地也在水存在下，在0至80℃的温度下。或者，可在0至80℃的温度下使用在醇溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇或1-丙醇中的叔胺碱如三乙胺、二异丙基乙胺或4-甲基吗啉或使用在相应C1-C4链烷醇例如甲醇或乙醇中的甲醇或乙醇钠。此外，可在0至80℃的温度下使用胺如氨、甲胺、乙胺、二甲胺和适合的溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇、THF或二氯甲烷。优选在室温下使用在甲醇中的碳酸钠。
式(XIV)的酯可通过与下式的化合物反应转化成式(II)的酰胺：
                     R15NH-X-NHR2
                         (XV)
该反应任选地在升温下、任选地在惰性溶剂如1，2-二甲氧基乙烷或2-甲氧基乙基醚中、任选地在加压下进行。优选所述反应在不存在溶剂的情况下在100-120℃的温度下进行。本领域技术人员可理解：为达到要求的区域选择性，此反应中可任选地在式(XV)化合物的选定N原子位置使用适合的保护基(例如三氟乙酰基)，随后使制得的被保护中间体脱保护。
式(II)的化合物也可通过式(XVII)化合物与下式化合物的氨羰基化反应制备：
                    R15NH-X-NHR2
                        (XV)
该反应通过类似于后面针对使式(XVII)化合物转化成式(I)化合物所描述的方法进行。本领域技术人员将理解：为达到要求的区域选择性，此反应中可任选地在式(XV)化合物的选定N原子位置使用适合的保护基(例如三氟乙酰基)，随后使制得的被保护中间体脱保护。
式(XI)或(XV)的化合物可通过常规方法制备。
2.其中Y为CO的式(I)化合物可通过下式的化合物：
其中Z3为适合的离去基团如溴基、碘基、-Sn(C1-C12烷基)3或CF3SO2O-，优选碘基，
与下式的化合物：
               R15NH-X-NR2-Y-NR3R4
                     (XVIII)
在一氧化碳和适合的偶联催化剂存在下的氨羰基化反应制备(显然比路线也可用于其中Y不是CO的式(I)化合物)。优选所述催化剂为钯(II)催化剂，更优选1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(任选地与二氯甲烷的1∶1络合物)。或者，可在适合的配体如1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁、三苯基膦、三邻甲苯基膦或(R)-、(S)-或外消旋2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘存在下使用乙酸钯(II)。
在一典型方法中，所述反应在密封容器中在一氧化碳存在下、在升压例如约345kPa(50psi)下、在升温例如约60℃下、在适合的溶剂例如四氢呋喃、甲醇或乙醇中进行。任选地，可存在适合的有机碱如叔胺例如三乙胺、N-乙基二异丙胺或4-甲基吗啉。
式(XVII)的中间体可如反应式2中所示制备。
                         反应式2
Figure A20061000458800511
其中R5A如后面所定义，Z3如前面针对式(XVII)化合物所定义，“Ac”为乙酰基(但显然此转化中可使用本文中所列举的其它适合保护基)。
在一典型方法中，在适合的酸受体例如三乙胺存在下，在适合的溶剂例如乙腈中，需要时在升温下，使式(XIX)的化合物与下式的胺反应：
    R1NH2
      (XVI)
可通过水解使所得式(XX)产物脱保护提供式(XVII)的化合物，通过常规方法进行如使用适合的无机碱例如碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，在适合的溶剂例如甲醇、乙醇、异丙醇、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、丙酮、2-丁酮或4-甲基-2-戊酮中，任选地在含水条件下，在0℃至所述溶剂的回流温度例如室温下。或者，所述脱保护可用适合的胺碱如三乙胺、二异丙基乙胺、4-甲基吗啉、氨、甲胺、乙胺或二甲胺在适合的溶剂如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃或二氯甲烷中在0℃至所述溶剂的回流温度下进行。
式(XIX)的中间体可通过常规方法制备。
式(XVIII)的中间体可通过下式的化合物：
    R15NH-X-NHR2
        (XV)
与下式的化合物：
    R3R4NCOZ1
       (III)
在与针对使式(II)和(III)的化合物转化成式(I)化合物所描述的类似条件下反应制备。本领域技术人员将理解：为达到要求的区域选择性，此反应中可任选地在式(XV)化合物的选定N原子位置使用适合的保护基(例如三氟乙酰基)，随后使制得的被保护中间体脱保护。
3.其中Y为CO的式(I)化合物可通过下式化合物的脱保护制备：
Figure A20061000458800521
其中R21和R22均为适合的保护基如乙酰基或苯甲酰基，或者合起来为适合的保护基如任选地被苯基取代的C1-C6亚烷基例如1，1-二甲基亚甲基或苯基亚甲基，R5A为CH2OH、CH2OR23或CONR14R14，R23为适合的保护基如乙酰基或苯甲酰基(显然此路线也可用于其中Y不是CO的式(I)化合物)。
可采用常规的脱保护条件，取决于要脱去的保护基R21、R22和R23的性质。此外，本领域技术人员知道保护基R21、R22和R23可一起地、分开地或以任何组合地脱去以提供式(I)化合物。例如，R5A为CH2OR23时，可先脱去R21和R22再脱去R23，或相反。在一典型方法中，R21、R22和R23均为乙酰基时，用适合的无机碱例如碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，在适合的溶剂例如甲醇、乙醇、异丙醇、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、丙酮、2-丁酮或4-甲基-2-戊酮中，任选地在含水条件下，在0℃至所述溶剂的回流温度例如室温下实现脱保护。或者，可用适合的胺碱如三乙胺、二异丙基乙胺、4-甲基吗啉、氨、甲胺、乙胺或二甲胺在适合的溶剂如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃或二氯甲烷中在0℃至所述溶剂的回流温度下或用C1-C4醇钠或钾例如甲醇或乙醇钠在相应的C1-C4链烷醇例如甲醇或乙醇中进行脱保护。
在一典型方法中，R21和R22合起来为1，1-二甲基亚甲基时，可通过用适合的酸如盐酸、三氟乙酸、硫酸、磷酸、对甲苯磺酸吡啶鎓、对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、乙酸或甲酸或其混合物或酸性离子交换树脂处理使式(XXI)的化合物脱保护，此反应任选地在适合的溶剂例如乙醇存在下并任选地在含水条件下进行。所述反应可在升温如所述溶剂的回流温度下进行。
也可在如后面所述使式(XXII)化合物转化成式(XXI)化合物之后就地完成式(XXI)化合物的脱保护提供式(I)化合物。其中R21、R22和R23均为乙酰基时，优选使用无机碱的脱保护方法，例如在5-20℃下在1，2-二甲氧基乙烷中用氢氧化钠水溶液处理含式(XXI)化合物的反应混合物。
式(XXI)的化合物可通过下式的化合物：
与下式的化合物：
其中Z4为适合的离去基团如乙酰氧基、苯甲酰氧基、甲氧基或卤基例如氯基，
在与前面针对式(XII)至(XIII)化合物的转化所描述的类似条件下偶联制备。
式(XXII)的化合物可用反应式3中所示常规方法制备。这些方法可由本文中前面所述的那些方法进行修改。
                       反应式3
Figure A20061000458800551
其中R24为适合的保护基如四氢-2H-吡喃-2-基。
式(XXVI)的酸可用常规方法制备，例如通过式(IX)化合物的碱性水解如使用氢氧化钠水溶液然后在处理中酸化。
式(XXIII)的化合物可通过常规方法制备。
其中R5A为CONR14R14的式(XXI)化合物也可如反应式4中所示制备。
反应式4
反应式4(续)
Figure A20061000458800571
反应式4(续)
Figure A20061000458800581
在一典型方法中，用与前面针对式(XII)至(XIII)化合物的转化所描述的类似条件使式(XII)的化合物与其中R5为CH2OR23的式(XXIII)的化合物反应。
制得的式(XXX)化合物可在常规条件下脱保护，例如R21-23均为乙酰基时，用适合的碱如碳酸钠、碳酸钾、乙醇钠、甲醇钠或叔丁醇钾，在适合的醇溶剂例如乙醇存在下，任选地在另一种溶剂如1，2-二甲氧基乙烷存在下，任选地在水存在下，任选地在升温下长达24小时，还任选地直接使用来自前一步骤的反应混合物粗品。
制得的式(XXXI)化合物可用适合的保护基保护。R21和R22合起来代表1，1-二甲基亚甲基时，可通过在酸如盐酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、硫酸、磷酸或三氟乙酸存在下在溶剂如丙酮、甲苯、二氯甲烷或四氢呋喃中任选地在升温下与丙酮或丙酮的缩酮或两者的组合反应进行保护。优选用丙酮和2，2-二甲氧基丙烷在硫酸存在下进行反应。
或者，可通过选择性酶水解例如使用适合的脂肪酶使式(XXX)化合物直接转化成式(XXXII)化合物。
可在适合的溶剂中用适合的氧化剂处理一步使制得的式(XXXII)化合物氧化成式(XXXIII)的羧酸，或者先在适合的溶剂中用适合的氧化剂处理产生相应的醛然后在适合的溶剂中用适合的氧化剂处理分两步使制得的式(XXXII)化合物氧化成式(XXXIII)的羧酸。典型的单步条件包括在适合的溶剂如乙腈、二氯甲烷、甲苯或乙酸乙酯中，任选地在适合的催化剂如三氧化钌、氯化钌、2，2，6，6-四甲基哌啶基-1-氧游离基或铂存在下，任选地在催化剂如次氯酸钠、溴化钠或溴化钾存在下，任选地在水存在下，任选地在相转移催化剂如溴化四丁铵、氯化苄基三乙铵或氯化四丁铵存在下，任选地在无机碱如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或氢氧化钠存在下，任选地在其它添加剂如氯化钠存在下，用氧化剂如铬酸、高碘酸钠、三氧化铬、高锰酸钾、亚氯酸钠、次氯酸钠或氧处理所述伯醇。适合的两步条件包括：先在适合的溶剂中，任选地在其它氧化剂如N-甲基吗啉-N-氧化物存在下，用氧化剂如Swern试剂、过钌酸四丙铵、重铬酸吡啶鎓、氯铬酸吡啶鎓、三氧化硫-吡啶络合物或1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氢-1，2-benziodoxol-3(1H)-酮处理；然后在适合的溶剂如乙腈、二氯甲烷、甲苯或乙酸乙酯中，任选地在适合的催化剂如三氧化钌、氯化钌、2，2，6，6-四甲基哌啶基-1-氧游离基或铂存在下，任选地在附加催化剂如次氯酸钠、溴化钠或溴化钾存在下，任选地在水存在下，任选地在相转移催化剂如溴化四丁铵、氯化苄基三乙铵或氯化四丁铵存在下，任选地在无机碱如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或氢氧化钠存在下，任选地在其它添加剂如氯化钠存在下，用另一种适合的氧化剂如铬酸、高碘酸钠、三氧化铬、高锰酸钾、亚氯酸钠、次氯酸钠或氧处理所述中间产物醛。优选条件包括在水和磷酸二氢钠存在下在乙腈中用催化量的2，2，6，6-四甲基哌啶基-1-氧游离基处理式(XXXII)的醇，然后在升温下加入含水的次氯酸钠(催化量)和含水的亚氯酸钠。或者，在水、碳酸氢钠和催化量的溴化四丁铵存在下在二氯甲烷中用2，2，6，6-四甲基哌啶基-1-氧游离基(催化量)和次氯酸钠处理式(XXXII)的醇。
可用常规偶联条件使制得的式(XXXIII)的羧酸转化成式(XXXIV)的酰胺，例如用适合的活化剂任选地在催化剂存在下使所述酸活化，然后在适合的溶剂中用过量的下式的胺处理：
      HNR14R14
典型地，所述反应如下进行：在溶剂如THF、DMF、乙酸乙酯、乙腈、甲苯、丙酮或二氯甲烷中在0至100℃的温度下用活化剂如N’，N’-羰基二咪唑、亚硫酰氯、草酰氯或氯氧化磷处理所述酸1-20小时，然后在0至100℃下任选地在叔胺酸受体如三乙胺、乙基二异丙胺或N-甲基吗啉存在下加入所述胺或其酸加成盐。或者，在室温下使所述酸与1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸化物或N，N’-二环己基碳二亚胺反应，然后与1-羟基-7-氮杂苯并三唑或1-羟基苯并三唑水合物反应，再在THF、DMF、乙酸乙酯、乙腈、甲苯、丙酮或二氯甲烷中在过量的4-甲基吗啉、三乙胺或乙基二异丙胺存在下与所述胺反应。所述反应也可通过所述酸与六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(吡咯烷基)磷鎓、六氟磷酸一溴三吡咯烷基磷鎓或Mukaiyama’s试剂(碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓)和所述胺在4-甲基吗啉、三乙胺或乙基二异丙胺存在下在THF、DMF、二氯甲烷或乙酸乙酯中在室温下反应进行。优选先在乙酸乙酯中用N’，N’-羰基二咪唑处理所述酸，然后在THF中加入所述胺进行所述反应。
可在常规酯水解条件下使制得的式(XXXIV)化合物水解提供式(XXXV)的羧酸，例如用碱金属碱在适合的溶剂中在水存在下任选地在升温下，然后用酸处理产生羧酸。在一典型反应中，所述反应用氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾在溶剂如含水乙醇、甲醇、异丙醇、丁醇、工业甲基化酒精、四氢呋喃、DMF、1，2-二甲氧基乙烷中在0至100℃下进行。优选所述反应用氢氧化钠在甲醇和水的混合物中在20-65℃下进行。
可用常规的偶联条件使制得的式(XXXV)的酸转化成式(XXI)的酰胺，例如用适合的活化剂任选地在催化剂存在下使所述酸活化，然后在适合的溶剂中用过量的下式的胺处理：
    R15NH-X-NR2-Y-NR3R4
         (XVIII)
在一典型方法中，在溶剂如THF、DMF、乙酸乙酯、乙腈、甲苯、丙酮或二氯甲烷中在0至100℃的温度下用活化剂如N’，N’-羰基二咪唑、亚硫酰氯、草酰氯或氯氧化磷处理所述酸，然后在0至100℃下任选地在叔胺如三乙胺、乙基二异丙胺或N-甲基吗啉存在下加入所述胺或其酸加成盐。或者，在室温下使所述酸与1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸化物或N，N’-二环己基碳二亚胺反应，然后与1-羟基-7-氮杂苯并三唑或1-羟基苯并三唑水合物反应，再在THF、DMF、乙酸乙酯、乙腈、甲苯、丙酮或二氯甲烷中在过量的4-甲基吗啉、三乙胺或乙基二异丙胺存在下与所述胺反应。所述反应也可通过所述酸与六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(吡咯烷基)磷鎓、六氟磷酸一溴三吡咯烷基磷鎓或Mukaiyama’s试剂(碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓)和所述胺在4-甲基吗啉、三乙胺或乙基二异丙胺存在下在THF、DMF、二氯甲烷或乙酸乙酯中在室温下反应进行。优选先在二氯甲烷中用N’，N’-羰基二咪唑处理所述酸，然后在室温下在酸受体如三乙胺存在下加入所述胺(任选地以适合的酸加成盐如盐酸盐形式)进行所述反应。
式(XXXIII)的化合物也可如反应式5中所示制备。
                       反应式5
Figure A20061000458800621
可使式(XXXI)的三醇选择性地氧化提供式(XXXVII)的二醇，典型地在催化量的2，2，6，6-四甲基哌啶基-1-氧基游离基和溴离子(以溴化钠、溴化钾或溴化四烷基铵形式提供)存在下使用选择性氧化剂如次氯酸钠，或者在铂催化剂存在下，在适合的溶剂如水、乙腈、二氯甲烷、甲苯或乙酸乙酯中或在有机溶剂和水以及相转移催化剂如溴化四丁铵、氯化四丁铵或氯化苄基三乙铵的混合物中使用氧气。
式(XXXVII)的二醇可用适合的保护基保护。所述保护基为1，1-二甲基亚甲基时，此反应可通过在酸性试剂存在下与丙酮或丙酮衍生物反应实现。在一典型反应中，在酸如盐酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、硫酸、磷酸或三氟乙酸存在下，在溶剂如丙酮、甲苯、二氯甲烷或四氢呋喃中，任选地在升温下，使所述二醇与丙酮或丙酮的缩酮如2，2-二甲氧基丙烷或两者的组合反应。
其中R5A为CONR14R14的式(XXI)化合物也可如反应式6中所示制备。
                   反应式6
Figure A20061000458800631
                反应式6(续)
Figure A20061000458800641
在一典型方法中，在常规条件下使其中R5A为CH2OR23(其中R21-23为适合的保护基如乙酰基)的式(XXI)化合物脱保护，例如在适合的醇溶剂中，任选地在另一种溶剂如1，2-二甲氧基乙烷存在下，任选地在水存在下，任选地在升温下，用碱如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、乙醇钠、甲醇钠或叔丁醇钾处理。
制得的式(XXXVIII)化合物可在常规条件下选择性地保护。其中R21和R22合起来代表1，1-二甲基亚甲基时，可在酸如盐酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、硫酸、磷酸或三氟乙酸存在下，在溶剂如丙酮、甲苯、二氯甲烷或四氢呋喃中，任选地在升温下，使所述三醇与丙酮或丙酮的缩酮如2，2-二甲氧基丙烷或两者的组合进行反应实现。
或者，可通过选择性酶水解例如用适合的脂肪酶，使式(XXI)的化合物直接转化成式(XXXIX)的化合物。
可用前面针对式(XXXII)至(XXXIII)化合物的转化所述的类似条件使式(XXXIX)的醇氧化成式(XXXX)的酸。
可用前面针对式(XXXIII)至(XXXIV)化合物的转化所述的类似条件使式(XXXX)的酸转化成式(XXI)的酰胺。
4.其中Y为CS的式(I)化合物可通过下式的化合物：
    Z5CSZ6
其中Z5和Z6均为适合的离去基团，
与式(II)的化合物反应，然后使得到的下式的中间体：
与下式的胺反应制备：
    R3R4NH。
Z5和Z6可相同或不同，典型地选自-S(C1-C6烷基)或1H-咪唑-1-基
5.其中Y为SO2的式(I)化合物可通过下式的化合物：
    R3R4NSO2Z7
      (XXVII)
其中Z7为离去基团，
与式(II)的化合物反应制备，所述反应任选地在酸受体存在下进行。
式(XXVII)的化合物可通过常规活化方法由下式的化合物制备：
    R3R4NSO3H
      (XXVIII)，
例如Z7为Cl时使用PCl5。式(XXVIII)的化合物可通过氯磺酸与下式的胺反应制备：
    R3R4NH。
6.其中Y为C＝N(CN)的式(I)化合物可通过下式的化合物：
    Z8C＝N(CN)Z9
      (XXIX)
其中Z8和Z9均为离去基团，
与式(II)的化合物反应，然后使得到的下式的中间体：
Figure A20061000458800661
与下式的胺反应制备：
    R3R4NH。
Z8和Z9可相同或不同，例如-S(C1-C6烷基)，优选-SCH3。在一典型方法中，在适合的溶剂如乙醇中的溶液用二甲氰基硫代亚氨基氨基甲酸酯处理式(II)化合物，优选在室温下进行。所述反应基本上结束时，加入式R3R4NH的胺，加热所述反应混合物，优选在回流下，以提供所要产物。
7.式(I)的任何化合物均可通过式(XIV)的酯与下式的胺反应制备：
R15NH-X-NR2-Y-NR3R4
    (XVIII)
所述反应任选地在升温下、任选地在惰性溶剂如1，2-二甲氧基乙烷或2-甲氧基乙基醚中、任选地在加压下进行。优选所述反应在不存在溶剂的情况下在100-120℃的温度下进行。
以上所有反应和上述方法中所用新起始原料的制备都是常规的，根据在先文献及其实施例和制备，适合于其操作或制备的试剂和反应条件以及所需产物的分离方法均为本领域技术人员公知。特别地，适合的保护和脱保护方法为本领域公知，例如Greene et al.，“Protective Groups in Organic Synthesis”，Third Edition，JohnWiley & Sons Ltd.中所述。
适当时，很容易通过式(I)化合物和所需酸或碱的溶液一起混合制备式(I)化合物的药学上可接受的盐。所述盐可从溶液中沉淀而通过过滤收集，也可通过溶剂的蒸发回收。
式(I)化合物的抗炎性通过其指示A2a受体激动活性的抑制中性白细胞功能的能力证明。其通过测定分析中所述化合物的分布来评定，在上述的分析中，测定由fMLP活化的中性白细胞产生的超氧化物。用葡聚糖沉降然后通过Ficoll-Hypaque溶液离心分离从人体周围血液中分离的中性白细胞。通过用冰冷的蒸馏水溶胞除去粒性白细胞粒中的任何污染红细胞。在引发浓度的松胞菌素B存在下由fMLP诱导中性白细胞产生超氧化物。所述测定中包含腺苷脱氨酶以除去可能抑制超氧化物生产的任何内生腺苷。从所述分析缓冲液内细胞色素C的减少通过比色法监测所述化合物对所述fMLP-诱导反应的影响。通过与对fMLP的对照反应相比达到50％抑制率(IC50)的浓度评定所述化合物的效力。
式(I)化合物可单独给药，但一般与根据给药途径和标准药学实践选择的适合药用赋形剂、稀释剂或载体混合给药。
例如，式(I)化合物可以片剂、胶囊、散粒、凝胶体、薄膜、卵剂(ovules)、酏剂、溶液或悬浊剂形式口服、口腔或舌下给药，其可含有调味或着色剂，立即-、延迟-、改良-、持续-、脉动-或控制地释放施用。式(I)化合物也可以快速分散或快速溶解剂型或以高能分散或包衣颗粒形式给药。需要时，式(I)化合物的适合制剂可为有包衣或无包衣形式。
这种固体药物组合物例如片剂可含有赋形剂如微晶质纤维素、乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸氢钙(dibasic calcium phosphate)、甘氨酸和淀粉(优选玉米、马铃薯或木薯淀粉)；崩解剂如淀粉乙醇酸钠、croscarmellose sodium和某些复合硅酸盐；以及颗粒粘合剂如聚乙烯基吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、蔗糖、明胶和阿拉伯胶。此外，还可包含润滑剂如硬脂酸镁、硬脂基富马酸钠、月桂基硫酸钠、硬脂酸、山萮酸甘油酯和滑石。
一般实施例
所述片剂典型地含有0.01至500mg活性化合物，同时药片重量可在50至1000mg的范围内。下面举例说明一10mg片剂配方的例子：
成分                   ％w/w
式(I)化合物或盐         10.000*
乳糖                    64.125
淀粉                    21.375
Croscarmellose sodium   3.000
硬脂酸镁                1.500
*按药物活性调节的量。
所述片剂可通过标准方法例如直接压缩法或湿或干粒化法生产。所述片剂芯可涂有适合的包衣。
类似形式的固体组合物可也在明胶或HPMC胶囊中用作填料。在此方面优选的赋形剂包括乳糖、淀粉、纤维素、奶糖或高分子量聚乙二醇。对于水悬浊剂和/或酏剂，可使式(I)化合物与各种甜味或调味剂、着色物质或染料、乳化和/或悬浮剂、稀释剂如水、乙醇、丙二醇或甘油、及其组合物混合。
式(I)化合物也可以非肠道给药，例如静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌肉内或皮下给药，或者可通过输注或无针注射技术给药。对于这些非肠道给药而言，它们最好以无菌水溶液形式使用，可含有其它物质例如共溶剂和/或足以使所述溶液与血液等渗的盐或葡萄糖。需要时，所述水溶液应被适当地缓冲(优选至pH3-9)。通过本领域技术人员公知的标准制药技术很容易完成在无菌条件下制备适合的非肠道剂型。
对于病人口服和非肠道给药而言，式(I)化合物的日剂量通常为0.00001至100mg/kg，优选0.0001至100mg/kg(以单剂量或分剂量)。
因此，式(I)化合物的片剂或胶囊可含有0.01至500mg活性化合物，一次服用或适当时每次服用两或多个。无论如何，医生将确定最适合于任何个体患者的实际剂量，将随患者的年龄、体重和反应而改变。上述剂量是平均情况的举例说明。当然有应得更高或更低剂量范围的个别情况，也在本发明范围内。
式(I)化合物也可鼻内或通过吸入法给药，并且可以便于以干粉吸入器或由加压容器、泵、喷射器、雾化器(优选用电氢动力(electrohydronamics)产生细雾的雾化器)或喷雾器产生的气溶胶雾形式输送，其可使用或不使用适合的推进剂例如二氯二氟甲烷、三氯一氟甲烷、二氯四氟乙烷、氢氟链烷烃如1，1，1，2-四氟乙烷(HFA134-A[注册商标])或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA 227EA[注册商标])、二氧化碳、进一步全氟代烃如Perflubron(注册商标)或其它适合的气体。在加压气雾剂的情况下，所述剂量单位可通过设置输送计量量的阀确定。所述加压容器、泵、喷射器、雾化器或喷雾器可含有所述活性化合物的溶液或悬浮液，例如使用乙醇(任选地含水乙醇)或适用于分散、溶解或延长释放的试剂和所述推进剂的混合物作溶剂，可还含有润滑剂例如脱水山梨醇三油酸酯。用于吸入器或吹入器的胶囊、水泡眼(blisters)或药筒(例如由明胶或HPMC制成)可制成含有式(I)化合物、适合的粉末基料如乳糖或淀粉和改性剂如1-亮氨酸、甘露醇或硬脂酸镁的粉末混合物。
适用于用电氢动力产生细雾的雾化器的溶液制剂可含有1μg至10mg式(I)化合物或其盐，实际体积可在1至100μl范围内改变。典型配方可包含式(I)化合物或其盐、丙二醇、无菌水、乙醇和氯化钠。
气雾剂或干粉配方优选配置成输送给患者的每次计量的剂量或“一喷”含有1至4000μg的式(I)化合物。使用气雾剂的总日剂量在1μg至20mg的范围内，可以单剂量给药，或更常见地以分剂量给药。
或者，式(I)化合物也可以栓剂或阴道环形式给药，也可以洗剂、溶液、霜剂、软膏或散粉形式局部施用。式(I)化合物也可经皮肤给药，例如使用皮肤贴片。它们也可通过肺、阴道或直肠途径给药。
用于局部皮肤施用时，式(I)化合物可配制成含有所述活性化合物的适合软膏，所述活性化合物悬浮或溶解于例如以下一种或多种混合物中：矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，可配制成适合的洗剂或霜剂，悬浮或溶解于例如以下一种或多种的混合物中：矿物油、脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚乙二醇、液体石蜡、多乙氧基醚60、鲸蜡酯蜡、鲸蜡醇(cetearylalcohol)、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。
式(I)化合物还可与环糊精组合使用。已知环糊精与药物分子形成包合和非包合络合物。形成药物-环糊精络合物可改变药物分子的溶解度、溶解速率、生物利用率和/或稳定性。药物-环糊精络合物普遍适用于大多数剂型和给药途径。代替直接与药物络合，环糊精也可用作辅助添加剂，例如用作载体、稀释剂或增溶剂。最常用的是α-、β-和γ-环糊精，适合的例子描述在WO-A-91/11172、WO-A-94/02518和WO-A-98/55148中。
应理解本文中所有的治疗包括治愈的、姑息性的和预防性的治疗。
因此，本发明提供：
(i)式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；
(ii)式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的制备方法；
(iii)包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体的药物组合物；
(iv)用作药物的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或组合物；
(v)式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或组合物用于制备具有A2a受体激动活性的药物的用途；
(vi)式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或组合物用于制备具抗炎剂的用途；
(vii)式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或组合物用于制备具用于治疗呼吸疾病的药物的用途；
(viii)如(vii)中所述用途，其中所述疾病选自成人呼吸窘迫综合症(ARDS)、支气管炎、慢性支气管炎、慢性梗阻性肺病、囊肿性纤维化、哮喘、肺气肿、支气管扩张、慢性窦炎和鼻炎；
(ix)式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或组合物用于制备用于治疗脓毒性休克、雄性勃起机能障碍、男性因素不育症、女性因素不育症、高血压、中风、癫痫、脑局部缺血、周围性血管疾病、局部缺血再灌注损伤、糖尿病、风湿性关节炎、多发性硬化、牛皮癣、皮炎、过敏性皮炎、湿疹、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、炎症性肠病、幽门螺杆菌胃炎、非幽门螺杆菌胃炎、非甾族抗炎药物诱发的对胃肠道的损伤或精神病、或用于伤口愈合的药物的用途；
(x)一种用A2a受体激动剂治疗包括人类的哺乳动物的治疗方法，包括用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或组合物治疗所述哺乳动物；
(xi)一种治疗包括人类的哺乳动物的炎性疾病的治疗方法，包括用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或组合物治疗所述哺乳动物；
(xii)一种治疗包括人类的哺乳动物的呼吸疾病的治疗方法，包括用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或组合物治疗所述哺乳动物；
(xiii)如(xii)中所述方法，其中所述疾病选自成人呼吸窘迫综合症(ARDS)、支气管炎、慢性支气管炎、慢性梗阻性肺病、囊肿性纤维化、哮喘、肺气肿、支气管扩张、慢性窦炎和鼻炎；
(xiv)一种治疗包括人类的哺乳动物的脓毒性休克、雄性勃起机能障碍、男性因素不育症、女性因素不育症、高血压、中风、癫痫、脑局部缺血、周围性血管疾病、局部缺血再灌注损伤、糖尿病、风湿性关节炎、多发性硬化、牛皮癣、皮炎、过敏性皮炎、湿疹、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、炎症性肠病、幽门螺杆菌胃炎、非幽门螺杆菌胃炎、非甾族抗炎药物诱发的对胃肠道的损伤或精神病、或用于伤口愈合的治疗方法，包括用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或组合物治疗所述哺乳动物；和
(xv)本文中公开的一些新中间体。
以下实施例和制备中，“THF”意指四氢呋喃，“DMSO”意指二甲亚砜，“TLC”意指薄层色谱法。
以下实施例说明式(I)化合物的制备：
实施例1
6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙氨基)羰 基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}-N-{2-[({[2-(1-哌啶基)乙基]氨基} 羰基)氨基]乙基}-9H-嘌呤-2-甲酰胺
使N-(2-氨基乙基)-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙氨基)羰基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}-9H-嘌呤-2-甲酰胺(制备10)(90mg，0.15mmol)和N-[2-(1-哌啶基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酰胺(制备18)(36mg，0.16mmol)溶于二氯甲烷(3ml)。加入甲苯(4ml)和异丙醇(1ml)，通过在常压下蒸发除去所述二氯甲烷。剩余溶液在回流下加热4小时。TLC分析显示所述反应不完全，因而再加入N-[2-(1-哌啶基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酰胺(25mg，0.11mmol)，继续加热4小时。在减压下除去溶剂，残留物通过柱色谱法提纯，在硅胶上用二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水(90∶10∶1体积比)洗脱。使含产物的馏分蒸发，所得固体用乙醚研制，过滤，干燥，得到白色粉末形式的标题化合物(60mg)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.20(1H，s)，7.35-7.20(10H，m)，5.90(1H，m)，4.90-4.60(4H，m)，4.40(2H，m)，3.60-3.00(8H，m)，2.45-2.25(6H，m)，1.60-1.40(6H，m)，1.00(3H，t).
LRMS(热喷涂)：m/z[MH+]729.
实施例2
N-{2-[({[2-(二异丙氨基)乙基]氨基}羰基)氨基]乙基}6-[(2，2- 二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙氨基)羰基]-3，4-二羟 基四氢-2-呋喃基}-9H-嘌呤-2-甲酰胺
使N-(2-氨基乙基)-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙氨基)羰基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}-9H-嘌呤-2-甲酰胺(制备10)(90mg，0.16mmol)和N-[2-(二异丙氨基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酰胺(制备19)(40mg，0.17mmol)溶于二氯甲烷(3ml)。加入甲苯(4ml)和异丙醇(1ml)，通过在常压下蒸发除去所述二氯甲烷。剩余溶液在回流下加热4小时。TLC分析显示所述反应不完全，因而再加入N-[2-(二异丙氨基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酰胺(30mg，0.13mmol)，继续加热4小时。在减压下除去溶剂，残留物通过柱色谱法提纯，在硅胶上用二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水(90∶10∶1体积比)洗脱，得到白色固体形式的标题化合物(60mg)
1H-NMR(400MHz，CDCl3+CD3OD)δ：8.15(1H，s)，7.30-7.10(10H，m)，6.15(1H，m)，4.70-4.50(3H，m)，4.40-4.30(3H，m)，3.60-3.10(6H，m)，3.05-2.85(4H，m)，2.45(2H，m)，1.00-0.85(15H，m).
LRMS(热喷涂)：m/z[MH+]745.
实施例3
9-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)四氢-2-呋喃 基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-N-{2-[({[2-(1-哌啶基)乙基]氨基} 羰基)氨基]乙基}-9H-嘌呤-2-甲酰胺
使N-(2-氨基乙基)-9-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)四氢-2-呋喃基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-甲酰胺(制备17)(90mg，0.17mmol)和N-[2-(1-哌啶基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酰胺(制备18)(40mg，0.18mmol)溶于甲苯(4ml)和异丙醇(1ml)的混合物中，将所述溶液在回流下加热4小时。在减压下除去溶剂，残留物通过柱色谱法提纯，在硅胶上用二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水(85∶15∶1.5体积比)洗脱。使含产物的馏分蒸发，所得固体用乙醚研制，过滤，干燥，得到白色粉末形式的标题化合物(85mg)
1H-NMR(400MHz，CDCl3+CD3OD)δ：7.95(1H，s)，7.35-7.15(10H，m)，5.85(1H，m)，4.85(1H，m)，4.40-4.20(5H，m)，4.00(1H，m)，3.80(1H，m)，3.60(1H，m)，3.50-3.30(3H，m)，3.10(2H，m)，2.35-2.15(6H，m)，1.50-1.30(6H，m).
LRMS(热喷涂)：m/z[MH+]688.
实施例4
9-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)四氢-2-呋喃 基]-N-{2-[({[2-(二异丙氨基)乙基]氨基}羰基)氨基]乙 基}-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-甲酰胺
Figure A20061000458800751
使N-(2-氨乙基)-9-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)四氢-2-呋喃基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-甲酰胺(制备17)(90mg，0.17mmol)和N-[2-(二异丙氨基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酰胺(制备19)(50mg，0.19mmol)溶于甲苯(4ml)和异丙醇(1ml)的混合物中，将所述溶液在回流下加热4小时。在减压下除去溶剂，残留物通过柱色谱法提纯，在硅胶上用二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水(85∶15∶1.5体积比)洗脱。使含产物的馏分蒸发，所得固体用乙醚研制，过滤，干燥，得到白色粉末形式的标题化合物(85mg)
1H-NMR(400MHz，CDCl3+CD3OD)δ：8.00(1H，s)，7.30-7.10(10H，m)，5.85(1H，m)，4.75(1H，m)，4.40-4.20(4H，m)，4.15(1H，m)，3.95(1H，m)，3.80(1H，m)，3.60-3.30(4H，m)，3.05-2.85(4H，m)，2.45(2H，m)，0.90(12H，d).
LRMS(热喷涂)：m/z[MH+]704.
实施例5
6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙氨基)羰 基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}-N-{2-[({[2-(4-异丙基-1-哌啶基) 乙基]氢基}羰基)氨基]乙基}-9H-嘌呤-2-甲酰胺
Figure A20061000458800761
通过与实施例1类似的方法由N-(2-氨基乙基)-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙氨基)羰基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}-9H-嘌呤-2-甲酰胺(制备10)和N-[2-(4-异丙基-1-哌啶基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酰胺(制备22)制备。
1H-NMR(400MHz，CD3OD/CDCl3)δ：8.10(1H，s)，7.30-7.10(10H，m)，5.95(1H，d)，4.75(1H，br s)，4.50-4.20(5H，m)，3.50-3.40(2H，m)，3.20(1H，m)，3.10(2H，m)，2.80(2H，m)，2.25(2H，m)，1.80(2H，m)，1.55(2H，m)，1.30(1H，m)，1.10(2H，m)，0.95(3H，t)，0.90(1H，m)，0.80(6H，d).
LRMS(热喷涂)：m/z[MH+]772.
实施例6
N-(2-{[({2-[环戊基(异丙基)氨基]乙基}氨基)羰基]氨基}乙 基)-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-[(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙氨基)羰 基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}-9H-嘌呤-2-甲酰胺
Figure A20061000458800771
通过与实施例1类似的方法由N-(2-氨基乙基)-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙氨基)羰基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}-9H-嘌呤-2-甲酰胺(制备10)和N-{2-[环戊基(异丙基)氨基]乙基}-1H-咪唑-1-甲酰胺(制备26)制备。
1H-NMR(400MHz，CD3OD/CDCl3)δ：8.15(1H，s)，7.35-7.15(10H，m)，6.10(1H，m)，4.70(2H，m)，4.55(1H，m)，4.40-4.30(3H，m)，3.60-2.90(10H，m)，2.60-2.40(2H，m)，1.70-1.20(8H，m)，1.00-0.90(9H，m).
实施例7
N-(2-{[({2-[环己基(异丙基)氨基]乙基}氨基)羰基]氨基}乙 基)-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙氨基)羰 基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}-9H-嘌呤-2-甲酰胺
通过与实施例1类似的方法由N-(2-氨基乙基)-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙氨基)羰基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}-9H-嘌呤-2-甲酰胺(制备10)和N-{2-[环己基(异丙基)氨基]乙基}-1H-咪唑-1-甲酰胺(制备29)制备。
1H-NMR(400MHz，CD3OD/CDCl3)δ：8.10(1H，s)，7.30-7.10(10H，m)，6.05(1H，m)，4.70-4.55(2H，m)，4.45(1H，m)，4.40-4.25(3H，m)，3.60-2.90(10H，m)，2.60-2.40(3H，m)，1.75-1.60(4H，m)，1.50(1H，m)，1.20-1.05(6H，m)，1.00-0.90(9H，m).
LRMS(热喷涂)：m/z[MH+]786.
实施例8
6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙氨基)羰 基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}-N-{2-[({[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基] 氨基}羰基)氨基]乙基}-9H-嘌呤-2-甲酰胺
Figure A20061000458800791
通过与实施例1类似的方法由N-(2-氨基乙基)-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙氨基)羰基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}-9H-嘌呤-2-甲酰胺(制备10)和N-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]-1H-咪唑-1-甲酰胺(制备30)制备。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.40(1H，m)，8.00(1H，d)，8.05(1H，d)，7.45(1H，m)，7.40-7.30(4H，m)，7.25-7.20(4H，m)，7.10(2H，m)，6.70(1H，d)，6.55(1H，m)，6.10(1H，m)，4.50-4.35(4H，m)，4.00(2H，m)，3.65(1H，m)，3.50(2H，m)，3.4(2H，m)，3.30(1H，m)，3.25(1H，m)，2.85(2H，m)，1.80(2H，m)，1.30(2H，m)，1.00(3H，m).
LRMS(热喷涂)：m/z[MH+]778.
实施例9-27
下表所列实施例的化合物通过与实施例1类似的方法用适合的胺和咪唑烷(imidazolide)原料制备。
表1显示出化合物的结构，表2显示出每个化合物的分析数据。
表1中术语“n-Bu”意指正丁基。
用于实施例13、24和25的咪唑烷原料可如Monatsh.Chem.，88，35(1957)中所述制备。
用于实施例14和26的咪唑烷原料可如J.Chem.Soc.PerkinTrans.1，11，1205(1996)中所述制备。
用于实施例15的咪唑烷原料可如Justus Liebigs Ann.Chem.，648，72(1961)中所述制备。
                           表1
Figure A20061000458800811
Figure A20061000458800831
Figure A20061000458800851
Figure A20061000458800861
                                    表2
  实施例号  1H-NMR(400MHz)+溶剂   LRMS(电喷涂)：m/z
9   (CDCl3/CD3OD)δ：8.10(1H，s)，7.30-7.10(10H，m)，6.00(1H，d)，4.80(1H，br s)，4.60-4.25(5H，m)，3.50-3.40(2H，m)，3.20(1H，m)，3.10(2H，m)，2.45(2H，m)，2.35(2H，m)，1.40-1.35(4H，m)，1.20(4H，m)，1.00(3H，t)，0.80(6H，t). [MH+]773
10   (CDCl3/CD3OD)δ：8.35(1H，m)，7.90(1H，m)，7.30-7.10(15H，m)，5.95(1H，m)，5.20(1H，m)，4.75(1H，m)，4.55-4.45(2H，m)，4.40-4.20(3H，m)，3.60-3.20(10H，m)，2.65(1H，m)，2.50(1H，m)，2.00-1.80(2H，m)，1.70-1.55(2H，m)，1.20(1H，m)，1.05-0.90(3H，m). [MH+]792
11   (CDCl3/CD3OD)δ：8.10(1H，s)，7.30-7.10(15H，m)，6.05(1H，m)，4.70-4.55(2H，m)，4.45(1H，m)，4.40-4.25(3H，m)，3.55-3.15(8H，m)，3.00-2.80(3H，m)，2.45(1H，m)，1.00-0.90(9H，m). [MH+]794
12   (CDCl3/CD3OD)δ：8.35(1H，br s)，8.10(1H，s)，7.30-7.10(15H，m)，6.05(1H，m)，4.75(1H，br s)，4.65(1H，br s)，4.50(1H，m)，4.40-4.20(3H，m)，3.60-3.10(10H，m)，3.00-2.85(2H，m)，2.75(2H，m)，1.80(2H，m)，1.50(2H，m)，1.40-1.10(3H)，0.90(3H，m). [MH+]806
13   (CDCl3/CD3OD)δ：8.10(1H，s)，7.30-7.05(15H，m)，6.00(1H，br s)，4.50(2H，br s)，4.45(1H，s)，4.35-4.20(6H，m)，3.50-3.15(6H，m)，0.95(3H，t). [MH+]708[MNa+]730
14   (CDCl3/CD3OD)δ：8.40(1H，br s)，8.15(1H，s)，7.30-7.00(15H，m)，6.10(1H，br s)，4.65-4.50(3H，m)，4.35-4.20(3H，m)，3.60-3.15(6H，m)，2.60(2H，m)，0.95(3H，t). [MH+]722，[MNa+]744
15   (CDCl3/CD3OD)δ：8.15(1H，s)，7.30-7.10(10H，m)，6.05(1H，m)，4.70-4.20(6H，m)，3.60-3.20(7H，m)，1.70(2H，m)，1.60-1.40(3H，m)，1.20(2H，m)，1.00-0.90(6H，m). [MH+]700，[MNa+]722
16   (CDCl3/CD3OD)δ：8.05(1H，s)，7.30-7.00(13H，m)，6.90(1H，m)，6.00(1H，m)，4.70-4.60(2H，m)，4.40-4.20(4H，m)，3.70-3.60(2H，m)，3.55-3.10(8H，m)，2.90-2.60(6H，m)，0.90(3H，m). [MH+]778
17   (CD3OD)δ：8.10(1H，s)，7.30-7.05(15H，m)，6.00(1H，br s)，4.50(2H，br s)，4.45(1H，s)，4.35-4.20(6H，m)，3.50-3.15(6H，m)，0.95(3H，t). [MH+]598，[MNa+]620
18   (CDCl3/CD3OD)δ：8.60(1H，br s)，8.15(1H，s)，7.30-7.15(10H，m)，6.05(1H，d)，4.80(1H，br s)，4.50-4.30(5H，m)，3.60-3.15(8H，m)，2.45-2.35(6H，m)，1.70(2H，m)，1.55(4H，m)，1.40(2H，m)，1.05(3H，t). [MH+]744
19   (CDCl3/CD3OD)δ：8.15(1H，s)，7.30-7.10(10H，m)，6.05(1H，m)，4.70(1H，m)，4.45(2H，m)，4.40-4.20(3H，m)，3.50-3.10(6H，m)，3.05-2.90(4H，m)，2.45(2H，m)，1.70(2H，m)，1.00-0.90(15H，m). [MH+]760
20   (CDCl3/CD3OD)δ：8.50(1H，s)，7.95(1H，s)，7.40-7.20(10H，m)，6.50(1H，m)，4.80(1H，m)，4.60-4.35(3H，m)，4.30-4.20(2H，m)，3.80(1H，m)，3.60(1H，m)，3.40-3.20(3H，m)，2.60-2.40(6H，m)，2.15-2.00(4H，m)，1.65-1.20(10H，m)，1.20(3H，t). [MH+]
21   (CDCl3/CD3OD)δ：8.30(1H，s)，7.85(1H，m)，7.30-7.10(10H，m)，6.10(1H，m)，4.60(1H，m)，4.50(1H，m)，4.35(2H，m)，4.20(2H，m)，3.80(1H，m)，3.50-3.20(3H，m)，3.10(2H，m)，2.90(2H，m)，2.50(2H，m)，2.00(4H，m)，1.40-1.20(4H，m)，1.05(3H，t)，1.00-0.90(12H，m). [MH+]800
22   (CD3OD)δ：8.40(1H，s)，7.30-7.10(10H，m)，6.10(1H，m)，4.80(1H，m)，4.50-4.25(5H，m)，4.05(1H，m)，3.90(2H，m)，3.40-2.90(8H，m)，2.60(2H，m)，1.90(2H，m)，1.50(2H，m)，1.10-1.00(15H，m). [MH+]786
23   (CD3OD)δ：8.40(1H，s)，7.30-7.10(10H，m)，6.10(1H，m)，4.80(1H，m)，4.50-4.25(7H，m)，4.05(1H，m)，3.70(1H，m)，3.60-3.10(8H，m)，2.60(2H，m)，2.15(1H，m)，2.10(1H，m)，1.10-1.00(15H，m). [MH+]771
24   (CD3OD)δ：8.40(1H，s)，7.40-7.10(15H，m)，6.70(1H，m)，6.10(1H，m)，4.60(1H，m)，4.45(2H，m)，4.50-4.30(4H，m)，3.80(1H，m)，3.60-3.20(7H，m)，2.30(1H，m)，2.10(1H，m)，1.05(3H，t). [MH+]735
25   (CD3OD)δ：8.20(1H，s)，7.30-7.10(15H，m)，5.95(1H，m)，4.70-4.40(4H，m)，4.30-4.20(4H，m)，3.80(1H，m)，3.55(1H，m)，3.30-3.00(4H，m)，2.00-1.80(2H，m)，2.40(2H，m)，1.10(3H，t). [M-H+]746
26   (CD3OD)δ：8.40(1H，s)，7.40-7.10(15H，m)，6.10(1H，m)，4.60-4.20(7H，m)，3.70(1H，m)，3.50-3.20(6H，m)，2.80(2H，m)，2.25(1H，m)，2.00(1H，m)，1.00(3H，t). [M-H+]746
27   (CD3OD)δ：8.40(1H，s)，8.00(1H，m)，7.50(1H，m)，7.35-7.20(8H，m)，7.10(2H，m)，6.80(1H，m)，6.60(1H，m)，6.05(1H，m)，4.60-4.15(8H，m)，3.80-3.65(2H，m)，3.50-3.20(4H，m)，2.85(2H，m)，2.25(1H，m)，2.00(1H，m)，1.85(2H，m)，1.45(2H，m)，1.00(3H，t). [M-H+]802
实施例28
(2S，3S，4R，5R)-5-{2-({(3R)-3-[({[2-(二异丙氨基)乙基]氨基} 羰基)氨基]吡咯烷基}-羰基)-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤 -9-基}-N-乙基-3，4-二羟基四氢-2-呋喃甲酰胺
Figure A20061000458800931
将6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙氨基)羰基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}-9H-嘌呤-2-甲酸(制备39)(200mg，0.37mmol)、N-[2-(二异丙氨基)乙基]-N’-[(3R)-吡咯烷基]脲(制备44)(106mg，0.41mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸化物(79mg，0.41mmol)和1-羟基苯并三唑(5mg，0.037mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液在室温下搅拌14小时。加入水(1ml)，分离有机层。水相用二氯甲烷(2×1ml)萃取，混合的萃取液经无水硫酸镁干燥。在减压下使溶剂蒸发，残留物通过柱色谱法提纯，在硅胶上用二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水(90∶10∶1体积比)至二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水(80∶20∶1体积比)的梯度体系洗脱。适当的馏分蒸发后，残留物用乙醚研制，过滤，干燥，得到白色固体形式的目标化合物(0.1g，35％)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.25(1H，s)，7.30-7.10(10H，m)，5.95(1H，m)，4.70(1H，m)，4.45(2H，m)，4.30-4.10(4H，m)，3.70-3.40(4H，m)，3.30-3.00(7H，m)，2.50(2H，m)，2.20(2H，m)，1.80(1H，m)，1.10-0.90(15H，m).
LRMS：m/z[MH+]771.
实施例29
(2S，3S，4R，5R)-5-{2-({(3S)-3-[({[2-(二异丙氨基)乙基]氨基} 羰基)氨基]吡咯烷基}-羰基)-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤 -9-基}-N-乙基-3，4-二羟基四氢-2-呋喃甲酰胺
Figure A20061000458800941
通过与实施例28相同的方法由6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙氨基)羰基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}-9H-嘌呤-2-甲酸(制备39)和N-[2-(二异丙氨基)乙基]-N’-[(3S)-吡咯烷基]脲(制备45)制备。得到白色粉末状的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.25(1H，s)，7.30-7.10(10H，m)，5.95(1H，m)，4.70(1H，m)，4.45(2H，m)，4.30-4.10(4H，m)，3.80-3.60(4H，m)，3.10-2.90(7H，m)，2.55(1H，m)，2.40(1H，m)，2.30(2H，m)，1.85(1H，m)，1.60(2H，m)，1.10-0.90(15H，m).
LRMS：m/z[M-H+]769.
实施例30
6-{[2，2-双(3-甲基苯基)乙基]氨基}-N-{2-[({[2-(二异丙氨基) 乙基]氨基}羰基)-氨基]乙基}-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙氨基)羰 基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}-9H-嘌呤-2-甲酰胺
使(2R，3R，4S，5S)-4-(苯甲酰氧基)-2-(6-{[2，2-双(3-甲基苯基)乙基]氨基}-2-碘-9H-嘌呤-9-基)-5-[(乙氨基)羰基]四氢-3-呋喃基苯甲酸酯(制备48)(200mg，0.24mmol)、N-(2-氨基乙基)-N’-[2-(二异丙氨基)乙基]脲(制备52)(270mg，1.18mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(27mg，0.024mmol)的THF(5ml)溶液在60℃和345kPa下在一氧化碳气氛下羰基化14小时。TLC分析显示出所要产物以及部分被保护的物质。为完全脱除所述苯甲酸酯保护基，在减压下使溶剂蒸发，残留物溶于甲醇(10ml)，加入碳酸钠(10mg)，将所述混合物在室温下搅拌24小时。再在减压下使溶剂蒸发，残留物通过柱色谱法提纯，在硅胶上用二氯甲烷∶甲醇(90∶10体积比)至二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水(90∶10∶1体积比)的梯度体系洗脱。适当的馏分蒸发后，残留物用乙醚研制，过滤，干燥，得到白色固体形式的目标化合物(0.11g，61％)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.40(1H，s)，7.20-7.10(6H，m)，6.95(2H，m)，6.10(1H，m)，4.45-4.35(4H，m)，3.55-3.00(10H，m)，2.55(2H，m)，2.30(6H，s)，1.10-0.90(15H，m).
LRMS：m/z[MH+]773.
实施例31
6-{[2，2-双(3-氯苯基)乙基]氨基}-N-{2-[({[2-(二异丙氨基)乙 基]氨基}羰基)-氨基]乙基}-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙氨基)羰 基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}-9H-嘌呤-2-甲酰胺
Figure A20061000458800961
通过与实施例30类似的方法由(2R，3R，4S，5S)-4-(苯甲酰氧基)-2-(6-{[2，2-双(3-氯苯基)乙基]氨基}-2-碘-9H-嘌呤-9-基)-5-[(乙氨基)羰基]四氢-3-呋喃基苯甲酸酯(制备49)和N-(2-氨乙基)-N’-[2-(二异丙氨基)乙基]脲(制备52)制备。得到白色固体形式的目标化合物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.40(1H，s)，7.45-7.15(6H，m)，6.10(1H，m)，4.50-4.40(4H，m)，3.60-3.20(6H，m)，3.05(2H，m)，2.90(2H，m)，2.45(2H，m)，1.05(3H，t)，0.90(12H，d).
LRMS：m/z[M-H+]815.
实施例32
6-{[2，2-双(3-氯苯基)乙基]氨基}-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙氨 基)羰基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}-N-{2-[({[2-(1-哌啶基)乙基] 氨基}羰基)氨基]乙基}-9H-嘌呤-2-甲酰胺
通过与实施例30类似的方法由(2R，3R，4S，5S)-4-(苯甲酰氧基)-2-(6-{[2，2-双(3-氯苯基)乙基]氨基}-2-碘-9H-嘌呤-9-基)-5-[(乙氨基)羰基]四氢-3-呋喃基苯甲酸酯(制备49)和N-(2-氨基乙基)-N’-[2-(1-哌啶基)乙基]脲(制备53)制备。得到白色固体形式的目标化合物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.40(1H，br s)，7.45-7.10(8H，m)，6.10(1H，d)，4.50-4.35(4H，m)，3.55-3.20(8H，m)，2.80-2.60(6H，m)，1.70-1.40(6H，m)，1.00(3H，t).
LRMS：m/z[M-H+]797.
实施例33
6-{[2，2-双(3-甲基苯基)乙基]氨基}-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙 氨基)羰基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}-N-{2-[({[2-(1-哌啶基)乙 基]氨基}羰基)氨基]乙基}-9H-嘌呤-2-甲酰胺
通过与实施例30类似的方法由(2R，3R，4S，5S)-4-(苯甲酰氧基)-2-(6-{[2，2-双(3-甲基苯基)乙基]氨基}-2-碘-9H-嘌呤-9-基)-5-[(乙氨基)羰基]四氢-3-呋喃基苯甲酸酯(制备48)和N-(2-氨乙基)-N’-[2-(1-哌啶基)乙基]脲(制备53)制备。得到白色固体形式的目标化合物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.40(1H，br s)，7.20-7.10(6H，m)，6.95(2H，m)，6.10(1H，d)，4.45-4.30(4H，m)，3.55-3.20(8H，m)，2.80-2.60(6H，m)，2.20(6H，s)，1.70-1.40(6H，m)，1.00(3H，t).
LRMS：m/z[MH+]758.
实施例34
4-[({[(2-{[(6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5- [(乙氨基)羰基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}-9H-嘌呤-2-基)羰基] 氨基}乙基)氨基]羰基}-氨基)甲基]苯甲酸
使4-[({[(2-{[(6-[2，2-二苯基乙基]氨基)-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙氨基)羰基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}-9H-嘌呤-2-基]羰基}氨基)乙基]氨基]羰基}氨基}甲基}苯甲酸苄酯(制备55)(150mg，0.18mmol)的乙醇(10ml)溶液在室温和414kPa下在10％w/w钯/碳(30mg)上氢化28小时。通过Arbocel(注册商标)过滤除去催化剂，在减压下使溶剂蒸发，得到白色粉末形式的标题化合物(26mg)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.40(1H，s)，7.80(2H，d)，7.40(4H，m)，7.25(6H，m)，7.15(2H，m)，6.10(1H，m)，4.80(1H，m)，4.50-4.30(5H，m)，3.60-3.40(4H，m)，3.40-3.20(2H，m)，1.05(3H，t).
LRMS：m/z[M-H+]750.
实施例35
6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙氨基)羰 基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}-N-{2-[({[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基] 氨基}羰基)氨基]乙基}-9H-嘌呤-2-甲酰胺
向9-[(3aR，4R，6S，6aS)-6-[(乙氨基)羰基]-2，2-二甲基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-N-{2-[({[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]氨基}羰基)氨基]乙基}-9H-嘌呤-2-甲酰胺(制备71)(20.9g，0.0255mol)的无水乙醇(200ml)中加入盐酸水溶液(76.5ml 1M溶液，0.0765mol)，所得溶液在60-65℃下加热24小时。使反应混合物冷却至环境温度，小心地加入碳酸氢钠水溶液(200ml)。然后使所得混合物真空浓缩，所述含水混合物用乙酸乙酯(200ml)萃取，再用二氯甲烷(200ml)萃取。萃取液经无水硫酸镁干燥，产生胶质沉积物，加入二氯甲烷(100ml)和甲醇(20ml)使之再溶解。然后使所得紫色溶液真空浓缩得到紫色泡沫状粗产品(20.86g)，通过快速色谱法提纯，在硅胶(600g)上用6％v/v甲醇/二氯甲烷至8％v/v甲醇/二氯甲烷至10％v/v甲醇/二氯甲烷至15％v/v甲醇/二氯甲烷的梯度洗脱，得到在不同纯度的在几个馏分中的标题化合物。使所述主馏分(11.4g)溶于二氯甲烷(264ml)，过滤除去不溶物。向此溶液中加入乙醚(112ml)，所得混浊混合物在室温下搅拌1小时。然后过滤收集固体，在真空中干燥。然后将此物质用研杵和研钵研磨，再在50℃下真空干燥，得到无色细粉状的标题化合物(9.9g)。
LRMS(正大气压化学电离)：m/z[MH+]778.
1H-NMR(600MHz，d6-DMSO，30℃)δ：8.80(0.8H，br t)，8.67(0.2H，br s)，8.53(0.2H，br s)，8.48(0.8H，s)，8.28(1H，t)，8.10-8.02(1.8H，m)，7.84(0.2H，br s)，7.50-7.30(5H，m)，7.26(4H，t)，7.14(2H，t)，6.75(1H，d)，6,56(1H，dd)，6.11-5.82(3H，m)，5.65(1H，d)，5.57(0.2H，br s)，5.53(0.8H，d)，4.72(0.2H，br s)，4.68-4.50((2.2H，m)，4.36-4.21(2.8H，m)，4.17(0.8H，br s)，4.04(2H，br d)，3.67-3.55(1H，m)，3.40-3.10(6H，m(部分被水峰遮蔽))，2.91(0.4H，br s)，2.81(1.6H，br t)，1.74(2H，br d)，1.30-1.16(2H，m)，0.98(3H，t).
在70℃下获得所述1H NMR波谱导致可归因于30℃下对多于一种构象异构体观察的信号的消失。
以下制备描述前面实施例中所用一些中间体的制备。
制备1
2，6-二氯-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤
Figure A20061000458801011
使2，6-二氯-9H-嘌呤(20g，0.11mol)和一水合4-甲苯磺酸(0.2g)溶于乙酸乙酯(300ml)，将所述混合物加热至50℃，经30分钟缓慢地加入3，4-二氢-2H-吡喃(12.6ml，0.14mol)的乙酸乙酯(50ml)溶液。使反应混合物冷却至室温，加水(100ml)，通过添加碳酸氢钠饱和水溶液将溶液的pH调至7。分离有机层，相继用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，在减压下除去溶剂。使残留物与戊烷(×2)共沸，得到略微含有杂质的白色固体形式的标题化合物(30.9g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.30(1H，s)，5.75(1H，dd)，4.25-4.15(1H，m)，3.85-3.70(1H，m)，2.20-1.60(6H，m).
制备2
2-氯-N-(2，2-二苯基乙基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6- 胺
Figure A20061000458801021
用N-乙基-N-异丙基-2-丙胺(47.5ml，0.27mol)和2，2-二苯基乙胺(24.8g，0.13mol)处理2，6-二氯-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤(制备1)(30.9g，0.11mol)的异丙醇(600ml)溶液，所得混合物在回流下加热3小时。在减压下除去溶剂，残留物与乙酸乙酯共沸。残留物通过柱色谱法提纯，在硅胶上用乙酸乙酯∶己烷(40∶60体积比)逐渐至乙酸乙酯∶己烷(60∶40体积比)的梯度体系洗脱，得到泡沫形式的标题化合物(49.7g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.95-7.75(1H，br s)，7.35-7.15(10H，m)，5.80-5.70(1H，br s)，5.65(1H，d)，4.35(1H，m)，4.30-4.18(1H，br s)，4.10(1H，d)，3.70(1H，t)，2.05-1.95(2H，m)，1.95-1.80(1H，m)，1.80-1.55(3H，m).
制备3
N-(2，2-二苯基乙基)-2-(甲基硫烷基(sulfanyl))-9-(四氢-2H- 吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺
用硫代甲醇钠(10g，0.14mol)处理2-氯-N-(2，2-二苯基乙基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(制备2)(49.7g，0.11mol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(200ml)溶液，所得混合物在氮气氛下于100℃加热90分钟。将所述混合物在室温下搅拌72小时，然后再在100℃加热2小时。使反应混合物冷却，用水(1000ml)稀释。形成悬浮液，用乙醚(×2)萃取。混合的有机层相继用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，在减压下除去溶剂。残留物与乙醚共沸，再与戊烷共沸，得到泡沫形式的标题化合物(48.9g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.80(1H，s)，7.20-7.10(10H，m)，5.70-5.55(2H，d)，4.40-4.20(3H，m)，4.20-4.05(1H，m)，3.80-3.65(1H，m)，2.60(3H，s)，2.15-1.90(3H，m)，1.90-1.60(3H，m).
制备4
N-(2，2-二苯基乙基)-2-(甲磺酰基)-9-(四氢-2H-吡喃-2- 基)-9H-嘌呤-6-胺
将Oxone(注册商标)(过氧一硫酸钾)(44g，71.7mmol)的水(200ml)溶液经2小时滴加至N-(2，2-二苯基乙基)-2-(甲基硫烷基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(制备3)(25g，56.2mmol)和碳酸氢钠(20g，238mmol)的丙酮(1000ml)和水(250ml)溶液中。所得混合物在室温下搅拌24小时，过滤，残留物用丙酮洗涤。在减压下从所述滤液中除去丙酮，所得含水残留物用乙酸乙酯萃取，再用二氯甲烷萃取。混合的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，在减压下除去溶剂。残留物用乙醚研制，过滤，用乙醚和戊烷洗涤，然后干燥，得到白色固体形式的标题化合物(20.32g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.00(1H，s)，7.35-7.15(10H，m)，6.05-5.95(1H，br s)，5.75(1H，d)，4.40-4.35(1H，m)，4.35-4.20(2H，br s)，4.15-4.05(1H，m)，3.75(1H，t)，3.30(3H，s)，2.18-2.05(1H，m)，2.05-1.98(1H，m)，1.98-1.80(1H，m)，1.80-1.60(3H，m).
制备5
6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤 -2-甲腈
Figure A20061000458801041
用氰化钾(5.5g，84.6mmol)处理N-(2，2-二苯基乙基)-2-(甲磺酰基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(制备4)(20.1g，42.1mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(100ml)溶液，所述混合物在氮气氛下于120℃加热24小时。使混合物冷却至室温，倒入水(1000ml)中，再连续搅拌1小时。过滤出所得固体，用水洗几遍。然后使固体溶于二氯甲烷，所述溶液用水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，在减压下除去溶剂。残留物与乙醚共沸(两遍)，得到油状的标题化合物(17g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.00(1H，s)，7.40-7.20(10H，m)，6.00-5.75(1H，br s)，5.70(1H，d)，4.40-4.20(3H，m)，4.20-4.10(1H，m)，3.80-3.70(1H，m)，2.20-1.90(3H，m)，1.90-1.60(3H，m).
制备6
6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-甲腈
Figure A20061000458801051
用2N盐酸水溶液(50ml)处理6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-甲腈(制备5)(17g，40.1mmol)的乙醇(850ml)溶液，将所述混合物在室温下搅拌24小时。在减压下除去溶剂，残留物溶于乙醇，再在减压下除去溶剂。残留物用乙醚研制，过滤，用乙醚和戊烷洗涤，干燥，得到固体形式的标题化合物(13.6g)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.30(1H，s)，8.20-8.05(1H，br s)，7.40-7.10(10H，m)，4.60-4.40(1.4H，m)，4.20-4.00(1.6H，m).
LRMS (热喷涂)：m/z[MH+]341.
制备7
6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-甲酸甲酯
将6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-甲腈(制备6)(5.0g，14.7mmol)和甲醇钠(4.0g，74.1mmol)的甲醇(300ml)溶液在回流下加热24小时。再加入甲醇钠(2.0g，37mmol)和甲醇(100ml)，继续加热24小时。使反应混合物冷却，在减压下除去溶剂。残留物溶于四氢呋喃(THF)(375ml)，加入2N盐酸水溶液(125ml)，将混合物在室温下搅拌24小时。在减压下除去THF，将所述悬浮液用饱和碳酸氢钠水溶液碱化至pH7。加入乙酸乙酯(100ml)，滤出主要由所需产物组成的白色固体，用少许水和乙酸乙酯洗涤，干燥。在硅胶上用二氯甲烷∶甲醇(90∶10体积比)逐渐至二氯甲烷∶甲醇(75∶25体积比)的梯度体系洗脱通过柱色谱法提纯，得到白色固体形式的标题化合物(1.25g，25％)。蒸发所述乙酸乙酯滤液得到2.6g所述起始原料。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：12.40(1H，br s)，8.05(1H，s)，7.55(1H，s)，7.30-7.20(10H，m)，4.80(2H，m)，4.75(1H，m)，3.80(3H，s).
LRMS(热喷涂)：m/z[MH+]375.
制备8
9-{(2R，3R，4R，5S)-3，4-双(苯甲酰氧基)-5-[(乙氨基)羰基]-四 氢-2-呋喃基}-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-甲酸甲酯
用N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(1.7ml，6.95mmol)处理6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-甲酸甲酯(制备7)(440mg，1.18mmol)的1，1，1-三氯乙烷(25ml)悬浮液。将所述混合物在回流下加热1小时。使溶液冷却至室温，在减压下除去溶剂。残留物用(2S，3S，4R，5R)-和(2S，3S，4R，5S)-5-(乙酰氧基)-4-(苯甲酰氧基)-2-[(乙氨基)羰基]四氢-3-呋喃基苯甲酸酯(制备14)(620mg，1.4mmol)的无水甲苯(25ml)溶液处理，用三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(0.26ml，1.42mmol)处理。然后将所得溶液在氮气氛下于110℃加热2.5小时。使混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(200ml)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。分离有机层，经无水硫酸镁干燥，过滤，在减压下除去溶剂。残留物在硅胶上用二氯甲烷∶乙酸乙酯(5∶1体积比)再用二氯甲烷∶乙酸乙酯(1∶1体积比)以梯度方式洗脱通过柱色谱法提纯，得到泡沫形式的标题化合物(540mg，60％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.10(3H，m)，7.80(2H，d)，7.60(1H，m)，7.50-7.40(4H，m)，7.35-7.20(16H，m)，6.40(1H，m)，6.20(2H，m)，5.90(1H，m)，4.90(1H，d)，4.40(3H，m)，4.00(3H，s)，3.55(1H，m)，3.35(1H，m)，1.15(3H，t).
LRMS(热喷涂)：m/z[MNa+]777.
制备9
6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙氨基)羰 基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}-9H-嘌呤-2-甲酸甲酯
Figure A20061000458801081
将9-{(2R，3R，4R，5S)-3，4-双(苯甲酰氧基)-5-[(乙氨基)羰基]-四氢-2-呋喃基}-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-甲酸甲酯(制备8)(3.4g，4.5mmol)和碳酸钠(50mg)的无水甲醇(60ml)溶液在室温下搅拌4小时。在减压下除去溶剂，使残留物吸收至二氯甲烷∶甲醇(95∶5体积比，60ml)中。滤出无机盐，滤液在减压下蒸发。残留物用乙醚研制，过滤，干燥，得到白色固体形式的标题化合物(2.4g，98％)。
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：8.60(1H，m)，8.15(2H，br s)，7.40-7.15(10H，m)，6.00(1H，br m)，5.60(1H，br s)，5.50(1H，br s)，4.60-4.40(3H，m)，4.30(1H，s)，4.10-4.05(2H，m)，4.00-3.80(3H，m)，3.20(2H，m)，1.00(3H，t).
LRMS(热喷涂)：m/z[MH+]547.
制备10
N-(2-氨基乙基)-6-[(2，2-二苯基乙基)氨 基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙氨基)羰基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃 基}-9H-嘌呤-2-甲酰胺
将6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙氨基)羰基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}-9H-嘌呤-2-甲酸甲酯(制备9)(1.1g，2mmol)和1，2-乙二胺(1.1g，18.3mmol)的混合物在105℃下加热2.5小时。使所述混合物溶于少许二氯甲烷中，在硅胶上用二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水(85∶15∶1.5体积比)洗脱通过柱色谱法提纯。适当的馏分蒸发后，残留物用乙醚研制，过滤，干燥，得到白色固体形式的目标化合物(0.99g，86％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.75(1H，br s)，8.60(1H，br s)，7.50(1H，br s)，7.40-7.20(10H，m)，6.90(1H，d)，6.10(1H，br s)，5.05(1H，s)，4.55(1H，s)，4.45-4.20(4H，m)，3.50-3.35(4H，m)，2.95(2H，t)，1.25(3H，t).
LRMS(热喷涂)：m/z[MH+]575.
制备11
(3aS，4S，6R，6aR)-N-乙基-6-甲氧基-2，2-二甲基四氢呋喃并 [3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-甲酰胺
Figure A20061000458801101
将草酰氯(14.0ml，160mmol)滴加至搅拌的(3aR，4S，6R，6aR)-6-甲氧基-2，2-二甲基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-甲酸(J.Amer.Chem.Soc.，80，5168-5173(1958))(23.30g，107mmol)的无水二氯甲烷(120ml)和N，N-二甲基甲酰胺(2滴)溶液中，将所述混合物在室温下搅拌3小时直至停止发生气体。TLC分析显示仍残留一些原料，因而再加入N，N-二甲基甲酰胺(2滴)，继续搅拌1小时。在减压下除去溶剂，残留物与无水二氯甲烷(×2)共沸。使残留物溶于无水二氯甲烷(200ml)，滴加乙胺(2M四氢呋喃溶液，140ml，280mmol)处理所述溶液。使此溶液在室温下静置48小时。加入乙醚(250ml)，将混合物搅拌15分钟。过滤所述混合物，在减压下从滤液中除去溶剂。残留物在硅胶上用二氯甲烷逐渐至二氯甲烷∶乙酸乙酯(44∶66体积比)的梯度体系洗脱通过柱色谱法提纯，得到黄色固体形式的标题化合物(24.70g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：6.53(1H，br m)，5.12(1H，dd)，5.07(1H，d)，4.60(1H，d)，4.54(1H，dd)，3.46(3H，s)，3.32(2H，m)，1.51(3H，s)，1.34(3H，s)1.15(3H，t).
LRMS(热喷涂)：m/z[MH+]246.
制备12
(2S，3S，4R，5R)-和(2S，3S，4R，5S)-N-乙基-3，4-二羟基-5-甲氧基 四氢-2-呋喃甲酰胺
将(3aS，4S，6R，6aR)-N-乙基-6-甲氧基-2，2-二甲基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-甲酰胺(制备11)(24.60g，100mmol)和对甲苯磺酸吡啶鎓(2.50g，10mmol)的甲醇(500ml)溶液在回流下加热18小时。NMR分析显示仍残留一些原料，因而在减压下除去溶剂。使残留物溶于甲醇(500ml)在回流下加热8小时。NMR分析显示仍残留一些原料，因而在减压下除去溶剂，使残留物溶于甲醇(500ml)，继续在回流下加热24小时。在减压下除去溶剂，残留物与二氯甲烷(×3)共沸，得到油状的α和β端基差向异构体混合物形式的标题化合物(20.50g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：6.58(1H，br m)，4.99(0.25H，d)，4.94(0.75H，d)，4.46(0.25H，d)，4.37(1.5H，m)，4.24(0.25H，dd)，4.05(1H，m)，3.52(0.75H，s)，3.47(2.25H，s)，3.30(2H，m)，1.16(3H，m)
制备13
(2S，3S，4R，5R)-和(2S，3S，4R，5S)-4-(苯甲酰氧基)-2-[(乙氨基) 羰基]-5-甲氧基四氢-3-呋喃基苯甲酸酯
Figure A20061000458801112
将苯甲酰氯(30.0ml，259mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液滴加至(2S，3S，4R，5R)-和(2S，3S，4R，5S)-N-乙基-3，4-二羟基-5-甲氧基四氢-2-呋喃甲酰胺(制备12)(20.50g，100mmol)和吡啶(33.0ml，409mmol)的二氯甲烷(400ml)溶液中，所得混合物在室温下搅拌18时。在减压下除去溶剂，残留物在乙醚和盐酸水溶液(1M，300ml)之间分配。使所述层分离，水层再用乙醚萃取。使有机层混合，相继用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，在减压下除去溶剂。残留物在硅胶上用二氯甲烷∶乙醚(95∶5体系比)逐渐至二氯甲烷∶乙醚(80∶20体积比)的梯度体系洗脱通过柱色谱法提纯，得到油状的α和β端基差向异构体混合物形式的标题化合物(37.0g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.16(0.5H，d)，7.95(1.5H，d)，7.88(1.5H，d)，7.81(0.5H，d)，7.25-7.66(6H，m)，6.65(1H，br m)，5.88(1H，m)，5.60(0.75H，dd)，5.46(0.25H，d)，5.23(0.75H，d)，5.17(0.25H，t)，4.80(1H，m)，3.59(2.25H，s)，3.49(0.75H，s)，3.39(2H，m)，1.23(3H，t)
制备14
(2S，3S，4R，5R)-和(2S，3S，4R，5S)-5-(乙酰氧基)-4-(苯甲酰氧 基)-2-[(乙氨基)羰基]四氢-3-呋喃基苯甲酸酯
使(2S，3S，4R，5R)-和(2S，3S，4R，5S)-4-(苯甲酰氧基)-2-[(乙氨基)羰基]-5-甲氧基四氢-3-呋喃基苯甲酸酯(制备13)(37.0g，89.6mmol)在乙酸(330ml，5.77mol)和乙酸酐(67ml，709mmol)混合物中的溶液冷却至-10℃，然后滴加盐酸水溶液(12N，7.0ml，132mmol)处理。将所述混合物搅拌18小时，在此期间使之升至室温。使混合物冷却至0℃后，缓慢地向所述混合物中加水(1000ml)，然后用乙酸乙酯(3×500ml)萃取。使有机层混合，相继用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，然后经无水硫酸镁干燥，过滤，在减压下除去溶剂。残留物在硅胶上用乙醚∶戊烷(66∶44体积比)逐渐至乙醚的梯度体系洗脱通过柱色谱法提纯。残留物进一步在硅胶上用二氯甲烷∶乙醚(95∶5体积比)逐渐至二氯甲烷∶乙醚(90∶10体积比)的梯度体系洗脱通过柱色谱法提纯，得到α和β端基差向异构体混合物形式的标题化合物(15.40g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.12(0.8H，d)，7.97(1.2H，d)，7.92(1.2H，d)，7.79(0.8H，d)，7.24-7.65(6H，m)，6.73(0.4H，d)，6.62(0.4H，br m)，6.46(0.6H，br m)，6.42(0.6H，d)，6.07(0.4H，dd)，5.95(0.6H，t)，5.72(0.6H，d)，5.44(0.4H，t)，4.94(0.4H，d)，4.86(0.6H，d)，3.36(2H，m)，2.17(1.8H，s)，2.10(1.2H，s)，1.20(3H，m).
制备15
9-{(2R，3R，4R，5R)-3，4-双(乙酰氧基)-5-[(乙酰氧基)甲基]-四 氢-2-呋喃基}-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-甲酸甲酯
Figure A20061000458801131
用N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(4.8ml，19.6mmol)处理6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-甲酸甲酯(制备7)(1.5g，4.02mmol)的1，1，1-三氯乙烷(40ml)悬浮液。将所述混合物在回流下加热2小时。使溶液冷却至室温，在减压下除去溶剂。使残留物吸收至无水甲苯(40ml)中，加入1，2，3，5-四-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖(1.65g，5.19mmol)和三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(0.98ml，5.43mmol)。所得溶液在氮气氛下在回流下加热3小时。使混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(200ml)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。分离有机层，经无水硫酸镁干燥，过滤，在减压下除去溶剂。残留物在硅胶上用乙酸乙酯∶戊烷(70∶30体积比)再用乙酸乙酯∶戊烷(80∶20体积比)再用乙酸乙酯以梯度方式洗脱通过柱色谱法提纯，得到泡沫形式的标题化合物(2.05g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.00(1H，br s)，7.35-7.20(11H，m)，6.25(1H，m)，5.85-5.70(3H，m)，4.50-4.30(5H，m)，4.00(3H，s)，2.15(3H，s)，2.10(3H，s)，2.05(3H，s).
LRMS(热喷涂)：m/z[MNa+]655
制备16
9-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)四氢-2-呋喃 基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-甲酸甲酯
Figure A20061000458801141
将9-((2R，3R，4R，5R)-3，4-双(乙酰氧基)-5-[(乙酰氧基)甲基]-四氢-2-呋喃基}-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-甲酸甲酯(制备15)(2.0g，3.17mmol)、碳酸钠(35mg)和无水甲醇(40ml)的溶液在室温下搅拌3.5小时。在减压下除去溶剂，残留物在硅胶上用二氯甲烷∶甲醇(94∶6体积比)再用二氯甲烷∶甲醇(92∶8体积比)梯度洗脱通过柱色谱法提纯，得到白色粉末状的标题化合物(1.5g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.80(1H，br s)，7.35-7.20(10H，m)，5.95(1H，brs)，5.75(2H，m)，5.10(1H，m)，4.90(1H，br s)，4.40(3H，m)，4.30(1H，s)，4.15(1H，m)，3.90(1H，m)，3.80-3.70(4H，m)；3.15(1H，s).
LRMS(热喷涂)：m/z[MNa+]528
制备17
N-(2-氨基乙基)-9-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)四 氢-2-呋喃基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-甲酰胺
Figure A20061000458801151
将9-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)四氢-2-呋喃基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-甲酸甲酯(制备16)(0.52g，1.03mmol)和1，2-乙二胺(0.6g，10mmol)的混合物在105℃下加热3小时。使混合物溶于少许二氯甲烷，在硅胶上用二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水(85∶15∶1.5体积比)洗脱通过柱色谱法提纯。适当的馏分蒸发后，残留物用乙醚研制，过滤，干燥，得到白色固体形式的目标化合物(0.43g，78％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.00(1H，s)，7.30-7.15(12H，m)，5.85(1H，d)，4.70(1H，t)，4.40-4.30(2H，m)，4.30-4.10(3H，m)，3.95-3.85(1H，m)，3.80-3.70(1H，m)，3.50-3.40(2H，m)，2.80(2H，m).
LRMS(热喷涂)：m/z[MH+]534.
制备18
N-[2-(1-哌啶基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure A20061000458801161
在室温下将2-(1-哌啶基)乙胺(1.28g，10mmol)加入搅拌的N，N’-羰基二咪唑(1.62g，10mmol)的THF(25ml)溶液中。将所述反应混合物搅拌过夜，通过在减压下蒸发除去溶剂。使残留物在乙酸乙酯(100ml)和水(50ml)之间分配，分离乙酸乙酯层，用盐水(30ml)洗涤，干燥(Na2SO4)。在减压下使溶剂蒸发，得到白色固体形式的标题化合物(1.8g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.10(1H，s)，7.35(1H，s)，7.10(1H，s)，6.80(1H，br s)，3.45(2H，m)，2.55(2H，m)，2.50-2.30(4H，m)，1.60-1.40(6H，m).
制备19
N-[2-(二异丙氨基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酰胺
在室温下将N1，N1-二异丙基-1，2-乙二胺(1g，6.94mmol)加入搅拌的N，N’-羰基二咪唑(1.12g，6.94mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中。将所述反应混合物搅拌1小时，用二氯甲烷(50ml)稀释，用水(60ml)洗涤，干燥(无水硫酸镁)，在减压下除去溶剂。得到白色固体形式的标题化合物(600mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.05(1H，s)，7.25(1H，s)，7.05(1H，s)，6.65(1H，br s)，3.40-3.35(2H，m)，3.10-3.00(2H，m)，2.75-2.70(2H，m)，1.05-1.00(6H，m).
制备20
2-[2-(4-异丙基-1-哌啶基)乙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮
Figure A20061000458801171
将4-异丙基哌啶(3.3g，20.2mmol)、N-(2-溴乙基)苯邻二甲酰亚胺(5.4g，21.3mmol)、碳酸钾(5.9g，45.4mmol)和乙腈(100ml)的溶液在回流下加热2.5小时，然后在室温下搅拌过夜。在减压下除去溶剂，使残留物在乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)之间分配。分离有机层，水层再用乙酸乙酯(100ml)萃取。使混合的有机萃取液干燥(Na2SO4)，通过在减压下蒸发除去溶剂。所得油在硅胶上用二氯甲烷至二氯甲烷∶乙醚(50∶50体积比)至乙醚的梯度体系洗脱通过柱色谱法提纯，得到标题化合物(3.3g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.80(2H，m)，7.70(2H，m)，3.80(2H，t)，3.00(2H，m)，2.60(2H，t)，1.95(2H，m)，1.60(2H，m)，1.40(1H，m)，1.20(2H，qd)，0.95(1H，m)，0.80(6H，d).
LRMS(热喷涂)：m/z[MH+]301
制备21
2-(4-异丙基-1-哌啶基)乙胺
Figure A20061000458801181
将2-[2-(4-异丙基-1-哌啶基)乙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(制备20)(3.2g，10.6mmol)在33％w/w甲胺的乙醇溶液(60ml)中的溶液在回流下加热3小时。在减压下除去溶剂，再加乙醇(60ml)，再在减压下除去溶剂。使残留物悬浮于二氯甲烷(100ml)，滤出固体。用二氯甲烷(100ml)洗涤。使滤液在减压下蒸发，所得油在硅胶上用二氯甲烷∶甲醇∶0.88NH3水溶液(90∶10∶1体积比)洗脱通过柱色谱法提纯，得到无色的油。球至球(bulb-to-bulb)蒸馏(150-160℃，4kPa)得到标题化合物(1.0g，55％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.90(2H，m)，2.80(2H，t)，2.40(2H，t)，1.95(2H，m)，1.65(2H，m)，1.40(1H，m)，1.30-1.20(4H，m)，1.00(1H，m)，0.85(6H，d).
LRMS(热喷涂)：m/z[MH+]171.
制备22
N-[2-(4-异丙基-1-哌啶基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure A20061000458801182
通过与制备19类似的方法由2-(4-异丙基-1-哌啶基)乙胺(制备21)和N，N’-羰基二咪唑制备。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.10(1H，s)，7.35(1H，s)，7.10(1H，s)，6.80(1H，br s)，3.45(2H，m)，2.55(2H，m)，2.50-2.30(4H，m)，1.60-1.40(6H，m).
制备23
N-异丙基环戊胺
将Pearlman’s催化剂(20％w/w氢氧化钯/碳)(1.5g)加至环戊胺(15ml，0.21mol)的丙酮(200ml)溶液中。将所述反应混合物在414kPa(60psi)氢气氛下搅拌。搅拌16小时后，通过Arbocel(注册商标)过滤所述反应混合物，在减压下除去溶剂，得到稀油状标题化合物(15ml)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.20-3.10(1H，m)，2.90-2.80(1H，m)，1.95-1.85(2H，m)，1.75-1.45(4H，m)，1.35-1.20(2H，m)，1.10-1.00(6H，m).
制备24
[环戊基(异丙基)氨基]乙腈
将羟基乙腈(8.2ml 70％w/w水溶液，0.1mol)加至N-异丙基环戊胺(11.43g，0.09mol)(制备23)的乙醇(60ml)溶液中。将反应混合物在回流下加热3小时，使之冷却，在减压下除去溶剂。残留物在硅胶上用二氯甲烷∶甲醇(98∶2体积比)洗脱通过色谱法提纯，得到透明油状的标题化合物(14.1g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.60-3.50(2H，s)，3.30-3.20(2H，m)，2.00-1.85(2H，m)，1.80-1.55(4H，m)，1.45-1.30(2H，m)，1.15-1.05(6H，m).
制备25
N 1 -环戊基-N 1 -异丙基-1，2-乙二胺
Figure A20061000458801201
将氢化铝锂(66ml 1M四氢呋喃溶液，0.066mol)加至在0℃下搅拌的[环戊基(异丙基)氨基]乙腈(10g，0.66mol)(制备24)的四氢呋喃(100ml)溶液中。将所述反应混合物在0℃下搅拌20分钟，然后在回流下加热2小时。使反应混合物冷却至室温，静置过夜。使反应混合物在冰浴中冷却，滴加4.8ml 7.5％w/w氢氧化钠水溶液处理，再用7.4ml水处理。在减压下除去溶剂，残留物用乙醚(200ml)浆化30分钟，然后过滤。在减压下使滤液蒸发，得到无色油状的标题化合物(10.30g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.10-2.95(2H，m)，2.70-2.60(2H，m)，2.50-2.40(2H，m)，1.80-1.45(10H，m)，1.05-0.95(6H，m).
LRMS(热喷涂)：m/z[MH+]171.
制备26
N-{2-[环戊基(异丙基)氨基]乙基}-1H-咪唑-1-甲酰胺
通过与制备19类似的方法由N1-环戊基-N1-异丙基-1，2-乙二胺(制备25)和N，N’-羰基二咪唑制备。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.10(1H，s)，7.35(1H，s)，7.10(1H，s)，6.8(1H，br s)，3.45(2H，m)，2.55(2H，m)，2.50-2.30(4H，m)，1.60-1.40(6H，m).
制备27
[环己基(异丙基)氨基]乙腈
通过与制备24类似的方法由N-异丙基环己基胺和羟基乙腈制备。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.55(2H，s)，3.20(1H，m)，2.65(1H，m)，1.85-1.70(4H，m)，1.30-1.20(4H，m)，1.10(8H，m).
制备28
N 1 -环己基-N 1 -异丙基-1，2-乙二胺
Figure A20061000458801212
通过与制备25类似的方法由[环己基(异丙基)氨基]乙腈(制备27)制备。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.00(1H，m)，2.60(2H，m)，2.50(2H，m)，2.40(1H，m)，1.75-1.65(4H，m)，1.25-1.10(4H，m)，1.05-0.90(8H，m).
制备29
N-{2-[环己基(异丙基)氨基]乙基}-1H-咪唑-1-甲酰胺
通过与制备19类似的方法由N1-环己基-N1-异丙基-1，2-乙二胺(制备28)和N，N’-羰基二咪唑制备。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.05(1H，s)，7.30(1H，s)，7.10(1H，s)，6.65(1H，br s)，3.40(2H，m)，3.10(2H，m)，2.75(2H，m)，2.45(1H，m)，1.80-1.60(4H，m)，1.30-1.20(4H，m)，1.10-1.00(8H，m).
制备30
N-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure A20061000458801221
通过与制备19类似的方法由1-(2-吡啶基)-4-氨基哌啶(WO99/65895)和N，N’-羰基二咪唑制备。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.15(1H，m)，8.05(1H，s)，7.45(1H，m)，7.20(1H，s)，7.00(1H，s)，6.65(1H，m)，6.55(1H，m)，5.90(1H，d)，4.25(2H，d)，4.05(1H，m)，2.95(2H，t)，2.10(2H，d)，1.55(2H，t).
制备31
N-(3-氨基丙基)-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S) -5-[(乙氨基)羰基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}-9H-嘌呤-2-甲酰胺
将6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙氨基)羰基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}-9H-嘌呤-2-甲酸甲酯(制备9)(0.35g，0.64mmol)和1，3-二氨基丙烷(0.45g，6.1mmol)的混合物在100℃下加热3小时。使所述混合物溶于少许二氯甲烷中，在硅胶上用二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水(80∶20∶1.2体积比)至二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水(88∶12∶2体积比)的梯度体系洗脱通过柱色谱法提纯。适当的馏分蒸发后，残留物用乙醚研制，过滤，干燥，得到白色固体形式的目标化合物(0.22g，58％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.40(1H，br s)，7.35-7.15(10H，m)，6.30(1H，m)，4.70-4.50(3H，m)，4.40-4.20(3H，m)，3.50(2H，m)，3.30(2H，m)，2.85(2H，m)，1.80(2H，m)，1.10(3H，t).
LRMS：m/z[MH+]590.
制备32
反式-N-(4-氨基环己基)-6-[(2，2-二苯基乙基)氨 基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙氨基)羰基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃 基}-9H-嘌呤-2-甲酰胺
Figure A20061000458801231
将6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙氨基)羰基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}-9H-嘌呤-2-甲酸甲酯(制备9)(0.35g，0.64mmol)和反式-1，4-二氨基环己烷(0.6g，6.14mmol)的混合物在105℃下加热3小时。使所述混合物溶于少许二氯甲烷中，在硅胶上用二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水(80∶20∶1.2体积比)至二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水(88∶12∶2体积比)的梯度体系洗脱通过柱色谱法提纯。适当的馏分蒸发后，残留物用乙醚研制，过滤，干燥，得到白色固体形式的目标化合物(0.32g，79％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.80(1H，br s)，8.10(1H，m)，7.60(1H，m)，7.40-7.20(10H，m)，7.00(1H，m)，6.15(1H，m)，5.15(1H，m)，4.50(1H，m)，4.40-4.20(3H，m)，3.80(1H，m)，3.40(2H，m)，2.75(1H，m)，2.10(2H，m)，1.95(2H，m)，1.40-1.20(7H，m).
LRMS：m/z[MH+]630.
制备33
N-(1-苄基-4-哌啶基)-6-[(2，2-二苯基乙基)氨 基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙氨基)羰基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃 基}-9H-嘌呤-2-甲酰胺
Figure A20061000458801241
将6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙氨基)羰基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}-9H-嘌呤-2-甲酸甲酯(制备9)(1.0g，1.83mmol)和1-苯基-4-哌啶基胺(2.4ml，11mmol)的混合物在105℃下加热4小时。使所述混合物溶于少许二氯甲烷中，在硅胶上用二氯甲烷∶甲醇(98∶2体积比)至二氯甲烷∶甲醇(95∶5体积比)的梯度体系洗脱通过柱色谱法提纯。适当的馏分蒸发后，残留物用乙醚研制，过滤，干燥，得到白色固体形式的目标化合物(1.0g，80％)。
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：8.45(1H，br s)，8.30(2H，m)，8.20(1H，m)，7.40-7.10(15H，m)，5.95(1H，m)，5.60(1H，m)，5.50(1H，m)，4.60-4.50(2H，m)，4.25(1H，s)，4.20-4.10(3H，m)，3.80(1H，m)，3.40(2H，m)，3.20(2H，m)，2.70(2H，m)，2.05(2H，m)，1.80(2H，m)，1.60(2H，m)，0.90(3H，m).
LRMS：m/z[M-H+]703.
制备34
N-[(3R)-1-苄基吡咯烷基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨 基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙氨基)羰基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃 基}-9H-嘌呤-2-甲酰胺
通过与制备33类似的方法由6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙氨基)羰基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}-9H-嘌呤-2-甲酸甲酯(制备9)和(3R)-1-苄基吡咯烷基胺制备。得到白色固体形式的目标化合物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.40(1H，br s)，7.40-7.10(15H，m)，6.10(1H，m)，4.60-4.30(7H，m)，3.60(2H，m)，3.30(2H，m)，2.90-2.60(3H，m)，2.50-2.30(2H，m)，1.80(1H，m)，1.05(3H，t).
LRMS：m/z[M-H+]689.
制备35
N-[(3S)-1-苄基吡咯烷基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨 基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙氨基)羰基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃 基}-9H-嘌呤-2-甲酰胺
Figure A20061000458801261
通过与制备33类似的方法由6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙氨基)羰基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}-9H-嘌呤-2-甲酸甲酯(制备9)和(3S)-1-苄基吡咯烷基胺制备。得到白色固体形式的目标化合物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.35(1H，br s)，7.40-7.10(15H，m)，6.05(1H，m)，4.80(1H，m)，4.60-4.30(6H，m)，3.60(2H，m)，3.30-3.20(2H，m)，2.85(1H，m)，2.75(1H，m)，2.65(1H，m)，2.50-2.30(2H，m)，1.80(1H，m)，0.95(3H，t).
LRMS：m/z[M-H+]689.
制备36
6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙氨基)羰 基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}-N-(4-哌啶基)-9H-嘌呤-2-甲酰胺
将N-(1-苄基-4-哌啶基)-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙氨基)羰基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}-9H-嘌呤-2-甲酰胺(制备33)(1.03g，1.47mmol)、氢氧化钯(II)(0.9g)和甲酸铵(0.46g，7.3mmol)的乙醇(10ml)溶液在回流下加热3小时。通过Arbocel(注册商标)过滤除去催化剂，通过在减压下蒸发除去溶剂，残留物在硅胶上用二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水(90∶10∶1体积比)至二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水(80∶20∶2体积比)的梯度体系洗脱通过柱色谱法提纯。适当的馏分蒸发后，得到白色固体形式的目标化合物(0.6g，67％)。
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：8.45(1H，br s)，8.30(2H，m)，8.20(1H，m)，7.40-7.10(15H，m)，5.95(1H，m)，5.70-5.50(2H，m)，4.70-4.50(2H，m)，4.25(1H，s)，4.20-4.10(3H，m)，3.80(1H，m)，3.20(2H，m)，2.95(2H，m)，2.55(2H，m)，1.80(2H，m)，1.40(2H，m)，0.90(3H，m).
LRMS：m/z[MH+]615.
制备37
6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙氨基)羰 基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}-N-[(3R)-吡咯烷基]-9H-嘌呤-2-甲 酰胺
Figure A20061000458801281
通过与制备36类似的方法由N-[(3R)-1-苄基吡咯烷基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙氨基)羰基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}-9H-嘌呤-2-甲酰胺(制备34)制备。得到白色固体形式的目标化合物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.40(1H，br s)，7.35-7.10(10H，m)，6.10(1H，m)，4.60-4.30(6H，m)，3.40(2H，m)，3.30-3.20(2H，m)，2.35(1H，m)，2.10(1H，m)，1.25(2H，m)，1.00(3H，t).
LRMS：m/z[M-H+]599.
制备38
6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙氨基)羰 基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}-N-[(3S)-吡咯烷基]-9H-嘌呤-2-甲 酰胺
Figure A20061000458801291
通过与制备36类似的方法由N-[(3S)-1-苄基吡咯烷基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙氨基)羰基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}-9H-嘌呤-2-甲酰胺(制备35)制备。得到白色固体形式的目标化合物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.40(1H，br s)，7.35-7.10(10H，m)，6.10(1H，m)，4.55-4.25(6H，m)，3.30-3.20(2H，m)，3.00(2H，m)，2.30(1H，m)，1.90(1H，m)，1.25(2H，m)，1.00(3H，t).
LRMS：m/z[MH+]601.
制备39
6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙氨基)羰 基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}-9H-嘌呤-2-甲酸
Figure A20061000458801301
将6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙氨基)羰基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}-9H-嘌呤-2-甲酸甲酯(制备9)(0.7g，1.28mmol)和10％w/w氢氧化钠水溶液(1.3ml，3.2mmol)的甲醇(2.3ml)溶液在室温下搅拌14小时。通过添加2N盐酸水溶液将溶液调至pH4，过滤收集沉淀的白色固体。将所述固体用水洗涤，在减压下干燥，得到白色粉末状目标化合物(0.21g，30％)。
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：8.65-8.45(1H，m)，8.35(1H，br s)，8.05(1H，br s)，7.40-7.10(10H，m)，6.05-5.95(1H，m)，5.70(1H，br s)，4.60-4.40(2H，m)，4.30-4.10(3H，m)，3.20(2H，m)，0.90(3H，t).
LRMS：m/z[MH+]615.
制备40
(2S，3S，4R，5R)-5-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-({4-[(三氟乙 酰基)氨基]-1-哌啶基}羰基)-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-3，4-二羟基四 氢-2-呋喃甲酰胺
将6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙氨基)羰基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}-9H-嘌呤-2-羧酸(制备39)(0.2g，0.38mmol)、2，2，2-三氟-N-(4-哌啶基)乙酰胺(83mg，0.42mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸化物(81mg，0.42mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液在室温下搅拌48小时，然后在回流下加热96小时。使溶液冷却至室温，然后通过在减压下蒸发除去溶剂。残留物在硅胶上用二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水(95∶5∶1体积比)至二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水(80∶20∶1体积比)的梯度体系洗脱通过柱色谱法提纯。适合的馏分蒸发后，得到白色固体形式的目标化合物(43mg，18％)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.20(1H，s)，7.30-7.10(10H，m)，5.95(1H，m)，4.70-4.60(2H，m)，4.50-4.40(2H，m)，4.30-4.20(3H，m)，4.00(1H，m)，3.65(1H，m)，3.20(2H，m)，2.95(1H，m)，2.00(1H，m)，1.90(1H，m)，1.60(2H，m)，1.05(3H，t).
LRMS：m/z[M-H+]709.
制备41
(2S，3S，4R，5R)-5-{2-[(4-氨基-1-哌啶基)羰基]6-[(2，2-二苯基 乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-N-乙基-3，4-二羟基四氢-2-呋喃甲酰胺
将(2S，3S，4R，5R)-5-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-({4-[(三氟乙酰基)氨基]-1-哌啶基}羰基)-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-3，4-二羟基四氢-2-呋喃甲酰胺(制备40)(40mg，0.056mmol)的甲醇(1ml)溶液和浓氨水溶液(0.5ml)在室温下搅拌48小时。在减压下蒸发除去溶剂，得到白色固体形式的目标化合物(35mg)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.25(1H，s)，7.30-7.10(10H，m)，6.00(1H，m)，4.70-4.60(2H，m)，4.50-4.40(2H，m)，4.30-4.10(3H，m)，3.70(1H，m)，3.40(1H，m)，3.20(2H，m)，2.95(1H，m)，2.10(1H，m)，1.95(1H，m)，1.60(2H，m)，1.05(3H，t).
LRMS：m/z[MH+]615.
制备42
N-[(3R)-1-苄基吡咯烷基]-N’-[2-(二异丙氨基)乙基]脲
将(3R)-1-苄基吡咯烷基胺(0.5g，2.84mmol)加至搅拌的N-[2-(二异丙氨基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酰胺(制备19)(0.68g，2.84mmol)的1，1，1-三氯乙烷(2.5ml)和异丙醇(2.5ml)溶液中，所述反应混合物在回流下加热4小时。使溶液冷却至室温，在减压下蒸发除去溶剂。残留物在硅胶上用二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水(95∶5∶0.5体积比)至二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水(90∶10∶2体积比)的梯度体系洗脱通过柱色谱法提纯。适当的馏分蒸发后，得到白色固体形式的目标化合物(0.98g)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：7.30-7.20(5H，m)，4.15(1H，m)，3.60-3.50(2H，m)，3.30-3.20(2H，m)，3.10-3.00(4H，m)，2.80-2.65(2H，m)，2.55-2.30(4H，m)，2.20(1H，m)，1.55(1H，m)，1.00(12H，d).
LRMS：m/z[MH+]348.
制备43
N-[(3S)-1-苄基吡咯烷基]-N’-[2-(二异丙氨基)乙基]脲
Figure A20061000458801331
通过与制备42相同的方法由(3S)-1-苄基吡咯烷基胺和N-[2-(二异丙氨基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酰胺(制备19)制备。得到白色固体形式的目标化合物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：7.30-7.20(5H，m)，4.15(1H，m)，3.60-3.50(2H，m)，3.30-3.20(2H，m)，3.10-3.00(4H，m)，2.80-2.65(2H，m)，2.55-2.30(4H，m)，2.20(1H，m)，1.55(1H，m)，1.00(12H，d).
LRMS：m/z[MH+]348.
制备44
N-[2-(二异丙氨基)乙基]-N’-[(3R)-吡咯烷基]脲
将N-[(3R)-1-苄基吡咯烷基]-N’-[2-(二异丙氨基)乙基]脲(制备42)(1.10g，3.16mmol)、氢氧化钯(II)(1.0g)和甲酸铵(1.0g，16mmol)的乙醇(10ml)溶液在回流下加热2小时。通过Arbocel(注册商标)过滤除去催化剂，在减压下蒸发除去溶剂，得到白色固体形式的目标化合物(0.6g，67％)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：4.15(1H，m)，3.20-2.90(7H，m)，2.70-2.55(3H，m)，2.10(1H，m)，1.65(1H，m)，1.10(12H，d).
LRMS：m/z[MH+]258.
制备45
N-[2-(二异丙氨基)乙基]-N’-[(3S)-吡咯烷基]脲
通过与制备44相同的方法由N-[(3S)-1-苄基吡咯烷基]-N’-[2-(二异丙氨基)乙基]脲(制备43)制备。得到白色固体形式的目标化合物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：4.15(1H，m)，3.20-2.90(7H，m)，2.70-2.55(3H，m)，2.10(1H，m)，1.65(1H，m)，1.10(12H，d).
LRMS：m/z[MH+]258.
制备46
(2R，3R，4S，5S)-2-(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)-4-(苯甲酰氧 基)-5-[(乙氨基)羰基]-四氢-3-呋喃基苯甲酸酯
用N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(20ml，81.4mmol)处理2-氨基-6-氯嘌呤(4.60g，27.13mmol)的1，1，1-三氯乙烷(230ml)悬浮液。将所述混合物在回流下加热6小时。使溶液冷却至室温，在减压下除去溶剂。残留物用(2S，3S，4R，5R)-和(2S，3S，4R，5S)-5-(乙酰氧基)-4-(苯甲酰氧基)-2-[(乙氨基)羰基]四氢-3-呋喃基苯甲酸酯(制备14)(14.39g，32.6mmol)的无水甲苯(230ml)溶液和三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(20ml，108.5mmol)处理。然后将所得溶液在氮气氛下于90℃加热90分钟。使混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(250ml)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(350ml)洗涤，再用盐水(350ml)洗涤。分离有机层，经无水硫酸镁干燥，过滤，在减压下蒸发。残留物在硅胶上用二氯甲烷∶甲醇(98∶2体积比)洗脱通过柱色谱法提纯，得到泡沫状的标题化合物(8.1g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.10-7.95(3H，m)，7.80(2H，m)，7.05-7.30(6H，m)，6.90(1H，m)，6.40-6.20(3H，m)，5.20(2H，br s)，4.90(1H，m)，3.45(1H，m)，3.30(1H，m)，1.15(3H，t).
LRMS：m/z[MH+]552.
制备47
(2R，3R，4S，5S)-4-(苯甲酰氧基)-2-(6-氯-2-碘-9H-嘌呤-9- 基)-5-[(乙氨基)羰基]-四氢-3-呋喃基苯甲酸酯
将亚硝酸正丁酯(4.65ml，39.7mmol)加至(2R，3R，4S，5S)-2-(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)-4-(苯甲酰氧基)-5-[(乙氨基)羰基]-四氢-3-呋喃基苯甲酸酯(制备46)(8.10g，14.7mmol)、碘(3.73g，14.7mmol)、碘化铜(I)(6.16g，32.3mmol)和二碘甲烷(12.55ml，155.8mmol)的THF(100ml)悬浮液中，将所述混合物在回流下加热2.5小时。使溶液冷却至室温，在减压下除去溶剂。残留物在偏亚硫酸氢钠水溶液(5％w/v，100ml)和二氯甲烷(100ml)之间分配。分离有机层，通过Arbocel(注册商标)过滤，经无水硫酸镁干燥，在减压下除去溶剂。残留物在硅胶上用二氯甲烷∶甲醇(99∶1体积比)洗脱通过柱色谱法提纯，得到黄色泡沫状的标题化合物(7.55g，78％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.55(1H，s)，8.05(2H，m)，7.80(2H，m)，7.65-7.30(6H，m)，6.75(1H，m)，6.50(1H，m)，6.10-6.00(2H，m)，4.90(1H，m)，3.60-3.40(2H，m)，1.25(3H，t).
LRMS：m/z[MNa+]684.
制备48
(2R，3R，4S，5S)-4-(苯甲酰氧基)-2-(6-{[2，2-双(3-甲基苯基)乙 基]氨基}-2-碘-9H-嘌呤-9-基)-5-[(乙氨基)羰基]-四氢-3-呋喃基 苯甲酸酯
Figure A20061000458801371
将(2R，3R，4S，5S)-4-(苯甲酰氧基)-2-(6-氯-2-碘-9H-嘌呤-9-基)-5-[(乙氨基)羰基]-四氢-3-呋喃基苯甲酸酯(制备47)(0.6g，0.91mmol)和2，2-双(3-甲基苯基)乙胺(0.3g，1.36mmol)的异丙醇(20ml)溶液在室温下搅拌48小时。在减压下除去溶剂，残留物在硅胶上用二氯甲烷∶甲醇(99∶1体积比)洗脱通过柱色谱法提纯，得到米色泡沫状的标题化合物(0.67g，87％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.00(2H，m)，7.75(3H，m)，7.60-7.40(5H，m)，7.25(1H，m)，7.15(1H，m)，7.10-7.00(7H，m)，6.20-6.00(3H，m)，4.85(1H，m)，4.25-4.10(3H，m)，3.65(1H，m)，3.50(1H，m)，2.30(6H，s)，1.20(3H，t).
LRMS：m/z[MH+]852.
制备49
(2R，3R，4S，5S)-4-(苯甲酰氧基)-2-(6-{[2，2-双(3-氯苯基)乙基] 氨基}-2-碘-9H-嘌呤-9-基)-5-[(乙氨基)羰基]-四氢-3-呋喃基苯甲 酸酯
Figure A20061000458801381
通过与制备48相同的方法由(2R，3R，4S，5S)-4-(苯甲酰氧基)-2-(6-氯-2-碘-9H-嘌呤-9-基)-5-[(乙氨基)羰基]-四氢-3-呋喃基苯甲酸酯(制备47)和2，2-双(3-氯苯基)乙胺制备。得到黄色泡沫状的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.00(2H，m)，7.80(3H，m)，7.60(1H，m)，7.55-7.40(4H，m)，7.30-7.10(9H，m)，6.25(1H，m)，6.15-6.05(2H，m)，5.90(1H，m)，4.90(1H，m)，4.35(1H，m)，4.25-4.15(2H，m)，3.65(1H，m)，3.50(1H，m)，1.25(3H，t).
制备50
2-[({[2-(二异丙氨基)乙基]氨基)羰基)氨基]乙基氨基甲酸苄酯
将2-氨基乙基氨基甲酸苄酯盐酸化物(4.33g，18.8mmol)、N-[2-(二异丙氨基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酰胺(制备19)(3.73g，15.64mmol)和三乙胺(2.62ml，18.8mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液在回流下加热14小时。使所述溶液冷却至室温，然后用水(20ml)洗涤。分离水层，用二氯甲烷(20ml)萃取。混合的有机层经无水硫酸镁干燥，在减压下除去溶剂，得到黄色油状的标题化合物(6.25g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.40-7.30(5H，m)，5.50(1H，br s)，5.10(1H，s)，4.90(1H，br s)，3.30(4H，m)，3.10(2H，m)，3.00(2H，m)，2.55(2H，m)，1.00(12H，d).
LRMS：m/z[MH+]365.
制备51
2-[({[2-(1-哌啶基)乙基]氨基}羰基)氨基]乙基氨基甲酸苄酯
通过与制备50类似的方法由2-氨基乙基氨基甲酸苄酯盐酸化物和N-[2-(1-哌啶基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酰胺(制备18)制备。得到黄色油状的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.30-7.20(5H，m)，6.00(1H，br s)，5.50(1H，m)，5.10-5.00(3H，br s)，3.30-3.10(6H，m)，2.40(6H，m)，1.55(4H，m)，1.40(2H，m).
LRMS：m/z[MH+]349.
制备52
N-(2-氨乙基)-N’-[2-(二异丙氨基)乙基]脲
使2-[({[2-(二异丙氨基)乙基]氨基}羰基)氨基]乙基氨基甲酸苄酯(制备50)(6.25g，14.45mmol)的乙醇(100ml)溶液在室温和414kPa下在氢氧化钯(II)(250mg)上氢化4小时。通过Arbocel(注册商标)过滤除去催化剂，在减压下使溶剂蒸发。残留物在硅胶上用二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水(90∶10∶1体积比)至二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水(90∶10∶2体积比)的梯度体系洗脱通过柱色谱法提纯，得到黄色油状的标题化合物(3.6g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：5.30(1H，br s)，5.15(1H，m)，3.20(4H，m)，3.05(2H，m)，2.80(2H，m)，2.60(2H，m)，1.05(12H，d).
LRMS：m/z[MH+]231.
制备53
N-(2-氨乙基)-N’-[2-(1-哌啶基)乙基]脲
Figure A20061000458801402
通过与制备52类似的方法由2-[({[2-(1-哌啶基)乙基]氨基}羰基)氨基]乙基氨基甲酸苄酯(制备51)制备。得到黄色油状的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：5.65(1H，br s)，5.15(1H，m)，3.20(4H，m)，2.80(2H，m)，2.40(6H，m)，1.55(4H，m)，1.40(2H，m).
LRMS：m/z[MH+]215.
制备54
4-{[(1H-咪唑-1-基羰基)氨基]甲基}苯甲酸苄酯
使4-(氨甲基)苯甲酸苄酯盐酸化物(1.0g，36mmol)溶于10％w/w氢氧化钠水溶液(20ml)，将所述溶液用二氯甲烷(30ml)萃取。分离有机相，经无水硫酸镁干燥，在减压下使溶剂蒸发，得到稠油状的所述胺的游离碱(free base)。使之溶于二氯甲烷(20ml)，将所述溶液滴加至N，N’-羰基二咪唑(1.62g，10mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中。在室温下搅拌1小时后，将所述反应混合物用乙醚(100ml)稀释，用水(3×40ml)和盐水(40ml)洗涤。所述溶液经无水硫酸镁干燥，在减压下使溶剂蒸发，得到白色固体形式的目标化合物(0.97g，81％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.20(1H，s)，8.00(2H，d)，7.50-7.30(9H，m)，6.95(1H，s)，5.40(2H，s)，4.60(2H，m).
LRMS：m/z[MH+]336.
制备55
4-[({[(2-{[(6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5- [(乙氨基)羰基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}-9H-嘌呤-2-基)羰基] 氨基}乙基)氨基]羰基}-氨基)甲基]苯甲酸苄酯
Figure A20061000458801421
通过与实施例1类似的方法由N-(2-氨乙基)-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙氨基)羰基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}-9H-嘌呤-2-甲酰胺(制备10)和4-{[(1H-咪唑-1-基羰基)氨基]甲基}苯甲酸苄酯(制备54)制备。得到白色固体形式的目标化合物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.35(1H，s)，7.70(2H，d)，7.40-7.10(17H，m)，6.05(1H，m)，5.20(2H，m)，4.70(1H，m)，4.45-4.20(6H，m)，3.55-3.40(4H，m)，3.20-3.30(2H，m)，1.00(3H，t).
LRMS：m/z[M-H+]841.
制备56
N-[2-(二丁基氨基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure A20061000458801422
通过与制备19类似的方法由N1，N1-二丁基-1，2-乙二胺和N，N’-羰基二咪唑制备。得到白色固体形式的目标化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.05(1H，s)，7.25(1H，s)，7.05(1H，s)，6.75(1H，br s)，3.40(2H，m)，2.60(2H，m)，2.50-2.30(4H，m)，1.40-1.20(8H，m)，0.85(6H，t).
LRMS：m/z[M-H+]267.
制备57
N-{2-[苄基(异丙基)氨基]乙基}-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure A20061000458801431
通过与制备19类似的方法由N1-苄基-N1-异丙基-1，2-乙二胺和N，N’-羰基二咪唑制备。得到白色固体形式的目标化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.85(1H，s)，7.30-7.15(5H，m)，7.10(1H，s)，7.05(1H，s)，6.00(1H，br s)，3.50(2H，s)，3.25(2H，m)，3.00(1H，m)，2.65(2H，m)，1.10(6H，d).
制备58
N-(1-苄基-4-哌啶基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
通过与制备19类似的方法由1-苄基-4-哌啶基胺和N，N’-羰基二咪唑制备。得到白色固体形式的目标化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.10(1H，s)，7.40-7.20(6H，m)，7.10(1H，s)，5.85(1H，m)，3.85(1H，m)，3.50(2H，m)，2.90-2.80(2H，m)，2.25-2.00(4H，m)，1.60(2H，m).
制备59
N-[(1-苄基-4-哌啶基)甲基]-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure A20061000458801441
通过与制备19类似的方法由(1-苄基-4-哌啶基)甲胺和N，N’-羰基二咪唑制备。得到白色固体形式的目标化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.10(1H，s)，7.30-7.20(6H，m)，7.10(1H，s)，5.90(1H，m)，3.50(2H，s)，3.35(2H，m)，2.90(2H，m)，2.00(2H，m)，1.75-1.60(3H，m)，1.40-1.30(2H，m).
制备60
N-{4-[(二乙氨基)甲基]苄基}-1H-咪唑-1-甲酰胺
通过与制备19类似的方法由N-[4-(氨基甲基)苄基]-N，N-二乙胺和N，N’-羰基二咪唑制备。得到白色固体形式的目标化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.15(1H，s)，7.35-7.05(6H，m)，4.60(2H，s)，3.50(2H，s)，2.50(4H，q)，1.05(6H，t).
LRMS：m/z[MH+]287.
制备61
N-[2-(3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure A20061000458801451
通过与制备19类似的方法由2-(3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基)乙胺和N，N’-羰基二咪唑制备。得到白色固体形式的目标化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.05(1H，s)，7.25(1H，s)，7.15-6.95(5H，m)，6.65(1H，br s)，3.70(2H，s)，3.60(2H，m)，2.90(2H，m)，2.75(4H，m).
制备62
6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤 -2-甲酸乙酯
Figure A20061000458801452
向乙酸钯(II)(1.50g，0.00668mol)的无水乙醇(1000ml)悬浮液中加入1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁(7.00g，0.0126mol)，所得悬浮液在氮气氛下搅拌18小时得到催化剂混合物。向高压釜中的2-氯-N-(2，2-二苯基乙基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(WO/0023457)(制备2)(700g，1.61mol)和无水乙醇(4500ml)的混合物中加入无水碳酸钠(94g，0.887mol)和前面制备的催化剂混合物。将所述高压釜用一氧化碳气体吹洗两遍，然后用一氧化碳气体加压至2000kPa。在搅拌下将所述混合物于103-107℃加热10小时，然后使高压釜放空，用一氧化碳吹洗，然后再用一氧化碳加压至2000kPa。继续在搅拌下于103-107℃加热14小时。使混合物冷却至60℃，然后通过温C盐(注册商标)床过滤。使所得滤液冷却至环境温度，此时发生结晶，在此温度下搅拌7小时后，将所得悬浮液过滤。滤饼用冷无水乙醇(500ml)洗涤，固体在55℃下真空干燥24小时，得到乳色固体形式的标题化合物(575g)，m.p.138-140℃。
LRMS(正大气压化学电离)：
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.05(1H，s)，7.45-7.15(10H，m)，5.95-5.80(2H，m)，4.60-4.30(5H，m)，4.15(1H，br d)，3.80(1H，br t)，2.20-1.60(6H，m)，1.50(3H，t).
制备63
6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-甲酸乙酯
Figure A20061000458801461
在氮气氛下向6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-甲酸乙酯(制备62)(250g，0.530mol)的无水乙醇(1250ml)的悬浮液中加入三氟乙酸(73.5g，0.645mol)，所得混合物在50℃加热20小时。使混合物冷却，过滤收集固体。滤饼用无水乙醇(350ml)洗涤，然后于50℃真空干燥，得到乳色细粉状的标题化合物(206.5g)，m.p.＞200℃。
LRMS(正大气压化学电离)：m/z[MH+]388.
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δ：8.36(1H，br s)，8.00(1H，br t)，7.48-7.127(10H，m)，4.80-4.00(5H，br m)，1.48-1.22(3H，br m).
制备64
9-{(2R，3R，4R，5R)-3，4-双(乙酰氧基)-5-[(乙酰氧基)甲基]-四 氢-2-呋喃基}-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-甲酸乙酯
Figure A20061000458801471
在氮气下向6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-甲酸乙酯(制备63)(40.0g，0.103mol)的无水1，2-二甲氧基乙烷(240ml)悬浮液中加入4-甲基吗啉(11.5g，12.5ml，0.114mol)，将所得混合物在搅拌下加热至45℃。然后经10分钟的时间向此混合物中加入三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(27.5g，22.4ml，0.124mol)。然后将所得橙色溶液加热至55℃，经10分钟的时间加入1，2，3，5-四-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖(36.1g，0.113mol)的1，2-二甲氧基乙烷(100ml+20ml漂洗)溶液。在57-62℃下搅拌反应2小时，然后使混合物冷却至环境温度。然后在剧烈搅拌下小心地向所述反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(400ml)和乙酸乙酯(400ml)的混合物。分层，水层用乙醇乙酯(400ml)萃取。混合有机层经无水硫酸镁干燥，然后真空浓缩得到橙色泡沫状的粗产品(74.9g)，可在下一步骤中原样使用。此粗产品可在硅胶上用10％v/v乙醚/二氯甲烷至25％v/v乙醚/二氯甲烷的梯度体系洗脱通过快速色谱法提纯，得到无色泡沫状的标题化合物。
LRMS(正大气压化学电离)：m/z[MH+]646.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.98(1H，br s)，7.40-7.17(10H，m)，6.27(1H，d)，6.00-5.78(3H，m)，4.60-4.30(8H，m)，2.16(3H，s)，2.08(6H，s)，1.45(3H，t).
制备65
9-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)四氢-2-呋喃 基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-甲酸乙酯
Figure A20061000458801481
向粗9-{(2R，3R，4R，5R)-3，4-双(乙酰氧基)-5-[(乙酰氧基)甲基]-四氢-2-呋喃基}-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-甲酸乙酯(制备64)(74.9g，推测0.103mol)的温无水乙醇(330ml)溶液中经23小时分几次加入乙醇钠(1.2g，0.018mol)。所得混合物再搅拌3小时，然后加入冰醋酸(1.5ml)。使所述混合物真空浓缩得到淡棕色泡沫状的粗产品(63.7g)，在下一步骤中原样使用。此粗产品可在硅胶上用5％v/v异丙醇/二氯甲烷至7.5％v/v异丙醇/二氯甲烷至10％v/v异丙醇/二氯甲烷的梯度体系洗脱通过快速色谱法提纯，然后从叔丁基甲基醚中结晶，得到无色晶体形式的标题化合物，m.p.118-120℃。
LRMS(正大气压化学电离)：m/z[MH+]520.
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δ：8.61(0.25H，br s)，8.47(0.75H，br s)，8.17(1H，br t)，7.45-7.10(10H，m)，5.92(1H，br d)，5.41(1H，brd)，5.10(1H，br d)，5.00(1H，t)，4.80-4.45(3H，m)，4.44-4.10(2H，m)，4.09-4.03(2H，m)，4.00-3.90(1H，m)，3.78-3.61(1H，m)，3.60-3.50(1H，m)，1.48-1.11(3H，m).
制备66
9-[(3aR，4R，6R，6aR)-6-(羟甲基)-2，2-二甲基四氢呋喃并 [3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨 基]-9H-嘌呤-2-甲酸乙酯
在氮气氛下向粗9-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)四氢-2-呋喃基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-甲酸乙酯(制备65)(62.7g，推测0.103mol)的无水丙酮(314ml)溶液中加入浓硫酸(5.3ml，0.103mol)，所得混合物在环境温度下搅拌2.5小时。然后加入2，2-二甲氧基丙烷(21.5g，25.4ml，0.207mol)，再继续搅拌2.7小时。然后将所得反应混合物加至饱和碳酸氢钠水溶液(300ml)中，所得混合物在环境温度下搅拌0.2小时。使所述混合物真空浓缩，含水残留物用乙酸乙酯(400ml然后200ml)萃取。使有机相混合，用饱和盐水(300ml)洗涤，经无水硫酸镁干燥，真空浓缩得到黄色泡沫(58.2g)。将此物质的叔丁基甲基醚(250ml)溶液在氮气氛下环境温度下搅拌，得到悬浮液，然后在冰中冷却1小时，过滤收集固体。滤饼用冷叔丁基甲基醚(50ml)洗涤，使产品真空干燥得到无色固体形式的标题化合物(12.7g)。母液在硅胶(400g)上用75％v/v乙酸乙酯/庚烷洗脱通过快速色谱法提纯，得到稍微不纯的泡沫状产品，从叔丁基甲基醚(150ml)中结晶，得到标题化合物(8.3g)。母液再真空浓缩得到泡沫状物(23.2g)，用50％v/v乙酸乙酯/甲苯至90％v/v乙酸乙酯/甲苯的梯度体系洗脱通过快速色谱法提纯，得到两个馏分(9.7g和11.8g)，分别从叔丁基甲基醚(分别为100ml和120ml)中结晶，得到标题化合物(分别为6.6g和8.8g)。因而标题化合物的总产量为36.4g，以无色结晶固体形式分离，m.p.126-128℃。
LRMS(正大气压化学电离)：m/z[MH+]560.
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δ：8.60(0.25H，br s)，8.45(0.75H，s)，8.19(1H，br t)，7.42-7.11(10H，m)，6.19(1H，br s)，5.40-5.25(1H，m)，5.12-4.90(2H，m)，4.78-4.82(1H，m)，4.80-4.45(1H，br s)，4.44-4.02(4H，m)，3.65-3.50(2H，m)，1.57(3H，s)，1.50-1.10(6H，m).
制备67
(3aS，4S，6R，6aR)-6-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-(乙氧基羰 基)-9H-嘌呤-9-基]-2，2-二甲基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂 环戊烯-4-甲酸
Figure A20061000458801511
在氮气氛下向9-[(3aR，4R，6R，6aR)-6-(羟甲基)-2，2-二甲基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-甲酸乙酯(制备66)(15.4g，0.0276mol)的乙腈溶液中加入2，2，6，6-四甲基哌啶基-1-氧基自由基(0.30g，0.0019mol)和磷酸二氢钠水溶液(120ml 0.67M溶液)。将所得混合物在搅拌下加热至45℃。经1小时的时间同时并分开地向所述搅拌的混合物中加入亚氯酸钠(6.5g，0.072mol)的水(75ml)溶液和次氯酸钠(0.32ml商购溶液，有12％w/v可利用的氯，0.000551mol)的水(38ml)溶液。然后将所得混合物在45-55℃搅拌10小时，在环境温度下搅拌18小时。然后在搅拌下将所述反应混合物加至亚硫酸钠(18g，0.143mol)的水(300ml)溶液中。搅拌5分钟后，通过添加2M盐酸水溶液调至pH3.7，所述混合物用乙酸乙酯(200ml然后100ml)萃取。使有机相混合，经无水硫酸镁干燥，然后真空浓缩，得到无色泡沫状标题化合物(15.1g)，在下一步骤中原样使用。需要时，此粗产品可通过标准手段例如在硅胶上快速色谱法提纯。
LRMS(正大气压化学电离)：m/z[MH+]574.
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δ：12.80(1H，br s)，8.52(0.25H，br s)，8.38(0.75H，s)，8.13(1H，br t)，7.45-7.12(10H，m)，6.40(1H，s)，5.81(1H，d)，5.48(1H，d)，4.80-4.00(6H，m)，1.52(3H，s)，1.45-1.13(6H，m).
制备68
(3aS，4S，6R，6aR)-6-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-(乙氧基羰 基)-9H-嘌呤-9-基]-2，2-二甲基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂 环戊烯-4-甲酸
向9-[(3aR，4R，6R，6aR)-6-(羟甲基)-2，2-二甲基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-甲酸乙酯(制备66)(5.0g，0.0089mol)的二氯甲烷(75ml)溶液中加入2，2，6，6-四甲基哌啶基-1-氧基自由基(0.020g，0.000128mol)、溴化四丁铵(0.22g，0.000682mol)和饱和碳酸氢钠水溶液(25ml)。然后在环境温度下经15分钟的时间向此快速搅拌的混合物中加入次氯酸钠水溶液(33ml 0.531M溶液，0.0175mol)，再继续搅拌1.5小时。向所得混合物中加入亚硫酸钠水溶液(50ml 10％w/v溶液)，继续搅拌10分钟。然后分离出微浊的有机相，然后真空浓缩至干，得到黄色泡沫状物。使之在乙酸乙酯(50ml)和盐酸水溶液(25ml 2M溶液)之间分配。有机相用水洗涤，然后真空浓缩。残留物再溶于乙酸乙酯(50ml)，再真空浓缩，得到浅黄色泡沫状的标题化合物(5.23g)，在下一步骤中原样使用。需要时，此粗产品可通过标准手段例如在硅胶上快速色谱法提纯。
LRMS(正大气压化学电离)：m/z[MH+]574.
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δ：12.80(1H，br s)，8.52(0.25H，br s)，8.38(0.75H，s)，8.13(1H，br t)，7.45-7.12(10H，m)，6.40(1H，s)，5.81(1H，d)，5.48(1H，d)，4.80-4.00(6H，m)，1.52(3H，s)，1.45-1.13(6H，m).
制备69
9-{(3aR，4R，6S，6aS)-6-[(乙氨基)羰基]-2，2-二甲基四氢呋喃并 [3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基}-6-[(2，2-二苯基乙基)氨 基]-9H-嘌呤-2-甲酸乙酯
在氮气氛下向(3aS，4S，6R，6aR)-6-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-(乙氧基羰基)-9H-嘌呤-9-基]-2，2-二甲基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-甲酸(制备67和68)(20.0g，0.0349mol)的无水四氢呋喃(100ml)溶液中加入1，1’-羰基二咪唑(6.80g，0.0418mol)，所得混合物在环境温度下搅拌1.5小时。然后在15℃冷却的同时向此溶液中加入乙二胺的四氢呋喃溶液(24.4ml 2M溶液，0.0488mol)，然后将所得混合物在环境温度下搅拌2小时。再向所述混合物中加入乙二胺的四氢呋喃溶液(3.5ml 2M溶液，0.0007mol)，继续搅拌2小时，然后加入去离子水(10ml)。使所得混合物真空浓缩，然后使残留物在乙酸乙酯(200ml)和柠檬酸水溶液(200ml 0.5M溶液)之间分配。分层，水相用乙酸乙酯(50ml)萃取。有机相混合，相继用去离子水(200ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(200ml)和饱和盐水(200ml)萃取，然后经无水硫酸镁干燥，真空浓缩，得到乳色泡沫状粗产品(20.22g)。将所述粗产品在硅胶(700g)上用65％v/v乙酸乙酯/庚烷至80％v/v乙酸乙酯/庚烷变成乙酸乙酯的梯度体系洗脱通过快速色谱法提纯，得到无色泡沫状的标题化合物(16.55g)。
LRMS(正大气压化学电离)：m/z[MH+]601.
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δ：8.53(0.25H，br s)，8.38(0.75H，s)，8.15(1H，br t)，7.42-7.12(11H，m)，6.40(1H，br s)，5.59(1H，br d)，5.40(1H，br d)，4.80-4.00(6H，m)，2.83-2.60(2H，m)1.55(3H，s)，1.45-1.25(6H，m)，0.52(3H，br t).
制备70
9-{(3aR，4R，6S，6aS)-6-[(乙氨基)羰基]-2，2-二甲基四氢呋喃并 [3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基}-6-[(2，2-二苯基乙基)氨 基]-9H-嘌呤-2-甲酸
Figure A20061000458801541
向9-{(3aR，4R，6S，6aS)-6-[(乙氨基)羰基]-2，2-二甲基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基}-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-甲酸乙酯(制备69)(16.47g，0.0274mol)的甲醇(164ml)溶液中加入氢氧化钠水溶液(30.2ml 1M溶液，0.0302ml)，所得混合物在氮气氛下在环境温度下搅拌1.5小时。然后使反应混合物真空浓缩，向残留物中加入二氯甲烷(160ml)和去离子水(160ml)。在搅拌下通过添加2M盐酸水溶液将此混合物调至pH4。分离有机相，水层用二氯甲烷(75ml)萃取。然后使有机相混合，经无水硫酸镁干燥，真空浓缩，得到乳色泡沫状的标题化合物(15.5g)，原样用于下一步骤。需要时，此粗产品可通过标准手段如在硅胶上快速色谱法提纯。
LRMS(正大气压化学电离)：m/z[MH+]573.
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δ：12.71(1H，br s)8.52(0.25H，br s)，8.36(0.75H，s)，8.08(1H，br t)，7.50(1H，br t)，7.40-7.12(10H，m)，6.40(1H，br s)，5.55(1H，br d)，5.38(1H，br d)，4.75-4.40(2.5H，m)，4.25-4.03(1.5H，m)2.88-2.63(2H，m)1.55(3H，s)，1.34(3H，m)，0.52(3H，br t).
制备71
9-{(3aR，4R，6S，6aS)-6-[(乙氨基)羰基]-2，2-二甲基四氢呋喃并 [3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基}-6-[(2，2-二苯基乙基)氨 基]-N-{2-[({[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]氨基}羰基)氨基]乙基}-9H- 嘌呤-2-甲酰胺
在氮气氛下向9-{(3aR，4R，6S，6aS)-6-[(乙氨基)羰基]-2，2-二甲基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基}-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-甲酸(制备70)(14.98g，0.0262mol)的二氯甲烷(75ml)溶液中加入1，1’-羰基二咪唑(4.7g，0.029mol)，所得混合物在环境温度下搅拌1.5小时，得到所述衍生酰基咪唑酰胺的溶液。在氮气氛下向N-(2-氨乙基)-N’-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲二盐酸化物(制备73)(10.1g，0.0301mol)的二氯甲烷(75ml)溶液中加入三乙胺(5.6g，7.7ml，0.055mol)，使所得悬浮液冷却至15℃。然后向此悬浮液中加入上面制备的酰基咪唑烷溶液，将所得混合物在环境温度下搅拌2小时，然后加入去离子水(5ml)。将所述混合物用已被氯化钠饱和的柠檬酸水溶液(150ml 0.5M溶液)洗涤。分层，水相用二氯甲烷(75ml)萃取。使有机相混合，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。相分离后，水层用二氯甲烷(75ml)萃取，然后使有机相混合，经无水硫酸镁干燥，然后真空浓缩，得到淡兰色泡沫状的标题化合物(21.28g)，原样用于下一步。此粗产品可通过标准手段如在硅胶上用包含95∶5∶0.5(体积)二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水的体系洗脱通过快速色谱法提纯，得到纯的标题化合物。
LRMS(正大气压化学电离)：m/z[MH+]818.
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δ：8.51(1H，br s)，8.33(1H，br s)，8.09(1H，m)，8.01(1H，br t)，7.58(1H，br t)，7.48(1H，t)，7.42-7.10(10H，m)，6.78(1H，d)，6.58(1H，dd)，6.42(1H，s)，6.01(1H，br s)，5.95(1H，br d)，5.60(1H，br d)，5.39(1H，br d)，4.72-4.55(2.5H，m)，4.33-4.00(3.5H，m)，3.75-3.55(1H，m)，3.44-3.20(4H，m(部分被水峰遮蔽))，2.88(2H，br t)，2.80-2.62(2H，m)，1.87-1.70(2H，m)，1.53(3H，s)，1.37(3H，s)，1.36-1.20(2H，m)，0.47(3H，t).
制备72
2-[({[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]氨基}羰基)氨基]乙基氨基甲酸 叔丁酯
Figure A20061000458801571
在氮气氛下经20分钟的时间向冰冷的1-(2-吡啶基)-4-哌啶基胺二盐酸化物(EP-A-0021973)(20.82g，0.0832mol)和1，1’-羰基二咪唑(14.85g，0.915mol)的乙腈(140ml)溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(22.0g，29.7ml，0.170mol)。将所得浅棕色溶液在环境温度下搅拌20分钟，经5分钟的时间加入N-(2-氨乙基)氨基甲酸叔丁酯(14.0g，0.0874mol)的乙腈(10ml加5ml漂洗)的溶液。然后将所得混合物在回流下加热2.5小时。冷却至环境温度后，使反应混合物真空浓缩，残留物溶于乙酸乙酯(150ml)。此溶液相继用饱和碳酸氢钠水溶液(70ml)和去离子水(20ml)洗涤。水相用乙酸乙酯(2×100ml)萃取，混合的有机相用水洗涤。有机相经无水硫酸镁干燥，使溶液真空浓缩至约200ml的体积。然后将所得溶液常压蒸馏直至体积约75ml。使所述溶液冷却至环境温度，在此期间发生结晶。所得浓浆用乙酸乙酯(60ml)稀释，在冰中冷却。过滤收集固体，滤饼用冷乙酸乙酯(2×30ml)洗涤。所得固体在50℃下真空干燥20小时，得到粗产品(24.0g)，从乙酸乙酯(270ml)中重结晶，得到无色固体形式的标题化合物(20.7g)。
LRMS(正大气压化学电离)：m/z[MH+]364.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.20-8.10(1H，m)，7.45(1H，t)，6.65(1H，d)，6.58(1H，dd)，5.42(1H，br t)，5.25(1H，br s)，5.04(1H，d)，4.15(2H，d)，3.90-3.68(1H，m)，3.47-3.10(4H，m)，3.00(2H，br t)，2.00(2H，br d)，1.55-1.28(11H，m).
制备73
N-(2-氨基乙基)-N’-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲二盐酸化物
在氮气氛下向2-[({[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]氨基}羰基)氨基]乙基氨基甲酸叔丁酯(制备72)(20.6g，0.0567mol)的乙酸乙酯(115ml)悬浮液中加入氯化氢的乙酸乙酯饱和溶液(115ml)，将所得浓浆在环境温度下搅拌2小时。过滤收集固体，滤饼用乙酸乙酯(2×50ml)洗涤，然后在50℃下真空干燥，得到吸湿的无色固体形式的标题化合物(21.0g)，m.p.112-120℃。
LRMS(正大气压化学电离)：m/z[MH+]264.
1H-NMR(300MHz，D2O)δ：7.92(1H，t)，7.78(1H，d)，7.23(1H，d)，6.86(1H，t)，4.00(2H，br d)，3.85-3.70(1H，m)，3.47-3.24(4H，m)，3.18-2.95(2H，m)，2.10-1.92(2H，m)，1.53(2H，br q).
制备74
N-(2-氨基乙基)-N’-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲
Figure A20061000458801582
在氮气氛下向1-(2-吡啶基)-4-哌啶基胺二盐酸化物(EP-A-0021973)(1.0g，0.0040mol)的乙酸乙酯(10ml)悬浮液中加入1，1’-羰基二咪唑(.713g，0.0044mol)，所得混合物在环境温度下搅拌1小时。然后加入三乙胺(0.40g，0.5ml，0.004mol)，再继续搅拌2小时，然后再加入N，N’-羰基二咪唑(0.145g，0.0009mol)。将所述反应混合物再搅拌2小时，然后经15分钟与用于漂洗设备的附加乙酸乙酯(17ml)一起加至1，2-二氨基乙烷(2.4g，2.7ml，0.04mol)的乙酸乙酯(3ml)溶液中。所得混合物在环境温度下搅拌18小时，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。然后分层，水相用乙酸乙酯(2×20ml)萃取。使有机层混合，经无水硫酸镁干燥，然后真空浓缩，得到粗产品(0.83g)。通过高效液相色谱-质谱法和1H NMR检测此粗产品，与所述标题化合物的标准试样(游离碱形式，由N-(2-氨基乙基)-N’-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲二盐酸化物(制备73)制备)对比，表明所述标题化合物作为主要组分存在并带有微量杂质。
LRMS(正大气压化学电离)：m/z[MH+]264.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.15(1H，d)，7.44(1H，t)，6.64(1H，d)，6.59(1H，dd)，5.42-5.30(2H，m)，4.15(2H，br d)，3.90-3.70(1H，m)，3.28-3.08(2H，m)，3.05-2.88(2H，m)，2.79(2H，t)，2.07-1.85(2H，m)，1.52-1.28(2H，m).
药理数据
通过51和52页所述方法测试实施例1-35的化合物的生物活性，测得其IC50均小于100nM。

Claims (78)

1.下式的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
R1为H、C1-C6烷基或芴基，所述C1-C6烷基任选地被1或2个独立地选自苯基和萘基的取代基取代，所述苯基和萘基任选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤基或氰基取代；
(A)R2为H或C1-C6烷基，R15为H或C1-C6烷基，X为(i)任选地被C1-C6烷基或C3-C8环烷基取代的非支链的C2-C3亚烷基，或(ii)下式的基团：
-(CH2)n-W-(CH2)p-
其中W为任选地被C1-C6烷基取代的C5-C7亚环烷基，n为0或1，p为0或1，或
(B)R15为H或C1-C6烷基，R2和X和与之相连的氮原子一起代表氮杂环丁烷-3-基、吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、高哌啶-3-基或高哌啶-4-基，均任选地被C1-C6烷基取代，或
(C)R2为H或C1-C6烷基，R15和X和与之相连的氮原子一起代表氮杂环丁烷-3-基、吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、高哌啶-3-基或高哌啶-4-基，均任选地被C1-C6烷基取代；
R3和R4和与之相连的氮原子一起代表氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌啶基或高哌嗪基，均任选地在环氮或碳原子上被C1-C6烷基或C3-C8环烷基取代和任选地在不与环氮原子相邻的环碳原子上被-NR6R7取代，
或者R3为H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或苄基，R4为
(a)氮杂环丁烷-3-基、吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、高哌啶-3-基或高哌啶-4-基，均任选地被C1-C6烷基、C3-C8环烷基、苯基、苄基或杂环取代，或
(b)-(C2-C6亚烷基)-R8，
(c)-(C1-C6亚烷基)-R13，或
(d)C1-C6烷基或C3-C8环烷基；
R5为CH2OH或CONR14R14；
R6和R7独立地为H或C1-C6烷基或者和与之相连的氮原子一起代表氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基，所述氮杂环丁烷基、吡咯烷基和哌啶基任选地被C1-C6烷基取代；
R8为(i)氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、哌嗪-1-基、高哌啶-1-基、高哌嗪-1-基或四氢异喹啉-1-基，均任选地在环碳原子上被C1-C6烷基、C3-C8环烷基、苯基、C1-C6烷氧基-(C1-C6)-烷基、R9R9N-(C1-C6)-烷基、氟-(C1-C6)-烷基、-CONR9R9、-COOR9或C2-C5烷酰基取代，任选地在不与环氮原子相邻的环碳原子上被氟-(C1-C6)-烷氧基、卤基、-OR9、氰基、-S(O)mR10、-NR9R9、-SO2NR9R9、NR9COR10或-NR9SO2R10取代，所述哌嗪-1-基和高哌嗪-1-基任选地在不与所述C2-C6亚烷基相邻的环氮原子上被C1-C6烷基、苯基、C1-C6烷氧基-(C2-C6)-烷基、R9R9N-(C2-C6)-烷基、氟-(C1-C6)-烷基、C2-C5烷酰基、COOR10、C3-C8环烷基、-SO2R10、-SO2NR9R9或-CONR9R9取代，或
(ii)NR11R12；
R9为H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或苯基；
R10为C1-C6烷基、C3-C8环烷基或苯基；
R11为H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或苄基；
R12为H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、苯基、苄基、氟-(C1-C6)-烷基、-CONR9R9、-COOR10、C2-C5烷酰基或-SO2NR9R9；
R13为(a)苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基，均任选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-(C1-C3亚烷基)-(C1-C6烷氧基)、卤基、氰基、-(C1-C3亚烷基)-CN、-CO2H、-(C1-C3亚烷基)-CO2H、-CO2(C1-C6烷基)、-(C1-C3亚烷基)-CO2(C1-C6烷基)、-(C1-C3亚烷基)-NR14R14、-CONR14R14或-(C1-C3亚烷基)-CONR14R14取代，或(b)氮杂环丁烷-2-基、氮杂环丁烷-3-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、高哌啶-2-基、高哌啶-3-基或高哌啶-4-基，均任选地被C1-C6烷基、C3-C8环烷基、苯基、苄基或杂环取代；
R14为H或任选地被环丙基取代的C1-C6烷基；
m为0、1或2；
Y为CO、CS、SO2或C＝N(CN)；和
R4和R13定义中使用的“杂环”是C-连接的、4-或6-元环的、有1至4个环氮杂原子或者1或2个氮环上杂原子和1个氧或1个硫环上杂原子的杂环，任选地被C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷氧基、羟基、氧或卤基取代。
2.权利要求1的化合物，其中R1为任选地被1或2个苯基取代基取代的C1-C6烷基，所述苯基任选地被C1-C6烷基或卤基取代。
3.权利要求2的化合物，其中R1为二苯基乙基、双(3-甲基苯基)乙基或双(3-氯苯基)乙基。
4.权利要求3的化合物，其中R1为2，2-二苯基乙基、2，2-双(3-甲基苯基)乙基或2，2-双(3-氯苯基)乙基。
5.权利要求4的化合物，其中R1为2，2-二苯基乙基。
6.上述权利要求之任一的化合物，其中R2为H。
7.上述权利要求之任一的化合物，其中R15为H。
8.上述权利要求之任一的化合物，其中X为1，2-亚乙基或1，3-亚丙基。
9.权利要求8的化合物，其中X为1，2-亚乙基。
10.权利要求1至5之任一的化合物，其中R2为H，R15为H并且X为1，2-亚乙基、1，3-亚丙基或下式的基团：
-(CH2)n-W-(CH2)p-
其中W为C5-C7亚环烷基，n为0或1并且p为0或1。
11.权利要求10的化合物，其中R2为H，R15为H并且X为1，2-亚乙基、1，3-亚丙基或下式的基团：
-(CH2)n-W-(CH2)p-
其中W为C5-C7亚环烷基，n为0并且p为0。
12.权利要求11的化合物，其中R2为H，R15为H并且X为1，2-亚乙基、1，3-亚丙基或1，4-亚环己基。
13.权利要求12的化合物，其中R2为H，R15为H并且X为1，2-亚乙基。
14.权利要求1至5之任一的化合物，其中R15为H并且R2和X和与之相连的氮原子一起代表3-吡咯烷基或3-或4-哌啶基，其均任选地被C1-C6烷基取代。
15.权利要求14的化合物，其中R15为H并且R2和X和与之相连的氮原子一起代表3-吡咯烷基或4-哌啶基。
16.权利要求1至5之任一的化合物，其中R2为H并且R15和X和与之相连的氮原子一起代表3-吡咯烷基或3-或4-哌啶基，其均任选地被C1-C6烷基取代。
17.权利要求16的化合物，其中R2为H并且R15和X和与之相连的氮原子一起代表3-吡咯烷基或4-哌啶基。
18.上述权利要求之任一的化合物，其中R3为H。
19.上述权利要求之任一的化合物，其中R4为哌啶-3-基或哌啶-4-基，其均任选地被苄基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基取代，所述吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基均任选地被C1-C6烷基C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷氧基、羟基、氧或卤基取代。
20.权利要求19的化合物，其中R4为哌啶-3-基或哌啶-4-基，其均被苄基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基取代。
21.权利要求20的化合物，其中R4为被吡啶-2-基取代的哌啶-4-基。
22.权利要求21的化合物，其中R4为1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基。
23.权利要求1至18之任一的化合物，其中R4为-(C2-C6亚烷基)-R8。
24.权利要求23的化合物，其中R4为-CH2CH2R8。
25.权利要求1至18之任一的化合物，其中R4为-(C1-C6亚烷基)-R13。
26.权利要求25的化合物，其中R4为-CH2R13或-CH2CH2R13。
27.权利要求1至18之任一的化合物，其中R4为C3-C8环烷基。
28.权利要求27的化合物，其中R4为环己基。
29.上述权利要求之任一的化合物，其中R5为-CH2OH或-CONH(C1-C6烷基)。
30.权利要求29的化合物，其中R5为-CONHCH2CH3。
31.权利要求23或24的化合物，其中R8为(i)氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、哌嗪-1-基、高哌啶-1-基、高哌嗪-1-基或四氢异喹啉-1-基，其均任选地在环碳原子上被C1-C6烷基取代，所述哌嗪-1-基和高哌嗪-1-基任选地在不与所述C2-C6亚烷基相邻的环氮原子上被C1-C6烷基取代，或(ii)NR11R12。
32.权利要求31的化合物，其中R8为哌啶-1-基或四氢异喹啉-1-基，其均任选地在环碳原子上被C1-C6烷基取代。
33.权利要求32的化合物，其中R8为哌啶-1-基、4-异丙基哌啶-1-基或四氢异喹啉-1-基。
34.权利要求31的化合物，其中R8为NR11R12，其中NR11R12为N(C1-C6烷基)2、N(C1-C6烷基)(C3-C8环烷基)或N(C1-C6烷基)(苄基)。
35.权利要求34的化合物，其中NR11R12为N，N-二异丙氨基、N，N-二正丁氨基、N-环戊基-N-异丙氨基、N-环己基-N-异丙氨基或N-苄基-N-异丙氨基。
36.权利要求31的化合物，其中R11为H或C1-C6烷基并且R12为H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或苄基。
37.权利要求36的化合物，其中R11为C1-C6烷基并且R12为C1-C6烷基、C3-C8环烷基或苄基。
38.权利要求37的化合物，其中R11为异丙基或正丁基，R12为异丙基、正丁基、环戊基、环己基或苄基。
39.权利要求25或26的化合物，其中R13为任选地被-(C1-C3亚烷基)-NR14R14或-CO2H取代的苯基，或任选地被苄基取代的哌啶-2-基、哌啶-3-基或哌啶-4-基。
40.权利要求39的化合物，其中R13为苯基、4-(N，N-二乙氨基)甲基苯基、4-羧基苯基或1-苄基哌啶-4-基。
41.上述权利要求之任一的化合物，其中Y为CO。
42.权利要求1的化合物，其中
Figure A2006100045880008C1
为
Figure A2006100045880009C1
Figure A2006100045880011C1
Figure A2006100045880011C2
或
Figure A2006100045880011C3
43.权利要求1的化合物，它是6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙氨基)羰基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}-N-{2-[({[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]氨基}羰基)氨基]乙基}-9H-嘌呤-2-甲酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
44.权利要求1的化合物，它是4-[({[(2-{[(6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙氨基)羰基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}-9H-嘌呤-2-基)羰基]氨基}乙基)氨基]羰基}-氨基)甲基]苯甲酸或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
45.药物组合物，包括权利要求1至44之任一的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
46.用作药物的权利要求1至44和45之任一的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或组合物。
47.用作A2a受体激动剂的权利要求1至44和45之任一的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或组合物。
48.用作抗炎剂的权利要求1至44和45之任一的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或组合物。
49.用于治疗呼吸疾病的权利要求1至44和45之任一的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或组合物。
50.权利要求49的化合物，其中所述疾病选自成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、支气管炎、慢性支气管炎、慢性梗阻性肺病、囊肿性纤维化、哮喘、肺气肿、支气管扩张、慢性窦炎和鼻炎。
51.用于治疗脓毒性休克、雄性勃起机能障碍、男性因素不育症、女性因素不育症、高血压、中风、癫痫、脑局部缺血、周围性血管疾病、局部缺血再灌注损伤、糖尿病、风湿性关节炎、多发性硬化、牛皮癣、皮炎、过敏性皮炎、湿疹、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、炎症性肠病、幽门螺杆菌胃炎、非幽门螺杆菌胃炎、非甾族抗炎药物诱发的对胃肠道的损伤或精神病、或用于伤口愈合的权利要求1至44和45之任一的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或组合物。
52.权利要求1至44和45之任一的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或组合物用于制备具有A2a受体激动活性的药物的用途。
53.权利要求1至44和45之任一的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或组合物用于制备抗炎剂的用途。
54.权利要求1至44和45之任一的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或组合物用于制备用于治疗呼吸疾病的药物的用途。
55.权利要求54的用途，其中所述疾病选自成人呼吸窘迫综合症(ARDS)、支气管炎、慢性支气管炎、慢性梗阻性肺病、囊肿性纤维化、哮喘、肺气肿、支气管扩张、慢性窦炎和鼻炎。
56.权利要求1至44和45之任一的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或组合物用于制备用于治疗脓毒性休克、雄性勃起机能障碍、男性因素不育症、女性因素不育症、高血压、中风、癫痫、脑局部缺血、周围性血管疾病、局部缺血再灌注损伤、糖尿病、风湿性关节炎、多发性硬化、牛皮癣、皮炎、过敏性皮炎、湿疹、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、炎症性肠病、幽门螺杆菌胃炎、非幽门螺杆菌胃炎、非甾族抗炎药物诱发的对胃肠道的损伤或精神病、或用于伤口愈合的药物的用途。
57.用A2a受体激动剂治疗包括人类的哺乳动物的方法，包括用有效量的权利要求1至44和45之任一的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或组合物治疗所述哺乳动物。
58.治疗包括人类的哺乳动物的炎性疾病的方法，包括用有效量的权利要求1至44和45之任一的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或组合物治疗所述哺乳动物。
59.治疗包括人类的哺乳动物的呼吸疾病的方法，包括用有效量的权利要求1至44和45之任一的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或组合物治疗所述哺乳动物。
60.权利要求59的方法，其中所述疾病选自成人呼吸窘迫综合症(ARDS)、支气管炎、慢性支气管炎、慢性梗阻性肺病、囊肿性纤维化、哮喘、肺气肿、支气管扩张、慢性窦炎和鼻炎。
61.治疗包括人类的哺乳动物的脓毒性休克、雄性勃起机能障碍、男性因素不育症、女性因素不育症、高血压、中风、癫痫、脑局部缺血、周围性血管疾病、局部缺血再灌注损伤、糖尿病、风湿性关节炎、多发性硬化、牛皮癣、皮炎、过敏性皮炎、湿疹、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、炎症性肠病、幽门螺杆菌胃炎、非幽门螺杆菌胃炎、非甾族抗炎药物诱发的对胃肠道的损伤或精神病、或用于伤口愈合的方法，包括用有效量的权利要求1至44和45之任一的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或组合物治疗所述哺乳动物。
62.权利要求1所述式(I)化合物的制备方法，包括：
(a)为制备其中Y为CO并且R1、R2、R3、R4、R5、R15和X如权利要求1中所定义的式(I)化合物，使下式的化合物：
与下式的化合物反应：
R3R4NCOZ1
(III)
其中Z1为离去基团；或
(b)使下式的化合物：
其中Z3为离去基团，
与下式的化合物：
R15NH-X-NR2-Y-NR3R4
(XVIII)
其中R1、R2、R3、R4、R5、R15、X和Y如权利要求1中所定义，
在一氧化碳和偶联催化剂存在下发生氨基羰基化反应；或
(c)使下式的化合物脱保护：
其中R21和R22均为保护基或者合起来为保护基，R5A为CH2OH、CH2OR23或CONR14R14，R23为保护基，R1、R2、R3、R4、R14、R15、X和Y如权利要求1中所定义，所述保护基可一起脱去、分开地脱去或以任何组合脱去；或
(d)为制备其中Y为CS并且R1、R2、R3、R4、R5、R15和X如权利要求1中所定义的式(I)化合物，使下式的化合物：
Figure A2006100045880016C1
其中Z5/Z6为离去基团，
与下式的胺反应：
R3R4NH
；或
(e)为制备其中Y为SO2并且R1、R2、R3、R4、R5、R15和X如权利要求1中所定义的式(I)化合物，使下式的化合物：
R3R4NSO2Z7
(XXVII)
其中Z7为离去基团，
与(a)部分中所定义的式(II)化合物反应；或
(f)为制备其中Y为C＝N(CN)并且R1、R2、R3、R4、R5、R15和X如
权利要求1中所定义的式(I)化合物，使下式的化合物：
Figure A2006100045880017C1
其中Z8/Z9为离去基团，
与下式的胺反应：
R3R4NH
；或
(g)使下式的化合物：
其中R18为形成酯的基团，
与下式的胺反应：
R15NH-X-NR2-Y-NR3R4
(XVIII)
其中R1、R2、R3、R4、R5、R15、X和Y如权利要求1中所定义，
所述方法之任一都任选地接着使所述式(I)化合物转化成其药学上可接受的盐的步骤。
63.下式的化合物：
其中R1、R2、R5、R15和X如权利要求1中所定义。
64.下式的化合物：
Figure A2006100045880018C2
其中R5为CONR14R14：R18为形成酯的基团并且R1和R14如权利要求1中所定义。
65.下式的化合物：
其中R21和R22均为保护基或者合起来为保护基，R5A为CH2OH、CH2OR23或CONR14R14，R23为保护基，R1、R2、R3、R4、R14、R15、X和Y如权利要求1中所定义。
66.下式的化合物：
其中R1、R2、R3、R4、R15、X和Y如权利要求1中所定义。
67.下式的化合物：
Figure A2006100045880020C1
其中R24为保护基，R1、R2、R3、R4、R15、X和Y如权利要求1中所定义
68.下式的化合物：
其中R24为保护基，R1、R2、R15和X如权利要求1中所定义。
69.下式的化合物：
Figure A2006100045880020C3
其中R18是形成酯的基团，R21和R22均为保护基或合起来为保护基，R1如权利要求1中所定义。
70.下式的化合物：
Figure A2006100045880021C1
其中R18是形成酯的基团，R21和R22均为保护基或合起来为保护基，R1和R14如权利要求1中所定义。
71.下式的化合物：
其中R21和R22均为保护基或合起来为保护基，R1和R14如权利要求1中所定义。
72.下式的化合物：
其中R18为形成酯的基团并且R1如权利要求1中所定义。
73.下式的化合物：
Figure A2006100045880022C2
其中R21和R22均为保护基或合起来为保护基，R1、R2、R3、R4、R15、X和Y如权利要求1中所定义。
74.下式的化合物：
其中R21和R22均为保护基或合起来为保护基，R1、R2、R3、R4、R15、X和Y如权利要求1中所定义。
75.下式的化合物：
Figure A2006100045880023C2
其中Z5/Z6为离去基团并且R1、R2、R5、R15和X如权利要求1中所定义。
76.下式的化合物：
其中Z8/Z9为离去基团，R1、R2、R5、R15和X如权利要求1中所定义。
77.6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-甲酸乙酯；
9-{(2R，3R，4R，5R)-3，4-双(乙酰氧基)-5-[(乙酰氧基)甲基]-四氢-2-呋喃基}-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-甲酸乙酯；
9-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)四氢-2-呋喃基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-甲酸乙酯；
9-[(3aR，4R，6R，6aR)-6-(羟甲基)-2，2-二甲基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-甲酸乙酯；
(3aS，4S，6R，6aR)-6-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-(乙氧基羰基)-9H-嘌呤-9-基]-2，2-二甲基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-甲酸；
9-{(3aR，4R，6S，6aS)-6-[(乙氨基)羰基]-2，2-二甲基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基}-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-甲酸乙酯；
9-{(3aR，4R，6S，6aS)-6-[(乙氨基)羰基]-2，2-二甲基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基}-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-甲酸；
9-{(3aR，4R，6S，6aS)-6-[(乙氨基)羰基]-2，2-二甲基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基}-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-N-{2-[({[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]氨基}羰基)氨基]乙基}-9H-嘌呤-2-甲酰胺；
2-[({[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]氨基}羰基)氨基]乙基氨基甲酸叔丁酯；
N-(2-氨基乙基)-N’-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲二盐酸化物；或
N-(2-氨基乙基)-N’-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲。
78.下式的化合物：
Figure A2006100045880025C1
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
R1为H、C1-C6烷基或芴基，所述C1-C6烷基任选地被1或2个独立地选自苯基和萘基的取代基取代，所述苯基和萘基任选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤基或氰基取代；
R2为H或C1-C6烷基；
R3和R4和与之相连的氮原子一起代表氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌啶基或高哌嗪基，其均任选地在环氮或碳原子上被C1-C6烷基或C3-C8环烷基取代并任选地在不与环氮原子相邻的环碳原子上被-NR6R7取代，
或者R3为H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或苄基，R4为
(a)氮杂环丁烷-3-基、吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、高哌啶-3-基或高哌啶-4-基，其均任选地被C1-C6烷基、C3-C8环烷基苯基、苄基或杂环取代，或
(b)-(C2-C6亚烷基)-R8，或
(c)-(C1-C6亚烷基)-R13；
R5为CH2OH或CONR14R14；
R6和R7独立地为H或C1-C6烷基或者和与之相连的氮原子一起代表氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基，所述氮杂环丁烷基、吡咯烷基和哌啶基任选地被C1-C6烷基取代；
R8为(i)氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、哌嗪-1-基、高哌啶-1-基、高哌嗪-1-基或四氢异喹啉-1-基，其均任选地在环碳原子上被C1-C6烷基、C3-C8环烷基、苯基、C1-C6烷氧基-(C1-C6)-烷基、R9R9N-(C1-C6)-烷基、氟-(C1-C6)-烷基、-CONR9R9、-COOR9或C2-C5烷酰基取代，并任选地在不与环氮原子相邻的环碳原子上被氟-(C1-C6)-烷氧基、卤基、-OR9、氰基、-S(O)mR10、-NR9R9、-SO2NR9R9、NR9COR10或-NR9SO2R10取代，所述哌嗪-1-基和高哌嗪-1-基任选地在不与所述C2-C6亚烷基相邻的环氮原子上被C1-C6烷基、苯基、C1-C6烷氧基-(C2-C6)-烷基、R9R9N-(C2-C6)-烷基、氟-(C1-C6)-烷基、C2-C5烷酰基、COOR10、C3-C8环烷基、-SO2R10、-SO2NR9R9或-CONR9R9取代，或
(ii)NR11R12；
R9为H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或苯基；
R10为C1-C6烷基、C3-C8环烷基或苯基；
R11为H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或苄基；
R12为H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、苯基、苄基、氟-(C1-C6)-烷基、-CONR9R9、-COOR10、C2-C5烷酰基或-SO2NR9R9；
R13为苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基，其均任选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤基或氰基取代；
R14为H或任选地被环丙基取代的C1-C6烷基；
R15为H或C1-C6烷基；
m为0、1或2；
X为任选地被C1-C6烷基或C3-C8环烷基取代的非支链C2-C3亚烷基；
Y为CO、CS、SO2或C＝N(CN)；和
R4定义中使用的“杂环”是C-连接的、4-或6-元环的、具有1至4个环氮杂原子或者1或2个氮环上杂原子和1个氧或1个硫环上杂原子的杂环，任选地被C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷氧基、羟基、氧或卤基取代。
CNB2006100045883A 2000-06-06 2001-06-05 2-氨基羰基-9h-嘌呤衍生物的制备方法及其中间体 Expired - Fee Related CN100374454C (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0014048.3 2000-06-06
GB0014048A GB0014048D0 (en) 2000-06-06 2000-06-06 Purine derivatives
GB0018246.9 2000-07-25
GB0024920.1 2000-10-11

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB018108024A Division CN1249074C (zh) 2000-06-06 2001-06-05 2－氨基羰基－9h－嘌呤衍生物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1810822A true CN1810822A (zh) 2006-08-02
CN100374454C CN100374454C (zh) 2008-03-12

Family

ID=9893285

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB2006100045883A Expired - Fee Related CN100374454C (zh) 2000-06-06 2001-06-05 2-氨基羰基-9h-嘌呤衍生物的制备方法及其中间体

Country Status (15)

Country Link
CN (1) CN100374454C (zh)
AP (1) AP2001002179A0 (zh)
CR (1) CR6829A (zh)
DO (1) DOP2001000182A (zh)
EC (1) ECSP024370A (zh)
GB (2) GB0014048D0 (zh)
GE (1) GEP20053513B (zh)
GT (1) GT200100105A (zh)
IL (1) IL152783A (zh)
MY (1) MY128457A (zh)
PE (1) PE20020065A1 (zh)
SV (1) SV2002000477A (zh)
TN (1) TNSN01083A1 (zh)
YU (1) YU82302A (zh)
ZA (1) ZA200209875B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105481861A (zh) * 2014-09-19 2016-04-13 北京普禄德医药科技有限公司 一种血小板聚集抑制剂及其制备方法和用途

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR9914526A (pt) * 1998-10-16 2001-07-03 Pfizer Derivados de adenina

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105481861A (zh) * 2014-09-19 2016-04-13 北京普禄德医药科技有限公司 一种血小板聚集抑制剂及其制备方法和用途

Also Published As

Publication number Publication date
CR6829A (es) 2004-03-11
SV2002000477A (es) 2002-10-24
GEP20053513B (en) 2005-05-10
AP2001002179A0 (en) 2002-11-30
GB0018246D0 (en) 2000-09-13
TNSN01083A1 (fr) 2005-11-10
MY128457A (en) 2007-02-28
ECSP024370A (es) 2003-03-10
PE20020065A1 (es) 2002-02-12
DOP2001000182A (es) 2002-08-30
ZA200209875B (en) 2003-12-05
GB0014048D0 (en) 2000-08-02
YU82302A (sh) 2005-11-28
GT200100105A (es) 2002-01-31
IL152783A (en) 2008-11-26
CN100374454C (zh) 2008-03-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1249074C (zh) 2－氨基羰基－9h－嘌呤衍生物
CN1179970C (zh) 嘌呤衍生物
CN1432020A (zh) 嘌呤衍生物
CN1166678C (zh) 嘌呤衍生物
CN1043997C (zh) 2,6-二氨基嘌呤衍生物及其用途和含该衍生物的药物组合物
CN1400975A (zh) 嘌呤衍生物
CN1036006C (zh) 抗菌素化合物碳代青霉烯
CN1244589C (zh) 腺苷a3受体激动剂
CN1151167C (zh) 嘌呤衍生物
CN1084623C (zh) 特定的α－半乳糖基神经酰胺、药物组合物及其用途
CN1239511C (zh) 新的吡嗪衍生物或其盐、以及含有该衍生物或盐的药物组合物
CN1582285A (zh) 用作糖原合酶激酶3β抑制剂(GSK3抑制剂)的杂芳胺化合物
CN1246124A (zh) 2－(嘌呤－9－基)－四氢呋喃－3,4－二醇衍生物
CN1582277A (zh) 用作糖原合酶激酶3β抑制剂的酰胺衍生物
CN1195768C (zh) 3’－取代的核苷衍生物
CN1551777A (zh) 新的病毒增殖抑制剂/杀病毒方法,以及新的吡嗪核苷酸/吡嗪核苷类似物
CN1617726A (zh) 用于治疗病毒感染的n4－酰基胞嘧啶核苷
CN1044817A (zh) 有抗病毒性能的取代1，3-氧硫杂烷
CN1549817A (zh) 作为半胱氨酸蛋白酶抑制剂的吡咯并嘧啶化合物
CN1503793A (zh) N-取代的非芳基-杂环nmda/nr2b拮抗剂
CN101031569A (zh) 作为人磷脂酰肌醇3－激酶δ抑制剂的喹唑啉酮
CN1331591A (zh) 用作趋化因子受体5调节剂的氮杂二环烷烃
CN1342145A (zh) 稠环化合物及其药物用途
CN1703405A (zh) 用作糖原合酶激酶3β抑制剂的氨基苯甲酰胺衍生物
CN1882588A (zh) A2b腺苷受体拮抗剂

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1089447

Country of ref document: HK

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1089447

Country of ref document: HK

C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20080312

Termination date: 20110605