CN1810305A - 纳米磷灰石增强复合材料及其制备方法 - Google Patents

Abstract

纳米磷灰石增强复合材料及其制备方法。复合材料的基本组成为纳米磷灰石类成分与至少一种医用高分子材料成分在共沸溶液体系中形成的复合物。纳米磷灰石类成分可以为纳米级的磷灰石或类骨磷灰石；医用高分子材料成分可以为聚酰胺类或非聚酰胺类高聚物材料中的至少一种。制备时，分别将纳米磷灰石类成分与分散剂的混合浆料，与由医用高分子材料和能与所说分散剂形成共沸体系且是该高分子材料良溶剂溶解得到的高分子材料溶液混合，在高于混合物料体系共沸点5℃至低于共沸点80℃温度范围内充分搅拌进行复合得到所说的复合材料。复合材料中磷灰石的含量及材料强度、亲疏水性、降解速率可根据不同类型组织、细胞附着的生长需要调控而获得更好的性能。

Description

纳米磷灰石增强复合材料及其制备方法

技术领域

本发明涉及的是一种可作为骨修复替代材料的纳米磷灰石增强复合材料及其制备方法。

背景技术

随着生物制品行业的快速发展，单靠传统的单一材料已不能满足对组织修复和替代制品更高更严的性能要求，发展兼具优良力学相容性及生物活性的复合材料已成为国际生物材料研究的必然趋势。

传统对复合材料的制备方式主要有，采用磷灰石烘干粉/冻干粉/陶瓷粉与高分子材料的捏合共混(如中国专利申请号94191562.X)，融熔共混(如S.M.Rea et al.，Biomaterials 25(2004)4503-4512；M.Wang，W.Bonfield，Biomaterials 22(2001)：1311-1320)，高温高压下模压(中国专利申请号02148789.8)和溶液共混复合(如专利号ZL 98125670.8和中国专利申请号02138342.1)等。在这些方法中，由于粒径较大的磷灰石颗粒与高聚物难以实现较好的均匀复合，界面间呈微观相分离状，因而极大地影响了所得制品的性能。

为改善磷灰石的分散性，《Biomaterials》23(2002)：3919-3926)报道了Soichiro Itohet al.进行的原位生成法研究，能一定程度地提高材料的性能。但由于其工艺过程复杂，工业放大化和实现大规模生产的难度较大。

ZL 98111975.1报道了一种直接使用纳米级羟基磷灰石(Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂，HA)浆料，于加压条件下(1.5～2.5MPa)在溶液中进行复合的方式，成功制备了纳米磷灰石含量在10～60％的聚酰胺复合材料。由于该专利制备方法是在高温高压下进行复合，对设备条件的要求高，高温也易引起聚酰胺等热敏材料的氧化，因此操作条件的要求严格。

ZL 200310111033.5报道了一种在常压和较低的温度条件下进行聚酰胺和纳米羟基磷灰石复合的方法，采用的是在甲醇-水的溶液体系和30℃～65℃条件下将部分聚酰胺成分与纳米羟基磷灰石进行复合。该方法不能用于制备包括如聚酰胺1212等聚酰胺成分与纳米磷灰石的复合材料，且当所用的聚酰胺成分采用其它的良溶剂如丙三醇、二甘醇等溶剂体系时，其复合时间也将会成倍延长，且材料中各成分间化学键合的程度及复合材料的整体性能也有待进一步提高。

ZL200410021985.2曾报道了一种经熔融共混方式制备的含有磷灰石的多元生物医用复合材料及方法。由于熔融共混制备过程的时间较短，复合材料中各成分之间的反应不充分，所得复合材料的微观结构以物理性缠结为主，并且磷灰石的充填量有限，当充填量高于60％时，难以使磷灰石成分充分分散在复合物基中。

由于临床的需求是广泛而具体的，需要根据不同需求情况构建具有不同性能的材料，以适于不同组织部位的应用。尽管上述文献报道了多种羟基磷灰石/高聚物复合材料及其制备方法，但都尚难令人满意地满足临床实际应用的要求。

发明内容

针对上述情况，本发明首先将提供一种能具有理想效果的纳米磷灰石增强复合材料，进一步本发明还将提供所说这种材料的制备方法。

本发明纳米磷灰石增强复合材料的基本组成，为粒径(5～95)×(5～95)nm的纳米磷灰石类成分与至少一种医用高分子材料成分在共沸溶液体系中形成的复合物，其中纳米磷灰石占所说复合材料重量的1％～80％，优选为20％～65％。

所说的纳米类骨磷灰石成分，可以包括已有文献报道的磷灰石或羟基磷灰石等多种磷灰石成分，其中特别优选为这些磷灰石成分晶格结构中的OH^-或PO₄ ^3-为CO₃ ^2-取代、并含有如Mg、Sr、Ba、Fe、Zn、Cu等二价离子及K、Na离子和F，Cl离子等而具有通式为Ca_10-x/2-m-nM_m(HN)_n(PO₄)_6-x-y(CO₃)_x(OH)_2-2y-z(CO₃)_y(F，Cl)_z形式的A型、B型或混合型的纳米类骨磷灰石，通式中的M可以为Mg²⁺、Sr²⁺、Ba²⁺、Fe²⁺、Zn²⁺、Cu²⁺；N可以为K⁺、Na⁺；0＜x+y≤1.55，0＜z≤0.05，0≤m≤0.36，0≤n≤0.5。这种含碳酸根成分的类骨磷灰石因碳酸根成分特有的生物活性和与自然骨无机成分的相似性使其应用日增。已有研究发现，其中的碳酸盐可以抑制磷灰石晶粒长大，改变晶体的内部生长力和晶体的化学稳定性(LeGeros，et al.，Phosphate Minerals in Human Tissues，inPhosphate Minerals(Berlin)，J.Nriagu(eds)：Springer，1984，351-385)，而且钙不饱和羟基磷灰石的表面晶格空位极易吸附高活性的非磷酸离子如Na⁺，F^-，Cl^-，CO₃ ^2-等，有利于组织和细胞的吸附，形成细胞与植入体的活性界面。能有效提高材料生物活性的碳酸羟基磷灰石，在使新生骨晶直接在晶体表面沉积时，还通过释放微晶促使细胞分化(Hulbert SF.In：CRC Handbook of bioactive ceramics Vol 1.T Yamamuro，L L Hench，JWilson，Eds.CRC Press.Boston.1990：3-6；Tracy BM.Doemus RH，J Biomed Mater Res.1984；18：719-721)。并且，钙不饱和、碳酸羟基磷灰石比纯羟基磷灰石(HA)有更好的溶解特性，也有利于材料在生物体内的溶解与再沉积过程的进行。同时，碳酸根是成骨细胞、破骨细胞及其它骨细胞在骨间渗透所必需的，而矿物取代和骨骼重建均涉及成骨细胞、破骨细胞等。在复合材料中采用含碳酸根的纳米类骨羟基磷灰石比烧结和一般的羟基磷灰石的晶体和组成更接近生物磷灰石，有助于改善复合材料的活性，更有利于组织替代。因此，人工合成的钙不饱和、含碳酸根羟基磷灰石即类骨磷灰石是硬组织修复植入物无机成分的首选。在Li Yubao et.：“Morphology and Composition ofNanograde Calcium Phosphate Needle-Like Crystals Formed by Simple HydrothermalTreatment”(《J.Mater.Sci：Mater.in Med.》5(1994)：326-331)、Akemi Yasukawa et.“Preparation and Characterization of Carbonated Barium Hydroxyapatites”(《Journal ofColloid and Interface Science》1999，Vol.212：220-227)、Hafed El Feki et.：“Sodium andcarbonate distribution in substituted calcium hydroxyapatite”(《Solid State Sciences》2000，Vol.2：577-586)、Yasushi Suetsugu et.：“Structure Analysis of A-Type Carbonate Apatite bya Single-Crystal X-Ray Diffraction Method”(《Journal of Solid State Chemistry》(2000，Vol.155：292-297)等文献对其制备及相关研究均有报道。

所说的医用高分子材料成分为医用聚酰胺类成分或医用非聚酰胺高聚物材料中的至少一种。

所说的医用聚酰胺类成分可以包括已有报道和使用的各种聚酰胺类成分，如常用的聚酰胺6、聚酰胺66、聚酰胺612、聚酰胺11、聚酰胺12、聚酰胺1212、聚酰胺46、聚酰胺2、聚谷氨酸、聚谷氨酸/聚谷氨酸乙酯共聚物、聚谷氨酸/聚亮氨酸共聚物、聚-甲基谷氨酸酯/聚β-苄-L-天冬酸酯共聚物、聚羟烷基-L-谷氨酰胺、聚N-酰基-4-羟基脯氨酸酯、聚N-酰基-L-色氨酸酯、胶原、明胶中等多种成分中的至少一种。

所说的医用非聚酰胺高聚物材料同样可以在已有报道和/或使用的各种高分子聚合物中广泛选择，例如，可以包括如高压低密度聚乙烯、线性低密度聚乙烯、高密度聚乙烯、乙烯/醋酸乙烯或乙烯/醋酸乙烯酯共聚物等聚乙烯类等常用的聚烯烃类成分；如聚对苯二甲酸乙二醇酯、甲基丙烯酸甲酯-苯乙烯共聚物等常用的芳香聚酯类成分；如聚氧化乙烯醚丙烯酸酯、聚氧乙烯基苯乙烯等常用的聚氧乙烯类成分；如聚氨酸-亚胺碳酸酯、聚氨酸-碳酸酯等常用的聚碳酸酯类成分；如聚乙醇酸、聚乳酸、聚ε-己内酯、聚(ρ-二口恶烷)、聚α-羟基二酸酯、乙醇酸-ε-己内酯共聚物、乙醇酸-三亚甲基碳酸酯共聚物、乙醇酸-ρ-二口恶烷酮-三亚甲基碳酸酯共聚物、亚甲基丙二酸酯类等常用的脂肪族聚酯类成分；如醋酸纤维素、聚乙烯醇、聚乙二烯醇等常用的纤维素类成分等多种医用高分子聚合物成分中的至少一种。

对本发明上述纳米磷灰石增强复合材料组成成分和/或含量比例的选择，可根据对所制备产品材料的性能要求和用途等需要，如产品材料需要实现的吸水率、所希望的生物活性、预期强度等因素而定。例如，需要的骨传导、诱导性越好，生物活性越高，复合材料中的纳米磷灰石类成分的含量相应也就要求越高，使复合材料的弹性模越大；而少纳米磷灰石类成分的含量，则所得到的复合材料的抗弯强度也将越大。纳米磷灰石类成分和极性高聚物的含量越多，所得的复合材料吸水率越大；减少非极性高分子材料成分的含量，所得复合材料的吸水率将越小。

已由试验证明，影响共混复合材料力学性能最重要的因素是分散体系中一种聚合物相在另一相(如分散相)中的大小和形状。聚合物间的相容性决定其共混物的形态结构，并进而决定了共混物的性能。因此共混物的性能不同实际上也反映了其形态结构上的差别。

由于上述纳米磷灰石增强复合材料的组成中的医用高分子材料成分可供选择和使用的范围广泛，各成分见的性能可有显著差异，特别是在聚酰胺类成分和非聚酰胺高聚物材料两类差别较大的成分间。试验结果显示，当非聚酰胺高聚物材料成分与聚酰胺类成分的溶解度参数相近即Δδ＜0.5时，非聚酰胺高聚物材料成分与聚酰胺类成分的相间界面极性相近，材料间可较易直接发生化学或物理交联作用；但当其间的溶解度参数相差较大即Δδ≥0.5时，非聚酰胺高聚物材料成分与聚酰胺类成分的相间界面极性相差大，相间不易或不能有效形成化学或物理连接，通过添加适当形式和/或比例量的增容剂进行增容，通过其含有的极性基团和非极性基团，可以与不同极性的高聚物成分发生化学反应或物理作用，提高不同性能聚合物间的相容性，实现使多种不同类的高聚物成分、特别是在溶液体系中的均匀复合。由于高效的增容剂在共混物中的各组分间提供了大量化学的或物理的相互作用，使原本不相容的两物质具有了一定的相容性，因而界面间的形成了良好粘合，保证了复合材料的力学性能。例如在含有聚酰胺类成分的共混体系中，通过分子端氨基与羧基的反应、羧酸盐基团与聚酰胺类成分中的离子-偶极作用、或者是配位络合作用等这些特殊相互作用、多重离子对或离子簇在聚合物链之间形成的物理交联、化学反应使共混物的相容性提高，从而可以得到相容性提高的复合材料，改善材料的力学性能。

增容成分的选用应是在其结构中能有与被增容高聚物成分中相同、相似的基团或链段，使其间的极性基团能发生化学性的键合，非极性链段间则能发生物理性的相互缠结，从而达到减少两不相容相间的界面能，实现较佳的增容效果。试验显示，在本发明上述形式的复合材料中，所说的增容成分一般可以在如马来酸酐接枝聚乙烯、(苯乙烯/乙烯/丁二烯)嵌段共聚物、聚苯乙烯/甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物、(乙烯/甲基丙烯酸/甲基丙烯酸钠)共聚物、(乙烯/甲基丙烯酸-甲基丙烯酸锌)共聚物等成分中选择其中的任一种，其中以选择(乙烯/甲基丙烯酸/甲基丙烯酸钠)离子共聚物即离聚物为优。增容成分的含量可以为所使用的非聚酰胺高聚物材料质量1％～50％。使用恰当的增容成分和/或用量，可以使不同性质成分的相界面结合越好，所得复合材料的力学性能越理想。

本发明上述组成形式的纳米磷灰石增强复合材料，可以被制成为如粉末、颗粒、纤维、膜或块状等可供继续加工或方便使用的多种形式中的任何一种。

深入的研究发现，在常压下可以具有共沸点的溶液体系中可以实现包括纳米类骨磷灰石在内的纳米磷灰石类成分与一种或多种具有相同或不同极性高聚物间的理想复合。这些溶液体系可以有二元、三元等多种形式，如常用溶剂中的水-甲醇、水-乙醇等水-醇体系；如乙醇-丙三醇等醇-醇体系；如甲醇-壬酸乙酯、乙醇-己酸乙酯、丙三醇-己酸乙酯、乙醇-庚酸乙酯等醇-酯体系；如水-乙醇-己酸乙酯、水-乙醇-庚酸乙酯等的水-醇-酯体系；醇-苯体系；水-醇-苯体系；水-二甲基甲酰胺-酯体系；乙醇-二甲亚砜-乙酸乙酯等醇-二甲亚砜-酯体系；醇-二甲亚砜-苯体系；以及如水-二甲基甲酰胺-甲苯、乙醇-丙三醇-环己酮等多种形式具有共沸点的共沸溶液体系。这些溶液体系既可以被用于制备高活性的所说纳米磷灰石类成分的介质体系，又可用于实现所说纳米磷灰石晶体与所说的医用高分子材料成分均匀复合的溶液体系，制备得到相应的纳米磷灰石或类骨磷灰石增强复合材料。即使涉及到例如聚酰胺和聚乙烯这两种完全不相容体系的高聚物，通过能形成共沸点的溶液体系也能实现满意的均匀分散复合，从而能得到比机械共混等方法更好的复合效果和具有更满意性能的复合材料，并有利于保证所形成的复合材料的生物(细胞)亲和性和力学强度，通过选择不同的聚合物和/或改变聚合物的用量比例，还可以实现对所得复合材料的亲/疏水性进行调节，得到能更好地满足和适应不同类型组织、细胞附着生长需要的生物制品。

据此，本发明上述纳米磷灰石增强复合材料的制备方法可以按下述步骤进行：

1′：由所说的纳米磷灰石类成分与分散剂得到质量/体积含量为1％～80％的纳米磷灰石类成分的混合浆料，所说的分散剂可以选择如去离子水、甲醇、乙醇、丙醇、乙二醇、丙二醇、丙三醇、二甘醇、丁基二甘醇、苯酚、二甲亚砜、二硫化碳、环己酮、氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、二甲醚、二戊烯、环己烷、异丁烯、季戊烷、己酸乙酯、庚酸乙酯、辛酸乙酯和壬酸乙酯等多种溶剂中的任一单一溶剂或由至少两种混合形式的溶剂。所说的纳米磷灰石类成分的混合浆料，除可以采用由所说的纳米磷灰石类成分与所说的分散剂配制而成的混合浆料外，还可以直接使用目前已有报道或使用的以上述溶剂或溶液为介质经湿法制备得到该纳米磷灰石类成分的浆料，更为简便。

2′：由所说的医用高分子材料和能与上述的分散剂形成共沸体系——例如上述的各种具有共沸点的溶液体系、且是所用高分子材料良溶剂溶解得到的质量/体积百分比为5～50％的高分子材料溶液。

3′：在采用有效搅拌或如超声振荡等各种能实现充分搅拌的条件下，将上述纳米磷灰石类成分混合浆料与高分子材料溶液混合。

4′：将3′的混合物料在高于该混合物料体系共沸点5℃至低于其共沸点80℃的温度范围内充分搅拌进行复合反应，得到所说的复合材料。复合反应一般可在1～8小时内完成。复合反应的进程可通过反应产物在相应沉淀剂中的状态判断：产物置于沉淀剂中有分相现象则复合反应尚未完成，不分相则复合反应已完成。沉淀剂的选用用可视复合材料体系的极性而定，复合材料体系偏极性(溶解度参数δ≥10)的沉淀剂可选用丙酮等带有剂型等有机溶剂；复合材料体系偏非极性(δ＜10)的可选用去离子水。

由于纳米类骨磷灰石为高极性表面的晶体，试验结果显示，当纳米类骨磷灰石类成分混合浆料中的分散剂和用于溶解医用高分子材料的溶剂都为极性溶剂时，按上述方式复合后即可得到所说的复合材料。但若纳米类骨磷灰石类成分混合浆料中的分散剂和用于溶解医用高分子材料的溶剂中之一为溶解度参数值δ＜10的弱极性或非极性时，需使用为纳米类骨磷灰石类成分质量1％～30％的表面活性剂，优选为非离子型表面活性剂。例如，一般可在第1′步制备纳米磷灰石类成分混合浆料时，在上述有效搅拌或超声振荡等充分混合条件下将所说质量分数为1％～30％、更好是1％～15％，优选为1％～5％的表面活性剂加入纳米磷灰石类成分浆料，使纳米磷灰石类成分表面改性，以达到有更为理想的分散效果。表面活性剂可根据溶解高分子材料成分的溶剂进行选择，以与所用溶剂的相容性好，即其溶解度参数值接近为好，可以选择离子型或非离子型的表面活性剂成分。因为非离子表面活性剂在水溶液中不电离，在溶液中不是离子状态，其亲水基是由具有一定数量的醚基和羟基等含氧基团，稳定性高，不易受无机盐类等强电解质或pH值的影响，并且与其他类型表面活性剂有较好的相容性，因此可优选非离子型表面活性剂。例如，可供选择的表面活性剂包括有硬脂酸钠、硬脂酸钙、藻酸钠、聚乙二醇钠、十二烷基苯磺酸钠、丙烯酸酯共聚物、聚丙烯酸、聚丁烯酸、丙烯酸马来酸酐共聚物及它们的部分皂化物、木素磺酸盐、聚乙烯亚胺、聚乙烯基吡咯烷酮、聚马来酰亚胺及其衍生物、聚乙烯吡啶盐、丙烯酸乙烯基吡啶共聚物、丙烯酸-阳离子丙烯酸酯共聚物、两性聚丙烯酰胺、阳离子淀粉等离子型表面活性剂。非离子型表面活性剂可以为半固体或液体的非离子型表面活性剂，例如聚苯乙烯-嵌-聚氧乙烯、硬脂酸失水山梨醇酯、失水山梨醇三油酸脂、聚氧乙烯失水山梨醇酯、选自聚氧乙基化的脂肪酸、羟基化的脂肪酸和脂肪醇并且特别是选自聚氧乙基化的蓖麻油、聚氧乙基化的氢化蓖麻油、来自蓖麻油的聚氧乙基化的脂肪酸或来自氢化蓖麻油的聚氧乙基化的脂肪酸、甲基纤维素中的任一种。

进一步的试验结果还显示，由于纳米磷灰石类成分混合浆料的分散剂和用于溶解高分子材料的溶剂各自都有较大的选择范围，特别是由于可供选择的包括聚酰胺类和非聚酰胺类医用高分子材料成分的范围广泛，相应的溶剂性质必然会有较大差异，因此当所用的纳米磷灰石类成分混合浆料的分散剂和用于溶解高分子材料的溶剂的沸点差异不悬殊，例如沸点差值＜40℃时，按上述方式即可制备得到所说的复合材料。如纳米磷灰石类成分混合浆料中分散剂的沸点与溶解高分子材料的溶剂沸点间的差值≥40℃时，可以在上述操作方式的基础上，对混物料中的溶剂体系进行适当调整操作后，再进行复合。具体方法是：完成上述第1′～3′步后，在进行第4′步操作前，先对混合物料进行共沸蒸馏，并同时并向混合物料体系中补充添加能参与共沸且与溶解高分子材料所用溶剂的溶解度参数差Δδ＜0.5的有机溶剂，至物料体系的温度调整到与溶解高分子材料所用溶剂的沸点温度差值＜40℃后，再以至少等于纳米磷灰石类成分混合浆料中的分散剂的量补充添加溶解高分子材料所用的同种溶剂，然后按4′步的方式继续复合。

进一步，当所用的纳米磷灰石类成分混合浆料的分散剂和用于溶解高分子材料的溶剂的沸点差值≥40℃，甚至过于悬殊时，在通过上述对混合物料进行共沸蒸馏并不断补充溶剂的方式调整混合物料溶剂体系的操作时，优选的补充添加方式是先从沸点接近于该共沸点的溶剂开始，根据物料体系温度的上升或下降情况再渐次替换为与实际变化的沸点接近的溶剂，以逐步调整物料体系的温度至与溶解高分子材料所用溶剂的沸点温度差值＜40℃。

根据试验结果，当材料中所使用的医用高分子材料同时含有聚酰胺类成分和非聚酰胺高聚物材料时，除可以按上述方式进行复合并得到相应的复合材料外，下述进一步改进的复合方式将有助于取得更为理想的效果：

方式一：将按上述第2′步方式将各医用高分子材料及必要时所选用的增容成分分别溶解于所说其良溶剂的溶液混合，在所说的复合操作温度和充分搅拌条件下先行共混复合后，再按第3′步方式与纳米磷灰石类成分混合浆料混合并继续复合；或

方式二：按上述第3′和第4′步的方式将非聚酰胺高聚物材料及必要时所选用的增容成分与其良溶剂所成的溶液与纳米磷灰石类成分混合浆料先行复合后，再加入由聚酰胺成分与其良溶剂所成的溶液混合，并按4′以及前述的方式继续复合。

如上述，本发明方法可以根据临床所需复合材料的强度、亲疏水性、降解速率等方面的不同，选用相应的高分子材料原料和不同含量的纳米磷灰石类成分，在相应的适宜共沸条件下进行溶液体系中的复合，从而制备得到更符合临床需要医用复合材料。例如，本发明的纳米磷灰石增强复合材料中，磷灰石类成分的含量可以在1％～80％范围内按需调控；通过对聚酰胺类成分和/或非聚酰胺类成分的原料种类、用量比例等多方面加以选择和改变，则可以改变和调整复合材料的亲/疏水平衡性，如，疏水性强的复合材料可用于承力部位的骨修复，亲水性强的复合材料可用于不承力部位的骨修复，通过改变聚酰胺和聚乙烯的不同比例则可以控制复合材料的疏水性能和力学性能；又如，用于骨缺损替代的纳米磷灰石增强聚酰胺和醋酸纤维素复合材料，或用于软骨修复的纳米磷灰石增强聚谷氨酸/聚亮氨酸共聚物和聚乙烯醇复合材料，其复合材料的降解性能也可以通过对不同降解速率高分子原料组分的选择加以改变等，因而可以满足不同类型组织、细胞附着生长的需要。就复合材料本身而言，其各成分间的化学结合键更多，复合材料的整体性也更为理想。本发明的制备方法则不仅能实现比熔融共混法更高的纳米磷灰石充填比例，还能在更为适宜的生产条件下实现多种高分子材料与纳米磷灰石的复合。尤其是根据不同共沸点的特性对溶液体系的选择，使得纳米磷灰石增强复合材料的制备更为简单实用。

以下结合由附图所示实施例的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均应包括在本发明的范围内。

附图说明

图1是用本发明的纳米磷灰石/聚酰胺/聚乙烯复合生物材料的扫描电镜照片。

图2是图1所示材料的细胞培养生长状态(1天)，表明成骨细胞能在该生物材料上很好地贴附。

图3是图1所示材料的细胞培养生长状态(4天)，表明成骨细胞能在该生物材料上很好贴地附、生长、繁殖，材料生物相容性好。

具体实施方式

                                实施例1

纳米磷灰石浆料采用文献Yi ZUO，Yubao LI，et al.，Journal of Materials Science andTechnology，Vol.19，No.6，2003，628-630的在水-乙二醇介质体系中湿法合成方式制备得到。称取干重80g的纳米磷灰石浆料，加入200ml的分散剂乙醇，在充分搅拌的作用下对纳米磷灰石浆料进行充分分散。

将20g聚酰胺6溶解在500ml乙醇溶剂中。在充分搅拌条件下加入纳米磷灰石浆料与聚酰胺6溶液共混合0.5～2小时，控制温度在乙二醇-乙醇溶液体系的共沸点温度以下5℃～10℃，实现纳米磷灰石与聚酰胺6组分的均匀复合，得到复合材料。

                              实施例2

纳米磷灰石浆料制备法同实施例1。称取干重60g的纳米磷灰石浆料，分散剂为300ml乙二醇，在超声作用下对纳米浆料进行充分分散。

将20g牛胶原溶解在300ml异丙醇溶剂中，在超声作用下将纳米磷灰石浆料与牛胶原溶液共混合0.5～2小时，控制温度在乙二醇-异丙醇溶液体系的共沸点温度以下5℃～10℃，实现纳米磷灰石与牛胶原组分的均匀复合。

                              实施例3

纳米磷灰石浆料制备法同实施例1。称取干重40g的纳米磷灰石浆料，分散剂：50ml水+50ml乙醇+50ml己酸乙酯，再加入0.6g表面改性剂硬脂酸失水山梨醇酯，在超声振荡的作用下对纳米磷灰石浆料进行充分分散和改性。

将30g高密度聚乙烯溶解在500ml己酸乙酯溶剂中。在超声振荡条件下，纳米磷灰石浆料与聚酰胺6溶液混合物料共混复合3～6小时，控制温度在水-乙醇-己酸乙酯溶液体系的共沸点温度以下5℃～10℃，实现纳米磷灰石与高密度聚乙烯组分的均匀复合。

                              实施例4

纳米磷灰石浆料制备法同实施例1。称取干重30g的纳米磷灰石浆料，分散剂：100ml水+40ml乙醇+60ml庚酸乙酯，再加入0.6g表面改性剂失水山梨醇三油酸脂，在搅拌的作用下对纳米磷灰石浆料进行充分分散和改性。

将20g聚酰胺66溶解在300ml乙醇溶剂中，将20g超高分子量聚乙烯和增容剂3g(乙烯/甲基丙烯酸/甲基丙烯酸钠)共聚物溶解在300ml庚酸乙酯溶剂中。在搅拌条件下，纳米磷灰石浆料与聚酰胺66溶液、超高分子量聚乙烯溶液混合物料共混复合3～8小时，控制温度在水-乙醇-庚酸乙酯溶液体系的共沸点温度以下5℃～20℃，实现纳米磷灰石与聚酰胺66和超高分子量聚乙烯的均匀复合。复合产物微观状态的扫描电镜照片及使用效果情况分别如图1～图3所示。

                             实施例5

将20g聚谷氨酸/聚亮氨酸共聚物溶解在300ml乙醇溶剂中，将20g低密度聚乙烯和增容剂2g聚苯乙烯/甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物溶解在500ml己酸乙酯溶剂中。在搅拌条件下，聚谷氨酸/聚亮氨酸共聚物溶液和低密度聚乙烯溶液共混合4～6小时，控制温度在乙醇-辛酸乙酯溶液体系的共沸点温度以下5℃～20℃，制得聚谷氨酸/聚亮氨酸共聚物与低密度聚乙烯复合溶液。

纳米磷灰石浆料制备法同实施例1。称取干重80g的纳米磷灰石浆料，分散剂：40ml水+50ml乙醇+80ml己酸乙酯，再加入0.5g表面改性剂失水山梨醇三油酸脂，在搅拌的作用下对纳米磷灰石浆料进行充分分散和改性。将改性和分散后的纳米磷灰石浆料加入聚谷氨酸/聚亮氨酸共聚物与低密度聚乙烯复合溶液，控制温度在水-乙醇-己酸乙酯溶液体系的共沸点温度以下5℃～15℃，搅拌2～3小时，实现纳米磷灰石与聚谷氨酸/聚亮氨酸共聚物和低密度聚乙烯的均匀复合。

                              实施例6

纳米磷灰石浆料制备法同实施例1。称取干重60g的纳米磷灰石浆料，分散剂：200ml甲醇，再加入0.6g表面改性剂失水山梨醇三油酸脂，在超声作用下对纳米磷灰石浆料进行充分分散和改性。

将20g聚酰胺1212溶解在300ml甲醇溶剂中，加入改性和分散后的纳米磷灰石浆料。在搅拌下，控制温度高于水-甲醇的共沸点，不断添加甲醇，排出水-甲醇共混液。当共混液的排出量多于216ml时，加入溶解于300ml二甲基甲酰胺的聚氧乙烯(30g)溶液，维持搅拌4～6小时，控制温度在甲醇-二甲基甲酰胺溶液体系的共沸点温度附近±5℃时，实现纳米磷灰石与聚酰胺1212和聚氧乙烯组分的均匀复合。

                              实施例7

纳米磷灰石浆料制备法同实施例1。称取干重50g的纳米磷灰石浆料，分散剂：100ml水+100ml甲醇，再加入1g表面改性剂由氢化蓖麻油提取的聚氧乙基化脂肪酸，在超声作用下对纳米磷灰石浆料进行充分分散和改性。

将20g聚酰胺66溶解在300ml丙三醇溶剂中，加入改性和分散后的纳米磷灰石浆料。在搅拌下，控制温度高于水-甲醇的共沸点，不断添加丙三醇，排出水-甲醇共混液。当共混液的排出量多于200ml时，加入溶解于300ml丙酮的聚L-乳酸(30g)溶液，维持搅拌3～5小时，控制温度在丙三醇-丙酮溶液体系的共沸点温度以下5℃～10℃时，实现纳米磷灰石与聚酰胺66和聚乳酸组分的均匀复合。

                              实施例8

纳米磷灰石浆料制备法同实施例1。称取干重70g的纳米磷灰石浆料，分散剂：150ml乙醇+50ml丙三醇，再加入0.6g表面改性剂由蓖麻油提取的氢化聚氧乙基化脂肪酸，在搅拌作用下对纳米磷灰石浆料进行充分分散和改性。

将20g聚酰胺6溶解在300ml丙三醇溶剂中，加入改性和分散后的纳米磷灰石浆料。在搅拌下，控制温度高于水-乙醇的共沸点，不断添加乙醇，排出水-乙醇共混液。当共混液的排出量多于330ml时，加入溶解于300ml壬酸乙酯的聚丙烯和(乙烯/甲基丙烯酸/甲基丙烯酸钠)共聚物(6g)溶液，维持搅拌3～6小时，控制温度在乙醇-丙三醇-壬酸乙酯溶液体系的共沸点温度以下5℃～10℃时，实现纳米磷灰石与聚酰胺6和聚丙烯组分的均匀复合。

                              实施例9

纳米磷灰石浆料制备法同实施例1。称取干重80g的纳米磷灰石浆料，分散剂：100ml水+200ml乙醇，在搅拌作用下对纳米磷灰石浆料进行充分分散和改性。

将10g明胶溶解在100ml水溶剂中，将10g聚乙烯醇溶解在100ml水+100ml乙醇溶剂中，加入改性和分散后的纳米磷灰石浆料。在搅拌下，维持搅拌3～6小时，控制温度在水-乙醇溶液体系的共沸点温度以下5℃～10℃时，实现纳米磷灰石与明胶和聚乙烯醇组分的均匀复合。

                              实施例10

纳米磷灰石浆料制备法同实施例1。称取干重70g的纳米磷灰石浆料，分散剂：100ml水+200ml二甲亚砜，再加入3g表面改性剂失水山梨醇三油酸脂，在搅拌作用下对纳米磷灰石浆料进行充分分散和改性。

将15g超高分子量聚乙烯和3g(乙烯/甲基丙烯酸/甲基丙烯酸钠)共聚物溶解在辛酸乙酯溶剂中，加入改性和分散后的纳米磷灰石浆料。在搅拌下，控制温度高于水-二甲亚砜的共沸点，不断添加辛酸乙酯，排出水-二甲亚砜共混液。当共混液的排出量多于380ml时，加入溶解于300ml二甲亚砜的聚酰胺612溶液，维持搅拌或超声振荡6～8小时，控制温度在溶液体系的共沸点温度以下5℃～10℃，实现纳米磷灰石与高酰胺612和超高分子量聚乙烯组分的均匀复合。

                              实施例11

纳米磷灰石浆料制备法同实施例1。称取干重60g的纳米磷灰石浆料，分散剂：50ml水+200ml乙醇，再加入4g表面改性剂失水山梨醇三油酸脂，在搅拌作用下对纳米磷灰石浆料进行充分分散和改性。

将20g二醋酸纤维素溶解在200ml环己酮溶剂中，加入改性和分散后的纳米磷灰石浆料。在搅拌下，控制温度高于水-乙醇的共沸点，不断添加环己酮，排出水-乙醇共混液。当共混液的排出量多于355ml时，加入溶解于200ml丙三醇溶液的胶原(20g)溶液，维持搅拌4～6小时，控制温度在环己酮-丙三醇溶液体系的共沸点温度以下5℃～20℃时，实现纳米磷灰石与明胶和二醋酸纤维素组分的均匀复合。

                           实施例12～22

将上述实施例1～11制备过程中所用原料中的纳米磷灰石成分分别用符合通式Ca_10-x/2-m-nM_m(HN)_n(PO₄)_6-x-y(CO₃)_x(OH)_2-2y-z(CO₃)_y(F，Cl)_z(式中的M可分别为Mg⁺⁺、Sr⁺⁺、Ba⁺⁺、Fe⁺⁺、Zn⁺⁺、Cu⁺⁺；N可分别为K⁺、Na⁺；0＜x+y≤1.55，0＜z≤0.05，0≤m≤0.36，0≤n≤0.5)结构范围的纳米类骨磷灰石替换，其余原料及操作条件和操作方式均不改变。纳米类骨磷灰石的来源或制备方法可参照上述已有文献报道的方式进行。所得复合材料的性能分别与对应实施例的产物相当。

Claims (10)

1.纳米磷灰石增强复合材料，其特征是基本组成为粒径(5～95)×(5～95)nm的纳米磷灰石类成分与至少一种医用高分子材料成分在共沸溶液体系中形成的复合物，其中纳米磷灰石占所说复合材料重量的1％～80％；所说的纳米类骨磷灰石为磷灰石、或是其结构中的磷酸根或羟基为碳酸根所取代的类骨磷灰石；所说的医用高分子材料成分为聚酰胺类成分或非聚酰胺高聚物材料中的至少一种，其中所说的聚酰胺类成分为包括聚酰胺6、聚酰胺66、聚酰胺612、聚酰胺11、聚酰胺12、聚酰胺1212、聚酰胺46、聚酰胺2、聚谷氨酸、聚谷氨酸/聚谷氨酸乙酯共聚物、聚谷氨酸/聚亮氨酸共聚物、聚-甲基谷氨酸酯/聚β-苄-L-天冬酸酯共聚物、聚羟烷基-L-谷氨酰胺、聚N-酰基-4-羟基脯氨酸酯、聚N-酰基-L-色氨酸酯、胶原、明胶中的至少一种；所说的非聚酰胺高聚物材料包括聚烯烃类、芳香聚酯类、聚氧乙烯、聚乳酸、聚碳酸酯、脂肪族聚酯、纤维素、聚乙烯醇中的至少一种。

2.如权利要求1所述的纳米磷灰石增强复合材料，其特征是所说的纳米磷灰石类成分占所说复合材料重量优选为20％～65％。

3.如权利要求1所述的纳米磷灰石增强复合材料，其特征是所说的医用高分子材料成分中同时含有聚酰胺类成分和非聚酰胺高聚物材料且其溶解度参数差Δδ≥1时，组成中还应有占非聚酰胺高聚物材料质量1％～50％的增容成分，所说的增容成分为马来酸酐接枝聚乙烯，或是(苯乙烯/乙烯/丁二烯)嵌段共聚物、聚苯乙烯/甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物、(乙烯/甲基丙烯酸/甲基丙烯酸钠)共聚物、(乙烯/甲基丙烯酸-甲基丙烯酸锌)共聚物中的任何一种。

4.如权利要求1所述的纳米磷灰石增强复合材料，其特征是所说的纳米磷灰石类成分为具有结构通式为Ca_10-x/2-m-nM_m(HN)_n(PO₄)_6-x-y(CO₃)_x(OH)_2-2y-z(CO₃)_y(F，Cl)_z的纳米类骨磷灰石，式中的M为Mg²⁺、Sr²⁺、Ba²⁺、Fe²⁺、Zn²⁺、Cu²⁺；N为K⁺、Na⁺；0＜x+y≤1.55，0＜z≤0.05，0≤m≤0.36，0≤n≤0.5。

5.如权利要求1至4之一所述的纳米磷灰石增强复合材料，其特征是产品为粉末、颗粒、纤维、膜或块状的形式之一。

6.制备权利要求1所述纳米磷灰石增强复合材料的方法，其特征是按下述方式进行：

1′：由所说的纳米磷灰石类成分与分散剂得到质量/体积含量为1％～70％的纳米磷灰石类成分的混合浆料，所说的分散剂为去离子水、甲醇、乙醇、丙醇、乙二醇、丙二醇、丙三醇、二甘醇、丁基二甘醇、苯酚、二甲亚砜、二硫化碳、环己酮、氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、二甲醚、二戊烯、环己烷、异丁烯、季戊烷、己酸乙酯、庚酸乙酯、辛酸乙酯和壬酸乙酯中的至少一种；

2′：由所说的医用高分子材料和能与上述的分散剂形成共沸体系且是所用高分子材料良溶剂溶解得到的质量/体积百分比为5～50％的高分子材料溶液；

3′：充分搅拌条件下将上述纳米磷灰石类成分混合浆料与高分子材料溶液混合；

4′：将3′得到的混合物料在高于混合物料体系共沸点5℃至低于其共沸点80℃的温度范围内充分搅拌进行复合反应，得到所说的复合材料。

7.如权利要求6所述的制备方法，其特征是所说的1′步或2′步中所用的分散剂或溶剂之一为溶解度参数值δ＜10的弱极性或非极性时，需使用为纳米类骨磷灰石类成分质量1％～30％的表面活性剂，优选为非离子型表面活性剂。

8.如权利要求6所述的制备方法，其特征是所说的纳米磷灰石类成分混合浆料的分散剂沸点与溶解高分子材料的溶剂沸点的差值≥40℃时，进行第4′步操作前，先对混合物料进行共沸蒸馏并同时并向混合物料体系中补充添加能参与共沸且与溶解高分子材料所用溶剂的溶解度参数差Δδ＜0.5的有机溶剂，至物料体系的温度调整到与溶解高分子材料所用溶剂的沸点温度差值＜40℃后，再以至少等于纳米磷灰石类成分混合浆料中的分散剂的量补充添加溶解高分子材料所用的同种溶剂，然后按4′步的方式继续复合。

9.如权利要求8所述的制备方法，其特征是所说的在进行4′步操作时对先进行的共沸蒸馏过程补充添加的有机溶剂优选为由沸点接近实际共沸点的溶剂开始，渐次替换为与变化沸点接近的溶剂，逐渐调整物料体系的温度至与溶解高分子材料所用溶剂的沸点温度差值＜40℃。

10.如权利要求6至9之一所述的制备方法，其特征是所说的医用高分子材料为同时含有聚酰胺类成分和非聚酰胺高聚物材料时，采用下述之一的方式进行复合，得到所说的复合材料：

方式一，将按第2′步方式将各医用高分子材料及所说的增容成分分别溶解于所说其良溶剂的溶液混合，在所说的复合操作温度和充分搅拌条件下先行共混复合后，再按3′方式与纳米磷灰石类成分混合浆料混合并继续复合；或

方式二，按3′和4′的方式将非聚酰胺高聚物材料及所说的增容成分与其良溶剂所成的溶液与纳米磷灰石类成分混合浆料先行复合后，再加入由聚酰胺成分与其良溶剂所成的溶液混合，按4′的方式继续复合。

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