CN1805944B - 作为对精神起作用的化合物的环状羟胺 - Google Patents

Abstract

式(I)的化合物或其盐：其中X代表O或CH₂；R³和R⁴各自独立地代表氢或C_1-6直链烷基；p代表0或1；和R代表选自式(II)、(III)和(IV)的五-或六-元饱和或不饱和的环；或R代表选自(V)和(VI)的五-或六-元氧代-取代的不饱和的环；其中R¹和R²一起代表氧代，或R¹和R²各自代表氢、甲氧基或乙氧基，或R¹和R²与夹在中间的碳原子一起代表通过2位相连接的1，3-二氧戊环或1，3-二噁烷环，和任选地带有一或多个甲基或乙基，适合于治疗焦虑和抑郁症。

Description

作为对精神起作用的化合物的环状羟胺

本发明涉及适合于治疗焦虑和抑郁症的对精神起作用的化合物。特别地，本发明涉及新的羟胺化合物例如异噁唑化合物的开环衍生物和它们的类似物，它们的制备，其药学制剂和它们在药物中的用途。

已知许多对精神起作用的化合物可用于治疗焦虑和抑郁症。安定(一种苯并二氮杂

)是众所周知的，且广泛地用作抗焦虑药和抗抑制剂。其它已知的对精神起作用的化合物包括某些三环稠合的苯并[d]异噁唑化合物，具有如下所示式(A)的结构，如在美国专利说明书US 5707988(Boyd等人/British Technology Group Ltd.)中所公开：

其中X’是O，S，C＝O或NR′，其中R’是氢，C_1-6烷基，苯基或C_7-12苯烷基，R₁′和R₂′各自代表氢或一起代表氧代(oxo)，和R₃’，R₄’和R₅’各自代表氢，或R₁’代表氢和R₂’、R₃’、R₄’和R₅’中的两个一起代表连接位置7和8、8和9或9和10的双键的第二个键，余下的两个R₂’、R₃’、R₄’和R₅’代表氢，或其盐。

现已发现，尽管式(A)的化合物显示良好的作为抗焦虑药的效力，但它们在抑郁症治疗中的效力小于理想的效力。因此存在对治疗焦虑和抑郁症都有效的新化合物的需要，特别是用于治疗两种病症都出现的病状。本发明符合这种需要。

下面的化合物是已知的合成中间体：

2-苯基哌啶-1-醇[P5]   2-苄基哌啶-1-醇[P6]

在下面的文章中提到了2-苯基哌啶-1-醇：

●“Regiochemistry of mercury(II)oxide oxidation of unsymmetricalN，N-disubstituted hydroxylamines.”Tetrahedron(1996)，52(47)，14917-28(Ali等人)；

●“Reaction of pyridine and quinoline N-oxides with phenylmagn esiumbromide.”Y.Org.Chem.(1965)，30(3)，910-13(Kato等人)；

●“Cyclic nitrones(I)：dimeric 2，3，4，5-tetrahydropyridine N-oxides.”Chem.Ber.，vol.89，2159-67(1956)(Thesing等人)。

在下面的文章中提到了2-苄基哌啶-1-醇：

●“Synthesis and cycloaddition of 6-substituted 3，4，5，6-tetrahydropyridine 1-oxides.”J.Chem.Res.，Synop.(1994)，(2)，54-5(Ali等人)；

●“Mercury(II)oxide oxidation of 2-substituted N-hydroxypiperidine：asolution to the regiochemical problem.”Tet.Lett.(1993)，34(33)，5325-6(Ali等人)。

然而，没有公开这些化合物可用作药物。

相应地，本发明在第一个方面提供了用作药物的式(I)的化合物或其互变异构体；或其盐：

其中-

X代表O或CH₂；

R³和R⁴各自独立地代表氢或C_1-6烷基；

p代表0或1；和

R代表选自下列的五-或六-元饱和或不饱和的环：

R代表选自下列的五-或六-元氧代-取代的不饱和的环：

其中R¹和R²一起代表氧代(oxo)，或R¹和R²各自代表氢、甲氧基或乙氧基，或R¹和R²与夹在中间的碳原子一起代表通过2位相连接的1，3-二氧戊环或1，3-二噁烷环，和任选地带有一或多个甲基或乙基。

在其中R代表选自下列的五-或六-元氧代-取代的不饱和的环的情况下：

其中R¹和R²一起代表氧代，或其缩醛，其中R¹和R²各自代表甲氧基或乙氧基，或R¹和R²与夹在中间的碳原子一起代表通过2位相连接的1，3-二氧戊环或1，3-二噁烷环，和任选地带有一或多个甲基或乙基，则优选p代表0。因此本发明优选包括式(IA)，(IB)，(IC)，(ID)，(IE)和(IF)的化合物：

以及式(IG)和(IH)的酮：

和式(IG)或(IH)的酮与甲醇或乙醇的缩醛；或与乙-1，2-二醇或丙-1，2-二醇的缩醛，任选地带有一个或多个甲基或乙基。

当R¹和R²与夹在中间的碳原子一起代表带有一个或多个甲基或乙基的1，3-二氧戊环或1，3-二噁烷环时，优选一个甲基或乙基在1，3-二氧戊环或1，3-二噁烷环中与每一个氧原子邻接的位置。优选它们是以反式方向，得到化合物例如：

这种化合物可以体内水解，产生相应的式(I)的化合物，其中R¹和R²一起代表氧代基团。因此具有3-二氧戊烷或1，3-二噁烷环的化合物代表可能的前体药物。

但是仍然优选R¹和R²一起代表氧代基团。

在其中R代表选自下列的五-或六-元氧代-取代的不饱和环的情况下：

则优选X是O。

如果杂环显示一些对称性，合成变得更为容易。因此优选R³和R⁴是相同的。优选R³和R⁴各自代表氢。

在第二个方面，本发明提供了式(II)的化合物或其互变异构体；或其盐：

其中

R³和R⁴各自独立地代表氢或C_1-6烷基；

p代表0或1；和

R代表选自下列的五-或六-元饱和或不饱和的环：

R代表选自下列的五-或六-元氧代-取代的不饱和的环：

其中R¹和R²一起代表氧代，或R¹和R²各自代表氢、甲氧基或乙氧基，或R¹和R²与夹在中间的碳原子一起代表通过2位相连接的1，3-二氧戊环或1，3-二噁烷环，和任选地带有一或多个甲基或乙基。

本发明的进一步优选实施方案是式(III)的化合物或其盐：

其中-

R¹和R²各自代表氢或一起代表氧代。

在本说明书中，术语“烷基”包括直链和支链基，以及饱和和不饱和的基团。

当R¹和R²一起代表氧代时，本发明的某些化合物可以互变异构体的形式存在，其中N-羟基与羰基反应形成式(IV)或(V)的半缩醛：

因此式(IV)和(V)的半缩醛在本发明的范围之内。

如上所指出，本发明的化合物可以盐的形式存在，优选胺盐。这种盐可以用生理学可接受的无机或有机酸形成。生理学可接受的酸包括盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸，羟乙磺酸，乙酸，富马酸，马来酸，水杨酸，对-甲苯磺酸，酒石酸，柠檬酸，乳糖酸，甲酸，丙二酸，泛酸，琥珀酸，萘-2-磺酸，苯磺酸，甲磺酸和乙磺酸。优选盐酸。然而，通常优选使用游离碱，而不使用盐。

本发明的化合物在与N-OH基团的氮邻接的碳原子处具有手性中心(表示为^＊)。应理解本发明的化合物可以被拆分为它们的对映体形式，或以消旋体形式存在。根据取代基的性质，也可能有许多非对映异构体。

在其中p代表0且R代表选自下列的五-或六-元氧代-取代的不饱和环的情况下：

本发明的化合物可以通过式(VI)或(VIA)的化合物与式(VII)的化合物反应来制备：

其中R¹、R²和X如关于式(I)所作的定义。应理解，当R¹和R²一起代表氧代时，这是最直接的，因为式(VI)或(VIA)的双键化合物将由于羰基的存在而被活化。其它吸电子基也会促进反应。

优选反应按下列方式进行：在室温至100℃的温度范围内将式(VI)或(VIA)与(VII)的化合物混合，然后将反应混合物在合适的溶剂中加热至50至150℃的温度范围，更优选55至65℃，保持几个小时。可以使用环境压力，但优选反应在超高压的密封管中进行。式(VI)或(VIA)的化合物本身可以是反应的合适溶剂；例如，在R¹和R²一起代表氧代的情况下，产物2-环己烯酮和2-环戊烯-酮两个都很容易可得。

通过形成式(VIII)或(VIIIA)的三环中间体而由此产生式(I)的化合物：

中间体可以被分离出或将其原位保留。中间体(VIII)或(VIIIA)的质子化或相应的碱催化反应，导致化合物(I)的形成。通过E1cb消去(“cb”表示“共轭碱”)、或相应的酸催化反应而可能出现开环，优选在高温下进行。

优选由式(IX)的化合物：

通过氧化、优选高钨酸盐-催化氧化原位形成式(VII)的化合物。硝酮(VII)具有聚合的倾向，且如果需要将其分离，应该通过保存在冷藏箱采取保护，以避免发生聚合。

任何本发明的化合物也可以通过式R(CH₂)_pMgHal的格氏试剂与式(VII)的化合物反应来制备：

其中Hal代表卤素且R、R¹、R²和X如关于式(I)所作的定义。我们发现使用氯阴离子来制备格氏试剂是绝对令人满意的。

优选反应按下列方式进行：在-10℃温度下，将式R(CH₂)_pMgHal的格氏试剂与式(VII)的化合物混合，然后在0℃温度下将反应混合物保持在合适的溶剂中。四氢呋喃是该反应的合适溶剂。

应理解，式(I)的化合物也可以通过这些方法的改进和通过其它可选择的方法来制备，这对化学领域的技术人员是显而易见的。

已经发现本发明的化合物对于治疗焦虑和抑郁症是有效的。它们特别适用于治疗由戒除苯并二氮杂所引起的焦虑(因为与例如不能呈现交叉耐受性的丁螺环酮相比，它们与这些苯并二氮杂呈现交叉耐受性)。这些化合物也可用于治疗由突然停止给予滥用药物例如烟碱、醇和古柯碱所引起的焦虑。

要求达到有效的抗焦虑或抗抑制活性的式(I)化合物的剂量水平，将随所医治的哺乳动物而变化，并将取决于例如哺乳动物体重、其体表面积、年龄和综合健康状态等因素。也取决于给予的方式。0.01mg/kg至100mg/kg、特别是1mg/kg至10mg/kg的剂量水平是合适的。根据所治疗病症的性质和严重度，在治疗期间的剂量每天可以重复至2或3次。如果合适的话，可以给予超过这些范围的剂量。

可以使用口服、直肠、肠胃外、皮下或局部的途径给予式(I)的化合物。

式(I)的化合物可以单独给予或与药学可接受的载体例如赋形剂或稀释剂一起给予。为此本发明进一步提供了一种药物组合物，包括式(I)的化合物与其药学可接受载体。组合物可以进一步包括额外治疗剂或组分。

本发明的化合物和组合物可以单元剂型的形式方便地提供，其是使用本领域技术人员熟知的技术制备的。通常，单元剂型的制备包括使一或多种治疗活性化合物与载体联合的步骤。活性化合物或和/或载体组分优选细碎的固体或液体的形式。

适合于口服的组合物包括考虑周到的单元例如片剂、胶囊、锭、扁囊剂或糖锭，各自包括预定数量的治疗化合物。治疗化合物在含水或非水液体中的溶液和悬浮液也适合于口服，并包括糖浆、酏剂和乳状液。也可以将化合物提供为丸剂、干药糖剂或软膏。

通过肠胃外途径的化合物给予包括静脉内、腹膜内、肌肉内和关节内的给予。适合于肠胃外给药的组合物包括适合于注射或输液的活性化合物的无菌含水制剂。

适合于局部给予的组合物包括洗剂、乳膏剂和软膏。本发明的组合物也可以气溶胶或栓剂的形式提供。

相应地本发明还提供了用于预防或减轻焦虑症状和/或抑郁症的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者特别是温血动物例如人类无毒的、治疗有效量的式(I)化合物或其盐、或包括这种化合物的组合物。

本发明还包括作为药物用途的式(I)化合物，和式(I)化合物或其盐在制备用于治疗焦虑和抑郁症的药物中的用途，特别用于治疗由戒除苯并二氮杂

所引起的焦虑、或由突然停止给予滥用药物例如烟碱、醇和古柯碱所引起的焦虑。

本发明将参考下面的实施例来描述。属于本发明范围的这些实施例的变化，对本领域技术人员是显而易见的。

实施例

实施例1-2-(4-羟基-3-吗啉基)-2-环己烯酮的制备

将吗啉(10.97克；0.126M)和钨酸钠水合物(1.54克；4.67mM)在250毫升烧瓶中冷却至0℃。慢慢加入过氧化氢(32.5毫升(30％水溶液)；0.286mM)，保持反应温度为0℃。进一步搅拌反应混合物1.5小时，并使用硫酸氢钠除去过量的过氧化氢。向烧瓶中慢慢地加入2-环己烯酮(12.1毫升；0.125M)，将反应混合物进一步搅拌48小时。将反应混合物加热至55℃，保持2小时，然后加热至65℃，进一步保持2小时。然后将反应混合物倾倒入氯化钠水溶液中，并用二氯甲烷(3x100mL)提取。将有机层用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，分离并用硫酸镁干燥。除去溶剂，得到浅棕色油，对其在50-60℃、在真空条件下进行Kugelrohr蒸馏，产生黑色油(3.5g；14％)。将粗产品通过色谱在硅胶柱上进一步纯化，用二氯甲烷(CH₂Cl₂)∶乙腈(CH₃CN)作为洗脱液(5∶1；0.27)。

v max(cm^-1)＝3435(OH)；2958，2941，2916，2901，2874(CH)；2777w；1699s(C＝O)；1476；1101.

Acc.质谱：计算值＝198.1130(MH⁺)；测定值＝198.1130.

实施例2-3-苯基吗啉-4-醇的制备

在0℃将活化MnO₂(0.65克，7.41mmol)加入到N-羟基吗啉(0.25克，2.47mmol)的二氯甲烷(15毫升)溶液中，并将混合物搅拌1小时。将反应混合物通过Celite^TM和Na₂SO₄的滤垫过滤。在-10℃将滤液滴加入苯基氯化镁溶液(2.0M，在四氢呋喃中，2.47毫升，4.94mmol)中。将反应混合物在0℃下搅拌0.5小时，然后加入饱和氯化铵含水溶液(15mL)和二氯甲烷(15mL)。分离水相，并用二氯甲烷(2x20mL)提取。将合并的有机层干燥(Na₂SO₄)，并减压浓缩。对粗产品在SiO₂上进行快速层析，用25％乙醚/己烷洗脱，得到标题化合物(0.045g，11％)白色结晶固体。

v _max(Nujol^TM mull)/cm^-13201(br.，O-H)，1104(s，C-O)

δ_H(300MHz)：7.22(m，5H)，3.85(d，1H，J＝10.5Hz)，3.72-3.50(m，3H)，3.31(t，1H，J＝10.5Hz)，3.12(d，1H，J＝10.5Hz)，2.81(td，1H，J₁＝11.2Hz，J₂＝3.4Hz).

δc(75.5MHz)：138.1(0)，128.6(1)，127.9(1)，72.45(2)，72.16(1)，66.78(2)，57.67(2)。

HRMS(电喷雾方式)：m/z＝180.1026710(MH⁺)(计算值：180.1019051).

实施例3-3-苄基吗啉-4-醇[P2]的制备

在0℃将活化MnO₂(1.29克，14.8mmol)加入到N-羟基吗啉(0.50克，4.95mmol)的二氯甲烷(25毫升)溶液中，并将混合物搅拌1小时。将反应混合物通过Celite^TM和Na₂SO₄的滤垫过滤。在-10℃将滤液滴加入苄基氯化镁溶液(2.0M，在四氢呋喃中，4.95mL，9.90mmol)中。将反应混合物在0℃下搅拌0.5小时，然后加入饱和氯化铵含水溶液(25mL)和二氯甲烷(25mL)。分离水相，并用二氯甲烷(2x30mL)提取。将合并的有机层干燥(Na₂SO₄)，并减压浓缩。对粗产品在SiO₂上进行快速层析，用25％乙醚/己烷洗脱，得到标题化合物(0.326g，34％)白色结晶固体。

v _max(Nujol^TM mull)/cm^-13203(br.，O-H)，1107(s，C-O).

δ_H(300MHz)：7.23(m，5H)，3.89(d，1H，J＝11.7Hz)，3.74-3.56(m，2H)，3.44(d，1H，J＝13.0Hz)，3.23(m，2H)，2.87(m，2H)，2.39(t，1H，J＝10.5Hz).

δc(75.5MHz)：137.7(0)，129.2(1)，128.5(1)，126.4(1)，70.22(2)，67.76(1)，66.60(2)，58.60(2)，35.85(1).

HRMS(电喷雾方式)＝194.1186060(MH⁺)(计算值：194.1175552).

实施例4-3-环己基吗啉-4-醇的制备

在0℃将活化MnO₂(1.29克，14.8mmol)加入到N-羟基吗啉(0.50克，4.95mmol)的二氯甲烷(25毫升)溶液中，并将混合物搅拌1小时。将反应混合物通过Celite^TM和Na₂SO₄的滤垫过滤。在-10℃将滤液滴加入环己基氯化镁溶液(2.0M，在乙醚中，4.95mL，9.90mmo1)中。将反应混合物在0℃下搅拌0.5小时，然后加入饱和氯化铵含水溶液(25mL)和二氯甲烷(25mL)。分离水相，并用二氯甲烷(2x30mL)提取。将合并的有机层干燥(Na₂SO₄)，并减压浓缩。对粗产品在SiO₂上进行快速层析，用50％乙醚/己烷洗脱，得到标题化合物(0.220g，24％)白色结晶固体。v _max(Nujol^TMmull)/cm^-13203(br.，O-H)，1107(s，C-O).

δ_H(300MHz)：3.84(m，1H)，3.55(t，1H，J＝11.3Hz)，3.17(d，1H，J＝10.5Hz)，2.79(t，1H，J＝10.5Hz)，2.46(d，1H，J＝9.8Hz)，2.06-1.45(m，6H)，1.35-0.82(m，6H).

δ_C(75.5MHz)：70.83(1)，67.42(2)，66.29(2)，58.84(2)，36.71(1)，30.14(2)，27.64(2)，26.96(2)，26.75(2).

HRMS(电喷雾方式)＝186.1496690(MH⁺)(计算值：186.1488553).

实施例5-3-环戊基吗啉-4-醇的制备

在0℃将活化MnO₂(1.29克，14.8mmol)加入到N-羟基吗啉(0.50克，4.95mmol)的二氯甲烷(25毫升)溶液中，并将混合物搅拌1小时。将反应混合物通过Celite^TM和Na₂SO₄的滤垫过滤。在-10℃将滤液滴加入环戊基氯化镁溶液(2.0M，在乙醚中，4.95mL，9.90mmol)中。将反应混合物在0℃下搅拌0.5小时，然后加入饱和氯化铵含水溶液(25mL)和二氯甲烷(25mL)。分离水相，并用二氯甲烷(2x30mL)提取。将合并的有机层干燥(Na₂SO₄)，并减压浓缩。对粗产品在SiO₂上进行快速层析，用70％乙醚/己烷洗脱，得到标题化合物(0.246g，29％)白色结晶固体。

v_max(Nujol^TMmull)/cm^-13233(br.，O-H)，1118(s，C-O).

δ_H(300MHz)：3.90(t，2H，J＝9.9Hz)，3.55(t，1H，J＝10.7Hz)，3.30(t，1H，J＝10.3Hz)，3.15(d，1H，J＝11.1Hz)，2.80(t，1H，J＝10.4Hz)，2.57(m，1H)，2.19(m，1H)，1.89(m，1H)，1.73-1.02(m，7H)

δ_c(75.5MHz)：69.31(1)，67.91(2)，65.65(2)，57.83(2)，39.91(1)，30.80(2)，28.19(2)，24.89(2).

HRMS(电喷雾方式)＝172.1327720(MH⁺)(计算值：172.1332052)

实施例6-2-苯基哌啶-1-醇的制备

在0℃将活化MnO₂(1.29克，14.8mmol)加入到N-羟基哌啶(0.50克，4.95mmol)的二氯甲烷(25毫升)溶液中，并将混合物搅拌1小时。将反应混合物通过Celite^TM和Na₂SO₄的滤垫过滤。在-10℃将滤液滴加入苯基氯化镁溶液(2.0M，在四氢呋喃中，4.95mL，9.90mmol)中。将反应混合物在0℃下搅拌0.5小时，然后加入饱和氯化铵含水溶液(25mL)和二氯甲烷(25mL)。分离水相，并用二氯甲烷(2x30mL)提取。将合并的有机层干燥(Na₂SO₄)，并减压浓缩。对粗产品在SiO₂上进行快速层析，用30％乙醚/己烷洗脱，得到标题化合物(0.330g，38％)白色结晶固体。

v_max(Nujol^TM mull)/cm^-13204(br.，O-H).

δ_H(300MHz)：7.30(m，5H)，3.34(m，2H)，2.59(t，1H，J＝11.0Hz)，1.87-1.50(m，3H)，1.36(m，1H).

δc(75.5MHz)：143.4(0)，128.4(1)，127.4(1)，127.1(1)，73.51(1)，58.94(2)，35.21(2)，25.83(2)，24.07(2).

HRMS(电喷雾方式)＝178.1223660(MH⁺)(计算值：178.1226406).

实施例7-2-苄基哌啶-1-醇的制备

在0℃将活化MnO₂(1.29克，14.8mmol)加入到N-羟基哌啶(0.50克，4.95mmol)的二氯甲烷(25毫升)溶液中，并将混合物搅拌1小时。将反应混合物通过Celite^TM和Na₂SO₄的滤滤垫过滤。在-10℃将滤液滴加入苄基氯化镁溶液(2.0M，在四氢呋喃中，4.95mL，9.90mmol)中。将反应混合物在0℃下搅拌0.5小时，然后加入饱和氯化铵含水溶液(25mL)和二氯甲烷(25mL)。分离水相，并用二氯甲烷(2x30mL)提取。将合并的有机层干燥(Na₂SO₄)，并减压浓缩。对粗产品在SiO₂上进行快速层析，用60％乙醚/己烷洗脱，得到标题化合物(0.309g，33％)白色结晶固体。

v_max(Nujol^TM mull)/cm^-13212(br.，O-H).

δ_H(300MHz)：7.24(m，5H)，3.65(d，1H，J＝10.5Hz)，3.40(d，1H，J＝10.4Hz)，2.66-2.48(m，2H)，2.40(t，1H，J＝11.2Hz)，1.79-1.48(m，4H)，1.26-1.00(m，2H).

δc(75.5MHz)：139.3(0)，129.6(1)，128.2(1)，126.0(1)，69.28(1)，59.78(2)，39.95(2)，30.62(2)，25.92(2)，23.53(2).

HRMS(电喷雾方式)＝192.1377940(MH⁺)(计算值：192.1382906).

实施例8-2-环己基哌啶-1-醇的制备

在0℃将活化MnO₂(1.29克，14.8mmol)加入到N-羟基-哌啶(0.50克，4.95mmol)的二氯甲烷(25毫升)溶液中，并将混合物搅拌1小时。将反应混合物通过Celite^TM和Na₂SO₄的滤垫过滤。在-10℃将滤液滴加入氯化环己基镁溶液(2.0M，在乙醚中，4.95mL，9.90mmol)中。将反应混合物在0℃下搅拌0.5小时，然后加入饱和氯化铵含水溶液(25mL)和二氯甲烷(25mL)。分离水相，并用二氯甲烷(2x30mL)提取。将合并的有机层干燥(Na₂SO₄)，并减压浓缩.对粗产品在SiO₂上进行快速层析，用40％乙醚/己烷洗脱，得到标题化合物(0.241g，27％)白色结晶固体。

v_max(Nujol^TMmull)/cm^-13195(br.，O-H).

δ_H(300MHz)：3.32(d，1H，J＝10.9Hz)，2.49(t，1H，J＝11.7Hz)，2.16(d，1H，J＝10.4Hz)，2.04(t，1H，J＝12.2Hz)，1.84-0.90(m，16H).

δc(75.5MHz)：72.55(1)，60.27(2)，38.03(1)，30.36(2)，27.07(2)，26.97(2)，26.69(2)，25.73(2)，23.92(2).

HRMS(电喷雾方式)＝184.1690950(MH⁺)(计算值：184.1695908).

实施例9-2，6-二甲基-3-苯基吗啉-4-醇

9.1.1-羟基-2，6-二甲基吗啉的制备

伴随着搅拌，将2，6-二甲基吗啉(26.74毫升，0.22mmo1)冷却至0℃，并以滴剂的方式加入过氧化氢(32.2毫升，27.5％，0.26mmol)。将溶液在0℃储藏六小时(放热危险)。将产物提取入乙醚中，将有机相分离干燥(用硫酸镁)，浓缩。在硅胶上进行层析，使用乙醚汽油(7∶3)作为洗脱液，得到顺式和反式非对映异构体混合物形式的产物(17％)，将其立刻用在硝酮的制备中。

9.2.2，6-二甲基-3-苯基吗啉-4-醇的制备

在0℃将活化MnO₂(0.50克，1.91mmol)加入到1-羟基-2，6-二甲基吗啉(0.25克，5.72mmol)的二氯甲烷(15毫升)溶液中，并将混合物搅拌1小时。将反应混合物通过Celite^TM和Na₂SO₄的滤垫过滤。在-10℃将滤液滴加入苯基氯化镁溶液(2.0M，在四氢呋喃中，1.91mL 3.82mmol)中。将反应混合物在0℃下搅拌0.5小时，然后加入饱和氯化铵含水溶液(15mL)和二氯甲烷(15mL)。分离水相，并用二氯甲烷(2x20mL)提取。将合并的有机层干燥(Na₂SO₄)，并减压浓缩。对粗产品在SiO₂上进行快速层析，用60％乙醚/己烷洗脱，得到标题化合物(0.11g，28％)白色结晶固体。

v_max(Nujol^TM mull)/cm^-13325(br.，O-H).

δ_H(300MHz)：7.59(m，2H)，7.36(m，3H)，4.22(s，1H)，4.00(m，2H)，2.86(m，2H)，1.31(d，3H，J＝6.2Hz)，1.12(d，3H，J＝6.6Hz).

δc(75.5MHz)：132.2(1)，127.9(1)，127.8(1)，70.72(1)，69.92(1)，56.57(2)，19.05(3)，18.36(3).

HRMS(电喷雾方式)＝208.1332052(MH⁺)(计算值：208.1329280).

实施例10-抗焦虑活性-黑和白盒试验

将实施例1化合物的抗焦虑效果(Abio 09/01)与市场销售的抗焦虑药、安定和相应的式(A)的化合物相比，式(A)的化合物也就是顺式-1，2，3，4，5，6a，7，8，9，10a，10b-十二-1，4-噁嗪-[3′，4′：2，3]苯并[d]异噁唑-4-酮(以下简称对比化合物A)。在该试验模型中，对于接受对照物、或治疗数量的表1中所指化合物之一的小鼠的探查行为的应激性激发效果进行了研究。

表1

小组	动物数量	物质	剂量
				1	10	赋形剂	0
2	10	安定	1.25mg/kg
				3	10	对比化合物A	0.1mg/kg
4	10	实施例1(Abio 09/01)	0.1mg/kg

黑和白盒包括一个顶部开口的有机玻璃盒子(45x27x27厘米高)，安置在黑暗和安静房间中高于地平面86.5cm的工作台上。用隔板(高度60cm)将试验盒子分成两个隔室(compartment)(比例2∶3)。将盒子的五分之二(2/5)涂黑，并用红灯(4x15W；10lux)照射；盒子的其余部分涂白并用60W(400lux)光源照射。红和白光安置在高于盒子17cm处。隔板面对黑色隔室的板壁是黑色的，而面对白色隔室的板壁是白色的。通过隔板中心底部的7.5cmx7.5cm开口连通两个隔室。白色隔室的底部被分成九个区域，黑色隔室的底部被分成六个区域。利用黑色屏蔽将试验房间分成两个部分。在使用最低限度红灯的房间的一部分进行药物治疗；没有光照的另一部分房间包括测试系统。

在该测试系统中，正常的动物显示出探查的偏好，以用后脚站起行为(rearing behaviour)、越线(line crossing)和在黑色部分中花费的时间加以测量，这是由于对明亮的光照白色区域的嫌恶特性所造成的。由苯并二氮杂

系列制得的抗焦虑药的特征作用是不抑制(disinhibit)被压抑的行为，导致在白色部分探查活性的再分配。黑白箱试验已在小鼠中得到证实，小鼠是该方法更合适的物种(Costall等人，Pharm.Bioch.&Behaviour，32，777-785(1989)).

在全部研究中使用30至35g的首次用于实验的BKW雄性白毛小鼠。通常在每个笼中放10个小鼠，并在12小时的光照/黑暗循环中保持至少两周，每天07.00点停止光照。在用红灯照射的黑暗房间中、在13.00和18.00点之间进行行为试验。将小鼠用密封小车从黑暗保藏室中取出至试验房间中，允许至少1小时适合新环境。

试验之前40分钟，每个动物腹膜内接受对照物或活性剂。在试验一开始的时候，将小鼠放入盒子的白色隔室中，面对与隔板正相反的内壁，并通过远距离电视记录它们在5分钟实验时间内的行为。

结果示于下面的表2中，其中TB＝在白色隔室中的时间；FI＝初始药效；PT＝通过隔板的全部路程；Atot＝全部探查活动；Ctot＝穿越的总数；Rtot＝用后腿站起的总数；RB/TB＝在白色隔室中用后腿站起次数/在白色隔室中的时间；CB/TB＝在白色隔室中穿越数/在白色隔室中的时间；RN/TN＝在黑色隔室用后腿站起次数/在黑色隔室中的时间；CN/TN＝在黑色隔室穿越次数/在黑色隔室中的时间。

表2

	安定1.25mg/kg	实施例1(Abio 09/01)0.1mg/kg	对比化合物A0.1mg/kg
				TB	+33.2	+53.4	+52.1
FI	+12.7	+11.5	+8.1
				PT	+1.5	+0.9	+4.1
A<sub>tot</sub>	+46.7	+10.4	+53.7
				C<sub>tot</sub>	+30.7	+7.5	+19.1
R<sub>tot</sub>	+21.2	+5	+23.9
				RB/TB	+0.06	+0.02	+0.04
RN/TN	+0.09	+0.06	+0.13
				CB/TB	+0.08	-0.05	+0.01
CN/TN	+0.1	0.08	+0.08

实施例11-在大鼠中的抗焦虑活性-高架十字迷宫(Elevated Plus Maze)

X-迷宫是用有机玻璃构成的，包括四个悬臂(2个开口的，2个封闭的)，每个50cm长、9.5cm宽和40cm高(只有封闭悬臂)，通过中心平台(9.5x9.5)连接。开口臂具有一个小凸缘(3mm)，以促使大鼠滞留在臂中。把装置放在一个柔光条件的房间中。

这个模型基于观察放置在通过高度和频繁(often)的空间产生的嫌恶性环境中的啮齿类的自发性活动。开口悬臂引起更多的恐惧，这导致较少的探查。抗焦虑药增加了探查活动和进入开口悬臂的次数。试验开始之前，允许大鼠适应环境至少1小时。视情况而定，行为试验之前40分钟，用伪随机的、盲设计IP地提供药物治疗。将大鼠放置到X迷宫的中心平台上，面对一个指定的开口臂，并通过远距离电视记录其5分钟实验时间的行为。随后由技术人员审阅录象磁带来评估行为参数，包括：每种臂类型的进入次数、在每个臂类型上花费的时间、用后腿站起、伸展关注姿势和点头。结果示于下面的表3。

表3

在开口臂中	赋形剂	安定	对比化合物A0.125mg/kg	实施例1(Abio 09/01)0.125mg/kg
					％花费时间	11±4％	25±5％	21±11％	39±10％
进入次数	1.8±0.5	4±0.6	3±1.1	5.2±1.4

实施例12-抗抑郁活性

使用来源于传统范例“习得无助感”的“逃逸缺乏”试验，正如Meloni等人在Pharmacol.Biochem.Behav.46，423-6(1993)和Gambarana等人在Behav.Pharmacol.6，66-73(1995)和Neuropsychopharmacol.21，247-57(1999)中所描述的。接触不可避免的压力引起活动亢进行为，24小时之后，其使大鼠不能从疼痛性刺激中逃逸。从30次试验当中，受到不可避免压力的大鼠产生0-5次逃逸，而首次用于实验的大鼠实现26-30次逃逸。慢性治疗(15天)之后，传统的抗压抑防止了逃逸缺乏的出现。

将大鼠腹膜内(IP)治疗15天，然后在进行逃逸试验(最后给药之后24小时)之前，使其受到不可避免的压力(最后给药之后16小时)。结果示于下面的表4中。

表4

治疗	逃逸次数
		首次用于实验的大鼠	24.2±0.9
赋形剂	1.7±0.4
		对比化合物A	3.5±0.9
实施例1(Abio 09/01)	23.3±1.3

实施例10-12-结论

从这些结果可以知道，尽管本发明化合物的抗焦虑效果与对比现有技术化合物(是同样类别的化合物)相仿，但在抗抑郁活性试验中的本发明化合物的成功显著地大于对比现有技术化合物。在这里记录的结果中，本发明的化合物导致动物的行为回到首次用于实验的动物(没有受到不可避免的压力)的水平。

实施例13-抗抑郁活性-绝望和开场(open field)试验

在绝望试验(强迫游泳)中，将实施例1化合物处理的大鼠与传统抗抑郁药、氯米帕明或对照物处理的大鼠相比。还试验同一个小组的利血平引起的开场行为的变化。

13.1.动物

全部实验使用重220-240g的Wistar品系的雄性大鼠(从CharlesRiver，Italy购买)。在实验之前至少1周，将四个大鼠放置到恒温21℃的笼中，并在12小时光照/黑暗的循环(在08:00和20:00之间开灯)，可不限量地给予食物和水。

13.2.药物和治疗

一组动物接受盐酸氯米帕明的处理(50和100毫克/千克)。将购买于Sigma(USA)的药物用生理盐水新鲜地稀释，并腹膜内(IP)注射。在行为试验之前24、5和1小时，使绝望试验的大鼠接受三次这种注射液。将生理盐水(生理盐水)IP注射到对照动物中。将实施例1的化合物(0.2和0.5mg/kg)IP注射到一组大鼠中。

在开场试验中，在受到利血平诱导的变化的动物中急性IP注射盐酸氯米帕明(50mg/kg)或实施例1的化合物(0.2和0.5mg/kg)或生理盐水(该注射与最后一次给予利血平一起进行，例如在开场试验之前1小时)。

全部动物由有经验的设备管理员温和地处置，以避免任何环境或物理的压力。用31mm长度(用于IP注射)或21mm长度(用于SC注射)的23号的不锈钢针头，使经受药物或生理盐水给予的大鼠接受1mL标准体积溶液的注射。在行为实验中，将动物随机地确定为任一试验组，并只使用一次。

13.3.行为试验

对于绝望试验，分别迫使大鼠在装有15cm、保持在25℃的水的垂直有机玻璃圆筒内部游泳(Nature 266：730-732，Porsolt等人，1977)。在水中15分钟之后，将它们移开，并在回到它们的家笼中之前，允许它们在加热的容器中干燥15分钟。24小时以后，将它们重新放回圆筒中，并在5分钟试验期间测定保持不动的全部时间。只要小鼠以略微弓起背部但位置垂直、头部刚刚高于表面的姿势在水中被动地保持漂浮，就可以断定小鼠是不动的。

按照在Naunyn-Schmiedeberg′s Arch.Pharmacol.293：109-114(Vetulani等人，1976)中描述的方法，研究开场行为中利血平诱导的变化。将利血平(Sigma，USA)溶于生理盐水中，并以0.1mg/kg的剂量每天进行皮下(SC)注射，保持14天。最后注射利血平之后的1小时期间，对动物进行开场试验。这个实验包括测定小鼠在一个被分成17个相等部分并用中心吊灯照明的环形区域内的步行和用后腿站起，在5分钟试验中，记录小鼠至少用前爪探测的区域。在5分钟试验中，还记录朝着中心或内壁的方向用后腿站起的事件。

13.4.统计分析

使用单一变量无序设计方差分析(单因子ANOVA)和邓肯氏事后多重比较试验来分析全部数据。0.05或更小的P-值被认为表现出了显著性差异。其中没有标明，单因子ANOVA显示没有方差的显著性变化水平。

在注射生理盐水作为安慰剂、氯米帕明50mg/kg或实施例1化合物(0.2和0.5mg/kg)的大鼠中，绝望试验(强迫游泳)中的保持不动时间示于表5中。

表5

处理	保持不动的时间
		安慰剂(6)	167.60±9.44
氯米帕明50mg/kg(4)	105.95±9.13<sup>*</sup>
		实施例1(Abio 09/01)，0.2mg/kg(6)	167.00±11.11

处理	保持不动的时间
		实施例1(Abio 09/01)，0.5mg/kg(6)	109.83±9.12<sup>*</sup>

数值是平均值±S.E.M。在括号中，标明了每个小组动物的数目。

^＊与安慰剂治疗的对照组相比较，具有显著差异(p＜0.05，邓肯氏多重比较试验)。

在注射生理盐水作为安慰剂、氯米帕明50mg/kg或实施例1化合物(0.2和0.5mg/kg)的大鼠中，地板单元数目和用后腿站起事件。

在注射生理盐水作为安慰剂、氯米帕明50mg/kg或实施例1化合物(0.2和0.5mg/kg)的大鼠中，地板单元数目和用后腿站起事件示于表6中。

表6

治疗	地板单元数目	用后腿站起
			利血平+安慰剂(12)	131.3±12.1	6.4±0.2
利血平+氯米帕明50mg/kg(7)	84.6±8.1<sup>*</sup>	2.4±0.2<sup>*</sup>
			实施例1(Abio 09/01)，0.2mg/kg(12)	128.1±11.9	5.9±0.3
实施例1(Abio 09/01)，0.5mg/kg(12)	92.2±11.1<sup>*</sup>	2.2±0.5<sup>*</sup>

数值是平均值±S.E.M。在括号中，标明了每个小组动物的数目。单因子ANOVA显示，治疗对于“地板单元数目”[F(3，29)＝2.27(p＜0.10)]和“用后腿站起事件”[F(3，29)＝2.10(p＜0.10)]没有引起显著性变化水平。

^＊与利血平+安慰剂对照组相比较，具有显著差异(p＜0.05，邓肯氏多重比较试验)。

13.5.结果和结论

这些结果表明，在绝望试验中，与对照组相比，用0.5mg/kg的实施例1化合物处理的大鼠，显示了不动时间的显著减少。这个效果与盐酸氯米帕明50mg/kg所处理大鼠的效果相似。

在利血平试验中的开场的表现，与对照组相比，显示那些用0.5mg/kg实施例1化合物处理的大鼠走动(进入地板单元的数目)和用后腿站起(事件数目)减少。这个效果与盐酸氯米帕明50mg/kg所处理大鼠的效果相似。

实施例14-抗焦虑活性-黑和白盒试验

进行进一步研究实施例1化合物和实施例2-7化合物[化合物P1-P6]与市售抗焦虑药安定和相应的式(A)化合物(对比化合物A)的抗焦虑效果的比较。

在黑/白测试系统(B/W盒子)中，正常动物显示出留在更少嫌恶性隔室的偏好，以在黑色部分中所用时间、以及探查所用时间加以测量，用后腿站起的行为和越线加以测量，这是由于对明亮光照的嫌恶特性所造成的。抗焦虑药剂的特征作用引起探查活动和花在白色部分时间的重新分配。

将每个小鼠放入白色部分的中心，明亮照明区域并背对B/W隔室之间的开口。用远距离摄像机记录5分钟动物行为。随后由两个对药物治疗不知情的操作者对记录进行评价。记录了下面的行为参数：

a)从白色到黑色区域的初始活动的潜伏期：L(秒)；

b)在白色区域所用时间TW(秒)；在黑色区域所用时间是通过差额计算的：5-TW＝TB(秒)；

c)在两个隔室之间转换的数目T(次数/5分钟)；

d)在白色和黑色隔室的全部活动，Atot(次数/5分钟)；

e)在白色区域的全部活动比上在白色区域所用的全部时间：A_totW/TW(次数/秒)；

f)在黑色区域的全部活动比上在黑色区域所用的全部时间：AtotB/TB(次数/秒)；

g)探查性的用后腿站起的总数：Rtot(次数/5分钟)；

h)越线的总数：Ctot(次数/5分钟)；

i)在白色部分探查性的用后腿站起的数目RW/TW(次数/秒)；

j)在白色部分越线的数目CW/TW(次数/秒)。

治疗剂是：

1.赋形剂0

2.安定1.25mg/kg

3.对比化合物A 0.1mg/kg

4.实施例1的化合物，0.1mg/kg

5.P 10.1mg/kg

6.P20.1mg/kg

7.P30.1mg/kg

8.P40.1mg/kg

9.P50.1mg/kg

10.P60.1mg/kg

每个小组由8个动物组成。

结果示于下面的表中。

参数1：潜伏期L(秒)

	动物	平均值	SD	SE
					赋形剂CMC	5.000	16.200	10.2320	4.576
安定1.25mg/kg	8.000	13.750	6.8400	2.418

	动物	平均值	SD	SE
					P10.1mg/kg	8.000	20.125	15.5880	5.511
P20.1mg/kg	8.000	19.625	8.4340	2.982
					P50.1mg/kg	8.000	20.625	8.2620	2.921
P60.1mg/kg	8.000	14.500	6.6550	2.353

L：ANOVA对比不显著

参数2：在白色区域所用时间(TW)(秒)

	动物	平均值	SD	SE
					赋形剂CMC	5	74.200	49.7770	22.261
安定1.25mg/kg	8	97.750	61.9860	21.915
					P10.1mg/kg	8	116.750	52.7140	18.637
P20.1mg/kg	8	59.250	39.0340	13.801
					P50.1mg/kg	8	105.125	40.6360	14.367
P60.1mg/kg	8	152.125	37.1580	13.137

TW：ANOVA比较(S＝显著的)

参数3：转换/5分钟(T)

	动物	平均值	SD	SE
					赋形剂CMC	5.000	9.600	6.4650	2.891
安定1.25mg/kg	8.000	13.375	9.3490	3.306
					P10.1mg/kg	8.000	19.500	10.8630	3.841
P20.1mg/kg	8.000	10.000	9.5320	3.370
					P50.1mg/kg	8.000	14.750	7.3050	2.583
P60.1mg/kg	8.000	24.250	11.2220	3.968

T：ANOVA比较

参数4：全部活动：Atot(次数/5分钟)

	动物	平均值	SD	SE
					赋形剂CMC	5.000	112.400	49.1710	21.990
安定1.25mg/kg	8.000	213.125	90.5810	32.025
					P10.1mg/kg	8.000	197.375	47.7670	16.888
P20.1mg/kg	8.000	168.625	53.6020	18.951
					P50.1mg/kg	8.000	197.000	37.8490	13.382
P60.1mg/kg	8.000	229.375	42.1660	14.908

Atot：ANOVA比较

参数5：在白色区域的全部活动：AtotW/TW(次数/秒)

	动物	平均值	SD	SE
					赋形剂CMC	5.000	.475	.1800	.080
安定1.25mg/kg	8.000	.723	.3030	.107
					P10.1mg/kg	8.000	.608	.2980	.105
P20.1mg/kg	8.000	.519	.2530	.089
					P50.1mg/kg	8.000	.571	.1570	.055
P60.1mg/kg	8.000	.705	.1380	.049

AtotW/TW：ANOVA对比不显著

参数6：在黑色区域的全部活动：AtotB/TB(次数/秒)

	动物	平均值	SD	SE
					赋形剂CMC	5.000	.341	.1450	.065

	动物	平均值	SD	SE
					安定1.25mg/kg	8.000	.723	.3190	.113
P10.1mg/kg	8.000	.652	.1380	.049
					P20.1mg/kg	8.000	.571	.1840	.065
P50.1mg/kg	8.000	.708	.1530	.054
					P60.1mg/kg	8.000	.835	.1750	.062

AtotB/TB：ANOVA比较

参数7：Rtot(次数/5分钟)

	动物	平均值	SD	SE
					赋形剂CMC	5.000	22.600	19.6800	8.801
安定1.25mg/kg	8.000	68.750	31.4950	11.135
					P10.1mg/kg	8.000	60.375	23.8860	8.445

	动物	平均值	SD	SE
					P20.1mg/kg	8.000	60.250	28.7090	10.150
P50.1mg/kg	8.000	69.500	20.3960	7.211
					P60.1mg/kg	8.000	75.625	11.6120	4.105

Rtot：ANOVA比较

参数8：Ctot(次数/5分钟)

	动物	平均值	SD	SE
					赋形剂CMC	5.000	89.800	30.0870	13.455
安定1.25mg/kg	8.000	144.375	60.4650	21.378
					P10.1mg/kg	8.000	137.000	25.7570	9.107
P20.1mg/kg	8.000	108.375	27.7950	9.827
					P50.1mg/kg	8.000	127.500	20.3890	7.209

	动物	平均值	SD	SE
					P60.1mg/kg	8.000	153.750	32.9490	11.649

Ctot：ANOVA比较

参数9：RW/TW(次数/秒)

	动物	平均值	SD	SE
					赋形剂CMC	5.000	.083	.0810	.036
安定1.25mg/kg	8.000	.124	.0930	.033
					P10.1mg/kg	8.000	.155	.1060	.038
P20.1mg/kg	8.000	.099	.0900	.032
					P50.1mg/kg	8.000	.123	.0870	.031
P60.1mg/kg	8.000	.190	.0500	.018

RW/TW：ANOVA对比不显著

参数10：CW/TW(次数/秒)

	动物	平均值	SD	SE
					赋形剂CMC	5.000	.391	.1150	.052
安定1.25mg/kg	8.000	.599	.2330	.082
					P10.1mg/kg	8.000	.454	.1990	.071
P20.1mg/kg	8.000	.420	.1790	.063
					P50.1mg/kg	8.000	.448	.0840	.030
P60.1mg/kg	8.000	.515	.1040	.037

CW/TW：ANOVA对比不显著

Claims (15)

1.式(I)的化合物或其盐在制备治疗焦虑或抑郁症的药物中的用途：

其中-

X代表O；R³和R⁴各自独立地代表氢或C_1-6烷基；p代表0或1；

和

R代表选自下列的五-或六-元饱和或不饱和的环：

或

R代表选自下列的五-或六-元非取代或取代的不饱和的环：

其中R¹和R²一起代表氧代，或R¹和R²各自代表氢、甲氧基或乙氧基。

2.按照权利要求1所要求的用途，其中R代表选自下列的五-或六-元非取代或取代的不饱和的环：

其中R¹和R²一起代表氧代，或R¹和R²各自代表甲氧基或乙氧基，和p代表0。

3.按照权利要求1或2所要求的用途，其中R¹和R²一起代表氧代。

4.按照权利要求1或2所要求的用途，其中R代表选自下列的五-或六-元非取代或取代的不饱和的环：

和其中R¹和R²一起代表氧代。

5.按照权利要求1或2所要求的用途，其中R³和R⁴是相同的。

6.按照权利要求1或2所要求的用途，其中R³和R⁴各自代表氢。

7.式(II)的化合物或其互变异构体；或其盐：

其中-

R³和R⁴各自独立地代表氢或C_1-6烷基；p代表0或1；和

R代表选自下列的五-或六-元饱和或不饱和的环：

R代表选自下列的五-或六-元非取代或取代的不饱和的环：

其中R¹和R²一起代表氧代，或R¹和R²各自代表氢、甲氧基或乙氧基。

8.按照权利要求7所要求的化合物，其是式(III)的化合物或其盐：

其中-

R¹和R²各自代表氢或一起代表氧代基。

9.一种制备按照权利要求7或8所要求的化合物的方法，其中p代表0，且R代表选自下列的五-或六-元非取代或取代的不饱和的环：

通过式(VI)或(VIA)的化合物与式(VII)的化合物反应来制备：

其中X是O，且R¹和R²如权利要求7或8中所作的定义。

10.按照权利要求9所要求的方法，其中R¹和R²一起代表氧代。

11.按照权利要求9或10所要求的方法，其中通过氧化由式(IX)的化合物原位形成式(VII)的化合物

12.一种制备按照权利要求7或8所要求的化合物的方法，通过式R(CH₂)_pMgHal的格氏试剂与式(VII)的化合物反应来制备：

其中X是O，Hal代表卤素且R、p、R¹和R²如权利要求7或8中所作的定义。

13.一种治疗焦虑或抑郁症的药物组合物，包括与其药学可接受载体结合的按照权利要求7或8所定义的化合物或其盐。

14.按照权利要求7或8所要求的化合物或其盐在制备用于治疗焦虑或抑郁症的药物中的用途。

15.权利要求14所要求的用途，其是在制备用于治疗由戒除苯并二氮杂

所引起的、或由突然停止给予滥用药物所引起的焦虑的药物中的用途。