CN1778840A - 胶囊组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种胶囊组合物，其包含聚氨基丙烯基双胍盐酸盐、鹿角菜胶和刺槐豆胶。本发明还涉及该胶囊的制备方法，其包括如下步骤：向鹿角菜胶溶液中加入刺槐豆胶；将聚氨基丙烯基双胍盐酸盐溶液加入上述溶液中，析出封闭的胶囊状物质。此外，还可使用阴离子材料和阳离子材料以交替的方式对胶囊壁进行包被。由此制得的胶囊可包埋高含水比例的溶液或溶胶，并具有较高的耐磨损性能，和较低的透气性，从而方便使用和保存。

Description

胶囊组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种胶囊组合物及其制备方法，特别涉及一种整体成型、无接口(junction)或接缝、可包埋高含水比例的或除主要成分外其辅料可完全用水的溶液(胶)的胶囊。且该胶囊可保存于水中或硅油中，或者可在室温下密闭保存于玻璃瓶中。

背景技术

目前，市售的胶囊大致包括明胶硬胶囊和软胶囊(弹性胶囊)。前者是以明胶、甲基纤维素或藻酸钙为主要壁材的胶囊。空心的硬胶囊通常由上下两部分组成，上半部分称胶囊帽，下半部分称胶囊体。对空心硬胶囊进行填充时先将胶囊分开，胶囊体以开口朝上的方式放置在特定的模具中，填充物质(粉末)经填料装置充入胶囊体中，将胶囊帽套在胶囊体上，对胶囊帽与胶囊体施加适当的压力使其组合，并将组合好的胶囊以特定装置顶出，即完成了填充包装程序。软胶囊的制备方法包括平模压丸法(plate process)和滚模压丸法(rotary die process)。但不管使用哪种制备方法，其原料都是以明胶为主要成份，并添加一些增塑剂如甘油、山梨醇以增加胶囊的弹性及柔软度。在压丸时，分别将预先加热融熔的两片胶囊壁从两侧由输送带往中间方向输送，同时，填充物质(油液或油膏或糊浆)经送料装置往同方向输送，两者在滚模中相遇，两片胶囊壁在外侧，填充物质在中间。当运转中的冲模从正V形变成紧密压合的线形时，两片胶囊壁发生融合，将填充物质包裹在其中；当运转中的冲模变成倒V形时，便将生成的胶囊输出。

硬胶囊适合于填充低含水量的干燥粉末或固体颗粒(如乳糖、淀粉等等)，不适合于填充水溶液，因为水会造成胶囊溶化及破裂，且水分可轻易地通过胶囊壁扩散丧失。由于胶囊帽和胶囊体是通过加压组合的，因此存在接缝。硬胶囊中通常含有预先添加的特定成分，使其到达肠道时才开始溶化，因此通常没有后加工、处理步骤，只适合单独保存于密闭的容器中。而且，硬胶囊在制备时程序较复杂，所使用的设备(全自动机型)价格较高，虽然制备过程中的胶囊损耗较少，但经常要收集未填充进胶囊体的余粉，且只能制备单一尺寸的圆柱形胶囊，若需制备超大型胶囊则整个制备流程的设备均需改装。

而软胶囊仅适合于填充低含水量的油状液体或油状半固体(油膏)，不适合于填充水溶液，因为软胶囊遇水会膨胀变形，最终在接缝处产生裂口，通常只适合填充含水5％以下的物质，多余的水分也会逐渐经胶囊壁扩散丧失。由于软胶囊由两片胶囊壁结合而成，因此有明显的接缝。软胶囊的制备通常不包括后加工、处理步骤，因此也只适合单独保存于密闭容器中。软胶囊在制备上更简便，且可制成椭球形、鹅卵形、子弹形等，但是所使用的设备价格较高，且由于需对胶囊壁进行热封，易造成热稳定性较低的物质的降解，因此在制备过程中常有原料损耗。另外，需制备超大型胶囊时整个制备流程的设备均需改装。

发明内容

本发明的主要目的在于克服现有技术中的上述缺陷。本发明通过简易的制备方法，得到了整体成型、无交接口或接缝、可填充高含水比例的或除主要成分外其辅料可完全用水的溶液(胶)的胶囊。该胶囊可保存于水中(如胶囊中填充大分子，如玻尿酸)或硅油中(如填充水溶性蓝色一号色素)，或者在室温下密闭保存于玻璃瓶中(防水分过度丧失)。而且，在胶囊内填充大量水分并不会造成胶囊壁的外形变化，并可通过对胶囊进行包被的方法减少水分的丧失。另外，对成型后的胶囊进行静电引力包被加工可使该胶囊的用途更为广泛(如对填充成分的缓释曲线进行修饰)。该胶囊的制备过程具有如下特点：方法简易；可通过冷凝成形避免热稳定性较低成分的热降解使损耗减少；所用设备价格较低；可制备多种形状的胶囊，如通过液滴方式成型时为圆球形、通过铸模冷凝或裁切形成胶囊时可制备更多的形状(如心形)；如果需要制备较大的胶囊时，只需改变铸模或裁切装置的大小即可获得大型胶囊。

为了达到上述目的，本发明提供了一种以聚氨基丙烯基双胍盐酸盐、鹿角菜胶和刺槐豆胶为主要成分的新型胶囊组合物及其制备方法。该方法是利用聚氨基丙烯基双胍盐酸盐(polyaminopropyl biguanidehydrochloride；polyhexamethylene biguanide hydrochloride；PHMB)与鹿角菜胶(iota-carrageenan)之间的反离子(counter ionic)关系，通过特定步骤使两者发生缩合反应形成复合物，产生囊状球体。而上述特定步骤指将含有鹿角菜胶的胶状黏性液体通过滴管逐滴加入慢速搅拌的、含聚氨基丙烯基双胍盐酸盐的溶液中。此时由于反离子间强烈的相互作用，带有双胍阳离子基团的聚氨基丙烯基双胍盐酸盐与刚加入的、带有硫酸盐阴离子基团的鹿角菜胶迅速反应，生成的复合物在液滴表面堆积成紧密的水不溶性膜状物。由于该膜状物将滴入的物质整个包裹起来，因此在反应液中析出封闭的胶囊体，即完成了胶囊化反应。由于胶囊的形成过程极为迅速，因此原先混合于液滴中的溶液及其它物质还来不及扩散或渗出就被封装于胶囊中，从而达到包埋的目的。

为了增加刚形成的胶囊的壁膜强度，减少制备时胶囊的破损，可在鹿角菜胶中预先添加少量的刺槐豆胶(locust bean gum)，从而在胶囊化时形成具弹性的壁膜。聚氨基丙烯基双胍盐酸盐、鹿角菜胶及刺槐豆胶三种参与胶囊化反应的主要成份可在相当广的起始浓度范围内进行胶囊化反应，并形成耐破损的初生胶囊(刚生成的胶囊)，如此可以扩大胶囊化反应的原料范围(如根据对胶囊壁的强度要求或当被包埋物质干扰胶囊化反应时，可很容易地通过调整三种成分的起始浓度来实现或克服)。

此外，可使用阴离子材料和阳离子材料以交替缩合的方式对该胶囊壁进行静电引力包被(electrostatic coating)。当使用含丙烯酸-苯乙烯共聚物(NeoCryl BT-62^TM)、硬脂酸等的阴离子材料进行包被时，可得到透气性相对较低的胶囊，从而使该胶囊在容器(如玻璃瓶)内保存时较不易干缩。为使油溶性的阴离子成分(如硬脂酸)易于包被在亲水性的胶囊底膜上，本发明使用聚氧乙烯山梨糖单月桂酸酯(polyoxyethylene sorbitanmonolaurate；Tween 20)和甘油单硬脂酸酯(glyceryl monostearate；GMS)乳化剂对上述阴离子包被材料进行乳化，得到可对亲水性胶囊壁进行适当包被的乳胶液。每次进行阴离子包被后接着进行阳离子包被，而阳离子包被材料沿用聚氨基丙烯基双胍盐酸盐。通过数次阴、阳离子交替包被后所得的胶囊，除相对于未包被的胶囊体具有较低的透气性外，同时对某些成分(如辅酶-Q10微脂粒(coenzyme Q10 liposome；Rovisome Q10^TM))在水中的释放具有很好的缓释效果，且其释放动力学近似于零级(释放约85％的含量前)。此外，该包被方式还可用于使不易直接对未包被胶囊染色的油溶性染料(如类胡萝卜素)以较低的色素添加量完成染色过程。本发明采用的上述静电引力包被方式使本发明胶囊的保存及应用更符合实际的需要。

附图的简要说明

图1是本发明胶囊体的剖视示意图。

图2是本发明鹿角菜胶与刺槐豆胶溶液配制流程的示意图。

图3是本发明聚氨基丙烯基盐酸盐溶液配制流程的示意图。

图4是本发明的胶囊化反应流程的示意图。

图5是本发明阳离子包被溶液配制流程的示意图。

图6是本发明阴离子包被乳胶液配制过程中油相配制流程的示意图。

图7是本发明阴离子包被乳胶液配制过程中水相配制流程的示意图。

图8是本发明阴离子包被乳胶液配制过程中乳化流程的示意图。

图9是本发明胶囊包被流程的示意图。

附图中，各标号所代表的部件列表如下：

10-胶囊                     101-壁膜

具体实施方式

下面结合附图对本发明的技术内容进行详细说明。

如图1所示，本发明提供一种可用于包埋高含水比例的或除主要成分外辅料完全用水的溶液(胶)(例如但不限于化妆品、药品或过滤材料)的胶囊10。胶囊10的制备是利用聚氨基丙烯基双胍盐酸盐与鹿角菜胶间的反离子关系，使两者进行缩合反应形成复合物。为了增加刚形成的胶囊10的壁膜101的强度，减少胶囊10在制备时的破损，可在鹿角菜胶中预先添加少量刺槐豆胶，从而在胶囊化时形成具弹性的壁膜101。

胶囊10的组分至少包括：聚氨基丙烯基双胍盐酸盐、角菜胶及刺槐豆胶，其中：

聚氨基丙烯基双胍盐酸盐指含有12至16个双胍重复单元的阳离子低聚物；

鹿角菜胶指富含阴离子硫酸盐(酯)的线形多糖，其主链主要由D-半乳糖-4-硫酸盐(酯)(D-galactose-4-sulfate)及3，5-脱水-D-半乳糖-2-硫酸盐(酯)(3，5-anhydro-D-galactose-2-sulfate)以αβ的链结方式构成，其中α为1～4而β为1～3；

刺槐豆胶指非离子性的多糖胶体粉末。

通常在制作果冻时添加少量刺槐豆胶可增加果冻的弹性，同样其用于聚氨基丙烯基双胍盐酸盐与鹿角菜胶的缩合反应，形成胶囊壁时也起类似的作用。

可使用不同比例的PHMB、ICGN及刺槐豆胶来制备各种强度的胶囊。其中，当使用0.5％的PHMB溶液与含有1.5％ICGN及0.3％刺槐豆胶的溶液反应时，得到的胶囊壁的组成为PHMB∶ICGN∶刺槐豆胶＝5∶87∶8(w/w)。

胶囊10的制备包括如下步骤：

首先，进行胶囊化的准备工序，包括ICGN与刺槐豆胶溶液的配制(如图2所示)和PHMB溶液的配制(如图3所示)。ICGN与刺槐豆胶溶液的配制包括在容器A中加入纯水，随后加入ICGN及刺槐豆胶，然后搅拌均匀并加热；加入被包埋的囊心材料(例如但不限于化妆品、药品及过滤材料)，然后搅拌均匀并控制在一定温度。

ICGN与刺槐豆胶溶液配制工序完成后，进行PHMB溶液的配制，包括在容器B中加入纯水，随后加入PHMB并搅拌均匀。

上述准备工序完成后，进行胶囊化反应(如图4所示)。首先，调节容器A中的物理参数(如温度、气泡抑制等等)，用移液管(pipetment)吸取容器A内的液体，并根据需要选用适当内径的输出口和适当的流速将其滴入含有PHMB的容器B中进行反应，控制搅拌速度，反应一段时间后，取出反应生成的胶囊，用纯水清洗数次后，放入纯水或油中保存。

胶囊化反应完成后，进行胶囊包被的准备工序，包括阳离子包被溶液的配制和阴离子包被乳胶液(Emulgel)的配制。阳离子包被溶液的配制(如图5所示)包括在容器C中加入纯水，随后加入PHMB及氯化钙使其溶解并混合均匀。其中，加入氯化钙的目的是在包被过程使钙离子进入胶囊壁中形成低水溶性的无机离子键桥，从而防止因胶囊过度水合造成胶囊内包埋的物质在包被过程中严重流失。

阳离子包被溶液的配制完成后，进行阴离子包被乳胶液的配制。该乳胶液的组分包括：

阴离子包被材料，包括7％(w/w)丙烯酸-苯乙烯共聚物(NeoCrylBT-62^TM)和5％硬脂酸；

乳化剂，包括1.3％(w/w)GMS及0.35％(w/w)Tween 20；

增加胶囊壁疏水性的物质，包括1.3％(w/w)滑石粉；

油溶性分散相，包括56％(w/w)液体石腊；

辅助阴离子包被材料，包括0.25％(w/w)鹿角菜胶；

水溶性连续相，包括28.8％(w/w)的水。

其中，所述硬脂酸指具有十八个饱和碳的亲油性羧酸化合物，其在室温下呈固态，虽带有游离的羧酸基却不易直接包被在亲水性的胶囊壁上，但通过将其配制成乳胶液，可对胶囊壁进行包被得到低透气性的包衣。而所述丙烯酸-苯乙烯共聚物(NeoCryl BT-62^TM)上具有游离的羧酸基，可与胶囊壁上的阳离子型双胍末端进行缩合反应。

在配制阴离子包被乳胶液时，先进行油相的配制。如图6所示，在容器D内加入硬脂酸、GMS、Tween 20和液体石腊，混合物在90℃加热熔融后，再降温并把温度维持在约80℃。

油相配制完成后，进行水相的配制。如图7所示，在容器E中加入纯水，随后加入ICGN，利用高速搅拌使其溶化并均匀混合，再加入丙烯酸-苯乙烯共聚物(NeoCryl BT-62^TM)，均匀混合后加热至约75℃。

水相配制完成后，进行乳化操作。如图8所示，将上述油相迅速加入水相中，利用高速搅拌使其混合均匀并乳化，将温度降至约60℃后，加入滑石粉，搅拌均匀并冷却至室温；

通过上述类似步骤，将油溶性脂肪酸(如硬脂酸)与水溶性羧酸化合物(如NeoCryl BT-62^TM)及鹿角菜胶等混合，并加入适当的乳化剂，可得到易于对亲水性胶囊壁进行包被的含油溶性物质的乳化体系。

胶囊包被的准备工序完成后，进行胶囊包被操作。如图9所示，将用水洗净的胶囊加入阴离子包被乳胶液中，搅拌进行阴离子包被，约15～25分钟后将胶囊取出用水洗净；将所得胶囊加入ICGN、CaCl₂阳离子包被溶液中，搅拌进行阳离子包被，约10～20分钟后将胶囊取出用水洗净；交替进行多次阴、阳离子包被后，将胶囊取出用水洗净，并在室温或低于室温的条件下将其保存于密闭玻璃瓶、水溶胶或矿物油中。

本发明的胶囊及其制备过程具有如下特点：

1.对所得的胶囊进行筛选可得到大小均匀的胶囊，作为一个批次的产品进行包装。

2.以PHMB、ICGN及刺槐豆胶为胶囊化反应的主要原料时，具有相当大的起始浓度的操作范围，容易获得具有足够强度且耐磨损的胶囊。

使用各种比例的PHMB、ICGN及刺槐豆胶进行胶囊化反应，可测定胶囊化反应形成肉眼可见的胶囊时各成分在各自溶液中允许的浓度范围，如表1所示。

         表1各反应物在各自溶液中的浓度范围

反应物	在各自溶液中的浓度
			最小浓度％(w/w)	最大浓度％(w/w)
	PHMB	0.1			20
ICGN			0.2	5
	刺槐豆胶	0.04			1

从以各种初始浓度反应所得的胶囊中各取60个，在不同的搅拌速率下(加工过程可能用到的搅拌速率，200～1000rpm)进行测试，观察胶囊破损率，结果表明制备耐搅拌磨损的胶囊所需的反应物起始浓度分别为PHMB 0.1～20％(w/w)、ICGN 0.3～3.5％(w/w)和刺槐豆胶0.06～0.7％(w/w)。上述结果是在使用磁力搅拌器、磁力搅拌子长2cm、搅拌时间为30分钟、搅拌速度为400rpm(或400rpm以上)的条件下观察到的。

用高、中、低三种浓度的起始反应物进行反应，所得的胶囊使用不同转速搅拌30分钟后，破损情况如表2所示：

                    表2各种浓度条件下制备的胶囊在不同转速下的破损率

反应物组别		反应物起始浓度％(w/w)			胶囊在不同转速下的破损率％(个/个)
											PHMB	ICGN	刺槐豆胶	200rpm	300rpm	400rpm	500rpm	700rpm	1000rpm
		未加助剂	1	0.1	0.3	0	NA	1.7	8.3	25										41.7	-
2	0.5										1.5	0	NA	1.7	26.6	98.3	-	-
			3	20	4	0	NA	0	0	13.4									46.7	80
加助剂	4										0.1	0.3	0.06	0	0	0	8.3	50			-
		5	0.5	1.5	0.3	NA	NA	NA	0	0									51.7
	6										20	3.5	0.7	NA	NA	NA	0	0		0

最低起始反应物浓度制备的胶囊可承受的搅拌速度最高为400rpm，最高起始反应物浓度制备的胶囊可承受的搅拌速度最高为1000rpm。

3.本发明胶囊采用生物相容性材料(如ICGN及刺槐豆胶是可食用的物质)制备，具有广泛的用途。

4.本发明胶囊化反应使用的阳离子反应物PHMB为具有防腐性能的抗菌剂，因此可减少胶囊封装过程中其它防腐剂的用量。

5.本发明胶囊可包埋高含水量的物质，因此可替代一些易被水破坏的胶囊材料(如以明胶为主材的软或硬胶囊)。

6.本发明可将不稳定成分隔离在无接缝的整体成型的胶囊中，从而减少活性成分与空气或光线的接触，或者避免产品的不同成分间的不良反应。

7.可使胶囊壁具有缓释作用，尤其是经过上述静电引力包被处理后的胶囊壁，其对特定成分(如辅酶-Q10微脂粒(Rovisome Q10^TM))在水中的释放具有长效的缓释作用，且其释放动力学近似于零级(释放出约85％的含量前)。

8.上述制备胶囊壁的方法，也可用于制备PHMB-ICGN缩合壁材，例如把胶囊压破或切开后洗净胶囊壁，再经干燥处理即可得到该壁材。

以上所述仅为本发明的优选实施方案，并非因此即限制本发明的专利范围，凡是运用本发明说明书及附图内容所作的等效变换，或直接或间接运用在其它相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利范围内。

Claims (25)

1.一种胶囊组合物，包括：

约5％重量比的聚氨基丙烯基双胍盐酸盐；

约87％重量比的鹿角菜胶；及

约8％刺重量比的槐豆胶。

2.如权利要求1所述的组合物，其中所述聚氨基丙烯基双胍盐酸盐为含有12至16个双胍重复单元的阳离子低聚物。

3.如权利要求1所述的组合物，其中所述鹿角菜胶为富含阴离子硫酸盐的线形多糖，其主链主要由D-半乳糖-4-硫酸盐和3，5-脱水-D-半乳糖-2-硫酸盐以αβ的链接方式构成，其中α为1～4而β为1～3。

4.如权利要求1所述的组合物，其中所述刺槐豆胶为非离子型的多糖胶体粉末。

5.一种以聚氨基丙烯基双胍盐酸盐、鹿角菜胶和刺槐豆胶为主要壁材成分的胶囊的制备方法，包括如下步骤：

a)向纯水中加入鹿角菜胶及刺槐豆胶，加热并搅拌均匀；

b)向上述溶液中加入待包埋的囊心材料，搅拌均匀并控制温度；

c)向纯水中加入聚氨基丙烯基双胍盐酸盐，并搅拌均匀；

d)搅拌下，将步骤b)中制备的溶液滴入步骤c)制备的溶液中，发生反应生成胶囊。

6.如权利要求5所述的方法，其中所述囊心材料为高含水比例的溶液。

7.如权利要求5所述的方法，其中所述囊心材料为除主要成分外辅料全部为水的溶液。

8.如权利要求6或7中任一权利要求所述的方法，其中所述囊心材料选自化妆品、药品和过滤材料。

9.如权利要求5所述的方法，其中步骤b)中制备的溶液中的鹿角菜胶的浓度约为0.2％～5％重量比。

10.如权利要求5所述的方法，其中步骤b)中制备的溶液中的刺槐豆胶的浓度约为0.04％～1％重量比。

11.如权利要求5所述的方法，其中步骤c)中制备的溶液中的聚氨基丙烯基双胍盐酸盐的浓度约为0.1％～20％重量比。

12.如权利要求5、9、10或11中任一权利要求所述的方法，其中鹿角菜胶的浓度约为0.3％～3.5％重量比、刺槐豆胶的浓度约为0.06％～0.7％重量比以及聚氨基丙烯基双胍盐酸盐的浓度约为0.1％～20％重量比。

13.如权利要求12所述的方法，其中鹿角菜胶的浓度约为1.5％重量比、刺槐豆胶的浓度约为0.3％重量比以及聚氨基丙烯基双胍盐酸盐的浓度约为0.5％重量比。

14.一种包被胶囊的方法，包括如下步骤：

a)将用水洗净的胶囊加入阴离子包被乳胶液中，搅拌进行阴离子包被，一段时间后将胶囊取出用水洗净；

b)将用水洗净的胶囊加入阳离子包被溶液中，搅拌进行阳离子包被，一段时间后将胶囊取出用水洗净；

c)将步骤a)和b)交替重复多次，即完成包被过程。

15.如权利要求14所述的方法，其中所述阴离子包被的时间约为15～25分钟。

16.如权利要求14所述的方法，其中所述阳离子包被的时间约为10～20分钟。

17.如权利要求14所述的方法，其中所述阴离子包被乳胶液的组成为：

约7％重量比的丙烯酸-苯乙烯共聚物；

约5％重量比的硬脂酸；

约1.3％重量比的甘油单硬脂酸酯；

约0.35％重量比的Tween 20；

约1.3％重量比的滑石粉；

约56％重量比的液体石腊；

约0.25％重量比的鹿角菜胶；

约28.8％重量比的水。

18.如权利要求17所述的方法，其中所述丙烯酸-苯乙烯共聚物上具有游离的羧酸基。

19.如权利要求17所述的方法，其中所述硬脂酸为十八碳的饱和羧酸。

20.如权利要求17所述的方法，还包括所述阴离子包被乳胶液的制备步骤，所述步骤包括：

a)向容器中加入硬脂酸、甘油单硬脂酸酯、Tween 20和液体石腊，加热熔融后再降温，并维持在一定温度；

b)向纯水中加入鹿角菜胶，搅拌均匀使其溶化，再加入丙烯酸-苯乙烯共聚物，混合均匀后加热；

c)将步骤a)制备的混合物迅速加入步骤b)制备的溶液中，搅拌均匀并进行乳化，随后将溶液降温；

d)向步骤c)制备的溶液中加入滑石粉，搅拌均匀并冷却至室温。

21.如权利要求20所述的方法，其中在步骤a)中将形成的混合物在90℃加热熔融，然后降温并维持在约80℃。

22.如权利要求20所述的方法，其中在步骤b)中将形成的溶液加热至约75℃。

23.如权利要求20所述的方法，其中在步骤c)中将形成的溶液降温至约60℃。

24.如权利要求14所述的方法，其中所述阳离子包被溶液为聚氨基丙烯基双胍盐酸盐和CaCl₂的纯水溶液。

25.如权利要求24所述的方法，还包括所述阳离子包被溶液的制备步骤，所述步骤包括：

在纯水中加入聚氨基丙烯基双胍盐酸盐和CaCl₂，使其溶解并均匀混合。

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