CN1777813A - 用于分析光盘上进行比色测定和荧光测定的标本制备 - Google Patents

用于分析光盘上进行比色测定和荧光测定的标本制备 Download PDF

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Abstract

各种现有诊断和其他生化检查使用一种物质，诸如发色团，在目标分析物存在的情况下该物质表现出可检测的显色反应或荧光发射改变。显色和荧光的强度可是时间依赖的，并且与目标分析物的浓度成比例。此处公开用于定量测定生物光盘上生物学标本中的目标分析物浓度的系统、方法和组件。分析物例如可包括葡萄糖、胆固醇和甘油三酯。在一种实施方式中，测定前将试剂固定在光盘上。

Description

用于分析光盘上进行比色测定和荧光测定的标本制备
                       发明背景
发明领域
[0001]本发明大体上涉及测定，特别是比色测定和荧光测定。更特别的是，本发明涉及用于分析光盘上进行比色测定和荧光测定的标本制备，下面所述根据最佳实施模式进行的特殊实施方式对这些都不构成限制。
相关技术说明
[0002]血液等体液中分析物的测定和定量对于诊断疾病、阐明发病机理和监测药物治疗效果都是重要的。通常，经培训的技师应用复杂仪器在实验室中进行诊断性测定。进行这些测定通常费时而昂贵。因此，非常需要使诊断性测定和法医学测定更快更贴近终端用户。理想上，临床医生、患者、研究人员、军队、其他卫生保健人员和消费者应当能够对自己进行检查，以发现他们机体中是否存在某些危险因素或疾病指标，而且可以检查犯罪现场或战场是否存在某种生物学物质。目前有大量附着核酸和/或蛋白的医学诊断性硅基装置，它们可从市场上购买到，或者仍处于研发中。这些芯片不是供终端用户所使用的，或者不是供缺乏专业训练和昂贵设备的个人或实体所使用的。
[0003]′581专利公开了一种装置，它包括可被光学读出器读取的光盘，此光盘的一个扇区上具有基本上自带的测定系统，它用于标本中可疑存在的分析物的定位和检测。1999年11月30日公布的美国专利No.5,993,665(’665专利)，名称为“Quantitative CellAnalysis Methods Employing Magnetic Separation”，公开了流体介质中生物学标本的分析，在流体介质中这些标本可免疫特异性粘合铁磁性胶体，从而进行磁性反应。
                       发明总结
[0004]本发明涉及在分析光盘上进行比色测定和荧光测定。本发明包括准备测定的方法、沉积测定试剂的方法、进行测定的光盘和检测系统。
[0005]各种现有诊断和其他生化检查使用一种物质(发色团)，在目标分析物存在的情况下该物质表现出可检测的显色反应或荧光发射改变。显色和荧光的强度具有时间依赖性，并且与目标分析物的浓度成比例。对于比色测定，应用分光光度计，通过在特定波长进行光密度测量而测定颜色的强度。
[0006]本发明包括定量测定生物光盘上生物学标本中的目标分析物浓度的方法，该方法应用比色测定。分析物例如可包括葡萄糖、胆固醇和甘油三酯。在一种实施方式中，在测定前将试剂固定在光盘上。为了进行此测定，通过注射口将标本(优选血清，但是也可使用其他类型的体液)装载至沟中。注射后，可密封注射口，诸如可使用胶带或其他适宜的方法。根据测定方案，在室温或其他需要的温度下孵育该生物光盘，进行适当的一段时间，例如3-7分钟。然后光盘读出器对显色强度进行定量。数据收集和处理后，测定结果显示在计算机监视器上。应当注意到临床实验室中某些诊断性比色测定是在37℃进行，以便于和促进显色。为了易于操作，可对光盘上比色测定进行有益的优化，使其可在环境温度下完成。该优化可包括选择酶来源、酶浓度和标本制备。
[0007]在一种实施方式中，对于生物光盘上的光密度测量，发色团的选择在优化其比色测定方面是重要的，这是因为发色团是在特定波长测定的。例如，CD-R型光盘读出器可检测红外区的发色团(750nm-800nm)。可用于本发明的其他类型光盘系统包括DVD、DVD-R、荧光、磷光和任何其他类似的光盘读出器。光密度测量的幅度依赖于光的光程长度、发色团的摩尔消光系数和目标分析物的浓度(Beer定律)。为了优化光盘上比色测定的敏感度，已经确定并评估了几种发色团，它们在研究波长具有高的摩尔消光系数。
[0008]适于CD-R型光盘上比色测定的发色团包括，但不限于，N，N′-双(2-羟基-3-磺丙基)联甲苯胺、二钠盐(SAT-3)、N-(羧甲基氨基羰基)-4，4′-双(二甲基氨基)-二苯胺钠盐(DA-64)、2，2′-连氮基-二甲基噻唑啉(thiozoline)-6-磺酸盐(ABTS)、Trinder′s试剂N-乙基-N-(2-羟基-3-磺丙基)3-甲基苯胺、钠盐、含偶联剂3-(N-甲基-N-苯氨基)-6-氨基苯磺酸的二水合物(TOOS)和钠盐(NCP-11)。
                       附图简述
[0009]可从下面优选实施方式的描述中清楚地认识本发明的其他目的，以及本发明的其他特征和由此带来的优势，这些实施方式是结合附图说明的，并用相同参考数字始终表示相同的组件，其中：
[0010]附图1是图示的生物光盘系统；
[0011]附图2是反射型生物光盘的分解透视图；
[0012]附图3是附图2光盘的上平面图；
[0013]附图4是附图2所示光盘的透视图，并用剖视图显示该光盘的不同层；
[0014]附图5是透射型生物光盘的分解透视图；
[0015]附图6是附图5所示光盘的透视图，并用剖视图显示该盘半反射层的功能情况；
[0016]附图7是金薄膜厚度和透射之间关系的图示；
[0017]附图8是附图5所示光盘的上平面图；
[0018]附图9是附图5所示光盘的透视图，并用剖视图显示该盘的不同层，包括附图6所示的半反射层类型；
[0019]附图10是显示附图1系统更详细的透视流程图；
[0020]附图11是垂直于附图2、3和4所示反射型生物光盘半径的部分横切图，它显示其中形成的流动沟；
[0021]附图12是垂直于附图5、8和9所示透射型生物光盘半径的部分横切图，它显示其中形成的流动沟和顶部检测器；
[0022]附图13是附图2、3和4所示反射型生物光盘的部分纵切图，它显示其中形成的抖动槽；
[0023]附图14是附图5、8和9所示透射型生物光盘的部分纵切图，它显示其中形成的抖动槽和顶部检测器；
[0024]附图15是类似于附图11的图，它显示反射型光盘的总厚度及其初始折射性；
[0025]附图16是类似于附图12的图，它显示透射型光盘的总厚度及其初始折射性；
[0026]附图17A是加入本发明等径向沟的反射型生物光盘的分解透视图；
[0027]附图17B是附图17A所示光盘的上平面图；
[0028]附图17C是附图17A所示光盘的透视图，并用剖视图显示等径向反射型光盘的不同层；
[0029]附图18A是应用本发明等径向沟的透射型生物光盘的分解透视图；
[0030]附图18B是附图18A所示光盘的上平面图；
[0031]附图18C是附图18A所示光盘的透视图，并用剖视图显示这种等径向透射型生物光盘实施方式的不同层；
[0032]附图19是葡萄糖测定的校准曲线产生的图示；以及
[0033]附图20是胆固醇测定的校准曲线产生的图示。
                    发明的详细描述
[0034]本发明大体上涉及生物医学标本的制备和应用生物光盘系统对该标本的分析。更特别的是，本发明涉及比色测定和荧光测定。本发明包括准备测定的方法、沉积测定所用试剂的方法、进行测定的光盘和检测系统。下面对本发明的每个方面进行更详细的描述。
驱动器系统和相关光盘
[0035]附图1是本发明的生物光盘110的透视图，该光盘用于进行在此公开的细胞计数和分类细胞计数。与该生物光盘110一起显示的是光盘驱动器112和监视器114。涉及这种类型光盘驱动器和光盘分析系统的详细描述公开于共同转让和同时待审的美国专利申请No.10/008,156，其名称为“Disc Drive System and Methods for Use withBio-discs”，提交于2001年11月9日和美国专利申请No.10/043,688，其名称为“Optical Disc Analysis System IncludingRelated Methods For Biological and Medical Imaging”，提交于2002年1月10日。
[0036]附图2是生物光盘110一种实施方式的主要结构部件的分解透视图。附图2是可用于本发明的反射区生物光盘110(此后称为“反射型光盘”)的实例。这些主要结构部件包括盖部分116，粘合体或沟层118，以及基质120。盖部分116包括一个或多个进122以及一个或多个出124。盖部分116可由聚碳酸酯构成，而且从附图2的透视图可见，优选在其底部涂敷了反射表面146(附图4)。在此优选实施方式中，反射层142的表面上包括触发标记或标志126(附图4)。触发标志126可包括该生物光盘的多层或所有层中的透明窗，不透明区，或者信息编码的反射或半反射区，如附图10所示，此信息可将数据发送至处理器166，该处理器转而与询问或入射光束152的操作功能相互作用，见附图6和10。
[0037]附图2所示的第二种部件是粘合体或沟层118，其中具有流体回路128或U形沟。通过冲压或切削薄膜，除去塑料膜，形成所示的形状，由此形成流体回路128。每个流体回路128包括流动沟130和返回沟132。附图2所示的某些流体回路128包括混合室134。显示了两种不同类型的混合室134。第一种是对称混合室136，它是对着流动沟130对称形成的。第二种是偏置混合室138。如图所示，偏置混合室138是在流动沟130的一边形成的。
[0038]附图2所示的第三种部件是基质120，它包括靶区或捕捉区140。基质120优选由聚碳酸酯构成，而且具有反射层142沉积在其顶部，见附图4。通过除去所示形状或任意所需形状的反射层而形成靶区140。可替代的是，可通过屏蔽技术形成靶区140，此屏蔽技术包括在涂敷反射层142之前就屏蔽靶区140区域。反射层142可由金属形成，诸如铝或金。
[0039]附图3是附图2所示生物光盘110的上平面图，该光盘的盖部分116上具有反射层142，此盖部分显示为透明状，以显露位于该盘内部的流体回路128、靶区140和触发标记126。
[0040]附图4是本发明一种实施方式的反射区型生物光盘110的放大透视图。该图包括其各层的一部分，它们被剖开以显示每个主要层、基质、涂层或膜的部分断面图。附图4显示基质120涂敷了反射层142。活性层144涂敷在反射层142上面。在此优选实施方式中，活性层144可由聚苯乙烯形成。可替代的是，可使用聚碳酸酯、金、活化玻璃、改性玻璃或改性聚苯乙烯，例如聚苯乙烯-共-马来酸酐。另外，可使用水凝胶。可替代的是，如此实施方式所示，塑料粘合体118涂敷在活性层144上。此塑料粘合体118的暴露面显示切削或冲压的U形形状，它形成流体回路128。该生物光盘的反射区实施方式中最后主要的结构层为盖部分116。此盖部分116包括其底部的反射表面146。此反射表面146可由金属构成，诸如铝或金。
[0041]参照附图5，它是本发明透射型生物光盘110主要结构部件的分解透视图。透射型生物光盘110的主要结构部件同样包括盖部分116、粘合体或沟体118和基质层120。盖部分116包括一个或多个进口122以及一个或多个出口124。盖部分116可由聚碳酸酯层形成。如附图6和9所示，任选的触发标志126可包括在薄半反射层143的表面上。触发标志126可包括该生物光盘所有三层中的透明窗，不透明区，或者信息编码的反射或半反射区，此信息可将数据发送至处理器166，如附图10所示，该处理器转而与询问光束152的操作功能相互作用，见附图6和10。
[0042]附图5所示的第二种部件是粘合体或沟层118，其中具有流体回路128或U型沟。通过冲压或切削薄膜，除去塑料膜，形成所示的形状，以此形成流体回路128。每个流体回路128包括流动沟130和返回沟132。附图5所示的某些流体回路128包括混合室134。显示了两种不同类型的混合室134。第一种是对称混合室136，它是对着流动沟130对称形成的。第二种是偏置混合室138。如图所示，偏置混合室138是在流动沟130的一边形成的。
[0043]附图5所示的第三种部件是基质120，它可包括靶区或捕捉区140。基质120优选由聚碳酸酯构成，而且具有薄半反射层143沉积在其顶部，见附图6。此半反射层143与附图5和6中所示光盘110的基质120相联合，它可明显薄于附图2、3和4所示反射型光盘110的基质120上的反射层142。如附图6和12所示，这种较薄的半反射层143使部分询问光束152可透射过透射型光盘的结构层。此薄半反射层143可由金属形成，诸如铝或金。
[0044]附图6是附图5所示生物光盘110透射型实施方式的基质120和半反射层143的放大透视图。此薄半反射层143可由金属构成，诸如铝或金。在此优选实施方式中，附图5和6所示透射型光盘薄半反射层143厚度约为100-300，而且不超过400。这种较薄的半反射层143可使部分入射或询问光束152穿透和透过此半反射层143，而可被顶部检测器158检测到，见附图10和12，同时某些光沿着入射光程被反射或返回。如下所述，表1显示相对于薄膜厚度的金薄膜的反射和透射特性。金薄膜层的厚度大于800时，它完全反射，而光透射过金薄膜的阈密度约为400。
                             表1
  金薄膜反射和透射   (绝对值)
  厚度(埃)050100150200250300350400450500550600650700750800   厚度(nm)05101520253035404550556065707580   反射系数0.05050.16830.39810.58730.71420.79590.84880.88360.90670.92220.93280.93990.94480.94820.95050.95200.9531   透射系数0.94950.77090.51690.32640.20570.13140.08510.05570.03680.02440.01630.01090.00730.00490.00330.00220.0015
[0045]下面附图8显示附图5和6所示透射型生物光盘110的上平面图，它具有透明的盖部分116，以显示位于该光盘内的流体沟、触发标志126和靶区140。
[0046]附图9是按照本发明透射型光盘实施方式的生物光盘110的放大透视图。剖开该光盘110各层的一部分，以显示各主要层、基质、涂层或薄膜的部分断面图。附图9显示透射型光盘的格式，它具有透明盖部分116、基质120上的薄半反射层143和触发标志126。在此实施方式中，触发标志126包括处于该盖顶部的不透明材料。可替代的是，此触发标志126可由透明、不反射窗形成，该窗被蚀刻在光盘的薄反射层143上；或者可由任何标记形成，此标记可吸收或不反射来自触发检测器160的信号，见附图10。附图9还显示靶区140，它是通过标记指定区域而形成的，其形状为所示形状或者为任何所需的形状。显示靶区140的标记可处于基质120的薄半反射层143上，或者基质120的底部(光盘底下)。可替代的是，可通过屏蔽技术形成靶区140，此技术包括除了靶区140外，屏蔽这种薄半反射层143的所有或部分。在此实施方式中，可通过在此薄半反射层143上丝网印刷印墨而形成靶区140。在附图5、8和9所示的透射型光盘格式中，可通过在该光盘上编码地址信息而定义此靶区140。在此实施方式中，靶区140不包括物理上可识别的边界。
[0047]参照附图9，活性层144被涂敷在薄半反射层143上面。在此优选实施方式中，活性层144是厚度为10-200μm的2％聚苯乙烯层。可替代的是，可使用聚碳酸酯、金、活化玻璃、改性玻璃或改性聚苯乙烯，例如聚苯乙烯-共-马来酸酐。另外，也可使用水凝胶。如此实施方式所示，将塑料粘合体118涂敷在活性层144上面。暴露的塑料粘合体118显示切削或冲压的U形形状，它形成流体回路128。
[0048]此生物光盘110透射型实施方式中最后的主要结构层为透明、不反射的盖部分116，它包括进口122和出口124。
[0049]附图10的透视图和流程图显示光学组件148、产生入射或询问光束152的光源150、返回光束154、透射光束156。在附图4所示反射型生物光盘情况下，返回光束154从生物光盘110盖部分116的反射表面146被反射。在这种生物光盘110的反射型实施方式中，通过底部检测器157检测返回光束154，并分析信号码元是否存在。另一方面，在此透射型生物光盘格式中，通过顶部检测器158检测透射光束156，同时也分析信号码元是否存在。在此透射型实施方式中，可使用光电检测器作为顶部检测器158。
[0050]附图10还显示硬件触发结构，它包括该光盘上的触发标志126和触发检测器160。在反射型生物光盘(见附图4)和透射型生物光盘(见附图9)中均使用此硬件触发结构。当询问光束152在各个靶区140上时，此触发结构可使处理器166收集数据。而且，在此透射型生物光盘系统中，还可使用软件触发标志。软件触发标志应用底部检测器给处理器166发信号，当询问光束152一照射到各个靶区140的边缘时就使处理器收集数据。附图10还显示驱动器马达162和控制器164，它用于控制生物光盘110的旋转。附图10还显示处理器166和可供选择安装的分析器168，它用于处理与透射型生物光盘相关的返回光束154和透射光束156。
[0051]附图11显示本发明生物光盘110反射型光盘实施方式的部分横切图。附图11显示基质120和反射层142。如上所述，反射层142可由一种材料构成，诸如铝、金或其他适宜反射材料。在此实施方式中，基质120的上表面是光滑的。附图11还显示活性层144，它涂敷在反射层142上面。附图11还显示，通过在所需位置除去反射层142的一块或一部分而形成靶区140，或者可替代的是，通过在涂敷反射层142之前屏蔽所需区域而形成靶区140。附图11还显示，塑料粘合体118涂敷在活性层144上面。附图11还显示盖部分116和与其结合的反射表面146。因此当盖部分116涂敷于包括所需切削形状的塑料粘合体118时，形成流动沟130。如附图11的箭头所示，入射光束152的光程起始是从光盘110的下面导向基质120。然后此入射光束聚焦在接近反射层142的点。因为这种聚焦发生在靶区140中，在这里没有反射层142，所以入射光线一直沿着光程通过活性层144，并进入流动沟130。然后此入射光束152一直向上穿过流动沟，最后落在反射表面146上。在此点，入射光束152沿着入射光程被返回或反射回来，由此形成返回光束154。
[0052]附图12为本发明生物光盘110的透射型实施方式的部分横切图。附图12显示透射型光盘格式，其在基质120上具有盖部分116和薄半反射层143。附图12还显示活性层144，它涂敷在这种薄半反射层143的上面。在此优选实施方式中，该透射型光盘具有薄半反射层143，它由一种金属构成，诸如铝或金，厚度约为100-300埃，而且不超过400埃。这种薄半反射层143使来自光源150的部分入射或询问光束152(见附图10)穿透并向上通过该光盘，而被顶部检测器158检测到，同时某些光线沿着与入射光束相同的光程反射回去，只是方向相反。在这种安排中，返回或反射光束154从半反射层143被反射。因此在这种方式中，返回光束154不进入流动沟130。此反射光线或返回光束154可用于追踪预记录信息磁道上的入射光束152，该磁道是形成于此半反射层143中或上的，附图13和14对其进行了更详细的描述。在附图12所示的光盘实施方式中，可能或不可能存在物理定义的靶区140。可通过在基质120的薄半反射层143上产生直接标志而形成靶区140。可通过丝网印刷或任何相当的方法形成这些标志。在可替代的实施方式中没有应用任何物理标记来定义靶区(例如当应用编码的软件寻址时)，实际上流动沟130即可充当为限定的靶区，在此靶区检查其研究特征。
[0053]附图13是本发明生物光盘110反射型光盘实施方式的横切图，此横切图与磁道垂直。该图是沿着光盘的半径和流动沟纵向获得的。附图13包括基质120和反射层142。在此实施方式中，基质120包括一系列槽170。这些槽170呈螺旋状，从邻近光盘中心延伸至外缘。应用这些槽170是为了使询问光束152可沿着光盘上的螺旋状槽170前行。这种类型的槽170称为“抖动槽”。具有起伏或波浪形侧壁的底部形成该槽170，同时升高或抬高部分将螺旋状相邻槽170分开。如图所示，在此实施方式中反射层142被涂敷在这些槽170上面，此反射层142实际上是保角的。附图13还显示活性层144涂敷在反射层142上面。如附图13所示，通过除去所需位置的一块或一部分反射层142而形成靶区140，或者可替代的是，通过在涂敷反射层142之前屏蔽所需区域而形成靶区140。附图13还显示，塑料粘合体118涂敷在活性层144上面。附图13还显示盖部分116和与其相连的反射表面146。因此，当将盖部分116涂敷于包括所需切削形状的塑料粘合体118时，则形成流动沟130。
[0054]附图14是例如按照附图12所示本发明生物光盘110反射型光盘实施方式的横切图，此横切图与磁道垂直。该图是沿着光盘的半径和流动沟纵向获得的。附图14显示基质120和薄半反射层143。这种薄半反射层143使来自光源150的入射光束或询问光束152可穿透或通过该光盘，而被顶部检测器158所检测，同时某些光线以返回光束154的形式被反射回去。通过光盘读出器所需最小量的反射光线而确定此薄半反射层143的厚度，这种所需最小量的反射光线是为了保持其追踪能力。此实施方式中的基质120与附图13所述一样，它包括系列槽170。此实施方式中这些槽170还优选为螺旋形式，它从近光盘中心延伸至外缘。应用这些槽170是为了使询问光束152可沿着此螺旋前行。附图14还显示活性层144，它涂敷在薄半反射层143上面。如附图14所示，塑料粘合体或沟层118涂敷在活性层144上面。附图14还显示盖部分116，它没有反射表面146。因此，当将盖部分116涂敷于包括所需切削形状的塑料粘合体118时，则形成流动沟130，而且允许一部分入射光束152通过那里而基本上不被反射。
[0055]附图15是与附图11相似的图，它显示反射型光盘的总厚度及其初始折射特性。附图16是与附图12相似的图，它显示透射型光盘的总厚度及其初始折射特性。在附图15和16中看不到槽170，因为截面是沿着槽170切开的。附图15和16显示存在狭窄的流动沟130，它与这些实施方式中的槽170垂直。附图13、14、15和16显示反射型和透射型光盘各自的总厚度。这些附图显示，入射光束152起始与基质120相互作用，此基质120具有折射性能，如图所示它可改变入射光束的光程，而使光束152聚焦在反射层142或薄半反射层143上。
[0056]现在参照附图17A、17B、17C、18A、18B和18C对本发明生物光盘可替代的实施方式进行描述。参照附图1至16已对后面这些实施方式光盘的各种特征进行了说明，因此下面不再对这些相同的特征进行描述。同样，为了简便起见，通常只描述附图17和18中生物光盘110不同于附图1-21中光盘的特征。
[0057]另外，本发明生物光盘下面的描述可方便地适用于透射型光盘，也适用于上面附图2-9所述的反射型生物光盘。
[0058]附图17A是本发明加入等径向沟200的反射型生物光盘的分解透视图。这种通用结构与附图2所示半径-沟相一致。附图17A所示等径向或eRad实现方式同样包括盖116、沟层118和基质120。沟层118包括等径向流动沟200，而基质120包括相应排列的靶区140。
[0059]附图17B是附图17A所示光盘的上平面图。附图17B还显示等径向光盘实施方式的上平面图，它具有透明的盖部分，这种盘具有两排环向流动沟，它们带有ABO化学物质和两种血型(A+和AB+)。如附图17B所示，还可在本发明光盘生产阶段预设大量进口，最后其具有不同的径向坐标，以便光盘上可能具有一排等径向、螺旋状或放射状反应点和/或沟。这些沟可用于不同的试验组，或者可用于单个试验组的多个标本。
[0060]附图17C是附图17A所示光盘的透视图，并用剖视图显示等径向反射型光盘的不同层。该图与附图4所示的反射型光盘相似。附图17C所示反射型生物光盘的等径向实现方式同样包括反射层142、涂敷在反射层142上的活性层144和在盖部分116上的反射层146。
[0061]附图18A是应用本发明等径向沟的透射型生物光盘的分解透视图。这种通用结构与附图5所示放射状沟光盘相一致。附图18A所示生物光盘110的透射型等径向实现方式同样包括盖116、沟层118和基质120。沟层118包括等径向流动沟200，而基质120包括相应排列的靶区140。
[0062]附图18B是附图18A所示透射型等径向光盘的上平面图。附图18B还显示两排环向流体沟，它们带有ABO化学物质和两种血型(A+和AB+)。如前所述，在靶区、捕捉区或分析区140进行此测定。
[0063]附图18C是附图18A所示光盘的透视图，并用剖视图显示这种等径向透射型生物光盘实施方式的不同层。该图与附图9所示的透射型光盘相似。附图18C所示透射型生物光盘的等径向实现方式同样包括薄半反射层143和涂敷在这种薄半反射层143上的活性层144。
应用生物光盘对葡萄糖和胆固醇进行定量测定
[0064]判定诊断测定法好坏的标准是进行这种测定是否容易简便。对于生物光盘上的比色测定，可在测定之前就将所用试剂固定在该光盘上。有几种方法可用于试剂沉积。它们包括空气中蒸发或真空蒸发、通过化学交联的酶固定、冷冻干燥或者在适宜介质(即滤纸或薄膜条)上的试剂印刷。上述方法已在生物光盘上进行了试验。在有优势的实施方式中，应用试剂印刷方法可将这些试剂涂敷在薄膜条上，因为可将试剂的稳定性保持几周或几个月。在一种实施方式中，可使用印刷设备进行这种印刷方法，诸如可使用喷墨打印机。
[0065]对于每种测定，将这些试剂印在3×5×0.3mm的条带上。可用移液器手工完成这种印制，或者通过自动涂敷器完成。沉积在条上的试剂量为2-5μl。组装时将这些条沉积在生物光盘上。试剂条的厚度便于它们牢固地处于该生物光盘的沟内。
[0066]用于试剂沉积的薄膜条的选择对测定的成功可产生影响。薄膜条通常用于测验片法或横向流动测定法中，在这里化学过程一般是在固相下发生的。但是，对于分析光盘上的比色测定来说，标本和试剂之间的化学过程是在溶液中发生的。因此，生物光盘上的比色测定中使用薄膜条是很独特的。另外，用于比色测定中试剂沉积的薄膜条应当具有良好的吸收性，以容纳所沉积试剂的量，并且应当保持良好的释放性能，而不用横向流动测定法中常用的硝化纤维薄膜。一旦标本注射进反应室中，具有良好释放性能的薄膜条则可使试剂从此存储介质(薄膜条)中释放至溶液中，在反应室中它们可有效地催化所需反应。这样可使整个反应室中反应的显色保持同质性。可单独制备用于试剂沉积的薄膜条，而且可在光盘装配过程中将它们容易地沉积在光盘内。为了达到此特殊的功能，已试验了大量薄膜条。在一种实施方式中，用于试剂沉积的薄膜条是亲水性聚醚砜薄膜，其孔径为0.2μm或以上(Pall，Port Washington，New York)。在另一种实施方式中，用于试剂沉积的薄膜条是吸水性亲水材料。本领域专业技术人员也会认识到具有上述特性的其他材料可容易地用作薄膜条。
[0067]在生物光盘上，正常情况下用于比色测定的校准物可被校准条取代，它借助透射光或反射光的相对量而表示校准物的浓度。可在软件中建立校准条，也可直接在光盘上建立。校准条的建立明显缩短测定时间，而且对用户来说此测定更友好。
[0068]按照本发明的一个方面，它提供了定量光盘上生物学标本中目标分析物浓度的检测方法。此检测包括将来自光盘驱动器的一束电磁能对准捕捉区，以及分析从捕捉区返回或透射过捕捉区的电磁能。
[0069]按照两种相关的方法，通过光盘读出器可定量测定比色测定中光密度的改变。这些包括测定反射光的改变，或者透射光的改变。此光盘可被看作是反射型、透射型或者反射型和透射型的联合。在反射型光盘中，入射光束被聚焦在光盘上(典型地聚焦在编码信息的反射表面)，被反射，并通过光学元件返回到该光盘上光源同侧的检测器。在透射型光盘中，光通过该光盘(或其部分)，到达光盘对着光源另一侧的检测器。在光盘透射部分中，某些光也可被反射，并可被检测为反射光。不同的检测系统用于不同类型的生物光盘(顶部检测器或底部检测器)。
[0070]通过数据处理软件将CD读出器捕捉的数据转换为有意义的浓度单位，这些软件专用于所研究的测定。在一种实施方式中，CD读出器捕捉的数据可用于确定该测定的其他特征，或者与该测定相关的特征，诸如存在的靶物质量。
[0071]可对本发明实施方式的装置和方法进行设计，以利于终端用户使用，而且便宜，不需要进行专业化的培训，也不需要昂贵的设备。该系统可被制造为便携式的，因此可在较远的地方使用，而传统诊断设备通常不可能做到这样。
[0072]可替代的是，可进行荧光测定，以定量光盘上生物学标本中目标分析物的浓度。在此情况下，光盘驱动器中的能量源优选具有可控波长的光源和检测器，可将此检测器生产为专用于特定波长。可替代的是，生产的光盘驱动器可具有特定光源和检测器，以生产专用的装置，在这种情况下光源可需要微调性。
[0073]更特别的是，本发明涉及标本制备和校准条的产生，它们应用于分析光盘上的比色和荧光测定。
[0074]判定诊断测定法好坏的标准是进行这种测定是否容易简便。对于生物光盘上的比色测定，可在测定前就将用于该测定的试剂固定在光盘上。在进行测定的时候，终端用户仅需要用水稀释标本，然后再将该标本注射入沟中。可替代的是，未稀释标本可被直接使用。
[0075]生物光盘上比色测定既可用血清作为标本源，也可用血液作为标本源。血清可为该测定的直接底物。使用过滤膜选择性过滤红细胞后，血液也可用作标本源，这些膜诸如为HemaSep或CytoSep(Pall，Port Washington，New York)。
[0076]在基于实验室的比色测定中，未知标本的浓度正常情况下是从校准物或已知浓度的溶液获得的。使用校准物需要另外的制备步骤，这样更费时且有错误倾向。在生物光盘上，可用校准条取代比色测定中的校准物。用已知浓度的分析物，通过测定透射光或反射光的量，而建立校准条。然后相对于透射光或反射光的最小和最大量来表示透射光或反射光的量。反应区中没有任何溶液情况下可获得最大量的透射光或反射光。来自被阻断反应区中透射光或反射光的量可为最小量的透射光或反射光。可用任何可获得的光阻断结构调制此阻断，诸如一片黑带。校准条既可在软件中建立，也可直接在光盘上建立。
[0077]附图19和20显示葡萄糖和胆固醇测定的各自校准曲线的产生。校准曲线产生的第一步是用已知浓度的校准物填充流动沟或分析室。将一个分析室保持为空的，以测量可被透射光的最大量。用黑带阻断另一个分析室；在此沟中测定的电压代表可被透射或反射光的最小量。此图中的表显示与对照相比该校准物所透射光的百分率。此校准曲线显示校准物浓度和透射或反射光的量之间呈反比关系。
本发明的其他实现
[0078]本发明或其不同的方面可易于在许多光盘、测定和系统中实现，或者适应于这些光盘、测定和系统，它们公开于下列共同转让和同时待审的专利申请中：美国专利申请No.09/378,878，名称为“Methods and Apparatus for Analyzing Operational andNon-operational Data Acquired from Optical Discs”，提交于1999年8月23日；美国临时专利申请No.60/150,288，名称为“Methodsand Apparatus for Optical Disc Data Acquisition Using PhysicalSynchronization Markers”，提交于1999年8月23日；美国专利申请No.09/421,870，名称为“Trackable Optical Discs withConcurrently Readable Analyte Material”，提交于1999年10月26日；美国专利申请No.09/643,106，名称为“Methods and Apparatusfor Optical Disc Data Acquisition Using PhysicalSynchronization Markers”，提交于2000年8月21日；美国专利申请No.09/999,274，名称为“Optical Biodiscs with ReflectiveLayers”，提交于2001年11月15日；美国专利申请No.09/988,728，名称为“Methods and Apparatus for Detecting and QuantifyingLymphocytes with Optical Biodiscs”，提交于2001年11月16日；美国专利申请No.09/988,850，名称为“Methods and Apparatus forBlood Typing with Optical Bio-discs”，提交于2001年11月19日；美国专利申请No.09/989,684，名称为“Apparatus and Methodsfor Separating Agglutinants and Disperse Particles”，提交于2001年11月20日；美国专利申请No.09/997,741，名称为“Dual BeadAssays Including Optical Biodiscs and Methods RelatingThereto”，提交于2001年11月27日；美国专利申请No.09/997,895，名称为“Apparatus and Methods for Separating Components ofParticulate Suspension”，提交于2001年11月30日；美国专利申请No.10/005,313，名称为“Optical Discs for MeasuringAnalytes”，提交于2001年12月7日；美国专利申请No.10/006,371，名称为“Methods for Detecting Analytes Using Optical Discs and**scsal Disc Readers”，提交于2001年12月10日；美国专利申请No.10/006,620，名称为“Multiple Data Layer Optical Discs forDetecting Analytes”，提交于2001年12月10日；美国专利申请No.10/006,619，名称为“Optical Disc Assemblies for PerformingAssays”，提交于2001年12月10日；美国专利申请No.10/020,140，名称为“Detection System For Disk-Based Laboratory and ImprovedOptical Bio-Disc Including Same”，提交于2001年12月14日；美国专利申请No.10/035,836，名称为“Surface Assembly forImmobilizing DNA Capture Probes and Bead-Based Assay IncludingOptical Bio-Discs and Methods Relating Thereto”，以及于2001年12月21日；美国专利申请No.10/038,297，名称为“Dual BeadAssays Including Covalent Linkages for Improved Specificity andRelated Optical Analysis Discs”，提交于2002年1月4日；美国专利申请No.10/043,688，名称为“Optical Disc Analysis SystemIncluding Related Methods for Biological and Medical Imaging”，提交于2002年1月10日；美国临时专利申请No.60/348,767，名称为“Optical Disc Analysis System Including Related SignalProcessing Methods and Software”，提交于2002年1月14日；美国专利申请No.10/086,941，名称为“Methods for DNA ConjugationOnto Solid Phase Including Related Optical Biodiscs and DiscDrive Systems”，提交于2002年2月26日；美国专利申请No.10/087,549，名称为“Methods for Decreasing Non-Specific Bindingof Beads in Dual Bead Assays Including Related Optical Biodiscsand Disc Drive Systems”，提交于2002年2月28日；美国专利申请No.10/099,256，名称为“Dual Bead Assays Using CleavableSpacers and/or Ligation to Improve Specificity and SensitivityIncluding Related Methods and Apparatus”，提交于2002年3月14日；美国专利申请No.10/099,266，名称为“Use of RestrictionEnzymes and Other Chemical Methods to Decrease Non-SpecificBinding in Dual Bead Assays and Related Bio-Discs，Methods，andSystem Apparatus for Detecting Medical Targets”，也提交于2002年3月14日；美国专利申请No.10/121,281，名称为“Multi-ParameterAssays Including Analysis Discs and Methods Relating Thereto”，提交于2002年4月11日；美国专利申请No.10/150,575，名称为“Variable Sampling Control for Rendering Pixelization ofAnalysis Results in a Bio-Disc Assembly and Apparatus RelatingThereto”，提交于2002年5月16日；美国专利申请No.10/150,702，名称为“Surface Assembly For Immobilizing DNA Capture Probesin Genetic Assays Using Enzymatic Reactions to Generate Signalsin Optical Bio-Discs and Methods Relating Thereto”，提交于2002年5月16日；美国专利申请No.10/194,418，名称为“OpticalDisc System and Related Detecting and Decoding Methods forAnalysis of Microscopic Structures”，提交于2002年7月12日；美国专利申请No.10/194,396，名称为“Multi-Purpose OpticalAnalysis Disc for Conducting Assays and Various ReportingAgents for Use Therewith”，也提交于2002年7月12日；美国专利申请No.10/199,973，名称为“Transmissive Optical DiscAssemblies for Performing Physical Measurements and MethodsRelating Thereto”，提交于2002年7月19日；美国专利申请No.10/201,591，名称为“Optical Analysis Disc and Related DriveAssembly for Performing Interactive Centrifugation”，提交于2002年7月22日；美国专利申请No.10/205,011，名称为“Methodand Apparatus for Bonded Fluidic Circuit for Optical Bio-Disc”，提交于2002年7月24日；美国专利申请No.10/205,005，名称为“Magnetic Assisted Detection of Magnetic Beads Using OpticalDisc Drives”，也提交于2002年7月24日；美国专利申请No.10/230,959，名称为“Methods for Qualitative and QuantitativeAnalysis of Cells and Related Optical Bio-Disc Systems”，提交于2002年8月29日；美国专利申请No.10/233,322，名称为“Capture Layer Assemblies for Cellular Assays IncludingRelated Optical Analysis Discs and Methods”，提交于2002年8月30日；美国专利申请No.10/236,857，名称为“Nuclear MorphologyBased Identification and Quantification of White Blood CellTypes Using Optical Bio-Disc Systems”，提交于2002年9月6日；美国专利申请No.10/241,512，名称为“Methods for DifferentialCell Counts Including Related Apparatus and Software forPerforming Same”，提交于2002年9月11日；美国专利申请No.10/279,677，名称为“Segmented Area Detector for Biodrive andMethods Relating Thereto”，提交于2002年10月24日；美国专利申请No.10/293,214，名称为“Optical Bio-Discs and FluidicCircuits for Analysi of Cells and Methods Relating Thereto”，提交于2002年11月13日；美国专利申请No.10/298,263，名称为“Methods and Apparatus for Blood Typing with OpticalBio-Discs”，提交于2002年11月15日；美国专利申请No.10/307,263，名称为“Magneto-Optical Bio-Discs and SystemsIncluding Related Methods”，提交于2002年11月27日；美国专利申请No.10/341,326，名称为“Method and Apparatus forVisualizing Data”，提交于2003年1月13日；美国专利申请No.10/345,122，名称为“Methods and Apparatus for Extracting DataFrom an Optical Analysis Disc”，提交于2003年1月14；美国专利申请No.10/347,155，名称为“Optical Discs IncludingEqui-Radial and/or Spiral Analyss Zones and Related Disc DriveSystems and Methods”，提交于2003年1月15日；美国专利申请No.10/347,119，名称为“Bio-Safe Dispenser and Optical AnalysisDisc Assembly”，提交于2003年1月17日；美国专利申请No.10/348,049，名称为“Multi-Purpose Optical Analysis Disc forConducting Assays and Related Methods for Attaching CaptureAgents”，提交于2003年1月21日；美国专利申请No.10/348,196，名称为“Processes for Manufacturing Optical Analysis Discs withMolded Microfluidic Structures and Discs Made AccordingThereto”，提交于2003年1月21日；美国专利申请No.10/351,604，名称为“Methods for Triggering Through Disc Grooves and RelatedOptical Analysis Discs and System”，提交于2003年1月23日；美国专利申请No.10/351,280，名称为“Bio-Safety Features forOptical Analysis Discs and Disc System Including Same”，提交于2003年1月23日；美国专利申请No.10/351,244，名称为“Manufacturing Processes for Making Optical Analysis DiscsIncluding Successive Patterning Operations and Optical DiscsThereby Manufactured”，提交于2003年1月24日；美国专利申请No.10/353,777，名称为“Processes for Manufacturing OpticalAnalysis Discs with Molded Microfluidic Structures and DiscsMade According Thereto”，提交于2003年1月27日；美国专利申请No.10/353,839，名称为“Method and Apparatus for LogicalTriggering”，提交于2003年1月28日；以及美国专利申请No.10/356,666，名称为“Methods For Synthesis of Bio-ActiveNanoparticles and Nanocapsules For Use in Optial Bio-DiscAssays and Disc Assembly Including Same”，提交于2003年1月30日。
最后总结
[0079]尽管某些优选实施方式已对本发明进行了详细描述，但应当认识到不是要将本发明限制在这些明确的实施方式中。更确切的说，本光学生物系统的公开描述了实施本发明的最佳方式，借助本公开，在不违背本发明范围和精神的前提下，本领域专业技术人员可对本发明进行一些修改和改变。因此，通过下面的权利要求表明本发明的范围，而不是用前面的说明书。符合本权利要求同等含义和范围的所有变化、修改和改变均被认为符合它们的范围。
[0080]另外，本领域专业技术人员将会认识到，或者能够确定，仅仅应用常规实验，即可获得与此处所述本发明特定实施方式相当的许多实施方式。

Claims (29)

1、一种制备具有至少一种分析沟的生物光盘的方法，该方法包括：
提供一种薄膜条，其大小或可使其大小适合于该生物光盘的至少一种分析沟内；
将一种或多种试剂涂敷在薄膜条上，其中该薄膜条的释放性能可使此一种或多种试剂从该薄膜条中释放至与此薄膜条上的一种或多种试剂接触的溶液中；和
将此薄膜条沉积在该生物光盘的至少一种分析沟的一个中。
2、权利要求1的方法，其中该生物光盘包括半反射层，其厚度小于约400。
3、权利要求1的方法，其中该生物光盘包括半反射层，其厚度约为100-300。
4、权利要求1的方法，其中该生物光盘包括大量分析沟，而且大量薄膜条沉积在这些分析沟中。
5、权利要求1的方法，其中在进行沉积步骤前，使印刷在薄膜条上的多种试剂干燥。
6、权利要求1的方法，其中该薄膜条为吸水的亲水性材料。
7、权利要求1的方法，其中该薄膜条包括亲水性聚醚砜。
8、权利要求1的方法，其中该薄膜带有孔，其直径等于或大于约0.2微米。
9、权利要求1的方法，其中该薄膜条的大小约为3mm×5mm×0.3mm。
10、权利要求1的方法，其中涂敷在该薄膜条上多种试剂每种的体积约为2-5微升。
11、权利要求1的方法，其中应用自动敷料器进行此涂敷。
12、权利要求1的方法，其中应用移液器进行此涂敷。
13、权利要求1的方法，其中应用印刷设备进行此涂敷。
14、权利要求13的方法，其中该印刷设备包括喷墨打印机。
15、一种定量比色测定中光密度改变的装置，该装置包括：
一种光盘，一种或多种化合物沉积在该光盘上，其中在靶物质存在的情况下，此一种或多种化合物改变了一种或多种光谱特征，这样此一种或多种化合物的每种引起的光谱改变是此靶物质浓度的函数，该靶物质是与此一种或多种化合物接触的；
光学部件，其经配置用以发射和引导射线，这样使该射线入射在这些化合物上；
一种检测器，其经配置用以测定表示光谱改变的值，此光谱改变是此一种或多种化合物引起的；
一种计算装置，其经配置用以接收来自检测器的表示光谱改变的值，并测定一种或多种靶物质的量或浓度。
16、权利要求15的装置，其中检测器包括分光光度计。
17、一种测定标本浓度的方法，该方法包括：
将一种液体引入光盘上的第一种流动沟，该液体具有已知浓度的物质；
将一种光阻断物质放在光源和第二种流动沟之间；
通过测定透射过第一种流动沟的光的量，而测定最大光强度；
通过测定透射过第二种流动沟的光的量，而测定最小光强度；和
建立最小和最大光强度之间的关系，以便根据透射过第三种流动沟的光的量和最小和最大光强度之间的关系，可测定第三种流动沟中所存在靶物质的浓度。
18、权利要求17的方法，其中最小和最大光强度之间的关系表示为一种比率。
19、权利要求17的方法，其中第三种流动沟中靶物质浓度大于第一种流动沟中物质的已知浓度。
20、权利要求17的方法，其中第三种流动沟中靶物质浓度小于第一种流动沟中物质的已知浓度。
21、权利要求17的方法，其中最小和最大光强度之间的关系是第一种流动沟中物质已知浓度的函数。
22、权利要求17的方法，它还包括将一种液体引入该光盘上的第二种流动沟，该液体中含有第二种已知浓度的物质或者零浓度的物质。
23、一种定量生物学标本中一种或多种分析物的量的方法，该方法包括：
提供一种光盘，该光盘的一种或多种分析区中具有一种或多种试剂；
将一种标本放在该光盘上或引入该光盘中，以便此标本与光盘上的一种或多种试剂接触；
将该光盘孵育一段时间；
定量该光盘至少一部分中的光谱改变，此改变是由于引入标本引起的；和
根据定量步骤的结果，测定该标本中一种或多种分析物的量。
24、权利要求23的方法，其中该分析物为葡萄糖和胆固醇之一。
25.权利要求23的方法，其中分析物为甘油三酯。
26、权利要求23的方法，其中通过空气中蒸发、真空蒸发、酶固定、冷冻干燥和试剂印刷中的一种或多种进行此沉积。
27、权利要求23的方法，其中该标本包括一种或多种血样和血清标本。
28、权利要求23的方法，其中在约37℃下进行此孵育步骤。
29、一种定量生物学标本中一种或多种分析物的量的方法，该方法包括：
将一种或多种试剂沉积在光盘上各自的一种或多种分析区上；
将一种标本涂敷在该光盘上，以便此一种或多种试剂与此标本接触；
将该光盘孵育一段时间；
发射已知波长的射线，以便该射线入射在该标本上；
定量透射过该标本的射线的量，此标本与一种或多种试剂的每一种接触；和
根据定量步骤的结果，测定存在于标本中的一种或多种分析物的量。
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