CN1556918A - 用于执行物理测量的透射式光盘装置及其相关方法 - Google Patents

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Abstract

使用一个光生物盘进行样本分析，在该光生物盘的工作特征上具有一个透射层。该层为半反射的，允许激光通过工作特征，以当盘驱动器上的探测器探测到更多的折射和散射光时，提供更好的样本特性。光学地，不考虑偏振效应，可以探测到透射光束。同样，透射性质允许盘驱动器具有更大的探测器以更好地探测由于盘上的研究特征而散射的光。当盘的最顶层为折射式时，盘驱动器在盘上方具有一个探测器，以从盘上的目标区捕获图像或信号；以及在下方具有一个探测器，捕获反射的激光用于工作功能。当盘的最顶层为反射式时，盘驱动器的上述两个探测器都在盘下方。

Description

用于执行物理测量的透射式 光盘装置及其相关方法
技术领域
本发明涉及用于可结合物质的探测以及定量和定性分析的透射式光生物盘的方法和设计。更明确地，该发明针对通过与一种固相连接的结合物质的亲合反应用于可结合物质的探测及量化的方法和设备。该固相较好地由一个透射式光生物盘的表面提供，该光生物盘携带用于进行分析的固定的结合试剂和编码信息。该透射式光生物盘的流路内带有感兴趣的分析物。利用由旋转该透射式光生物盘给予的离心力，可以进行被结合分析物(bound analyte)与自由分析物的分离。
背景技术
在血液和其它体液中分析物的探测和量化对于疾病诊断、发病机理的阐明以及监视药物治疗的反应很重要。传统地，由受过训练的技术人员在实验室中使用复杂的设备进行诊断检定。进行这些检定通常非常耗时并且昂贵。因此，非常需要使所有类型的诊断检定和法医检定更快并且更接近最终用户。理想地，临床医生、患者、研究者、军人、其它卫生保健人员以及消费者应当能够在他们的系统中自己测试某些危险因素或疾病指示剂的存在，以及在犯罪现场和战场上测试某种生物材料的存在。目前，有许多医学诊断的基于硅的附有核酸和/或蛋白质的装置可以购买到或正在研制。这些芯片并非由最终用户使用，或者由缺乏专业知识和贵重设备的个人或实体使用。
于2000年2月29日发布的名称为“盘中的实验室”的共同受让的美国专利号6,030,581(’581专利)由此全部作为参考。’581专利光生物公开了一种设备，包括适合由光读出器读出的一个光生物盘，其一个扇区具有完全自含的检定系统，用于样本中可疑分析物的定位和探测。
发明内容
生物液体的分析旨在依靠免疫测定在其中起主要作用的特定结合检定，进行与多种生理障碍、生物学研究、proteomics、环境研究、农业以及食品工业相关的物质的定量和定性测定。用于在实际任何环境下几乎无限数量的分析物的定量测定的显著的特异性和敏感性，以及使小型化和适合于自动化的能力，使其成为用于常规检定的理想工具。
抗体结合技术是基于一个结合抗体、受体或其它结合蛋白质与一个抗原或特定配体分子的相互作用以及一个抗体-抗原或受体-配体复合物的形成。通过改变某些条件，可以设计一个结合检定来测定感兴趣的分析物、配体或目标结合试剂或抗体。步骤是类似的，但该检定配置提供了关于感兴趣的抗原或抗体的结果。
捕获探针结合以及样本应用
当样本注入一个光生物盘的微通道、流路或流道中时，包括例如目标抗原或抗体的目标剂结合到一个捕获探针，该捕获探针被结合在一个载体例如光生物盘基底上的捕获或目标区内。该捕获探针可以是由目标抗体识别的抗原，或者是与目标抗原或配体具有特定亲合力的抗体或受体。跟随该结合步骤，未结合的目标剂通过冲洗步骤去除。应当理解到现有技术中已知的各种技术、程序及化学反应可以用于使捕获探针结合到载体上，包括但不限于，探针与金属的或活性的表面直接共价结合、被动吸附以及通过交联试剂。
关于使探针结合到载体上的表面化学的进一步的详情在以下专利中光生物公开：例如，以上并入的共同受让的共同未决的美国临时申请序列号60/353,770，名称为“包括用于受体分子的固定的金属层的捕获层装置和相关的光学检定光生物盘”，于2002年1月30日申请；以及美国临时申请序列号60/353,745，名称为“包括用于受体分子的固定的聚合物基底的捕获层装置和相关的光学检定光生物盘”，于2002年1月30日申请。
除了用于附着捕获探针的表面化学之外，可以使用封断剂封断该捕获或目标区内的区域以及捕获探针未结合处(非捕获区域)的流道，以防止目标或分析物、信号探针以及指示器与这些区域的非特定结合。封断剂包括但不限于，蛋白质例如BSA、凝胶、糖例如蔗糖、清洁剂例如聚环氧乙烷山梨糖醇单月桂酸酯、遗传物质例如切断的鲑鱼精子DNA以及聚乙烯醇。
信号产生
信号从与目标剂具有特定亲合力的一个信号或指示剂或探针附加的标记或示踪产生。信号剂或探针可以包括例如标记有微球、亚微米毫微球或酶的信号抗体或信号配体。微球或毫微球可以是荧光示踪的(荧光球)、磷光的、发冷光的或化学发光的。微球或毫微球还可以携带不同的化学官能度，包括例如，羧基、氨基、醛和肼功能团。这些功能团可以便于信号剂的结合。在有合适基底的情况下，酶可以促进产生荧光、颜色和可探测信号的一个化学反应。例如，共轭辣根过氧化酶(HRP；Pierce，罗克福德市，伊利诺斯州)在有过氧化氢的条件下可以与基底3，3，5，5-四甲联苯胺(TMB；Calbiochem目录号613548，CAS-54827-17-7)一起使用，以产生不溶的沉淀物。辣根过氧化酶也可以与CN/DAB(4-氯萘酚/3，3’-二氨基联苯胺、四盐酸盐)、4-CN(4-氯-1-萘酚)、AEC(3-氨基-9-乙基咔唑)和DAB(3，3-二氨基联苯胺四盐酸盐)一起使用，以形成不溶沉淀物。类似地，在本发明的实践中，碱性磷酸酶(AP)可以与基底溴氯吲哚磷酸盐一起使用。对于熟练的技术人员，其它合适的酶/基底组合将是显而易见的。
探测
来自微球或酶反应的信号可以使用光生物盘读出器读出，该光生物盘读出器被研制用于与光生物盘结合使用。不论是位于具有反射膜的光生物盘上的底部探测器，还是一个透射式光生物盘的顶部探测器，都可以作为用于检定的光生物盘读出器和这里光生物公开的光生物盘发明。
光生物盘实施
本发明的检定及方法可以有利地在分析光生物盘、改进的光生物盘或光生物盘上实施。该光生物盘可以包括具有目标或捕获区的流道、与该流道连通的回流通道以及在某些实施例中包括与该流道连通的混合室。
该光生物盘可以在包括信息编码格式例如CD、CD-R或DVD或其改进版本的一个透射式生物盘上实施。该光生物盘可以包括编码信息，用于测试或检定的执行、控制及后处理。例如，这种编码信息可以用于控制盘的转速、培养时间、培养温度和/或检定的特定步骤。依据测试、检定或研究的原始记录，该转速可以是变化的，具有间隔的或连续的加速、恒速和减速时期。这些时期的旋转速度和时间可以被精密控制，以提供例如具有剂、试剂、DNA、RNA、抗原、抗体、配体和受体的液体与悬浮物的混合、搅动或分离。
驱动器实施
可以使用一个盘驱动器装置或读出器旋转该光生物盘、读出和处理该光生物盘上存储的任何编码信息以及分析该光生物盘的流道中的样本。因此该盘驱动器具有用于旋转光生物盘的一个电机、用于控制光生物盘转速的一个控制器、用于处理来自光生物盘的返回信号的一个处理器以及用于分析被处理信号的一个分析器。该驱动器可以包括特别开发地用于执行这里光生物公开的检定的软件。
控制电机的转速以获得光生物盘的所需旋转。该盘驱动器装置还可以用于在流道和目标或捕获区中的测试物质被驱动器的读出光束探询和被分析器分析之前或之后向光生物盘写信息。根据相关的检定方法，该光生物盘可以包括编码信息，用于控制光生物盘的转速、提供具体到将进行的测试类型的处理信息，以及用于根据相关检定方法在与该生物驱动器相连的一个监视器上显示结果。
本发明的其它实施
本发明在以下共同受让和共同未决的专利申请中光生物公开的某些光生物盘、检定及系统中可以容易地实施：美国专利申请序列号09/378,878，名称为“用于分析从光生物盘得到的工作及非工作数据的方法及设备”，于1999年8月23日申请；美国临时专利申请序列号60/150,288，名称为“用于使用物理同步标记的光生物盘数据采集的方法及设备”，于1999年8月23日申请；美国专利申请序列号09/421,870，名称为“具有同时可读分析物物质的可跟踪光盘”，于1999年10月26日申请；美国专利申请序列号09/643,106，名称为“用于使用物理同步标记的光生物盘数据采集的方法及设备”，于2000年8月21日申请；美国专利申请序列号09/999,274，名称为“具有反射层的光生物盘”，于2001年11月15日申请；美国专利申请序列号09/988,728，名称为“使用光生物盘用于探测及量化淋巴细胞的方法及设备”，于2001年11月20日申请；美国专利申请序列号09/988,850，名称为“使用光生物盘用于血型检定的方法及设备”，于2001年11月19日申请；美国专利申请序列号09/989,684，名称为“用于分离凝集剂与分散的微粒的设备及方法”，于2001年11月20日申请；美国专利申请序列号09/997,741，名称为“包括光生物盘的双珠检定及其相关方法”，于2001年11月27日申请；美国专利申请序列号09/997,895，名称为“用于分离颗粒悬浮物的成分的设备及方法”，于2001年11月30  申请；美国专利申请序列号10/005,313，名称为“用于测量分析物的光生物盘”，于2001年12月7日申请；美国专利申请序列号10/006,371，名称为“用于使用光生物盘及光生物盘读出器探测分析物的方法”，于2001年12月10日申请；美国专利申请序列号10/006,620，名称为“用于探测分析物的多数据层光生物盘”，于2001年12月10日申请；美国专利申请序列号10/006,619，名称为“用于执行检定的光生物盘装置”，于2001年12月10日申请；美国专利申请序列号10/020,140，名称为“用于基于盘的实验室的探测系统以及包括该探测系统的改进的光生物盘”，于2001年12月14日申请；美国专利申请序列号10/035,836，名称为“用于固定DNA捕获探针的表面装置和包括光生物盘的基于珠的检定及其相关方法”，于2001年12月21日申请；美国专利申请序列号10/038,297，名称为“包括用于改进的特异性的共价键的双珠检定以及相关的光分析光生物盘”，于2002年1月4日申请；美国专利申请序列号10/043,688，名称为“包括用于生物及医学成像的相关方法的光生物盘分析系统”，于2002年1月10日申请；美国临时申请序列号60/363,949，名称为“用于包括白血球的差分细胞计数以及使用光生物盘执行该细胞计数的方法”，于2002年3月12日申请；美国专利申请序列号10/150,702，名称为“用于在使用酶促反应的遗传检定中用于固定DNA捕获探针以在光生物盘中产生信号的表面装置及其相关方法”，于2002年5月17日申请；以及美国临时申请序列号60/388,132，名称为“生物磁检定及相关的光生物盘系统”，于2002年6月12日申请。这里所有这些申请一并作为参考。它们因此提供了背景及相关公开作为其支持，相当于这里被完全重复。
附图说明
由本发明的较好实施例的以下描述，本发明的进一步的目标连同有助于此的附加特征以及由此产生的优点将很明显。在附图中采用系统的参考数字表示相同的元件，其中：
图1是根据本发明的一个光生物盘的图示。
图2是连同本发明使用的一个透射式光生物盘的分解透视图。
图3是表示图2所示光生物盘的一个透视图，切除部分表示该光生物盘的半反射层的功能方面。
图4是显示薄金膜的厚度与透过率之间关系的图示。
图5是图2所示光生物盘的一个俯视图。
图6是图2所示光生物盘的透视图，切除部分显示包括图3所示半反射层的类型的光生物盘的不同层。
图7是详细表示图1系统的透视及方框图。
图8A是垂直于图2、5和6所示透射式光生物盘半径的局部剖视图。
图8B是垂直于透射形式的光生物盘半径的局部剖视图，显示附着在该光生物盘的一个流道内的捕获抗体。
图9是一个局部纵向剖视图，表示本发明的透射形式的光生物盘，显示其中形成的摆动的凹槽以及一个顶部探测器。
图10是类似图8A的一个视图，显示该透射式光生物盘的整个厚度及其初始折射性质。
图11是模拟与本发明一起使用的一个光路。
图12是当聚焦光斑从折射球中心移到边缘时探测器上信号的曲线图。
图13是由本发明的系统探测的微粒图像。
图14A显示与本发明一起使用的模拟会聚球面波的一个聚焦光束。
图14B显示类似图14A的一个聚焦光束，模拟与本发明一起使用的平面波集合。
图15是显示与本发明一起使用的利用Mie理论原理计算一个入射平面波被一个球散射时使用的坐标系的图。
图16显示对于一个固定的半径，电场模量作为角度的函数，表示当与本发明一起使用时从一个2μm金属球散射对角度的从属性。
图17显示与图16相同类型的图，除了是从一个介电球散射。
图18是对于一个0.5μm金属微粒的散射电场的三维图像。
图19是显示一个金属球外的切向电场作为其半径的函数的曲线图。
图20是显示一个电介质外的切向电场作为该球的半径的函数的曲线图。
图21A-21D表示当与本发明一起使用时，在偏离一个3μm PMMA球的中心0、1.5、3和5μm处物镜出瞳的强度分布。
图22A-22D表示几何光线的草图，用于表示一个小球的聚焦效应，并且还用于图解表示上述21A-21D的图像。
图23A-23C图解表示由于使用了光学探测分支中的像散透镜，当盘从成像光斑的焦点位置移开时落在探测器上的光。
图24A和24B表示当与本发明一起使用时，在对物镜出瞳的电场进行傅立叶变换之后以及在增加像差以模拟该像散聚焦元件之后，探测器上的信号的图像。
图25A-25D表示当光束聚焦偏离一个3μm PMMA球的中心0μm、2μm、3.5μm和5μm时探测器上的光分布的图像。
图26是本发明的一个向前凸版透射盘实施例的简化剖视图。
图27是当与本发明一起使用时，在工作特征上方流动的液体所在的向前凸版透射盘实施例的更详细的剖视图。
图28是当与本发明一起使用时，在工作特征下方流动的液体所在的向前凸版透射盘实施例的更详细的剖视图。
图29是当与本发明一起使用时，表示其漫游性质的该向前凸版透射盘实施例的详细剖视图。
图30是本发明的一个透射盘实施例的简化剖视图。
图31是当与本发明一起使用时，具有反射式最顶层的一个透射盘实施例的更详细的剖视图。
图32是当与本发明一起使用时，具有折射式最顶层的另一个透射盘实施例的更详细的剖视图。
具体实施方式
本发明针对盘驱动器系统、光生物盘、结合检定(binding assay)，包括例如免疫测定，以及相关的探测方法和软件。本发明的这些方面的每一个都在以下进一步详细论述。
本发明的一个实施例是在其工作特征上具有透射层的一个光生物盘。在普通光盘实施例中，工作特征包括坑、纹间表面、凹槽、区。该透射层为半反射的，使一些激光束通过同时使其部分反射回去。反射部分用于提供普通盘工作例如跟踪、聚焦、能量控制等的必要的信号支持。工作特征上的透射层还允许入射激光束通过工作特征，通过允许更多折射光和散射光被光盘驱动器上的探测器探测，以提供生物盘上的样本的更好的表征功能。由于光的折射和散射是由光生物盘上的研究特征(样本)造成的，因此这些光束的改进收集将改进用于表征被研究特征所需的信号。
光学上，不考虑偏振效应，在透射层处于适当位置时，可以探测到返回光束。同时透射性质允许一个光盘驱动器具有较大的光探测器。较大的探测器可以更好地探测由沉积在盘上的研究特征散射的光。在一个实施例中，透射盘具有一个最终反射层，将透射的激光束反射回一个底部探测器。在另一个实施例中，透射盘具有一个折射层，使透射的激光束通到一个顶部探测器。在以下部分，给出许多图进一步表示该透射式光生物盘的构成和光学性质。同时公开了表征该透射式光生物盘的光学性质的理论。
驱动器系统及相关光生物盘
图1是根据本发明的光生物盘110的透视图，光生物盘110用于进行这里光生物公开的生物检定。本光生物盘110与盘驱动器112和监视器114一起显示。
图2是光生物盘110的主要结构元件的分解透视图。根据本发明的另一个实施例，该光生物盘是一个透射型光生物盘。该透射型光生物盘110的主要结构元件类似地包括顶盖部分116、粘合部件118以及基底120层。顶盖部分116包括一个或多个入口122和一个或多个出口124。顶盖部分116可以由聚碳酸酯层构成。可选触发器标记126可以位于薄的半反射金属层143的表面，如图6和9所示。触发器标记126可以包括该光生物盘的所有三层上的一个透明的窗口，一个不透明区域，或者信息编码的一个反射或半反射区域，发送数据到图7的处理器166，处理器166又与图3和7的探询光束152的工作功能相互作用。
图2所示的第二元件为粘合部件或通道层118，其中具有流路128或U形通道。流路128的构成是通过冲压或裁切该膜以去除塑料薄膜以及形成所示形状。每个流路128包括流道130和回流通道132。某些图2所示流路128包括混合室134。显示了两种不同类型的混合室134。第一种是对称混合室136，相对于流道130对称地构成。第二种是偏移混合室138。偏移混合室138构成到所示流道130的一侧。
图2所示的第三元件为基底120，可以包括目标或捕获区140。基底120较好地由聚碳酸酯制成，并在图3中其顶部上沉积薄的半反射金属层143。与图2和3中所示光生物盘110的基底120相连的该半反射层143比一个反射式光生物盘的基底上的反射层薄得多。较薄的半反射层143允许探询光束152部分透过该透射式光生物盘的结构层。薄半反射层143可以由金属例如铝或金构成。
图3是图2所示光生物盘110的透射式实施例的基底120和半反射层143的放大透视图。薄半反射层143可以由金属例如铝或金、半导体例如硅或锗、或者电介质例如二氧化硅、硫化锌和氧化钽的多层介电薄膜制成。在该较好实施例中，图2和3所示的透射式光生物盘的薄半反射层143厚度约20～300□并且不超过400□。该较薄的半反射层143允许一部分入射或探询光束152穿透并通过半反射层143，被图7的顶部探测器158探测，同时一些光被反射或沿入射光路返回。如下所述，表1给出金膜关于膜厚的反射和透射特性。大于800□的厚度时金膜层全反射。同时光透过金膜的密度阈值约为400□。
                 表1
      金膜反射率和透过率(绝对值)
  厚度(埃) 厚度(nm) 反射率 透过率
  0     0   0.0505   0.9495
  50     5   0.1683   0.7709
  100     10   0.3981   0.5169
  150     15   0.5873   0.3264
  200     20   0.7142   0.2057
  250     25   0.7959   0.1314
  300     30   0.8488   0.0851
  350     35   0.8836   0.0557
    400     40   0.9067   0.0368
    450     45   0.9222   0.0244
    500     50   0.9328   0.0163
    550     55   0.9399   0.0109
    600     60   0.9448   0.0073
    650     65   0.9482   0.0049
    700     70   0.9505   0.0033
    750     75   0.9520   0.0022
    800     80   0.9531   0.0015
除了表1，图4还提供了薄半反射层143的反射及透射性质基于金厚度的反比关系的图示。图4中曲线的反射及透射值为绝对值。
图5是图2和3所示透射型光生物盘110的俯视图，具有显露流道的透明顶盖部分116、触发器标记126以及位于该光生物盘内的目标区140。
图6是根据本发明的透射式光生物盘实施例的光生物盘110的放大透视图。光生物盘110的各层的一部分被切除以显示每个主要层、基底、涂层或薄膜的局部剖视图。图6表示一个透射式光生物盘形式，具有透明顶盖部分116、基底120上的薄半反射层143以及触发器标记126。触发器标记126包括位于顶盖顶部的不透明物质。或者该触发器标记可以由蚀刻在光生物盘的薄反射层143上的透明的非反射式窗口、或者吸收或不反射来自图7中的触发器探测器160的信号的任何标记构成。
图6还显示目标区140通过标记指示形状或任何所需形状中的指定区域构成。指示目标区140的标记可以在基底120的薄半反射层143上或在(光生物盘下面的)基底120的底部上制成。或者，目标区140可以通过掩模技术形成，包括掩蔽除目标区140以外的整个薄半反射层143。在该实施例中，目标区140可以通过丝网印制墨水到薄半反射层143上形成。活性层144可以加到薄半反射层143上。在该较好实施例中，活性层为40至200μm厚的2％聚苯乙烯层。或者可以使用聚碳酸酯、金、活化玻璃、改性玻璃或改性聚苯乙烯例如聚苯乙烯顺丁烯二酐。活性层144还可以较好地通过具有自组装单层的反射层142的衍生作用构成，例如功能活性的巯基化合物与金的配价结合以及功能化硅化物与铝的结合。此外可以使用水凝胶。如本实施例中所述，塑料粘合部件118加在活性层144上。如果没有活性层144，则粘合部件118就直接加在半反射金属层143上。塑料粘合部件118的外露部分表示裁切或冲压的形成流路128的U形模。本光生物盘110的该透射式实施例中的最终主要结构层为透明的非反射的顶盖部分116，包括入口122和出口124。
图7是表示光学元件148、产生入射或探询光束152的光源150、返回光束154以及透射光束156的透射及方框图。在该透射式光生物盘形式中，由顶部探测器158通过透镜或光学系统600探测该透射光束156，并且分析该透射光束156中信号剂的存在。在该透射式实施例中，可以使用一个光电探测器作为顶部探测器158。
图7还显示一个硬件触发器机构，包括该光生物盘上的触发器标记126以及触发器探测器160。在反射式光生物盘和透射式光生物盘中都使用该硬件触发机构(图6)。该触发机构允许处理器166仅当探询光束152处于各个目标区140上时才采集数据。此外，在该透射式光生物盘系统中，还可以使用一个软件触发器。该软件触发器使用底部探测器，一旦探询光束152打到各个目标区140的边缘，就向处理器166发信号以采集数据。图7还表示驱动电机162以及控制器164，用于控制光生物盘110的旋转。图7进一步显示备选方案中实施的处理器166和分析器168，用于处理与该透射式光生物盘相关的返回光束154和透射光束156。
图8A是根据本发明的光生物盘110的透射式实施例的局部剖视图。图8A表示一个透射式光生物盘形式，透明顶盖部分116和薄半反射层143位于基底120上。图8A还显示加在薄半反射层143上的活性层144。在该较好实施例中，该透射式光生物盘具有薄半反射层143，薄反射层143由金属例如铝或金制成，厚度大约100～300埃并且不超过400埃。该薄半反射层143允许来自图7的光源150的入射或探询光束152的一部分穿透并向上通过该光生物盘，以被顶部探测器158探测到，同时部分光线沿与入射光束相同的路径但是以相反的方向反射回来。在该布置中，返回的或反射的光束154从半反射层143反射。因此以此方式，返回光束154不进入流道130。反射光或返回光束154可以用于跟踪与图9一起详细描述的半反射层143中或上形成的预先记录的信息通道上的入射光束152。
图8B是类似图8A的视图，显示图8A中所述的反射式光生物盘的所有元件。图8B进一步显示附在捕获区140内基底120上的捕获抗体204。
图9是沿图8A所述根据本发明的光生物盘110的透射式光生物盘实施例的通道的剖视图。该视图沿该光生物盘的半径和流道纵向获得。图9表示基底120和薄半反射层143。该薄半反射层143允许来自光源150的入射或探询光束152穿透并通过该光生物盘，以被顶部探测器158探测到，同时部分光线以返回光束154的形式反射回来。该薄半反射层143的厚度取决于该光生物盘读出器保持其跟踪能力所需的反射光的最小量。该实施例中的基底120，像图19中光生物描述的一样，包括凹槽170序列。该实施例中的凹槽170还较好地是螺旋形式，从该光生物盘的中心附近向外边缘延伸。凹槽170使得探询光束152可以沿该螺旋跟踪。图9还显示加在薄半反射层143上的活性层144。如图9进一步所示，塑料粘合部件118加在活性层144上。图9还显示没有反射表面146的顶盖部分116。因此，当顶盖加在包括所需裁切形状的塑料粘合部件118上时，流道130由此形成，并且允许入射光束152的一部分未经反射地完全通过。
图10是类似图8A的视图，显示透射式光生物盘的整个厚度及其初始折射性质。图10中看不到凹槽170，因为截面是沿凹槽170切开的。图10显示有窄的流道130，在该实施例中垂直于凹槽170。
图9和10显示该透射式光生物盘的整个厚度。在这些图中，显示入射光束152最初与基底120相互作用，基底120具有折射性质，如图改变入射光束的路径，以提供光束152在薄半反射层143上的聚焦。
球的成像
已经研究了一个光盘播放器中球的成像理论。在该透射式盘实施例中，对于任何类型的球形微粒，该理论允许本发明的光生物盘平台中测量的信号的计算，并对其它目标的响应提供指导。
该理论基于在光盘播放器中的成像微粒附近的麦克斯韦方程的全解。因此它自动包括从激光器到微粒到探测器的光记录器中的偏振效应。计算信号是来自探测器本身的信号。
模型的简要概述
模拟的光路在图11中显示。数值孔径、波长等是一个CD-RW记录器的。从激光器到探测器的光传播的不同阶段可以方便地细分如下：
1.激光器300照射物镜入瞳。
2.物镜304使光线聚焦到球形微粒附近的盘302的读出表面的区域。
3.搁在盘材料内部一个表面上的球(图11中未显示)使光线在一个角度范围内散射，并且盘的该表面和镜子都使光线向物镜反射回来。透过该盘的这部分光线打到探测器301。
4.物镜304捕获该反射光，并将其引向探测器308。
5.一个光学元件，通常是一个透镜或平行平板，向光束引入像差(像散)，用于产生聚焦误差信号。该光学元件通过图11中的像散透镜306表示。
6.探测器308捕获光线。仅通过物镜304反射并最终打到探测器308的光线作为光记录器中的一个信号来记录。
对于该光斑的每个横向位置，在其扫描通过微粒时，重复该步骤，并且打到探测器的光量的变化使该信号可见。
模型中的关键组成部分
构成该成像过程的模型有三个关键组成部分：
1.聚焦光束的描述方式允许计算它与该球的相互作用。它证明最容易的进行方法是将光束分为平面波的和，平面波是沿一个方向移动的简单波。
2.第二阶段是描述平面波如何与该球相互作用。这是一个众所周知的问题，可以得到标准答案。但是，花费较大努力来理解该答案，并且因此将给出例子。
3.最后，必须计算由物镜收集并引到探测器上的光量，包括由像散元件导致的变形。由顶部探测器收集的光量也被计算。该问题也可以定量解答。
在本发明中，该透射式光盘系统应用的方法如上所述，除了最后阶段不需要。这三个阶段的每一个将用示例结果描述。但是，首先给出一个样本最终结果来说明该模型的功能。
示例结果：一个3μm PMMA(聚甲基丙烯酸甲酯)球的像
从光生物盘的反射中计算了来自一个3μm PMMA球的像。发现该成像机构主要不是从该球本身反射，而是(1)通过该球的透射以及(2)从距其后面大约25μm的镜子的反射。用几何术语来说，在微粒的边缘，光线折射偏离该光束，未到达捕获透镜，并且因此未到达探测器。因此在微粒边缘处该像是一个暗环，具有一个光中心。背景的确切水平以及该像的中心依赖镜子的位置(决定由于散焦，有多少光到达探测器)，以及微粒的尺寸。
图12是通过探测器的信号的曲线图，显示信号的减小。实际反射值依赖探测分支中的像散，但是原理是相同的。图13显示被系统探测的微粒的像。如图所示，一个3μm PMMA微粒的计算的像由透过该微粒的光以及反射离开后面的镜子的光来控制。
成像和聚焦的光斑
聚焦光线的电磁理论的基本结果是，在聚焦区域，光线可以表示为平面波的和。用绘画术语来说，这在图14A和14B中显示。图14A显示聚焦光束可以被模拟作为一个会聚球面波。图14B显示同一聚焦光束可以被模拟作为平面波的和。
数学表达式具有以下形式：
考虑聚焦光束作为平面波的和的优点是，与球面波相比，计算出平面波如何与一个目标相互作用常常相当容易。例如，当聚焦光束打到一个空白CD-R盘的表面时，它看到一系列凹槽。对于一个平面波，这仅仅是一个衍射光栅，将平面波衍射为一系列分立的角度。则总的反射光束简单地是一系列衍射光束的和。不采用这种方法，则一个1μm宽的光斑将如何对1.6μm宽的凹槽作出反应相当不明显。
对于与一个球相互作用的当前情况，出现同样的情形。平面波与球的相互作用已经被严密解出了，提供了求解聚焦光束与球相互作用的方法。
这用以下形式数学表达：
Figure A0281834900212
下面我们将考虑该简化情况，称为Mie理论，按首先解答它的科学家命名。
Mie理论：从一个球散射
Mie在1908年计算了入射平面波被一个球的散射，使用电磁理论的严密应用。这些方程基于Born和Wolf给出的方程(光学原理，635-664页)。这些解是以用于通过微粒附近的三维空间的散射波的电场和磁场的方程的形式。它证明表示这些场的最简单的方法是使用球极坐标而非更常见的笛卡尔坐标。这些按照入射光束与散射光束之间的角度(θ)、入射光束偏振面与散射光束之间的角度(φ)以及半径(r)表示，如图15所示。因此电场用分量(Eθ，Eφ，Er)描述。图15显示入射光束(Ei，Hi)和球极坐标系。
在相比微粒尺寸的大半径处，类似一个光记录器中的情况，这些函数可以一定程度地简化；并且该场的径向分量为零。则磁矢量与电矢量之间有直接关系，使得你只需要指定两个中的一个。
结果则最终以该简单形式：
E θ = E 0 · F ( θ ) · cos ( φ ) · e ikr r
以及对于φ分量的一个相同的方程。
这显示有一个幅值按1/r下降的平面波(eikr)；该波随φ的余弦变化，并且显示与函数F(θ)所述θ的(复杂的)依存关系。该后一函数是首要关心的，因为它描述了散射光的强度如何随光的散射角度变化。现在，将给出这些方程的结果在近场(小r)和远场(大r)极限情况的一些例子。
散射的角度相关性
显示的第一个结果是用于从一个2μm金属球的散射。图16显示对于一个固定半径(φ＝0处)，电场模量作为角度的函数。显示了三个值：入射光(310)、散射光(312)以及合成的总的电场强度(314)。显示在距2μm金属球6μm处的散射作为角度的函数。
注意到微粒成像中重要的一些普遍特征：
1.散射光按角度的函数振荡。这对应微粒周围电场中的驻波图案；
2.E(θ)中有很强的前向散射，当加到入射场上时导致继续向前的光减少——这实质上是球的阴影。
3.其它计算显示随着测量半径减小，电场减小到零，如金属表面的边界条件所要求那样。
图17显示与图16相同类型的图，除了是从一个介电球(PMMA)散射。显示了三个值：入射光(320)、散射光(322)以及合成的总的电场强度(324)。这些绘出的值显示关于金属的类似的振荡图案，有一个重要的差别：在小角度(通过球的透过率)处电场不减小(阴影)而是增大。
在θ＝0至10度的明亮中心区域附近，有一个较暗区域(θ＝10至30°)。假定光记录器的数值孔径(NA～0.5)对应大约20°，这已经暗示当观察一个光记录器的透过率时，微粒将显示一个暗环包围的一个明亮中心。
散射电场的三维图给出了随角度振荡的一个良好效果。图18显示的三维图像是对于一个0.5μm金属微粒的散射电场。
散射的径向相关
电场显示作为半径函数的强烈振荡，直到在较大半径处散射电场按半径的倒数下降，并且总电场接近入射电场。对于电介质和金属的情况是完全不同的，如图19和20所示。图19显示一个金属外的切向电场作为半径的函数，而图20显示一个电介质外的切向电场作为半径的函数。在图19中，曲线326显示总电场，曲线328显示入射电场以及曲线330显示散射电场。在图20中，曲线332显示总电场，曲线334显示入射电场以及曲线336显示散射电场。电介质(图20)显示球后面强烈增强的电场，比所给例子中的入射电场升高六倍。金属(图19)显示当接近表面时电场减小，因为它在金属本身的表面处必须降至零。
介电球后面场强的增大可以简单地从几何光学理解：球作为一个透镜，并在其后面聚焦光线。这导致理解介电微粒性质的一个关键点：它实质上是一个小透镜。这对于理解微粒的图像将很重要。
球的成像
理解球如何成像的基本元件现在都就位了。理解有两个阶段。第一阶段是计算什么光反射回来进入物镜光瞳。由于光线离开了它被透镜聚焦的区域，这称为出瞳(与朝向盘的光的入瞳截然不同)。第二阶段将是计算落在探测器上的光。
出瞳的能量
已经计算了出瞳的能量，包括当合适时与从镜子反射的光的干涉。图21A、21B、21C和21D给出了这些能量的例子，其中看到记录器中暗环的区域是由于光瞳外的散射光的横向偏移。四幅图表示在距3μm PMMA球中心0、1.5、3和5μm处物镜出瞳的强度分布。图21A至21D的构成可以通过研究对应的图22A-22D来理解。图22A-22D是几何光线的草图，用于表示一个小球的聚焦作用。
当聚焦光束完全落在微粒上时，它聚焦成一个更紧密的光束，并在与光束从微粒的位移相反的方向偏转(图22A-22B)。当横向位移较大时，打到微粒的多数光偏转到物镜光瞳外面，并且因此未被捕获。未打到微粒的光不偏转，并且因此光瞳的外边缘总是被更多地照亮(图22C)。当横向位移很大以致光斑未打到微粒时，光瞳被镜子反射的光完全照亮(图22D)。
现在可以理解图2所示的一般结果。在微粒的中心，所有光线反射回来通过透镜。当光斑向一侧移动时，该光斑的一部分偏离收集角，并且因此信号减弱。最终，当更多的光线完全未到达探测器时，信号再次增强。
探测器上的强度分布
但是，通过物镜光瞳的光是不足的，因为该光并非全部打到探测器上。光未打到探测器的主要原因是散焦，并且因此在探测器区域形成一个大的弥散斑。在其顶部，为了产生聚焦信号而增加的像散也使光斑更大，尽管设计保证没有散焦时所有光仍打到探测器上。这在图23A、23B和23C中显示。图23A给出聚焦对准的一个光斑。图23B给出具有小的散焦的一个光斑。图23C给出具有大的散焦和信号减小的一个光斑。
探测器上信号的计算包括对物镜出瞳的电场进行傅立叶变换，并且增加像差以模拟该像散聚焦元件。图24A和24B中显示了探测器上信号的例子。图24A显示在聚焦光斑偏离PMMA球中心0μm处探测器上的强度分布。图24B显示在聚焦光斑偏离PMMA球中心5μm处探测器上的强度分布。
当光斑聚焦在微粒中心时(图24A)，上述透镜效应用于减小探测器上光斑的尺寸，因为光线被聚焦成较小的角度。当光斑向一侧移动时，有一个横向偏移，直到在图24B中光斑完全未到达微粒。由于从盘表面后面大约25μm的镜子的反射，现在总共有相当于50μm的散焦，并且这导致一个极大的光斑，该光斑的大部分未到达探测器。
透射式探测器
如果探测器位于盘后面，则不需要包括该探测分支及其像散元件。但是，由于光线不需要回来通过物镜，因此收集角可能大得多。有可能在位于盘后面的探测器(或屏幕)上产生光斑的图像，并且例子在以下图25A、25B、25C和25D中显示。这些图中所示的是对于一个3μm PMMA微粒，对于0μm(图25A)、2μm(图25B)、3.5μm(图25C)和5μm(图25D)的光斑横向位置，直到77度角的透射光。可以如下描述该系列图像：
1.对于中心位于微粒前表面的光斑(图25A)，透镜效应导致窄的发射角。该光斑可与图25D比较，图25D中可看到完整的数值孔径。
2.如果微粒移向一侧(图25B)，则光斑向相反方向一侧移动，如前在出瞳能量的论述中所解释。
3.在3.5μm偏移处(图25C)，打到微粒的光以大角度(约50°)散射，同时其余的光继续，留下一个照亮的弧。
4.在5μm处(图25D)，光斑未到达微粒并且对应输入数值孔径的区域被照亮。
因此，研究出光记录器中球形微粒的成像理论。该模型是基于严密的电磁理论和显微镜成像理论，并且对于本发明中的透射式光学系统，追踪从激光器到探测器的光线。有了该模型，就可能理解该光生物盘读出器平台的性质并且设计改进的探测器及驱动器配置。
向前凸版透射盘
图26是本发明的一个向前凸版透射式光生物盘实施例的简化剖视图。当与其它光生物盘一起时，需要流体流路设计以允许清洗导电检定中的生物样本。例如，将化学溶液注入光生物盘以洗掉在化学反应/混合之后未被抗原捕获的蛋白质。如图26所示，在该向前凸版透射式光生物盘中，流体流路402可以在工作特征400以上或以下。因此有两个实施例，一个实施例中流体流路在工作特征以上，另一个实施例中流体流路在工作特征以下。依据所用光盘技术的类型，工作特征可以是坑、纹间表面、凹槽或区。
图27显示流体在工作特征以上流动的向前凸版透射式光生物盘的实施例的更详细的剖视图。有五个主要元件。从上到下是：(1)保护层410，(2)最终反射层420，(3)样本/流体区域418，(4)透射式工作特征408，以及(5)透镜元件层404。流体及研究/生物样本通过保护层410外切开的样本入口孔426插入该生物盘。流体流过样本/流体区域418。显示一个示例研究特征426放在盘的焦点区412内的样本/流体区域418中。箭头428表示流路方向。来自光盘驱动器物镜组件的激光416，在到达工作特征408之前，首先通过透镜元件层404进入生物盘。该工作特征被一个透射层覆盖，使工作特征408可透射。在一个实施例中，该透射层是一个薄金层。在另一个实施例中，该透射层由玻璃制成。激光416的一部分被透射式工作特征408反射回来，反射的激光回到该盘驱动器的探测器并且用于工作例如聚焦和跟踪。激光416的大部分通过透射式工作特征408并且可以用于表征样本/流体区域418中的研究特征426(或任何样本)。
光学上，样本的表征是可能的，因为样本/流体区域位于激光416的焦点区412内。最终反射层420使通过焦点区的激光416反射回来。反射的激光返回到光盘驱动器的探测器。激光416的焦平面424可以在工作特征408以下、此处或以上漫游。物镜组件允许的这三个区域都落在焦点区412内。
图28是流体在工作特征以下流动的向前凸版透射式光生物盘的实施例的更详细的剖视图。有五个主要元件。从上到下是：(1)保护层436，(2)最终反射层446，(3)样本/流体区域444，(4)透射式工作特征434，以及(5)透镜元件层430。流体及研究/生物样本通过透镜元件层430外切开的样本入口孔452插入该生物盘。流体流过样本/流体区域444。显示一个示例研究特征450放在盘的焦点区438内的样本/流体区域444中。来自光盘驱动器物镜组件的激光442，在到达工作特征434之前，首先通过透镜元件层430进入生物盘。该工作特征被一个透射层覆盖，使工作特征434可透射。在一个实施例中，该透射层是一个薄金层。在另一个实施例中，该透射层由玻璃制成。激光442的一部分被透射式工作特征434反射回来，反射的激光回到该盘驱动器的探测器并且用于工作例如聚焦和跟踪。激光442的大部分通过透射式工作特征434并且可以用于表征样本/流体区域444中的研究特征450(或任何样本)。
光学上，样本的表征是可能的，因为样本/流体区域位于激光442的焦点区438内。最终反射层446使通过焦点区的激光442反射回来。反射的激光返回到光盘驱动器的探测器。激光442的焦平面432可以在工作特征434以下、此处或以上漫游。物镜组件允许的这三个区域都落在焦点区438内。
图29进一步表示焦平面的漫游性质。所给光生物盘的视图类似图27和28。有三个示例位置，点478、点480和点482，在此处激光468可以聚焦。这些点表示最大反射率的点。点478位于研究特征476的平面处。点480位于工作特征460处。点482位于样本/流体区域470的顶部。这三点位于三个漫游区域：工作特征460以上、工作特征460以下以及工作特征460处。这个范围提供了表征样本/流体区域470中的研究特征和样本的灵活性。
透射式盘和多层
图30是显示多层的一个向前凸版透射式生物盘实施例的简化剖视图。从上到下是：(1)焦平面及流体平面500；(2)干涉图案(透射)层502；以及(3)保护层504。同其它盘实施例情况一样，需要流体流路设计以允许清洗导电检定中的生物样本。例如，将化学溶液注入该盘以洗掉在化学反应/混合之后未被抗原捕获的蛋白质。根据一个实施例并在图30中所见，流体流路506位于工作特征508以上。根据另一个实施例，流体流路506位于工作特征508以下。该图还显示包含工作特征的一个透射层，依据所用光盘技术的类型，工作特征可以是坑、纹间表面、凹槽或区。图中还见到的是厚度可调的保护层504。
根据一个实施例，该向前凸版透射式光生物盘具有一个反射式最顶层。该实施例见图31。根据该实施例，用于探测从捕获区反射的光线的探测器位于光源的同侧。换句话说，探测器位于该透射式光生物盘以下。根据另一个实施例，该向前凸版透射式光生物盘具有一个折射式最顶层。该实施例见图32。根据该实施例，用于探测从捕获区反射的光线的探测器位于光源的对侧。换句话说，该透射式光生物盘位于光源与探测器之间。
图31是一个透射式光生物盘的更详细的剖视图，显示来自一个光盘驱动器的物镜组件(未显示)的激光528，在其到达最终的反射层510之前，在通过其它三个层之前通过透镜元件层518进入该生物盘。在最终反射层510处，激光向着透镜元件层被反射回来，并被该盘驱动器的一个探测器(未显示)捕获，以用于例如聚焦和跟踪的工作。透镜元件层以上的其它三个层从下到上为：(1)透射层516；(2)聚焦区层514；以及(3)保护层512。一个示例研究特征520放在样本或流体区域522中，该样本或流体区域522是保护层512的一部分。图31还显示前见的实施例，其中流体区域522位于工作特征524以上。该示例研究特征在盘的焦点区514内，正好位于盘的透镜焦距530以上。该图还显示盘的主焦平面位于盘的透射层516内。
工作中，工作特征524被透射层516覆盖，使工作特征可透射。在一个实施例中，该透射层由金制成。在另一个实施例中，该透射层由玻璃制成。来自激光器的所有光线被最终反射层510反射回位于该光生物盘以下的一个探测器(未显示)。该探测器在其它目标中一旦碰到就捕获该研究特征520的图像。
图32类似前面的图31，仅有一个差别。该图中所示的透射式盘的最顶层具有一个折射层532，代替图31中见到的反射层530。由于该折射层，现在激光器光线的大部分可以透过光生物盘的顶部，并且这通过激光器光线528的直线534和536清楚地显示。部分光线返回到透镜元件层并被该盘驱动器的一个探测器(未显示)捕获，以用于工作例如聚焦和跟踪。该图中所示透射盘的其它特征如图31中所示相同。

Claims (24)

1.一种透射式光生物盘，包括：
具有中心及外边缘的一个完全圆形的基底；以及
与该基底相连的一个薄半反射层。
2.根据权利要求1的透射式光生物盘，其中该薄半反射层选自金属、半导体和介电层。
3.根据权利要求2的透射式光生物盘，其中所述金属选自金、铝、银、镍和反射金属合金。
4.根据权利要求2的透射式光生物盘，其中所述半导体选自硅和锗。
5.根据权利要求2的透射式光生物盘，其中所述介电层为多层介电薄膜。
6.根据权利要求5的透射式光生物盘，其中所述多层介电薄膜选自二氧化硅、硫化锌和氧化钽。
7.根据任一权利要求1、2、3、4、5或6的透射式光生物盘，其中所述薄半反射层的厚度为20至300埃之间。
8.根据权利要求1的透射式光生物盘，其中该基底包括相关的编码信息，该编码信息可被一个盘驱动器组件读出，以控制该光生物盘的旋转。
9.权利要求1的透射式光生物盘，进一步包括：
位于该中心与该外边缘之间的一个目标区；
在所述薄半反射层的表面上形成的一个活性层；以及
与所述活性层结合的至少一个捕获剂，使得该捕获剂固定在该目标区内的所述活性层上，由此形成一个捕获区。
10.权利要求1或9的透射式光生物盘，进一步包括一个顶盖部分。
11.权利要求10的透射式光生物盘，其中所述顶盖部分是透明的。
12.权利要求11的透射式光生物盘，其中所述顶盖部分具有模铸的一个或多个通道，使得当该顶盖部分附在基底上时，形成流道。
13.权利要求12的透射式光生物盘，其中所述顶盖部分使用一种粘合部件附在基底上。
14.权利要求12的透射式光生物盘，其中所述顶盖部分通过顶盖与基底的直接粘合附在基底上。
15.一种透射式光生物盘及驱动器系统，该系统包括：
一个透射式光生物盘，包含：
具有中心及外边缘的一个完全圆形的基底；
位于该基底上方的一个薄半反射层；
通过一种粘合部件整体附在该薄半反射层上的一个顶盖部
分，该粘合部件具有一个或多个去除的部分，由此形成一个或多
个在其间限定的通道；和
固定在该薄半反射层上的一个或多个捕获剂，该捕获剂限定
该一个或多个通道内的光生物分立的捕获区；以及
一个盘驱动器，包含：
一个光源，用于将光线引向所述捕获区；
一个探测器系统，用于探测该捕获区处从该光生物盘反射或透射的光线并提供一个信号；和
一个处理器，用于使用该信号对粘合到该捕获剂的样本进行计数。
16.一种透射式光生物盘及驱动器系统，该系统包括：
一个透射式光生物盘，包含：
具有中心及外边缘的一个完全圆形的基底；
位于该基底上方的一个透镜元件层；
位于该透镜元件层上方的一个透射式工作特征层；
位于该透射式工作特征层上方的一个捕获区，其中所述捕获区包含捕获剂；
位于该捕获区上方的一个最终层；和
位于该最终层上方的一个保护层；以及
一个盘驱动器，包含：
一个光源，用于将光线引向所述透射式光生物盘的所述捕获区处；
一个探测器系统，用于探测该捕获区处从该透射式光生物盘反射或透射的光线并提供一个信号；和
一个处理器，用于使用该信号对粘合到捕获剂的捕获区中的项目进行计数。
17.一种透射式光生物盘及驱动器系统，该系统包括：
一个透射式光生物盘，包含：
具有中心及外边缘的一个完全圆形的基底；
位于该基底上方的一个透镜元件层；
位于该透镜元件层上方的一个捕获区，其中所述捕获区包含捕获剂；
位于该捕获区上方的一个透射式工作特征层；
位于透射式工作特征层上方的一个最终层；和
位于该最终层上方的一个保护层；以及
一个盘驱动器，包含：
一个光源，用于将光线引向所述透射式光生物盘的所述捕获区处；
一个探测器系统，用于探测该捕获区处从该透射式光生物盘
反射或透射的光线并提供一个信号；和
一个处理器，用于使用该信号对粘合到捕获剂的捕获区中的项目进行计数。
18.根据任一权利要求15、16或17的系统，其中所述探测器系统包括探测器和光学元件。
19.权利要求18的系统，其中所述光学元件将光线引向所述探测器。
20.权利要求16或17的系统，其中该最终层是反射的。
21.权利要求16或17的系统，其中该最终层是透明的。
22.权利要求16或17的系统，其中当所述透射式光生物盘具有反射式最终层时，所述探测器系统位于光源的同侧，用于探测从捕获区反射的光线。
23.权利要求16或17的系统，其中该探测器系统位于光源的对侧，用于探测从所述透射式光生物盘的捕获区透射的光线。
24.权利要求11或12的系统，其中该透射式工作特征层选自反射式金属、半导体和介电层。
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