CN1764461A - 用于治疗肺动脉高血压的雌二醇代谢物 - Google Patents

用于治疗肺动脉高血压的雌二醇代谢物 Download PDF

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Abstract

本发明提供了用于治疗肺动脉高血压和与其相关疾病的方法。特别是，该方法包括单独使用雌二醇代谢物或者与可生物降解的微粒或纳米粒子相关的雌二醇代谢物，或者与另一种治疗药物组合使用治疗肺动脉高血压。优选的雌二醇代谢物该方法包括2－甲氧基雌二醇、4－甲氧基雌二醇、2－羟基雌二醇以及4－羟基雌二醇，和/或其合成的衍生物和类似物或者其药物前体。该组合物也可以是以控释制剂的形式存在。

Description

用于治疗肺动脉高血压的雌二醇代谢物
相关申请
本申请要求来自2003年2月20日提交的美国临时申请(申请号60/448,118)的优先权。
发明领域
本发明涉及应用雌二醇代谢物治疗肺动脉高血压及其后遗症(该方法包括心力衰竭、和肺以及心机功能障碍)的方法。更具体地说，本发明涉及具有很弱的雌激素活性的雌二醇代谢物(如2-羟基雌二醇、4-羟基雌二醇、2-甲氧基雌二醇和4-甲氧基雌二醇)的用途，这些物质都可以以控释制剂的形式传输，用于治疗肺动脉高血压以及相关疾病。
发明背景
肺动脉高血压(Pulmonary hypertension，PH)是综合性的健康难题，其特征为肺动脉的血压升高。在患有PH的患者中，肺动脉内的血压在静止时升高至远高于正常水平的大约为14mm Hg。在PH患者中发现的一般的水平为从静止时的25mm Hg到劳累时的30mm Hg或者更高的范围。
这种升高的压力是与肺内小血管中的变化有关，导致血流过那些血管的阻力增加。反过来，这种增加的阻力置张力于右心室，使得其必须比平常更加用力地工作，以运载足够量的血液通过肺部。
一段时间后，肺内血管的瘢疤化或纤维化使得这些血管对血流的阻力更大，而且一些血管变得被完全地阻塞。此外，血管内瘢疤化和肺内炎症的存在增加了它们的总重量。在瘢疤组织中的持续增加和在血管内的额外阻力导致心脏不得不更用力地泵送，以移动血液通过被损害的血管。最后，心脏扩大以满足这种需要，而且在大小方面的增加是与能最终导致心力衰竭的收缩性和效率的降低是相关的。遗憾的是，直到这种程度时，患有PH的大多数患者才被诊断出并开始治疗。
尚无治愈PH的方法。存在一些可选择的治疗方法，这些方法该方法包括以增加血流为目的治疗剂例如如抗凝血剂以防止血凝块形成，和以减轻肺动脉内收缩为目的的钙通道阻滞剂。另外，通过留置导尿管，连续地静脉或者皮下输注前列环素或前列环素类似物可以缓解被压缩的血管。其它的疗法该方法包括给予内皮素拮抗剂以降低肺动脉压、给予利尿剂以降低全身流体(systemic fluid)的积存、给予地高辛以增加心输出量和补充氧气以增加对血液供应氧。PH患者可以是在任何给出的时间进行一种或者多种组合治疗。
遗憾的是，许多患者对这些疗法响应较差或者一段时间后停止了对它们的响应。到这种程度后所剩的唯一可选择方案是肺移植。根据器官分享的联合网络(United Network for Organ Sharing，UNOS)(统计结果)，对于所有在1987年至1992年间进行了肺移植的患者，其一个月、一年和三年的存活率分别为85％、69％和51％。在那些年之后，结果稍有好转。对于患有PH的患者而言，另一个障碍是由于心力衰竭需要心脏和肺脏都移植。因此，需要一种有效的治疗方法以帮助所有年龄的和任一性别的个体患者，作为对这种有风险的且价格非常昂贵的最后求助手段的替代手段。
本发明是特别有用的，因为这里所用的雌二醇代谢物具有很少的副作用。而且，可以将雌二醇以可提供的缓释药物制剂形式进行给药，这一改进将提供用途广泛的组合物以作为治疗肺动脉高血压和相关疾病的治疗方法。
本文引述的文献并不意味着认可所有的都与现有技术有关。所有的关于日期的叙述以及关于这些文献内容的表述，是基于本申请人可得到信息的主观表达，但并不构成对日期或者这些文献内容的准确性的任一认可。
发明的概述
本发明提供了用于治疗个体患者的肺动脉高血压及与其相关的心力衰竭的其它疾病的方法。
本发明的这些和其它目的是通过一种或者多种下列的实施方案来实现的。
在一个方面，本发明的特征是用于治疗个体患者肺动脉高血压的方法，共包括：对该患者给予治疗有效量的含有雌二醇代谢物的组合物。
在优选的实施方案中，所述的雌二醇代谢物选自2-羟基雌二醇、2-甲氧基雌二醇、4-羟基雌二醇和4-甲氧基雌二醇。
在另一优选的实施方案中，所述的组合物是所述的雌二醇代谢物的药物前体。
在进一步优选的实施方案中，所述的组合物该方法包括控释制剂。
在另一个方面，本发明的特征是用于治疗肺动脉高血压的方法，以降低个体患者的中心静脉压，该方法包括：对该患者给予治疗有效量的含有雌二醇代谢物的组合物。
在进一步的方面，本发明的特征是用于治疗肺动脉高血压的方法，以降低个体患者的心脏重量，该方法包括：对该患者给予治疗有效量的含有雌二醇代谢物的组合物。
在再一个方面，本发明的特征是用于治疗肺动脉高血压的方法，以降低个体患者的肺脏重量，该方法包括：对该患者给予治疗有效量的含有雌二醇代谢物的组合物。
在另一个方面，本发明的特征是用于治疗肺动脉高血压的方法，以降低个体患者中的右心室肥大，该方法包括：对该患者给予治疗有效量的含有雌二醇代谢物的组合物。
在进一步的方面，本发明的特征是用于治疗肺动脉高血压的方法，以降低个体患者的肺血管阻力，该方法包括：对该患者给予治疗有效量的含有雌二醇代谢物的组合物。
在另一个方面，本发明的特征是用于治疗肺动脉高血压的方法，以降低个体患者的肺血管纤维化，该方法包括：对该患者给予治疗有效量的含有雌二醇代谢物的组合物。
在再一个方面，本发明的特征是用于治疗肺动脉高血压的方法，以减少在个体患者的肺脏、心脏和肺动脉中的炎症、细胞的增殖、血管的改型和血管内皮生长因子表达，该方法包括：对该患者给予治疗有效量的含有雌二醇代谢物的组合物。
在进一步的方面，本发明的特征是用于治疗个体患者心力衰竭的方法，其包括：对该患者给予治疗有效量的含有雌二醇代谢物的组合物。
从下列优选的实施方案和权利要求书的描述，本发明的其它特征和优点将是显而易见的。
附图的简要说明
下面的附图构成本说明书的一部分，并且被包括以进一步说明某些实施方案。通过参考一个或多个这些图并结合本文提出的特定实施方案的详细描述可以更好地理解这些实施方案。
图1.表示，根据本发明，皮下给予生理盐水(1ml/kg)和溶媒(聚乙二醇400，2.5μl/小时)(“对照组”)(n＝6)，皮下给予单猪尿豆碱(“MCT”)(60mg/kg，n＝7)和溶媒(聚乙二醇400，2.5μl/小时)，皮下给予单猪尿豆碱(60mg/kg)和2-羟基雌二醇(“MCT+2HE”)(10μg/kg/小时)(n＝7)以及皮下给予单猪尿豆碱(60mg/kg)和2-甲氧基雌二醇(“MCT+2ME”)(10μg/kg/小时)(n＝7)对肺脏重量(左图)(“肺脏”)和肺脏重量与体重的比率(右图)(“肺脏/体重”)的作用。左图的Y轴是以克为单位，而右图Y轴是以每公斤体重克为单位。用单因子方差分析(1F-Anova)分析数据，以获得每个组均值中的总差异。Post hoc比较采用Fisher最小显著性差异检验进行(星号)。
图2.表示，根据本发明对心脏重量(左图)(“心脏”)和心脏重量与体重比率(右图)(“心脏/体重”)的治疗效果。以皮下给予生理盐水(1ml/kg)和溶媒(聚乙二醇400，2.5μl/小时)(“对照组”)(n＝6)，皮下给予单猪尿豆碱(“MCT”)(60mg/kg，n＝7)和溶媒(聚乙二醇400，2.5μl/小时)，皮下给予单猪尿豆碱(60mg/kg)和2-羟基雌二醇(“MCT+2HE”)(10μg/kg/小时)(n＝7)以及皮下给予单猪尿豆碱(60mg/kg)和2-甲氧基雌二醇(“MCT+2ME”)(10μg/kg/小时)(n＝7)对动物进行治疗。左图的Y轴是以克为单位，而右图的Y轴是以每公斤体重克为单位。用单因素方差分析(1F-Anova)分析数据，以获得每个组均值中的总差异。Post hoc比较采用Fisher最小显著性差异检验完成((星号)。
图3.表示，根据本发明，皮下给予生理盐水(1ml/kg)和溶媒(聚乙二醇400，2.5μl/小时)(“对照组”)(n＝6)，皮下给予单猪尿豆碱(“MCT”)(60mg/kg，n＝7)和溶媒(聚乙二醇400，2.5μl/小时)，皮下给予单猪尿豆碱(60mg/kg)和2-羟基雌二醇(“MCT+2HE”)(10μg/kg/小时)(n＝7)以及皮下给予单猪尿豆碱(60mg/kg)和2-甲氧基雌二醇(“MCT+2ME”)(10μg/kg/小时)(n＝7)对右心室重量(左图)(“右心室”)和右心室重量与体重的比率(右图)(“右心室/体重”)的作用。左图的Y轴是以克为单位，而右图Y轴是以每公斤体重克为单位。用单因素方差分析(1F-Anova)分析数据，以获得每个组均值中的总差异。Post hoc比较采用Fisher最小显著性差异检验完成(星号)。
图4.表示皮下给予生理盐水(1ml/kg)和溶媒(聚乙二醇400，2.5μl/小时)(“对照组”)(n＝6)，皮下给予单猪尿豆碱(“MCT”)(60mg/kg，n＝7)和溶媒(聚乙二醇400，2.5μl/小时)，皮下给予单猪尿豆碱(60mg/kg)和2-羟基雌二醇(“MCT+2HE”)(10μg/kg/小时)(n＝7)以及皮下给予单猪尿豆碱(60mg/kg)和2-甲氧基雌二醇(“MCT+2ME”)(10μg/kg/小时)(n＝7)对右心室重量除以左心室加上隔膜重量的比率的作用。用单因素方差分析(1F-Anova)分析数据，以获得每个组均值中的总差异。Post hoc比较采用Fisher最小显著性差异检验完成(星号)。
图5.表示，根据本发明，皮下给予生理盐水(1ml/kg)和溶媒(聚乙二醇400，2.5μl/小时)(“对照组”)(n＝6)，皮下给予单猪尿豆碱(“MCT”)(60mg/kg，n＝7)和溶媒(聚乙二醇400，2.5μl/小时)，皮下给予单猪尿豆碱(60mg/kg)和2-羟基雌二醇(“MCT+2HE”)(10μg/kg/小时)(n＝7)以及皮下给予单猪尿豆碱(60mg/kg)和2-甲氧基雌二醇(“MCT+2ME”)(10μg/kg/小时)(n＝7)对中心静脉压(“CVP”)的作用。用单因素方差分析(1F-Anova)分析数据，以获得每个组均值中的总差异。Post hoc比较用Fisher最小显著性差异检验完成(星号)。
图6A-6C表示皮下给予生理盐水(1ml/kg)和溶媒(聚乙二醇400，2.5μl/小时)(“对照组”)(n＝6)，皮下给予单猪尿豆碱(“MCT”)(60mg/kg，n＝7)和溶媒(聚乙二醇400，2.5μl/小时)，皮下给予单猪尿豆碱(60mg/kg)和2-羟基雌二醇(“MCT+2HE”)(10μg/kg/小时)(n＝7)以及皮下给予单猪尿豆碱(60mg/kg)和2-甲氧基雌二醇(“MCT+2ME”)(10μg/kg/小时)(n＝7)对肺(图6A)、右心室(图6B)和肺动脉(图6C)内的细胞增殖(PCNA染色)的作用。标记代表阳性染色的总检验区的百分比(“标记指数”)。用单因素方差分析(1F-Anova)分析数据，以获得每个组均值中的总差异。Post hoc比较采用Fisher最小显著性差异检验完成(字母)。
图7A和7B表示，皮下给予生理盐水(1ml/kg)和溶媒(聚乙二醇400，2.5μl/小时)(“对照组”)(n＝6)，皮下给予单猪尿豆碱(“MCT”)(60mg/kg，n＝7)和溶媒(聚乙二醇400，2.5μl/小时)，皮下给予单猪尿豆碱(60mg/kg)和2-羟基雌二醇(“MCT+2HE”)(10μg/kg/小时)(n＝7)以及皮下给予单猪尿豆碱(60mg/kg)和2-甲氧基雌二醇(“MCT+2ME”)(10μg/kg/小时)(n＝7)对肺(图7A)和肺动脉(图7B)内的炎性细胞(ED1+细胞)(“ED1+细胞的数目”)的作用。用单因素方差分析(1F-Anova)分析数据，以获得每个组均值中的总差异。Post hoc比较用Fisher最小显著性差异检验完成(字母)。
图8.表示，皮下给予生理盐水(1ml/kg)和溶媒(聚乙二醇400，2.5μl/小时)(“对照组”)(n＝6)，皮下给予单猪尿豆碱(“MCT”)(60mg/kg，n＝7)和溶媒(聚乙二醇400，2.5μl/小时)，皮下给予单猪尿豆碱(60mg/kg)和2-羟基雌二醇(“MCT+2HE”)(10μg/kg/小时)(n＝7)以及皮下给予单猪尿豆碱(60mg/kg)和2-甲氧基雌二醇(“MCT+2ME”)(10μg/kg/小时)(n＝7)对肺内的血管内皮生长因子(“VEGF”)表达的作用。作为平均光密度(左y-轴)(“平均光密度”)来评价阳性区的染色强度；作为快速计数(quick score)(右y-轴)(“快速计数”)来评价用于平均光密度的被调整的总染色。用单因素方差分析(1F-Anova)分析数据，以获得每个组均值中的总差异。Post hoc比较用Fisher最小显著性差异检验完成。
图9.表示，皮下给予生理盐水(1ml/kg)和溶媒(聚乙二醇400，2.5μl/小时)(“对照组”)(n＝6)，皮下给予单猪尿豆碱(“MCT”)(60mg/kg，n＝7)和溶媒(聚乙二醇400，2.5μl/小时)，皮下给予单猪尿豆碱(60mg/kg)和2-羟基雌二醇(“MCT+2HE”)(10μg/kg/小时)(n＝7)以及皮下给予单猪尿豆碱(60mg/kg)和2-甲氧基雌二醇(“MCT+2ME”)(10μg/kg/小时)(n＝7)对小尺寸肺动脉内的肌动蛋白染色来评价的以微米壁厚度(“壁厚度”)的作用。用单因素方差分析(1F-Anova)分析数据，以获得每个组均值中的总差异。Post hoc比较用Fisher最小显著性差异检验完成(字母)。
发明的详述
I. 定义：
术语“可生物降解的”是指在特定治疗情况中可接受的一段时间内在体内溶解或者降解的在特定聚合物。这段时间一般为少于5年并在曝露于生理学的pH值和温度，例如pH值为从6至9，温度为从25℃至40℃，之后通常少于一年。
“肺动脉高血压”或“PH”是指任何一种或者所有与肺动脉高血压相关的症状。PH的诊断类型该方法包括此：肺动脉高血压、原发性肺动脉高血压、与其它原因有关的的肺动脉高血压、与呼吸系统疾病有关的肺动脉高血压、归因于慢性血栓或栓塞疾病的肺动脉高血压、归因于直接影响肺动脉血管的疾病的肺动脉高血压、与胶原血管疾病有关的肺动脉高血压、与慢性HIV感染有关的肺动脉高血压、与药物或者毒素有关的肺动脉高血压以及肺静脉高血压。此外，PH患者可以是由于中心静脉压的增加而处于危险中或者目前正患有心力衰竭。由于疾病的许多表现都被称作PH，所以本发明使用的术语“肺动脉高血压”或者“PH”是指任一的或者所有的上述疾病。
术语“雌二醇”是指17β-雌二醇。
术语“雌二醇代谢物”是指17β-雌二醇的代谢物，所述17β-雌二醇如儿茶酚雌二醇(catecholestradiol)和甲氧基雌二醇，其能发挥很弱的雌激素活性并且对雌激素受体具有较低的亲合性，和/或其合成的衍生物及类似物，其实例包括于此2-甲氧基雌二醇、4-甲氧基雌二醇、2-羟基雌二醇和4-羟基雌二醇。
“个体患者”是指任意性别的动物或者人。
术语“药物前体”是指能释放雌二醇代谢物的化合物。
根据本发明，分离的或者生物纯的雌二醇代谢物是已经从天然环境中脱离的化合物。同样地，“分离”和“生物纯的”无需反映该化合物已被纯化的程度。本发明分离的化合物可以从天然来源中获得，也可应用分子生物学技术制造或者用化学合成制造。
II. 方法
本发明提供了应用雌二醇代谢物来治疗PH和相关疾病，例如心力衰竭以及肺动脉和心脏机能障碍的方法。
特别是，本发明提供了用于降低患有PH个体患者中的中心静脉压和/或动脉压，以及减少心脏重量、肺重量、右心室肥大、血管阻力、血管纤维化和减少炎症、细胞增殖、血管改型以及这类个体患者的肺动脉、心脏以及肺动脉内的血管内皮生长因子(VEGF)表达的方法。本发明也提供了给予治疗有效量的含有雌二醇代谢物的组合物来治疗这类疾病的方法。
用于实现本发明所述方法的雌二醇代谢物包括17β-雌二醇的代谢物，所述17β-雌二醇如儿茶酚雌二醇(catecholestradiol)和甲氧基雌二醇，其能发挥很弱的雌激素活性并且对雌激素受体具有较低的亲合性，其实例包括(但不限于此)2-甲氧基雌二醇、4-甲氧基雌二醇、2-羟基雌二醇和4-羟基雌二醇以及包括它们的合成衍生物及类似物的其它雌二醇。可将这类雌二醇代谢物结合在控释制剂中，也可与另一种治疗剂组合。这类雌二醇代谢物也可从药物前体中释放。
在控释制剂中可使用的可生物降解微粒或者纳米粒子该方法包括一种或多种聚合物，例如聚(丙交酯)、聚(乙交酯)、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(乳酸)、聚(羟基乙酸)、聚(乳酸-共-羟基乙酸)、聚己酸内酯、聚碳酸酯、聚酰胺酯、聚酐、聚(氨基酸)、聚原酸酯、聚缩醛、聚氰基丙烯酸酯、聚醚酯、聚(二氧六环酮)、聚(亚烷基烷基化物)、聚乙二醇与聚原酸酯的共聚物、可生物降解的聚亚胺酯，及混合物和共聚物。
雌二醇代谢物
用于本发明的雌二醇代谢物包括儿茶酚雌二醇如2-羟基雌二醇(雌甾-1，3，5(10)-三烯-2，3，17-三醇(17β))或者4-羟基雌二醇(雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，4，17-三醇(17β))或甲氧基雌二醇如2-甲氧基雌二醇(雌甾-1，3，5(10)-三烯-2-甲氧基-3，17-二醇(17β))或者4-甲氧基雌二醇(雌甾-1，3，5(10)-三烯-4-甲氧基-3，17-二醇(17β))。所有这些化合物的商品化制剂都可以容易地得到。
也可以将雌二醇代谢物结合到控释制剂中。这种控释制剂可以是可生物降解的微粒、可生物降解的纳米粒子、微片、结晶、凝胶、水凝胶、脂质体等。此外，可以将该雌二醇代谢物结合到器械中如植入体、阴道环、渗透泵、扩散器械和经皮传输器械。根据本发明，也可使用雌二醇代谢物的药物前体和/或其合成衍生物和类似物。特定的实例该方法包括羟基雌二醇和甲氧基雌二醇的酯。
显而易见，对于本领域的技术人员，上面所列的化合物仅为示例性的，并可以根据在母体雌二醇化合物上的特定羟基化或者甲基化位点采取多种变化。例如，可将雌二醇在许多位点上进行羟基化或者甲基化，而且这些变化在现有技术中是已知的。
给药方式
将本发明的治疗组合物以待治疗个体患者能耐受的赋形剂制成制剂。这类赋形剂的实例该方法包括水、生理盐水、林格氏溶液、葡萄糖溶液、汉克氏溶液(Hank’s solution)及其他生理上平衡盐溶液。也可应用非水溶媒，如固定油、芝麻油、油酸乙酯或甘油三酯。其它有用的制剂该方法包括含有增稠剂如羧甲基纤维素钠、山梨醇或者右旋糖酐的悬浮液。赋形剂也可含有少量的添加剂，如增加渗透性和化学稳定性的物质。
可用于实现本发明的缓冲剂的实例包括磷酸盐缓冲剂、碳酸氢盐缓冲剂和三羟甲基氨基甲烷缓冲剂，而防腐剂的实例包括乙基东硫代水杨酸钠、甲酚、福尔马林和苄醇。标准制剂也可以是可注射的液体或者固体，所述的固体可以用适宜的液体处理作为注射用的混悬液或溶液。因此，在非液体制剂中，所述的赋形剂可含有葡萄糖、人血清白蛋白、防腐剂等，在给药前向其中加入无菌水或者生理盐水。
也可使用本文提供的药物化合物的合适的的局部、口服、全身和非胃肠制剂表，实施本发明。所述的制剂可以各种治疗剂量的形式在用于给药的常规溶媒中给药。例如，可以将所述的化合物制成用于口服给药的片剂、胶囊剂(每粒该方法包括定时释放和缓释制剂)、丸剂、粉剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、溶液、混悬剂、糖浆和乳剂的形式。同样地，也可以静脉给药(推注和滴注)，在血管成形术/导管术期间，腹膜内给药、皮下给药、有或无闭塞的局动脉给药或者肌内给药，所有使用的形式对于药学领域的普通技术人员而言是熟知的。
本发明的治疗组合物也可包括载体。载体包括在待治疗的个体患者中增加治疗组合物的半衰期的化合物。适宜的载体该方法包括此聚合的控释媒介、可生物降解的植入体、脂质体、细菌、病毒、其它细胞和二醇类。
控释制剂
本发明的方法可使用控释制剂，该控释制剂能将本发明的组合物缓慢地释放至个体患者体内。如本文所用的，控释制剂可包括在控制媒介中的本发明组合物。这类控释制剂在现有技术中是熟知的。适宜的控释制剂包括此生物相容的聚合物、其它聚合的基质、胶囊、微囊、微粒、纳米粒子、微片(参见美国专利号6,238,284和5,736,154)、晶体(参见美国专利号5,827,531)、大丸药(bolus)制剂、脂质体(参见美国专利号6,339,069和6,143,716)脂质球(lipospheres)、凝胶(参见美国专利号5,830,506)和水凝胶(参见美国专利号6,372,813、6,372,248和6,367,929)。这些控释媒介也包括器械，如阴道环(参见美国专利号6,103,256和5,788,980)、植入体(参见美国专利号6,251,418和5,874,098)、渗透泵、扩散设备以及经皮传输系统。本发明的其它控释制剂包括液体和混悬液，所述的液体和混悬液在给个体患者用药时就地形成固体或者凝胶。优选的控释制剂是可生物降解的。在现有技术中所有的这些组合物都是已知的。
本发明的方法也可使用控释制剂，该控释制剂能以足够获得和维持所述组合物的治疗剂量水平的速率释放本发明的组合物至个体患者。优选地，将治疗组合物释放一段时间，从1天至约12个月的范围。更优选地，将这类组合物在2至30天的时间内释放。
剂量
为了以有效的方式给予本发明的治疗组合物，在剂量方案中的参数是变化的。这些参数包括个体患难剂量大小、给药次数、给药的频率以及给药的方式。现有技术人员可以完成这些参数的改变。适宜的单一剂量是这样的剂量，当给药一次或者多次超过适宜的一段时间，其能够保护(如预防或者治疗)动物或人免于疾病。本领域的技术人员根据患者给出的疾病可以确定是否需要额外给予治疗组合物。
肺动脉高血压的治疗
肺动脉高血压可分为五种主要的种类。第一种是肺动脉高血压(PAH)并包括肺动脉损伤的个体患者。有两种类型的PAH，原发性肺动脉高血压(PPH)和涉及其它起因的肺动脉高血压。原发性肺动脉高血压没有任何明显的起因而存在，尽管大约10％的病例可能具有遗传成分；原因是它存在于有PPH史的家庭。此外，婴儿期或者后期的婴儿可能表现心脏或者肺动脉功能的困难。这种类型的PPH被称作新生儿的持续性肺动脉高血压，其特征为发绀和伴有呼吸困难的呼吸道窘迫。婴儿的胸动脉X光照片可表现与吸气相容的各种异常、肺炎、膈疝、玻璃状膜疾病。新生儿的持续性肺动脉高血压的诊断可以超声心动图来确定。
涉及其它起因的肺动脉高血压是与接触毒素(例如含有芬氟拉明或右芬氟拉明的减肥药物、如可卡因或甲基苯丙胺的非法物质或者污染的食物或水)有关。这种PAH亚种类的其它起因包括疾病，例如人类免疫缺陷病毒(HIV)感染；胶原血管疾病，例如硬皮症、狼疮或者类风湿性关节炎；或者肝病，例如慢性肝疾病或者门静脉阻塞。
第二种类的PH是与呼吸系统疾病相关的肺动脉高血压。这在已经患有肺气肿、哮喘性支气管炎、睡眠窒息症、慢性阻塞性肺部疾病、间质性肺部疾病、睡眠呼吸紊乱、肺泡换气不足障碍、新生儿肺部疾病、肺泡-毛细管发育不良或者慢性曝露于高纬度的患者中是常见的。
第三种类的肺动脉高血压是由于慢性血栓或者栓塞性疾病引起的。这在已经呈现为肺动脉内的血凝块、肺部栓塞或者镰刀状细胞病的个体患者中是常见的。此外，患有末梢肺动脉阻塞(如由血栓、肿瘤、寄生虫或者外物导致的)的个体患者也可分类为具有由于慢性血栓或者栓塞性疾病的PH。
第四种类的肺动脉高血压是由于疾病直接影响肺动脉血管。此种疾病类在患有炎症疾病(如血吸虫病或者结节病或者肺动脉毛细管疾病)的患者中常见。
第五种类是肺静脉高血压(PVH)。这是由心脏左侧的疾病或缺陷引起的，例如左侧房性或室性心脏疾病；左侧心脏瓣膜疾病；中心肺静脉的外部挤压，如具有纤维性纵膈感染(fibrosing mediastinitis)或者腺病或者肿瘤；或者肺部静脉-阻塞疾病。患有PVH的个体患者表现为肺动脉压增加，但是这种很少导致严重的PAH。
PH的早期症状包括呼吸短促、持续地疲劳感、眩晕、晕厥踝或腿肿胀以及胸痛。通过超声心动图、心电图、右心脏导管术、六分钟走步测试进一步评价患者的心脏和肺部和/或日常生活任务中的功能评价，它们可能不适于进入特定的诊断种类，但是具有许多属于PH的标准。此外，任何类型的PH患者由于中心静脉压的持续增加都有心力衰竭的风险。由于疾病的多种表现都称作PH，所以本发明使用的术语“肺动脉高血压”或者“PH”是指上面所列症状的任何种类。
根据本发明，在治疗PH时，可以将雌二醇代谢物结合至可生物降解的微粒或者纳米粒子中，并可对患者给药。用与可生物降解的微粒或者纳米粒子相关的雌二醇代谢物和至少一种其它的治疗PH药剂(“PH药剂”)给药，这也在本发明的范围内。PH药剂可以是，例如抗凝血剂、钙通道阻滞剂、前列环素、前列环素类似物、利尿剂、地高辛、内皮素拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂、前列腺素类似物、一氧化氮、腺苷、氧气或者任何其它适宜的药剂。通过给予单一组合物或者包含雌二醇代谢物和PH药剂的药物制剂，可以实现治疗，或者同时用两种截然不同组合物或制剂治疗该患者，其中一种组合物包括雌二醇代谢物，含或者不含相关的可生物降解聚合物，以及另一种包括PH药剂。
作为一种选择，任何雌二醇代谢物的治疗可以在间隔数分钟至数周，先于或者后于PH药剂治疗。例如将PH药剂和任何雌二醇代谢物分开给药，人们通常确保在每一种药物的传输时间之间尚为期满的一段显著的时间内给药，以使PH药剂和雌二醇代谢物仍然能够对疾病发挥有益组合(例如协同)的作用。在这种实例中，可以考虑在彼此约12-24小时内，和更优选地在彼此约6-12小时内，最优选地约12小时的延迟时间内给予两种治疗剂。在某些情况下，仅延长治疗剂的治疗持续期限是较理想的，例如，当分别给药之间经过几天(2、3、4、5、6、或7)至数周(1、2、3、4、5、6、7、或8)。适用于组合治疗的药剂是用于PH患者的任何化学制品化合物或者治疗方法。
根据本发明治疗肺动脉高血压时，雌二醇代谢物可以被结合至可生物降解的微粒或纳米粒子中，而且也可以与另一种药剂共同给药，这如此就会发挥作用以预防和/或治疗肺部血管肥大和纤维化。这将发挥作用以降低肺部脉管系统内压力和/或减轻心脏和肺部的病状。
下面的实施例将进一步举例说明但不意味着限制本发明。对于本领域的技术人员而言，显而易见的是，在实施例中描述的技术代表能够在实施本发明中很好地发挥作用的发明者发现的技术，因此，可以被认为组成了目前用于实施的优选方式。尽管如此，对本领域的技术人员而言，显而易见的是，在特定实施方案中可以做许多改变的，无论是物质还是方法的改变，但仍没有背离本发明的精神和范围。
实施例1
实验设计
在本实验中使用了总共27只雄性Sprague Dawley大鼠(CharlesRiver，Wilmington，MA)(378+/-12克)。这些动物被饲养于匹兹堡医学中心大学的动物饲养实验室设施中(温度22℃，光照周期12小时，相对湿度55％)。给动物喂食Pro Lab RHM 3000啮齿类动物饲料(PMINutrition，Inc，St Louis，MO)并随意地(ad libitum)给水。试验遵循了动物福利规定的指南，以及动物看护和应用委员会批准的实验议定书。
将动物随机地分配，接受皮下给予生理盐水(1ml/kg，n＝6)或者单猪尿豆碱(Sigma公司，St Louis，MO)(MCT，60mg/kg皮下给药)(n＝21)。已知单猪尿豆碱是一种可诱导肺动脉高血压症的药剂。在初始注射后6小时，用含有溶媒(聚乙二醇400，2.5μl/小时)(Sigma公司，St Louis，MO)渗透微泵(minipumps)(型号2ML4，Alza，Palo Alto，CA)植入对照组动物，而将被MCT治疗的动物用含有溶媒(MCT组；n＝7)、2-羟基雌二醇(Steraroids公司，Newport，RI)(10μg/kg/小时，MCT+2HE组，n＝7)或者2-甲氧基雌二醇(Steraroids公司，Newport，RI)(10μg/kg/小时，MCT+2ME组，n＝7)的渗透微泵植入。随机地分配入MCT、MCT+2HE和MCT+2ME组。
21天后，称重动物，用戊巴比妥(Sigma公司，St Louis，MO)(50mg/kg)腹膜内注射使其麻醉，并用仪器测量血压、心率和中心静脉压。将PE-50导管插入右颈静脉并前进大约1英寸，和连接到低压分析仪(LPA，Micro-Med.，公司，Louisville KY)用于连续地测量中心静脉压。将另一个PE-50导管插入左颈动脉并连接至血压分析仪(BPA，Micro-Med.公司，Louisville KY)用于连续地测量血压和心率。将连接到PE-50导管的22-G针插入尾静脉用于传输补充的麻醉剂。60分钟后，进行30分钟的血液动力学参数记录。
通过过量的麻醉剂杀死动物，并取出心脏和肺脏，并称重。小心地取出心房，并小心地将右心室从左心室剖开。称重两个心室，并计算右心室与左心室加上瓣膜的比率。
切除右心室、左心室、主肺动脉和肺的右内叶，并用10％福尔马林缓冲液固定。将该固定的样品包埋于石蜡中，并切成4微米厚的切片，用于随后的光学显微镜和免疫组织化学分析。
为了评价增殖，用原发小鼠单克隆抗体(1/200稀释；Dako，Carpenteria，CA)标记增殖细胞的核抗原(PCNA)，并用家兔多克隆抗体(1/50稀释；Lab Vision，Fremont，CA)测定VEGF表达。用对单核细胞/巨噬细胞胞质抗原具有特异性的多克隆ED1抗体(Serotec，Raleigh，NC)来标记血管(主肺动脉)和肺动脉巨噬细胞。为了测定非特异性染色，将原发抗体用磷酸盐缓冲生理盐水(PBS)代替。冲洗切片，并使用含有被连接到抗生素蛋白的第二种抗体和偶合了生物素的过氧化物酶的LSAB2试剂盒，根据制造商(Dako公司，Carpinteria，CA)的说明书，进一步显影。用SAMBA 4000成像分析仪(Image Products International，Chantilly，VA)、应用被设计用于免疫染色分析的专用计算机软件(免疫-分析，4.1版，微软公司，Richmond，WA)定量地评价用于PCNA和VEGF的免疫化学染色。通过平均化阴性对照组织上的几个域，在所述的阴性对照组织中用PBS代替原发抗体，软件设定密度阈值。
然后，在每个组织上进行背景扣除。评价10个高功率域(×400)以获得染色密度、壁厚度或者用于ED-1的阳性标记细胞。用标记指数报告PCNA和VEGF的结果，该标记指数代表阳性染色的总检测区域的百分比。也评价阳性区域的染色强度(平均光密度)，然后计算平均快计数(平均光密度×标记指数)。将炎症响应数据表达为每10个高功率域的ED1+细胞的总数。
为了评价血管改型，将肺动脉中的血管平滑肌细胞用平滑肌α-肌动蛋白Ab-1小鼠单克隆抗体(1/100稀释，Lab Vision，Fremont，CA)染色。应用商业化的成像软件来测定小尺寸肺动脉的内壁和介质厚度。仅分析具有近似环状外形的血管。
应用Number Cruncher统计软件程序(Kaysville，Utah)进行统计分析。用单因素方差(1-F ANOVA)的分析进行组间比较，然后应用FisherLSD检验进行Post hoc比较。所有的数据表示为平均值±S.E.M。
结果：
对实验动物给予单猪尿豆碱以创造一个肺动脉高血压的模型(参见例如：B.Meyrick等人.， Am.J.Physiology 239(5)：H692(1980)，和Tanino，Y.， Nippon Rinsho 59(6)：1076(2001)，所公开的内容引入本文仅作参考)。最初，由于单猪尿豆碱诱导血管内的心肌内膜增殖，在小和大的肺动脉中出现结构的变化。这导致肺泡巨噬细胞活性的增加，该活性导致肺重量的增加，反之刺激各种炎症介子。由于单猪尿豆碱的用药在肺中的所有这些变化导致肺动脉血管阻力的增加和右心室肥大，其导致右心室重量的增加。
在本实验中给予单猪尿豆碱产生了预计的结果。如图1中所示，可观察到肺重量的增加，而且使这些动物的肺部血管阻力增加。肺动脉血管阻力的增加导致肺动脉高血压，反之，在用单猪尿豆碱治疗的动物中，该肺动脉高血压引起心脏肥大(如图2中所示)和右心室肥大以及右心室重量的增加(如图3中所示)。此外，如图4中所示，单猪尿豆碱治疗的动物表现为右心室与左心室加上瓣膜的重量比率变大。如图5所示，在单猪尿豆碱治疗的动物中，中心静脉压，肺动脉高血压和心力衰竭的标志也有所升高。
相反地，用单猪尿豆碱和2-羟基雌二醇或者2-甲氧基雌二醇治疗的动物没有表现出与单猪尿豆碱治疗相关的相同水平的不利后果。该雌二醇代谢物显著地降低了单猪尿豆碱的负面作用，因为，如图1，2，3，和4中所示，这些动物并没有经历肺动脉高血压、肺重量增加、心脏肥大或者右心室肥大。此外，2-甲氧基雌二醇在降低中心静脉压方面是非常有效的，反之，这种降低作用保护了这些动物免于心力衰竭(见图5)。
在图6A-6C中分别表示了在肺部、右心室和主肺动脉中增殖(PCNA染色)的定量分析。明显的增殖响应伴随单猪尿豆碱诱导的内皮损伤和后续的肺动脉高血压。在肺部(图6A)、右心室(图6B)和主肺动脉(图6C)中，在单猪尿豆碱治疗的动物与对照动物的比较中检测到增殖细胞的染色增加。在右心室中的PCNA阳性细胞的分布暗示了心脏纤维原细胞的增殖增加；而在肺动脉中，在血管中层和动脉外膜中检测到显著的增殖响应。2HE和2ME都显著地(p＜0.001)抑制肺动脉部(-60％和-70％)(图6A)、右心室(-81％和-77％)(图6B)和主肺动脉(-83％和-94％，分别为2HE和2ME；图6C)中的增殖响应。
肺动脉高血压的发展也与肺内显著的(p＜0.001)炎症相关(图7A，对照与MCT，p＜0.001)。在MCT治疗动物的肺动脉中也检测到炎症(ED1+)细胞(图7B)。雌二醇代谢物几乎全部地地消除了肺内的炎症响应(p＜0.001)，并且抑制了肺动脉中炎症细胞的侵润(分别为图7A，图7B)。VEGF表达的免疫组织化学分析揭示非常不显著的变化。相似百分比的肺组织用VEGF的染色阳性(标记指数34.2±2.2，42.8±2.6，37.6±3.3和37.6±3.9，对照，分别的，MCT，MCT+2HE和MCT+2ME组；p＝0.482)。但是，在MCT组中染色的密度(平均光密度)和快计数指数均高于对照动物组(图8)。
在MCT治疗大鼠组中的VEGF分布在肺中的半定量分析揭示，在气管(例如上皮和上皮下平滑肌细胞)内的表达最高。重要的是，两种代谢物均倾向于消除这些变化。在MCT治疗的动物组中，肺动脉高血压的发展是与明显的血管改型相关的。较小尺寸肺动脉(平滑肌α-肌动蛋白染色)的免疫组织化学分析在MCT大鼠中检测到显著的血管中层肥大(与对照动物比较，在MCT组中壁厚度增加了87％；图9)。重要的是，两种雌二醇代谢物都减少了MCT诱导的血管中层肥大(-50％和-40％，分别为MCT+2HE和MCT+2ME；p＜0.001)。
按照本发明的特定实施方案已描述和组合物公开方法，对于本领域的技术人员而言，在不背离本发明要求保护的概念、精神和范围的情况下，实施一些变化是显而易见的。更准确地说，显而易见的是当本文描述的药剂可以被与化学和生理学上都相关的某些药剂替代时，仍可取得相同或相近结果。。所有这些对于本领域技术人员是显而易见的相似的替代和变化，，都视为是在后面所附的权利要求书所定义的本发明范围之内。相应地，应当理解的是，这本文所提供的图表和描述只是为了便于理解本发明，而不应当解释为对其范围的限定。

Claims (36)

1.一种治疗患者肺动脉高血压的方法，其包括：给予所述患者治疗有效量的含有雌二醇代谢物的组合物。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述的雌二醇代谢物选自2-羟基雌二醇、2-甲氧基雌二醇、4-羟基雌二醇和4-甲氧基雌二醇。
3.如权利要求1所述的方法，其进一步包括所述雌二醇代谢物的药物前体。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述的组合物包括一种控释制剂。
5.一种治疗患者肺动脉高血压的方法，以降低所述患者中的中心静脉压，该方法包括：给予所述患者一种治疗有效量的含有雌二醇代谢物的组合物。
6.如权利要求5所述的方法，其中所述的雌二醇代谢物是选自，2-羟基雌二醇、2-甲氧基雌二醇、4-羟基雌二醇和4-甲氧基雌二醇。
7.如权利要求5所述的方法，其进一步包括一种所述雌二醇代谢物的药物前体。
8.如权利要求5所述的方法，其中所述的组合物包括一种控释制剂。
9.一种治疗患者肺动脉高血压的方法，以降低所述患者的心脏重量，该方法包括：给予所述患者治疗有效量的一种含有雌二醇代谢物的组合物。
10.如权利要求9所述的方法，其中所述的雌二醇代谢物选自2-羟基雌二醇、2-甲氧基雌二醇、4-羟基雌二醇和4-甲氧基雌二醇。
11.如权利要求9所述的方法，其进一步包括一种所述雌二醇代谢物的药物前体。
12.如权利要求9所述的方法，其中所述的组合物包括控释制剂。
13.一种治疗患者肺动脉高血压的方法，以降低所述患者的肺脏重量，该方法包括：给予所述患者一种治疗有效量的含有雌二醇代谢物的组合物。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述的雌二醇代谢物选自2-羟基雌二醇、2-甲氧基雌二醇、4-羟基雌二醇和4-甲氧基雌二醇。
15.如权利要求13所述的方法，其进一步包括一种所述雌二醇代谢物的药物前体。
16.如权利要求13所述的方法，其中所述的组合物包括一种控释制剂。
17.一种治疗患者肺动脉高血压的方法，以降低所述患者中的右心室肥大，该方法包括：给予所述患者一种治疗有效量的含有雌二醇代谢物的组合物。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述的雌二醇代谢物选自2-羟基雌二醇、2-甲氧基雌二醇、4-羟基雌二醇和4-甲氧基雌二醇。
19.如权利要求17所述的方法，其进一步包括一种所述雌二醇代谢物的药物前体。
20.如权利要求17所述的方法，其中所述的组合物包括一种控释制剂。
21.一种治疗患者肺动脉高血压的方法，以降低所述患者中的肺血管阻力，该方法包括：给予所述患者一种治疗有效量的含有雌二醇代谢物的组合物。
22.如权利要求21所述的方法，其中所述的雌二醇代谢物选自2-羟基雌二醇、2-甲氧基雌二醇、4-羟基雌二醇和4-甲氧基雌二醇。
23.如权利要求21所述的方法，其进一步包括一种所述雌二醇代谢物的药物前体。
24.如权利要求21所述的方法，其中所述的组合物包括一种控释制剂。
25.一种治疗患者肺动脉高血压的方法，以降低所述的肺血管纤维化，该方法包括：给予所述患者一种治疗有效量的含有雌二醇代谢物的组合物。
26.如权利要求25所述的方法，这里所述的雌二醇代谢物选自，2-羟基雌二醇、2-甲氧基雌二醇、4-羟基雌二醇和4-甲氧基雌二醇。
27.如权利要求25所述的方法，其进一步包括一种所述雌二醇代谢物的药物前体。
28.如权利要求25所述的方法，其中所述的组合物包括一种控释制剂。
29.一种治疗患者心力衰竭的方法，其包括：给予所述患者一种治疗有效量的含有雌二醇代谢物的组合物。
30.如权利要求29所述的方法，其中所述的雌二醇代谢物选自2-羟基雌二醇、2-甲氧基雌二醇、4-羟基雌二醇和4-甲氧基雌二醇。
31.如权利要求29所述的方法，其进一步包括一种所述雌二醇代谢物的药物前体。
32.如权利要求29所述的方法，其中所述的组合物包括一种控释制剂。
33.一种治疗患者肺动脉高血压的方法，以减少所述患者的肺脏、心脏和肺动脉的炎症、细胞的增殖、血管的改型和血管内皮生长因子表达，该方法包括：给予所述患者一种治疗有效量的含有雌二醇代谢物的组合物。
34.如权利要求33所述的方法，其中所述的雌二醇代谢物选自2-羟基雌二醇、2-甲氧基雌二醇、4-羟基雌二醇和4-甲氧基雌二醇。
35.如权利要求33所述的方法，其进一步包括一种所述雌二醇代谢物的药物前体。
36.如权利要求33所述的方法，其中所述的组合物包括一种控释制剂。
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