CN101249071B - 2-甲氧基雌二醇静脉纳米乳剂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及2-甲氧基雌二醇静脉纳米乳剂的制备方法，可有效解决在纳米乳剂的终产品中绝对无残留对生理敏感的有机溶剂，并使高压乳匀机更加顺利地完成2-甲氧基雌二醇高含量组合物的制备问题，其解决的技术方案是，首先制备2-甲氧基雌二醇的微分散体，再加入乳化剂、余下的注射用油、等渗调节剂一起搅拌形成初乳，通过高压乳匀机得到纳米乳剂，用pH调节剂调pH值，经过滤，封装，灭菌，冲热水逐步冷却至室温，本发明可彻底避免终产品中有机溶剂残留，该制备方法操作连续性良好，适合工业化大生产，并且可以制得组合物有较高的药物含量，并使高压乳匀机时不宜阻塞，操作容易。
Description
一、技术领域
本发明涉及医药领域，特别是一种制备无残留有机溶剂的2-甲氧基雌二醇静脉纳米乳剂的制备方法，可用于医药生产2-甲氧基雌二醇静脉纳米乳剂的制备，以及制备2-甲氧基雌二醇微分散体，以微分散体为基础制备2-甲氧基雌二醇的其它制剂。
二、背景技术
2-甲氧基雌二醇(1，3，5-三烯-2，3，17β-三羟基-2-甲醚甾醇)是雌二醇在体内的一生理代谢产物(Schumacher G等.J CancerRes Clin Oncol.127：405～410，(2001))，具有明显的抗肿瘤活性，其抗癌机理可能是诱导肿瘤和内皮细胞凋亡(Lin HL等.Cancer.92：500～509(2001))，也有抗肿瘤血管形成(Figg WD等.Invest New Drug.20：183～194(2002))以及其能抑制肿瘤细胞的增生有关(Kumar AP等.Carcinog.31：111～124(2001))。有学者在研究2-甲氧基雌二醇对骨髓瘤细胞的作用中也发现2-甲氧基雌二醇是以时间剂量依赖的方式抑制细胞增殖，其在10μmol/L时抑制作用最强(Dingli D等.Clin Cancer Res.8：3948～3954(2002))，这就要求2-甲氧基雌二醇在用于临床时一方面需要达到一个有效的血药浓度，同时要求在体内能够长时间维持一个有效的血药浓度。2-甲氧基雌二醇常规口服制剂由于药物的溶解度较小的缘故，口服制剂生物利用较差，在2-甲氧基雌二醇的I期临床研究结果表明2-甲氧基雌二醇口服无规律，药代动力学和剂量之间缺乏相关性(James J等，Invest New Drugs，25：41-48(2006))。所以2-甲氧基雌二醇注射给药形式可解决其口服制剂的缺陷。
2-甲氧基雌二醇是一种水中难溶性药物，水中溶解度小于5mg/L，对该类药物的注射液一是可采用注射混悬剂，这种注射液要求药物具有较高的药理活性，即有较小的给药剂量，并且只能肌内和皮下注射，但2-甲氧基雌二醇的常规给药剂量需要达到400mg以上；二是以有机溶剂为溶剂、或采用乙醇为溶剂加入聚氧乙烯氢化蓖麻油为增溶剂组成，使用有机溶剂及表面活性剂增溶的注射液的致命缺陷是容易引起溶血和过敏反应，且缺乏缓释和靶向性，如已经上市产品
明确规定在临床使用前需要使用皮质激素、抗组胺药先进行脱敏处理。
为了解决2-甲氧基雌二醇的静脉给药问题，申请人研究了2-甲氧基雌二醇静脉纳米乳剂，但在制备工艺中需要先使用有机溶剂，如氯仿等溶解药物和磷脂，以使药物在制备静脉乳剂前先形成微分散体，虽然申请人非常清楚氯仿等有机溶剂的危害，在其制备中使用减压蒸馏方法尽可能除去其中的溶剂，大家知道磷脂是一种两亲性物质，彻底除去其中的氯仿是非常困难的。Akkar A等为解决有机溶剂残留问题在研究依曲康唑注射乳剂时是将药物直接加入到初乳中，再反复使用高压乳匀机进行均化处理得到静脉注射乳剂(Akkar A等，European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics.56：29-36(2003))，该方法存在对高压乳匀机的磨损较厉害，同时存在高压乳匀机经常被阻塞使操作过程常常中断，进行设备排阻，这对质量要求较高的注射液生产非常不利。
三、发明内容
针对上述情况，本发明之目的是提供一种2-甲氧基雌二醇静脉纳米乳剂的制备方法，可有效解决在纳米乳剂的终产品中绝对无残留对生理敏感的有机溶剂，并使高压乳匀机更加顺利地完成2-甲氧基雌二醇高含量组合物的制备问题。
其解决的技术方案是，由以下步骤实现：
(1)先取2-甲氧基雌二醇和可被超临界流体溶解的乳化剂磷脂及适量注射用油一起用超临界流体溶解(超临界流体及注射用油加入量以完全溶解2-甲氧基雌二醇为宜)，超临界流体使用压力为8M Pa～60M Pa，温度32℃～60℃，时间20min～60min，再减压分离除去超临界流体，分离压力5MPa～10MPa，得到2-甲氧基雌二醇的微分散体，其中注射用油在加入前先经0.22μm微孔滤膜过滤，等渗调节剂和不能被超临界流体溶解的乳化剂泊洛沙姆可先用注射用水溶解，再经0.22μm微孔滤膜过滤备用；
(2)制得的2-甲氧基雌二醇的微分散体中再加入不能被超临界流体溶解的乳化剂泊洛沙姆、余下的注射用油、等渗调节剂一起搅拌形成初乳；
(3)初乳通过高压乳匀机三次以上得到纳米乳剂，平均粒径小于200nm，大于1μm的粒子小于1％，(纳米乳滴的大小和均匀性和高压乳匀机的使用压力及乳匀的次数有关)，用pH调节剂调pH值为5.5～8.0；
(4)再经0.45μm微孔滤膜过滤，净化氮气流保护充填封装，121℃高压灭菌20分钟，冲热水逐步冷却至室温。
本发明可彻底避免终产品中有机溶剂残留，该制备方法操作连续性良好，适合工业化大生产，并且可以制得组合物有较高的药物含量，并使高压乳匀机时不宜阻塞，操作容易。
四、具体实施方式
以下结合实际情况对本发明的具体实施方式作详细说明。
制备方法是以重量体积百分比的2-甲氧基雌二醇0.05％～1.0％、注射用油5％～50％、乳化剂0.05％～5％、等渗调节剂2％～6％、pH调节剂和余量为注射用水作原料，由以下步骤实现：
(1)先取2-甲氧基雌二醇和能被超临界流体溶解的乳化剂磷脂及适量注射用油一起用超临界流体溶解(超临界流体及注射用油加入量以完全溶解2-甲氧基雌二醇为宜)，超临界流体使用压力为8M Pa～60M Pa，温度32℃～60℃，时间20min～60min，再减压分离除去超临界流体，分离压力5MPa～10MPa，得到2-甲氧基雌二醇的微分散体，其中注射用油在加入前先经0.22μm微孔滤膜过滤，等渗调节剂和不能被超临界流体溶解的乳化剂泊洛沙姆可先用注射用水溶解，再经0.22μm微孔滤膜过滤备用；
(2)制得的2-甲氧基雌二醇的微分散体中再加入不能被超临界流体溶解的乳化剂泊洛沙姆、余下的注射用油、等渗调节剂一起搅拌形成初乳；
(3)初乳通过高压乳匀机三次以上得到纳米乳剂，平均粒径小于200nm，大于1μm的粒子小于1％，(纳米乳滴的大小和均匀性和高压乳匀机的使用压力及乳匀的次数有关)，用pH调节剂调pH值为5.5～8.0，加注射用水至全量(也可制成初乳后加注射用水如蒸馏水至全量再调pH值为5.5～8.0)；
(4)再经0.45μm微孔滤膜过滤，净化氮气流保护充填封装，旋转高压灭菌器121℃灭菌20分钟，灭菌完毕，冲热水逐步冷却至室温。
本发明中，超临界流体溶解制备2-甲氧基雌二醇微分散体的具体步骤是，取2-甲氧基雌二醇及部分磷脂及注射用油置超临界提取器高压室的底部，从高压室的底部注入超临界流体，控制压力10MPa～30MPa，温度32℃～40℃，时间20min～60min；从高压室的顶部流出含2-甲氧基雌二醇微分散体的超临界流体入减压分离室，分离压力5MPa～10MPa，温度室温，超临界流体从顶部排出(可回收)，底部得到2-甲氧基雌二醇微分散体，用于制备纳米乳剂操作。
所说的乳化剂可以是磷脂或泊洛沙姆或二者的混合物，若是混合物，磷脂和泊洛沙姆的重量比为10∶1～1∶5，最好为5∶1～2∶1，其中磷脂可被超临界流体溶解，泊洛沙姆不能被超临界流体溶解，可被注射用水溶解。
所说的磷脂包括天然磷脂、半合成磷脂和人工全合成磷脂，可以是大豆磷脂、蛋黄卵磷脂、大豆氢化磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、二棕榈酰磷脂、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇-二硬脂酰乙醇胺等任何一种，以及通过特殊修饰的磷脂，如单(多)克隆抗体修饰的磷脂、半乳糖基修饰的磷脂、特殊肽段修饰的磷脂等的任何一种，也可以是二种或二种以上的不同性质的磷脂的混合物，如大豆磷脂和长循环功能的聚乙二醇-二硬脂酰乙醇胺的混合物，大豆氢化磷脂和长循环功能的聚乙二醇-二硬脂酰乙醇胺的混合物。
所说的泊洛沙姆包括多种型号，如泊洛沙姆-188、泊洛沙姆-338、泊洛沙姆-407等可以作为静脉生理可接受的型号。
所说的注射用油可以是大豆油、橄榄油、麻油、中链油、红花油、棉籽油、藏红花油、玉米油、鸦胆子油、一些中链油等可以为静脉注射生理可接受的油中的任何一种或其两种、三种的混合物。
所说的pH调节剂为静脉可被生理接受的酸碱，可以是盐酸或氢氧化钠，用于调节纳米乳剂的pH值，用量以使其pH值达到5.5～8.0为准。
所说的等渗调节剂可以是葡萄糖、山梨醇、甘油及可以静脉注射被生理接受的品种中的任何一种，其用量需根据组合物中的渗透压大小进行调解。
所说的超临界流体可以是CO2、SO2、乙烯、丙烷、丁烷、氟利昂等任何一种，首选CO2，超临界流体使用压力为8M Pa～60M Pa，优选10M Pa～30MPa；使用温度32℃～60℃，优选35℃～40℃。
本发明在用超临界流体溶解难溶性药物2-甲氧基雌二醇时，可优选使用能静脉注射的注射用油为超临界流体改性剂，注射用油既可以作纳米乳的油相，在制备过程中还可使用部分注射用油作为超临界流体的改性剂，若作为超临界流体改性剂使用，其用量为2-甲氧基雌二醇的1～20倍，优选5～10倍，或为超临界流体量的1％～5％(mol)，优选3％～4％。
本发明中注射用油作为超临界流体改性剂使用是本发明中一个创造，就可以避免有机溶媒作为改性剂所带来的有机溶剂残留，保证药品安全。
本发明的超临界流体对2-甲氧基雌二醇及能被超临界流体溶解的乳化剂磷脂、注射用油溶解能力和超临界流体的种类、温度和压力有关，本发明超临界流体最好是CO2，超临界CO2流体对2-甲氧基雌二醇的溶解能力和温度成反比、和使用压力成正比，超临界CO2流体临界温度31.4℃，临界压力7.4MPa，本发明使用超临界CO2的温度为32℃～40℃，使用压力10MPa～30MPa一般能满足2-甲氧基雌二醇微分散体的制备。
本发明还可由以下实施例给出，但不仅限于实施例。
实施例1
取2-甲氧基雌二醇200mg、大豆卵磷脂2.0g、注射用大豆油1g置于高压室，从高压室的底部注入净化高纯度超临界CO2流体，压力18Mpa、温度35℃溶解20min，从分离室的底部得到2-甲氧基雌二醇的微分散体；将2-甲氧基雌二醇的微分散体加入到经0.22μm微孔滤膜过滤的注射用大豆油20g混合，加入经0.22μm微孔滤膜过滤的内含4％葡萄糖的注射用水至100ml，搅拌形成初乳，通过高压乳匀机三次，压力15k psi，操作无中断，用0.1Mol/L盐酸或0.1Mol/L氢氧化钠调pH值为5.5～8.0，0.45μm的微孔滤膜过滤、净化氮气流保护充填分装，旋转高压灭菌器121℃，灭菌20分钟，冲热水逐步冷却至室温。
本实施例产品，经激光散射微粒测定仪测定平均粒径190nm，Zeta电位(表面电位)-35mV；用红细胞悬液测定其溶血性，本实施例产品，在3小时内均未见红细胞溶血和红细胞凝聚现象。
本实施例产品，4℃～10℃放置乳滴大小、Zeta电位稳定。
实施例2
取2-甲氧基雌二醇600mg、经0.22微孔滤膜过滤的注射用大豆油4g置于高压室，从高压室的底部注入净化高纯度超临界CO2流体，压力23Mpa、温度38℃溶解30min，从分离室的底部得到2-甲氧基雌二醇的微油分散体；将2-甲氧基雌二醇的微分散体，加入到经0.22μm微孔滤膜过滤的注射用大豆油16g中混合，再加入经0.22μm微孔滤膜过滤的内含2.5％甘油、0.9g泊洛沙姆的注射用水至100ml，搅拌形成初乳，通过高压乳匀机三次，压力17kpsi，操作无中断，用0.1Mol/L盐酸或0.1Mol/L氢氧化钠调pH值为5.5～8.0，0.45μm的微孔滤膜过滤、净化氮气流保护充填分装，旋转高压灭菌器121℃，灭菌20分钟，冲热水逐步冷却至室温。
本实施例产品，经激光散射微粒测定仪测定平均粒径(双峰)250nm、35nm，Z eta电位-37mV；用红细胞悬液测定其溶血性，本实施例产品，在3小时内均未见红细胞溶血和红细胞凝聚现象。
本实施例产品，4℃～10℃放置乳滴大小、Zeta电位稳定。
实施例3
取2-甲氧基雌二醇800mg、蛋黄卵磷脂2.0g、经0.22μm微孔滤膜过滤的注射用橄榄油8g置于高压室，从高压室的底部注入净化高纯度超临界CO2流体，压力26Mpa、温度35℃溶解40min，从分离室的底部得到2-甲氧基雌二醇的微分散体；将2-甲氧基雌二醇的微分散体加入到经0.22μm微孔滤膜过滤的注射用橄榄油12g中混合，再加入经0.22μm微孔滤膜过滤的内含5％山梨醇、0.5g泊洛沙姆的注射用水至100ml，搅拌形成初乳，通过高压乳匀机三次，压力16k psi，操作无中断，用0.1Mol/L盐酸或0.1Mol/L氢氧化钠调pH值为5.5～8.0，0.45μm的微孔滤膜过滤、净化氮气流保护充填分装，旋转高压灭菌器121℃，灭菌20分钟，冲热水逐步冷却至室温。
本实施例产品，经激光散射微粒测定仪测定平均粒径(双峰)230nm、30nm，Zeta电位-40mV；用红细胞悬液测定其溶血性，本实施例产品，在3小时内均未见红细胞溶血和红细胞凝聚现象。
本实施例产品，4℃～10℃放置乳滴大小、Zeta电位稳定。
实施例4
取2-甲氧基雌二醇100mg、大豆氢化卵磷脂2.0g、经0.22μm微孔滤膜过滤的注射用橄榄油2g置于高压室，从高压室的底部注入净化高纯度超临界CO2流体，压力30Mpa、温度38℃溶解50min，从分离室的底部得到2-甲氧基雌二醇的微分散体；将2-甲氧基雌二醇的微分散体加入到经0.22μm微孔滤膜过滤的注射用橄榄油13g中混合，加入经0.22μm微孔滤膜过滤的内含4％葡萄糖、0.5g泊洛沙姆的注射用水至100ml，搅拌形成初乳，通过高压乳匀机三次，压力18k psi，操作无中断，用0.1Mol/L盐酸或0.1Mol/L氢氧化钠调pH值为5.5～8.0，0.45μm的微孔滤膜过滤、净化氮气流保护充填分装，旋转高压灭菌器121℃，灭菌20分钟，冲热水逐步冷却至室温。
本实施例产品，经激光散射微粒测定仪测定平均粒径210nm，Zeta电位-41mV；用红细胞悬液测定其溶血性，本实施例产品，在3小时内均未见红细胞溶血和红细胞凝聚现象。
本实施例产品，4℃～10℃放置乳滴大小、Zeta电位稳定。
根据本发明制备方法取得到的2-甲氧基雌二醇静脉纳米乳剂按新药研究指导原则，取兔红细胞悬液，供试品以0.9％生理盐水稀释至药物0.5mg/ml进行兔红细胞溶血反应试验，供试品在3小时内未见溶血和红细胞凝聚现象。
通过本发明制备的2-甲氧基雌二醇纳米乳剂通常连续通过乳匀机三次后平均粒径小于200nm，得到的终产品平均粒径一般小于200nm，大于1μm的粒子小于1％，未检出大于5μm的粒子；表面电荷-5mV～-50mV；产品室温放置乳滴大小稳定、表面(Zeta)电位稳定，产品4℃～10℃放置乳滴大小、表面电位稳定，产品0℃～-20℃条件下放置乳滴粒径变大、Zeta电位降低。
还要指出的是，难溶性药物可以是2-甲氧基雌二醇，也可以是和2-甲氧基雌二醇具有类似理化性质的其它在油水中都难溶的其它药物。
利用超临界流体溶解难溶性药物2-甲氧基雌二醇和部分辅料制备得到的难溶性药物2-甲氧基雌二醇的微分散体，可以用于制备静脉纳米乳，也可以用于制备其它剂型，如利用难溶性药物2-甲氧基雌二醇的微分散体通过混悬包衣的方法制备难溶性药物2-甲氧基雌二醇快速释放制剂及缓控释制剂。
本发明主要优点：
1.为了提高超临界流体对2-甲氧基雌二醇的溶解能力通常需要加入一些改性剂，如生理可接受的乙醇，但本发明可以以部分经0.22μm微孔滤膜过滤的注射用油为改性剂，改性剂的用量为药物2-甲氧基雌二醇的1～20倍，优选5～10倍，或为超临界流体量的1％～5％(mol)，优选3％～4％，彻底避免终产品中有机溶剂残留。
2.本发明使用超临界流体溶解2-甲氧基雌二醇制备纳米乳剂可使生产周期更短、易氧化的磷脂在惰性超临界流体中更加稳定。在原2-甲氧基雌二醇纳米乳剂的制备工艺中，采用有机溶媒，如氯仿溶解药物和磷脂，再通过减压蒸馏除去有机溶剂，工艺时间较长，为了达到中国药典对有机溶剂残留的要求，实验室规模制备除有机溶剂时间至少在2小时以上，工业化大生产可能时间更长，在这个过程中磷脂的稳定性受到较大影响，而采用本发明得到2-甲氧基雌二醇的微分散体可在20min～60min内完成。
3.通过超临界流体制备的2-甲氧基雌二醇微分散体粒径较小，大部分在1μm～50μm，使后期通过高压乳匀机时不宜阻塞，操作容易；
4.通过该方法可以制备高含药量的纳米乳剂，即2-甲氧基雌二醇的纳米颗粒可以部分分散在纳米乳剂油滴中。
Claims (7)
1.一种2-甲氧基雌二醇静脉纳米乳剂的制备方法，其特征在于，以重量体积百分比的2-甲氧基雌二醇0.05％～1.0％、注射用油5％～50％、乳化剂0.05％～5％、等渗调节剂2％～6％、pH调节剂和余量为注射用水作原料，所说的乳化剂磷脂和泊洛沙姆的重量比为5∶1-2∶1，由以下步骤实现：
(1)先取2-甲氧基雌二醇和可被超临界流体溶解的乳化剂磷脂及适量注射用油一起用超临界流体溶解，超临界流体及注射用油加入量以完全溶解2-甲氧基雌二醇为宜，超临界流体使用压力为8MPa～60MPa，温度32℃～60℃，时间20min～60min，再减压分离除去超临界流体，分离压力5MPa～10MPa，得到2-甲氧基雌二醇的微分散体，或是取2-甲氧基雌二醇及部分磷脂及部分注射用油置超临界提取器高压室的底部，从高压室的底部注入超临界流体，控制压力10MPa～30MPa，温度32℃～40℃，时间20min～60min；从高压室的顶部流出含2-甲氧基雌二醇微分散体的超临界流体入减压分离室，分离压力5MPa～10MPa，温度室温，超临界流体从顶部排出，底部得到2-甲氧基雌二醇的微分散体，其中注射用油在加入前先经0.22μm微孔滤膜过滤，等渗调节剂和不能被超临界流体溶解的乳化剂泊洛沙姆可先用注射用水溶解，再经0.22μm微孔滤膜过滤备用；
(2)制得的2-甲氧基雌二醇的微分散体中再加入不能被超临界流体溶解的泊洛沙姆、余下的注射用油、等渗调节剂一起搅拌形成初乳；
(3)初乳通过高压乳匀机三次以上得到纳米乳剂，平均粒径小于200nm，大于1μm的粒子小于1％，用pH调节剂调pH值为5.5～8.0，加注射用水至全量；
(4)再经0.45μm微孔滤膜过滤，净化氮气流保护充填封装，旋转高压灭菌器121℃，20分钟灭菌，冲热水逐步冷却至室温。
2.根据权利要求1所述2-甲氧基雌二醇静脉纳米乳剂的制备方法，其特征在于，所说的磷脂为大豆磷脂、蛋黄卵磷脂、大豆氢化磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、二棕榈酰磷脂、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇-二硬脂酰乙醇胺任何一种，所说的泊洛沙姆为泊洛沙姆-188、泊洛沙姆-338、泊洛沙姆-407中的任何一种。
3.根据权利要求1所述2-甲氧基雌二醇静脉纳米乳剂的制备方法，其特征在于，所说的注射用油是大豆油、橄榄油、麻油、红花油、棉籽油、藏红花油、玉米油、鸦胆子油中的任何一种。
4.根据权利要求1所述2-甲氧基雌二醇静脉纳米乳剂的制备方法，其特征在于，所说的pH调节剂为静脉可被生理接受的盐酸或氢氧化钠。
5.根据权利要求1所述2-甲氧基雌二醇静脉纳米乳剂的制备方法，其特征在于，所说的等渗调节剂是葡萄糖、山梨醇、甘油中的任何一种。
6.根据权利要求1所述2-甲氧基雌二醇静脉纳米乳剂的制备方法，其特征在于，所说的超临界流体是CO2，超临界流体使用压力为8M Pa～60M Pa；使用温度32℃～60℃。
7.根据权利要求1所述2-甲氧基雌二醇静脉纳米乳剂的制备方法，其特征在于，所说的注射用油为超临界流体改性剂，超临界流体改性剂的用量为2-甲氧基雌二醇的1～20倍，或为超临界流体量的1％～5％。
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