CN116392463B - 乳酸盐在用于制备促血管生成的药物中的用途 - Google Patents
乳酸盐在用于制备促血管生成的药物中的用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开乳酸盐在用于制备促血管生成的药物中的用途。本发明验证了乳酸盐能够增强细胞球出芽程度，上调尖端细胞标志分子CD34的表达，证明了乳酸盐能够加速血管形成的进程。此外，乳酸盐具有可局部注射或加载胶原蛋白膜于创面局部覆盖、不良反应小、促成血管作用明显等特点，为临床处理骨损伤后的血管再生提供了新的选择。
Description
技术领域
本发明涉及再生医学领域，具体地涉及乳酸盐在用于制备促血管生成的药物中的用途。
背景技术
骨组织是高度血管化的组织，血管再生是骨损伤愈合的重要前提，其核心过程主要依赖尖端细胞的出芽以及各类血管生成因子的相互作用，尖端细胞为内皮细胞的特殊亚型，引导血管出芽方向。新生血管可将氧气、生长因子、矿物质等输送到新生骨组织处，因此血管形成与骨形成是一个高度耦合的生物过程。在骨形成过程中，血管形成不良会阻碍骨修复的进程，相反，促进骨组织血管化则可加速骨组织修复改建。而如何促进骨损伤早期血管再生，进一步提高成骨速度是临床上一直以来所面临的关键难题之一。
颌骨损伤初期通常因局部血管微循环受损而导致缺氧，出现代谢障碍致使微环境中乳酸分子堆积，同时伴随炎症发生。随着对乳酸的深入研究，其定义不仅局限于糖酵解代谢副产物，越来越多的研究显示乳酸还能作为一种信号分子，在调节机体生理和病理的过程中发挥重要的作用，比如参与细胞能量代谢、免疫调节、炎症反应等。值得注意的是，通常情况下，机体血液、组织液及汗液等呈弱碱性，细胞产生的乳酸分子受到缓冲体系的调节，主要以盐形式存在。在有关乳酸的生理作用研究中通常使用乳酸钠代替乳酸进行一系列的实验。
探究骨损伤后局部微环境中生物活性分子产生的血管修复调节作用对于预防血管形成不良、促进骨损伤后血管修复具有重要的临床研究意义。而目前临床上尚未出现代谢物活性分子调控骨缺损后血管生成的报道与应用。
背景技术中的信息仅仅在于说明本发明的总体背景，不应视为承认或以任何形式暗示这些信息构成本领域一般技术人员所公知的现有技术。
发明内容
为解决现有技术中的技术问题，尤其是解决现有技术中无法针对骨损伤微环境中的关键活性分子加速骨缺损后血管生成的技术问题，本发明提供乳酸盐在制备促骨缺损血管修复、内皮细胞成血管能力增强的药物中的用途。具体地，本发明包括以下内容。
本发明的第一方面，提供乳酸盐在用于制备促进血管生成的药物中的用途。
本发明的第二方面，提供乳酸盐在用于制备促进内皮细胞成血管的药物中的用途。
本发明的第三方面，提供乳酸盐在用于制备增强内皮细胞的细胞球出芽能力的药物中的用途。
本发明的第四方面，提供乳酸盐在制备用于促进尖端细胞标志分子表达的药物中的用途，其中，所述尖端细胞标志分子为CD34。
在某些实施方案中，根据本发明所述的用途，其中，所述乳酸盐在缓冲液中的浓度为5 mmol/L-30 mmol/L。
在某些实施方案中，根据本发明所述的用途，其中，用于所述缓冲液为氯化钠缓冲液。
本发明的第五方面，提供一种用于促进血管生成的药物组合物，其中，所述药物组合物包括乳酸盐和可选的药学上可接受的载体。
本发明的第六方面，提供一种用于促进或增强内皮细胞成血管能力的药物组合物，其中，所述药物组合物包括乳酸盐和可选的药学上可接受的载体。
在某些实施方案中，根据本发明所述的药物组合物，其中，所述药物组合物的剂型包括片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、注射剂、混悬剂、溶液剂、乳膏剂、栓剂、凝胶剂、气雾剂、喷雾剂和粉雾剂中的至少一种。
本发明的第七方面，提供一种体外调控内皮细胞成血管的方法，其包括使乳酸盐与内皮细胞在体外进行接触并培养的步骤。
乳酸盐具有可局部注射或加载于胶原蛋白膜在创面局部覆盖、不良反应小、促成血管效果显著等特点，为临床促进骨缺损后血管生成提供了新的选择方案。
附图说明
图1为L-乳酸钠促进尖端细胞分子标志物CD34表达的激光共聚焦荧光图片。
图2示出了L-乳酸钠调控内皮细胞的细胞球出芽能力变化的结果图。
图3示出了L-乳酸钠促进血管生成的体内验证实验。图为光学相干断层扫描血管成像(Optical Coherence Tomography Angiography, OCTA)的结果。
具体实施方式
现详细说明本发明的多种示例性实施方式，该详细说明不应认为是对本发明的限制，而应理解为是对本发明的某些方面、特性和实施方案的更详细的描述。
应理解本发明中所述的术语仅仅是为描述特别的实施方式，并非用于限制本发明。另外，对于本发明中的数值范围，应理解为具体公开了该范围的上限和下限以及它们之间的每个中间值。在任何陈述值或陈述范围内的中间值以及任何其他陈述值或在所述范围内的中间值之间的每个较小的范围也包括在本发明内。这些较小范围的上限和下限可独立地包括或排除在范围内。
除非另有说明，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所述领域的常规技术人员通常理解的相同含义。虽然本发明仅描述了优选的方法和材料，但是在本发明的实施或测试中也可以使用与本文所述相似或等同的任何方法和材料。本说明书中提到的所有文献通过引用并入，用以公开和描述与所述文献相关的方法和/或材料。在与任何并入的文献冲突时，以本说明书的内容为准。除非另有说明，否则“%”为基于重量的百分数。
用途
本发明的一个方面，提供了乳酸盐在以下中的新用途，包括：
(1) 在用于制备促进骨缺损后血管生成的药物中的用途；
(2) 在用于制备促进或增强内皮细胞成血管能力的药物中的用途；
(3) 在用于制备促进或上调尖端细胞标志分子CD34表达的药物中的用途；
(4) 在用于制备增强内皮细胞的细胞球出芽能力的药物中的用途；
(5) 在用于制备促进或提高新生血管数量、新生血管密度、新生血管直径的药物中的用途。
本发明中，乳酸盐化学式为：C3H5XO3，其具有式(I)所示结构：式(I)，
其中X为一价碱金属，所述碱金属优选为Na或K。在某些实施方案中，X为Na，所述乳酸盐为L-乳酸钠。在另外的实施方案中，X为K，所述乳酸盐为乳酸钾。
本发明中，促进骨缺损后血管生成包括但不限于下述情况：(1) 加快血管生成速度；(2) 新的血管的形成；(3) 血管直径增加；(4) 血管密度增加。
本发明通过实验发现乳酸盐与内皮细胞在体外共培养下能够增强或促进内皮细胞成血管能力，调控成血管过程中重要标志分子CD34的表达，优选上调CD34的表达，尤其是乳酸盐能够促进内皮细胞的细胞球出芽能力增加。上述调控分子表达及细胞球出芽能力的检测方法不特别限定，本领域技术人员熟知如何确定相关分子的表达量及细胞球出芽能力，例如使用特异性结合上述分子的抗体标记，以及使用光学显微镜拍照记录等。
本发明还通过体内实验进一步验证了乳酸盐促血管生成的现象，结果表明，乳酸盐处理组的骨损伤处血管形成水平显著高于对照组，且随时间推移血管形成数量及密度相应增多，使得乳酸盐在促进骨损伤处血管生成修复中发挥重要作用。
本发明所使用的乳酸盐(缓冲液中)的浓度为5 mmol/L-30 mmol/L，例如5、10、15、20、25、30 mmol/L或上述范围之间的任意浓度值。所使用的缓冲液不特别限定，可以采用任何已知的缓冲液，优选使用PBS缓冲盐溶液。
在乳酸盐与其他载体或基质混合的情况下，乳酸盐为总重量的5-50%，优选为10-40%，还优选为10-30%，进一步优选为10-20%，最优选为15%。
药物组合物
本发明还提供一种用于促进或增强骨损伤血管生成以及内皮细胞成血管能力的药物组合物，所述药物组合物包括乳酸盐和可选的药学上可接受的载体。本领域技术人员可以理解的是，载体可以是有机载体或无机载体。
本发明所用术语“药学上可接受的载体”指的是一种药学上可接受的材料、组合物或载体，如液体或固体填料、稀释剂、赋形剂、溶剂或封装材料，且该类药学上可接受的材料、组合物或载体参与将乳酸盐从一个器官或身体的某一部位运载或运送至另一个器官或身体的另一部位。每种载体是“可接受的”，即指其与配方的其他成分相容且不损害患者。在药学上可接受的载体的部分示例如下：糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物和类似物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和纤维素乙酸酯；西黄蓍胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；赋形剂，如可可油和栓剂蜡；油，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油；二醇类，如丙二醇；多元醇，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；酯类，如油酸乙酯和月桂乙酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；褐藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇；磷酸盐缓冲液；以及药物制剂中使用的其他无毒且相容的物质。润湿剂、乳化剂、润滑剂、着色剂、脱模剂、涂层剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可存在于组合物中。
在某些实施方案中，药学上可接受的载体包括胶原蛋白海绵/膜、壳聚糖、聚乙二醇类、纤维素类或明胶海绵/膜。
在本发明中，无机载体的实例包括但不限于SiO2、TiO2、Al2O3、活性炭，陶瓷等。
本发明中，药物组合物可以以任何合适的剂型施用至受试者/患者，施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括但并不限于：口服、肌肉注射、静脉注射、静脉滴注、灌肠、喷雾、外敷、或腹腔注射。本发明中，受试者/患者是指脊椎动物，优选为哺乳动物，哺乳动物包括但不限于鼠类、猿、家畜、人等，优选为人。
适用于本发明的药物组合物的剂型的实例包括但不限于如片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、注射剂、混悬剂、溶液剂、乳膏剂、栓剂、凝胶剂、气雾剂、喷雾剂和粉雾剂。
调控骨缺损处血管生成的方法
本发明可提供一种体内调控骨缺损处血管生成的方法，包括使浸渍乳酸盐的胶原蛋白膜与骨缺损处接触覆盖的步骤。“调控”包括促进或抑制骨缺损处血管生成的情况，优选为促进骨缺损处血管生成。在某些实施方案中，使浸渍乳酸盐的胶原蛋白膜与骨缺损局部覆盖接触3-21天，优选覆盖21天。
本发明中，胶原蛋白膜中含有15%的乳酸盐，可以理解的是，胶原蛋白膜中进一步还可含有促进血管生成的其他成分，例如血管内皮生长因子、粘附因子、碱性成纤维细胞生长因子等。
本发明还提供一种体外调控内皮细胞成血管的方法，其包括使乳酸盐与内皮细胞在体外进行接触并培养的步骤。
以下实施例使用的材料如下：C57BL/6N小鼠，购自北京维通利华实验动物技术有限公司；L-乳酸钠，购自Sigma-Aldrich公司；主动脉内皮细胞，购自苏州赛业生物科技有限公司。
实施例1
本实施例示出了L-乳酸钠增强小鼠内皮细胞CD34分子的表达情况
1、实验方法
取处于对数生长期的内皮细胞接种到共聚焦小皿中，置于37℃、5% CO2的培养箱中，使用内皮细胞培养基(ECM)培养细胞至融合度70%-80%。实验分为以下三组：control组(无L-乳酸钠作用)、5 mmol/L L-乳酸钠刺激组及30 mmol/L L-乳酸钠刺激组，处理24h后，通过免疫荧光检测成血管过程中尖端细胞标志分子CD34的表达。
2、检测方法
将细胞使用4%多聚甲醛固定后，使用CD34特异性抗体孵育，然后通过荧光二抗标记，激光共聚焦显微镜进行扫描拍摄，明确CD34分子的细胞定位及表达量。
3、实验结果
免疫荧光结果如图1所示，图中蓝色标记(DAPI)为细胞核，绿色标记为CD34分子，红色标记为细胞骨架。结果显示，L-乳酸钠处理组中细胞CD34分子的表达量高于control组。
实施例2
本实施例示出了L-乳酸钠增强小鼠内皮细胞的细胞球出芽能力。
1、实验方法
将琼脂糖(2% w/v)加热至融化，加入至3D培养皿(MicroOrganations®)后置于37°C、5% CO2培养箱中10 min，待琼脂糖固化后，从3D培养皿中剥出，放入六孔板，加入内皮细胞完全培养基过夜。内皮细胞的生长密度达80%-90%时，消化内皮细胞，使用含有0、5、30mM L-乳酸钠的培养基重悬内皮细胞后，取180μL细胞悬液接种到琼脂糖模具上，20 min后加入培养基随后置于37°C、5% CO2培养箱中。12小时后，制备Ⅰ型胶原复合凝胶体系（包括Ⅰ型胶原、10×PBS、NaOH、ddH2O、FBS及内皮细胞完全培养基），以400 μL/孔加入24孔板中，置培养箱10分钟后取出，将琼脂糖模具中形成的细胞球体吹散，与Ⅰ型胶原复合凝胶混合后，再以200 μL/孔加入24孔板（内含约5-8个细胞球），12小时后使用显微镜拍照记录。
2、检测方法
使用显微镜观察记录细胞球的出芽数目、出芽距离。
3、实验结果
细胞球出芽实验结果如图2所示，在三维培养条件下，L-乳酸钠可增强内皮细胞形成的细胞球出芽数目及距离，提示L-乳酸钠具有促内皮细胞血管生成能力增强的作用。
实施例3
本实施例示出了L-乳酸钠增强小鼠颅骨缺损后的血管生成能力。
1、实验方法
将6-8周的C57BL/6N雄性小鼠45只分为3组，分别为空白对照组（骨缺损处不覆盖胶原蛋白膜），阴性对照组(骨缺损处覆盖浸渍0.9%生理盐水的胶原蛋白膜)、15% L-乳酸钠组(骨缺损处覆盖浸渍15% L-乳酸钠的胶原蛋白膜)，采用1%戊巴比妥钠(100 mg/kg)腹腔注射麻醉后，手术暴露小鼠颅骨，使用直径3mm环钻于颅中缝右侧颅顶处制备全层骨缺损，术中使用生理盐水降温冷却，后分别不覆盖或覆盖相应的胶原蛋白膜，建立3个模型组（n=15），逐层缝合，关闭伤口。于骨损伤后3天、1周、2周，使用OCTA技术扫描小鼠骨缺损局部血管，并对其血管生成情况进行成像。
2、检测方法
使用OCTA法观测记录不同组、不同时间点血管新生的情况，包括新生血管数量、新生血管密度、新生血管直径等。
3、实验结果
实验结果如图3所示，L-乳酸钠处理组的骨损伤处血管生成速度显著高于阴性对照组，且随时间推移血管生成数量及密度相应增多，提示L-乳酸钠在促进骨损伤处血管生成修复中的作用。
实施例4
本实施例示出了实施例3中使用的含有L-乳酸钠的胶原蛋白膜的制备以及含有其他药学上可接受的载体或辅料的组合物的制备。
1、将L-乳酸钠加入PBS缓冲盐溶液中获得L-乳酸钠溶液，随后与胶原蛋白溶液/明胶溶液/壳聚糖溶液(微球)/纤维素溶液/多肽类水凝胶基质或其他天然高分子材料溶液等混合，通过冷冻干燥工艺、喷雾干燥工艺、超临界二氧化碳干燥工艺等，获得含有L-乳酸钠的、具有一定表面积、尺寸、孔隙率及生物相容性的海绵、纤维膜或水凝胶生物制品。
2、将提纯后的L-乳酸钠与生理盐水/缓冲盐溶液按照不同比例混合，灭菌后制备出具有特定浓度的可局部注射的L-乳酸钠注射液。
3、将提纯后的L-乳酸钠灭菌后真空干燥，通过压缩/不压缩制备L-乳酸钠片剂/粉剂。当使用时，通过加入灭菌生理盐水或灭菌缓冲盐溶液溶解L-乳酸钠片剂/粉剂，使其形成溶液后使用。
尽管本发明已经参考示例性实施方案进行了描述，但应理解本发明不限于公开的示例性实施方案。在不背离本发明的范围或精神的情况下，可对本发明说明书的示例性实施方案做多种调整或变化。权利要求的范围应基于最宽的解释以涵盖所有修改和等同结构与功能。
Claims (3)
1. L-乳酸钠在制备用于增强骨缺损处血管生成的药物中的用途。
2. 根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述L-乳酸钠在缓冲液中的浓度为5mmol/L-30 mmol/L。
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药物的剂型包括片剂、颗粒剂、溶液剂、乳膏剂、栓剂、凝胶剂和气雾剂中的至少一种。
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