CN1761466A - 慢性皮肤疾病的治疗及/或预防剂 - Google Patents

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CN1761466A CNA2004800071355A CN200480007135A CN1761466A CN 1761466 A CN1761466 A CN 1761466A CN A2004800071355 A CNA2004800071355 A CN A2004800071355A CN 200480007135 A CN200480007135 A CN 200480007135A CN 1761466 A CN1761466 A CN 1761466A
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Abstract

本发明提供含有7－[2－(3，5－二氯－4－吡啶基)－1－氧代乙基]－4－甲氧基－螺[1，3－苯并二噁茂－2，1’－环戊烷]或其药理学所允许的盐作为有效成分的慢性皮肤疾病的治疗及/或预防剂。

Description

慢性皮肤疾病的治疗及/或预防剂
技术领域
本发明涉及慢性皮肤疾病(例如，接触性皮炎、特应性皮炎、溢脂性皮炎、钱币状湿疹、慢性单纯性苔癣(Vidal)、自体致敏性皮炎、淤积性皮炎、皮脂缺乏性湿疹、牛皮癣等)的治疗及/或预防剂。
背景技术
磷酸二酯酶(PDE)分解环腺苷3’，5’-单磷酸酯(cAMP)或环鸟苷3’，5’-单磷酸酯(cGMP)，调节其细胞内的浓度。PDE的同功酶之一PDE-IV，在像单核细胞、巨噬细胞、B细胞、T细胞、嗜酸性细胞这样的炎症性细胞和角质化细胞中表达(Br.J.Pharmacol，1997年，第121卷，p.221；J.Invest.Dermatol.，1985，第84卷，p.477；J.Pharmacol.Exp.Ther.，1994年，第271卷，p.1167；J.Invest.Dermatol.，1998年，第110卷，p.287)，调节cAMP或cGMP的浓度，对炎症性细胞的炎症部位的浸润和活化、角质化细胞的活化调节等，在炎症反应的控制中起着重要的作用(Mol.Pharmacol.，1995年，第47卷，p.1164；Clin.Exp.Allergy，1995年，第25卷，p.616)。
另一方面，可以认为慢性皮肤疾病是由于对皮肤病变部位的炎症性细胞的浸润和在皮肤病变部位的炎症细胞的活化、角质化细胞的活化等所引起或恶化的(J.Allergy Clin.Immunol.，2001年，第107卷，p.871)。因此，PDE-IV抑制剂被期待能够作为慢性皮肤疾病的治疗及/或预防剂。
例如，已有有关在动物模型上PDE-IV抑制剂SB207499抑制皮肤延迟型过敏反应的报告(Eur.J.Pharmacol.，2002年，第446卷，p.195)。另外，还有关于SB207499在慢性皮炎模型上显示治疗效果的报告(J.Pharmacol.Exp.Ther.，1998年，第287卷，p.705)。
此前，已知将7-[2-(3，5-二氯-4-吡啶基)-1-氧代乙基-4-甲氧基-螺[1，3-苯并二噁茂-2，1’-环戊烷]或其药理学所允许的盐作为PDE-IV抑制剂来使用(WO96/36624号)。
发明内容
本发明的目的是提供以7-[2-(3，5-二氯-4-吡啶基)-1-氧代乙基-4-甲氧基-螺[1，3-苯并二噁茂-2，1’-环戊烷]或其药理学所允许的盐作为有效成分的慢性皮肤疾病(例如，接触性皮炎、特应性皮炎、溢脂性皮炎、钱币状湿疹、慢性单纯性苔癣(Vidal)、自体致敏性皮炎、淤积性皮炎、皮脂缺乏性皮炎、牛皮癣等)的治疗及/或预防剂。
本发明涉及以下(1)～(6)。
(1)含有以式(I)
Figure A20048000713500051
所表示的7-[2-(3，5-二氯-4-吡啶基)-1-氧代乙基-4-甲氧基-螺[1，3-苯并二噁茂-2，1’-环戊烷]或其药理学所允许的盐作为有效成分的慢性皮肤疾病的治疗及/或预防剂。
(2)(1)所记载的慢性皮肤疾病的治疗及/或预防剂，其为外用剂。
(3)一种慢性皮肤疾病的治疗及/或预防方法，其特征为给与有效量的式(I)
Figure A20048000713500052
所表示的7-[2-(3，5-二氯-4-吡啶基)-1-氧代乙基-4-甲氧基-螺[1，3-苯并二噁茂-2，1’-环戊烷]或其药理学所允许的盐。
(4)(3)中所记载的慢性皮肤疾病的治疗及/或预防方法，其特征为作为外用剂给药。
(5)式(I)
Figure A20048000713500061
所表示的7-[2-(3，5-二氯-4-吡啶基)-1-氧代乙基-4-甲氧基-螺[1，3-苯并二噁茂-2，1’-环戊烷]或其药理学所允许的盐在制造慢性皮肤疾病的治疗及/或预防剂中的使用。
(6)(5)所记载的7-[2-(3，5-二氯-4-吡啶基)-1-氧代乙基-4-甲氧基-螺[1，3-苯并二噁茂-2，1’-环戊烷]或其药理学所允许的盐的使用，其中慢性皮肤疾病的治疗及/或预防剂为外用剂。
下面，式(I)所表示的化合物称为化合物(I)。
化合物(I)的药理学所允许的盐包含药理学所允许的酸加成盐、金属盐、铵盐、有机胺加成盐、氨基酸加成盐等。
作为化合物(I)的药理学所允许的酸加成盐可举出的有盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等无机盐，醋酸盐、马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐等有机酸盐；作为药理学所允许的金属盐可举出的有钠盐、钾盐等碱金属盐，镁盐、钙盐等碱土类金属盐、铝盐、锌盐等，作为药理学所允许的铵盐可举出的有铵盐、四甲铵盐等；作为药理学所允许的有机胺加成盐可举出的有吗啉、哌啶等的加成盐；作为药理学所允许的氨基酸加成盐可举出的有甘氨酸、苯丙氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等的加成盐。
下面，就化合物(I)的制备方法进行说明。
化合物(I)可以根据WO96/36624号记载的方法进行制备。
化合物(I)中存在有互变异构体等立体异构体，本发明的慢性皮肤疾病的治疗及/或预防剂中，包括这些在内，全部可能的异构体及其混合物都可以使用。
当想要取得化合物(I)的盐时，当化合物(I)以盐的形式可以得到时，将其直接提纯就可以了，再有，当以游离的形式得到时，将化合物(I)溶解或悬浮在适当的溶液中，加入酸或碱分离、提纯就可以了。
还有，化合物(I)及其药理学所允许的盐也可以以和水或各种溶剂的加成物的形式存在，这些加成物也可以用在本发明的慢性皮肤疾病的治疗及/或预防剂中。
下面，根据试验例对化合物(I)的药理作用进行具体地说明。
试验例1对噁唑酮引起的小鼠耳介浮肿反应的抑制作用
将6周大的BALB/c小鼠(雄性，Charles River Japan，Inc)用于试验。经过至少1周的检疫·驯化后，体重顺利增加、并且外观上没有发现异常的个体用于试验，在7周大时试验开始。动物在室温19～25℃、湿度30～70％、一天照明12小时(午前7时～午后7时)的饲养室中，每一个塑料笼中收容6只，让其可以自由地摄取市场上出售的固体饲料和水进行饲养。
作为抗原溶液，将噁唑酮(Sigma-Aldrich公司制造)溶解于丙酮(关东化学社制造)中，调制成0.5重量/容量％噁唑酮-丙酮溶液。将化合物(I)以5重量/容量％溶解于抗原溶液中，调制成溶解有化合物(I)的抗原溶液。将100μl抗原溶液涂布在BALB/c小鼠的剃掉毛的腹部使其致敏。腹部的剃毛是在致敏前一天进行的。致敏后第5天将抗原溶液或溶解有化合物(I)的抗原溶液在耳介的表里各涂布10μl、计20μl引起反应。涂布后，时常将涂布部位用吹风机风干。另外，由抗原溶液所引起反应的群作为溶剂给药群，溶解有化合物(I)的抗原溶液所引起反应的群作为化合物(I)给药群。再有，没有涂布的群作为非给药群。在即将由涂布引起反应之前和引起反应后24小时的时候，用表盘式厚度规(尾崎制作所制造)测定耳介的厚度，其差就是耳介的浮肿。根据下式对耳介浮肿抑制率(％)进行了计算。
Figure A20048000713500081
其结果如第1表所示。
第1表
  给药群   用量(μg/部位)   耳介浮肿(x0.01mm)   抑制率
 非给药群溶剂给药群化合物(I)给药群   --100   143##16** 64％
##：P＜0.01(非给药群对比，Wilcoxon rank sum test检定)
**：P＜0.01(溶剂给药群对比，Wilcoxon rank sum test检定)
确认了溶剂给药群与非给药群相比，其耳介浮肿显著增加(P＝0.0049)。另一方面，确认了化合物(I)给药群对于耳介浮肿上升有显著的抑制作用，其抑制率为64％(P＝0.0051)。
上面的结果，显示了由于化合物(I)的给药可以抑制耳介浮肿。因此，可以认为化合物(I)或其药理学所允许的盐作为慢性皮肤疾病的治疗及/或预防剂是有用的。
试验例2对在反复涂布噁唑酮的小鼠皮炎模型中耳介厚度增加的抑制作用
将6周大的BALB/c小鼠(雄性，Charles River Japan，Inc)用于试验。经过至少1周的检疫·驯化后，体重顺利增加、并且外观上没有发现异常的个体用于试验，在7周大时试验开始。动物在室温19～25℃、湿度30～70％、一天照明12小时(午前7时～午后7时)的饲养室中，每一个塑料笼中收容6只，让其可以自由地摄取市场上出售的固体饲料和水进行饲养。
实验是根据若干改变后的北垣等人的方法(J.Invest.Dermatol.，1955年，第105卷，p.749)进行的。
作为抗原溶液，噁唑酮(Sigma-Aldrich公司制造)溶解于丙酮(关东化学社制造)中，调制成0.5重量/容量％噁唑酮-丙酮溶液。将化合物(I)以5重量/容量％溶解于抗原溶液中，调制成溶解有化合物(I)的抗原溶液。将10μl抗原溶液涂布在BALB/c小鼠的耳介使其致敏，从第7天开始直到抗原致敏后第28天，将抗原溶液或溶解有化合物(I)的抗原溶液10μl每隔2天或3天在同一部位反复涂布以引起反应。涂布后，时常将涂布部位用吹风机风干。另外，由抗原溶液反复涂布所引起反应的群作为溶剂给药群，溶解有化合物(I)的抗原溶液反复涂布所引起反应的群作为化合物(I)给药群。再有，反复涂布丙酮的群作为非给药群。在显示慢性皮炎症状的第28天测定了耳介的厚度。耳介的厚度用表盘式厚度规(尾崎制作所制造)进行了测定。耳介厚度增加的抑制率(％)根据下式进行了计算。
Figure A20048000713500091
其结果如第2表所示。
第2表
  给药群   用量(μg/部位/回)   耳介浮肿(x0.01mm)   抑制率
  非给药群溶剂给药群化合物(I)给药群   --50   3391##67** 41％
##：P＜0.01(非给药群对比，Wilcoxon rank sum test检定)
**：P＜0.01(溶剂给药群对比，Wilcoxon rank sum test检定)
确认了溶剂给药群与非给药群相比，其耳介厚度显著增加(P＝0.0075)。确认了化合物(I)给药群对于耳介厚度增加有显著的抑制作用，其抑制率为41％(P＝0.0050)。
本试验的结果，显示了由于化合物(I)的给药可以抑制慢性增加的耳介厚度。因此，可以认为化合物(I)或其药理学所允许的盐作为慢性皮肤疾病的治疗及/或预防剂是有用的。
化合物(I)或其药理学所允许的盐可以单独给药，但通常希望作为各种医药制剂来提供。再有，这些医药制剂是动物及人所使用的。
化合物(I)或其药理学所允许的盐可以单独的形式或作为与任意为其他治疗目的有效成分的混合物的形式为与本发明有关的医药制剂作为活性成分所含有。再有，这些医药制剂通过将活性成分与药理学上所允许的一种或更多种的担载体相混合，按照在制剂学的技术领域众所周知的任意方法来制备。
作为给药途径，优选使用对治疗时最有效果的途径，可列举的有口服或，例如，经皮、静脉内等非口服途径。
作为给药形态，可列举的有片剂、注射剂、外用剂等。
适合于口服给药的，例如片剂等，可以用乳糖、甘露醇等赋形剂，淀粉等崩解剂，硬脂酸镁等润滑剂、羟丙基纤维素等结合剂、脂肪酸酯等表面活性剂，甘油等增塑剂，苯甲酸、P-羟基苯甲酸酯类等防腐剂等来制造。
适合于非口服给药的，例如注射剂，优选用含有与接收者的血液等张的活性化合物的灭菌水性剂来制造。例如，可以用以盐溶液、葡萄糖溶液或盐水和葡萄糖溶液的混合物制成的担体等来调制注射用的溶液。
还有，在上述注射剂中，也可以添加稀释剂、香料类、以及从口服剂所列出的赋形剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂、表面活性剂、增塑剂、防腐剂等中选出的一种或更多的辅助成分。
作为适合于外用剂的适当剂型，没有特别的限定，可列举的有将活性成分溶解或混合分散在基剂中使成乳膏状、糊状、凝胶状(Jelly)、冻胶状(gel)、乳液状、液状等形状的(软膏剂、搽剂、洗液等)、将活性成分及经皮吸收促进剂溶解或混合分散在基剂中的，例如，在聚乙烯、聚酯、聚对苯二甲酸乙二醇酯等支持体上延展的(敷剂、带剂)等。作为上述基剂，只要是得到药理学所允许的哪一种都可以，可以使用作为软膏剂、搽剂、洗液等的基剂而以前为人所知的，例如，可以举出褐藻酸钠；明胶、玉米淀粉、黄蓍胶、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、黄原胶、糊精、羧甲基淀粉、聚乙烯醇、聚丙烯酸钠、甲氧基乙烯-马来酸酐共聚物、聚乙烯醚、聚乙烯吡咯酮等聚合物；蜂蜡、橄榄油、可可油、芝麻油、大豆油、山茶油、花生油、牛油、猪油、羊毛酯等油脂类；白色凡士林、黄色凡士林等凡士林类；石蜡；烃凝胶(hydrocarbon gel)软膏(例如，商品名Plastibase，大正制药社制造)；硬脂酸等高级脂肪酸；鲸蜡醇、硬脂醇等高级醇；聚乙二醇；水等。作为上述经皮吸收促进剂，只要是得到药理学所允许的哪一种都可以，可举出的有例如，甲醇、乙醇、二甘醇、丙二醇等醇类；二甲亚砜、十二烷基吡咯烷酮等极性溶剂；尿素；月桂酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、辛酸十六酯等酯类；氮酮；橄榄油等。进一步，根据需要也可添加高岭土、膨润土、氧化锌、氧化钛等无机填充剂；粘度调节剂；老化防止剂；pH调节剂；甘油、丙二醇等保湿剂等。
再有，在上述外用剂中，也可添加稀释剂、香料类、以及从在口服剂所列出的赋形剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂、表面活性剂、增塑剂、防腐剂等中选出的一种或更多的辅助成分。
化合物(I)或其药理学所允许的盐的给药量及给药次数根据给药形态、患者的年龄、体重、应治疗的症状的性质或严重程度等而不同，但通常口服给药的场合，成人一人一日一次至数次给药0.01mg～1g，优选0.05～50mg。静脉给药等的场合，成人一人一日一次至数次给药0.001～100mg，优选0.01～10mg。外用剂(软膏、乳膏等)的场合，一般可以使每1g膏体含有1～1000mg，优选3～300mg的化合物(I)或其药理学所允许的盐，一日一次至数次用涂布给药。但是，关于这些给药量及给药次数，根据上述种种条件变动。
以下，根据实施例对本发明的情况进行说明。
具体实施方式
实施例1：片剂
根据常用方法，调制下面组成的片剂。将化合物(I)40g、乳糖286.8g及马铃薯淀粉60g混合、向其中加入120g羟丙基纤维素的10％的水溶液。根据常用方法将这一混合物捏合、造粒、干燥后，整粒作为打片用颗粒。在其中加入硬脂酸镁1.2g混合，用具有8mm直径冲头的打片机(菊水社制造RT-15型)进行打片，得到片剂(每1片含有20mg活性成分)。
处方化合物(I)              20mg
乳糖                       143.4mg
马铃薯淀粉                 30mg
羟丙基纤维素               6mg
硬脂酸镁                   0.6mg
                           200mg
实施例2：注射剂
根据常用方法，调制下面组成的注射剂。将化合物(I)1g溶解在精制大豆油中，加入精制蛋黄卵磷脂12g及注射用甘油25g。根据常用方法用注射用蒸馏水将该混合物混合·乳化为1000ml。得到的分散液用0.2μm的抛弃式过滤膜无菌过滤后，每2ml无菌填充进玻璃小瓶中，得到注射剂(每1小瓶含有活性成份2mg)。
处方 化合物(I)              2mg
精制大豆油                  200mg
精制蛋黄卵磷脂              24mg
注射用甘油                  50mg
注射用蒸馏水                1.72ml
                            2.00ml
实施例3：外用剂(软膏)
根据常用方法，调制下面组成的外用剂(软膏)。将白色凡士林65g加温，一边搅拌、一边向其中添加25g丙二醇，再加入5g化合物(I)和5g辛酸十六酯的混合物，一边连续搅拌、一边加温使其分散。接着，慢慢地冷却到约25℃的温度后，移入适当的容器，得到外用剂(软膏)。
处方 化合物(I)                   5g
白色凡士林                       65g
丙二醇                           25g
辛酸十六酯                       5g
                                 100g
工业实用性
根据本发明，可以提供含有7-[2-(3，5-二氯-4-吡啶基)-1-氧代乙基-4-甲氧基-螺[1，3-苯并二噁茂-2，1’-环戊烷]或其药理学所允许的盐作为有效成分的慢性皮肤疾病的治疗及/或预防剂。

Claims (6)

1.含有以式(I)
所表示的7-[2-(3，5-二氯-4-吡啶基)-1-氧代乙基]-4-甲氧基-螺[1，3-苯并二噁茂-2，1’-环戊烷]或其药理学所允许的盐作为有效成分的慢性皮肤疾病的治疗及/或预防剂。
2.权利要求1所记载的慢性皮肤疾病的治疗及/或预防剂，其为外用剂。
3.一种慢性皮肤疾病的治疗及/或预防方法，其特征为给与有效量的式(I)
Figure A2004800071350002C2
所表示的7-[2-(3，5-二氯-4-吡啶基)-1-氧代乙基]-4-甲氧基-螺[1，3-苯并二噁茂-2，1’-环戊烷]或其药理学所允许的盐。
4.权利要求3中所记载的慢性皮肤疾病的治疗及/或预防方法，其特征为作为外用剂给药。
5.式(I)
Figure A2004800071350002C3
所表示的7-[2-(3，5-二氯-4-吡啶基)-1-氧代乙基]-4-甲氧基-螺[1，3-苯并二噁茂-2，1’-环戊烷]或其药理学所允许的盐在制造慢性皮肤疾病的治疗及/或预防剂中的使用。
6.权利要求5所记载的7-[2-(3，5-二氯-4-吡啶基)-1-氧代乙基]-4-甲氧基-螺[1，3-苯并二噁茂-2，1’-环戊烷]或其药理学所允许的盐的使用，其中慢性皮肤疾病的治疗及/或预防剂为外用剂。
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