CN1745768A - 一种含黄芪的药物在制备治疗阿司匹林抵抗药物中的应用 - Google Patents
一种含黄芪的药物在制备治疗阿司匹林抵抗药物中的应用 Download PDFInfo
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Landscapes
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Abstract
本发明提供了一种药物组合物的新用途，该组合物是由黄芪，丹参，三七，降香等组成，通过临床试验证明，该药物组合物具有改善阿司匹林抵抗的性质，可在阿司匹林抵抗性心血管疾病中应用，可以提高阿司匹林抵抗性心血管病患者的生命质量。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，具体地说，本发明涉及一种药物在制备治疗阿司匹林抵抗药物中的应用。
背景技术
阿司匹林(Aspirin)又称阿司匹林或乙酰水杨酸，应用于临床已有80多年的历史，是一种古老的解热、镇痛药。近年来随着前列腺素研究的深入，对阿司匹林又有了新的认识：临床上除了传统上用于解热、镇痛、抗炎外，还用于抗血小板聚集等。临床试验表明阿司匹林是心脑血管疾病高危患者一级预防有效的抗血小板药物，对心肌梗死和缺血性血管事件的二级预防也有效。
但是目前在临床上使用治疗剂量的阿司匹林，仍然有部分心脑血管疾病患者发生了冠脉血栓和中风，加大治疗剂量，不仅未能达到治疗及预防目的，而且不良反应增加，这种现象称为“阿司匹林抵抗”(Aspirin Resistance，AR)。
经过长期随访，原因如下：第一血小板被其它途径激活，不能被阿司匹林阻断[Valles J，Santos MT，Aznar J，et al.Erythrocyte Promotion of platelet reactivity decreases the effectivenessof aspirin as an antithrombotic therapeutic modality：the effect of low-dose aspirin is less thanoptimal in patients with vascular disease due to prothrombotic effects of erythrocytes on plateletreactivity.Circulation，1998；97：350-355]；第二有些患者需要比常规剂量更大的剂量才能得到最佳抗栓效果，没有证据表明阿司匹林抗栓作用与剂量相关[Patrono C.Prevention ofmyocardial infarction and stroke by aspirin：different mechanisms？Different dosage？Thromb.Res.，1998；92：S7-S12]；第三某些患者尽管应用常规剂量阿司匹林也能生成TXA2[Tayllor DW，Low-dose and high-dose acetylsalicylic acid for patients undergoing carotid endarterectomy：arandomized controlled trail；ASA and Carotid Endarterectomy(ACE)Trial Collaborators.Lancet，1999；353：2179-2184]。
研究表明，AR的发生与下列机制有关。
红细胞提高血小板反应性
血小板-红细胞相互作用影响血小板反应性，通过血小板释放反应、类花生酸类物质合成和血小板募集导致阿司匹林抵抗。红细胞引起TXA2合成增加，5-HT、β-TG和ADP释放，表明红细胞调节血小板花生酸类物质的生成[Valles J，et al.Erythrocyte metabolically enhancescollagen-induced platelet responsiveness via increased thromboxane production，adenosinediphosphate release，and recruitment.Blood，1991；78：154-162]。
花生四烯酸(PGF
2
)代谢
花生四烯酸经脂质过氧化产生一系列有生物活性的PGF2见复合物。F2-isoprostanes是血管疾病重要的新的预测因子。不稳定心绞痛、稳定性心绞痛、变异性心绞痛患者和健康人，服用阿司匹林100mg/d测量8-iso-PGF2(质脂过氧化作用的标志物)和11脱氢-TXA2(TXA2生物合成的标志物)的研究表明，不稳定心绞痛患者8-iso-PGF2尿排泄量明显高于稳定心绞痛患者和对照组；TXA2的排泄量明显高于稳定性心绞痛患者。不稳定心绞痛患者氧化剂应激增加，8-iso-PGF2增多，血小板对其他激动剂的反应增强。
吸烟刺激
吸烟是心血管疾病主要的危险因素。资料表明阿司匹林能抑制血小板聚集率降低引起的血小板聚集[Davis JW，et al.Cigarette smoking-induced enhancement of platelet function：lack ifprevention by aspirin in men with coronary artery disease.J Lab Clin Med，1982；126：637-639]。吸烟后血小板聚集率降低。不吸烟者和吸烟成瘾者吸烟前服用阿司匹林能防止血小板聚集率下降。
儿茶酚胺水平增加血小板聚集增加
体外血小板对肾上腺素的敏感性表明儿茶酚胺引起的血小板活化和急性冠脉综合征之间存在联系[Larsson PT et al，Norepinephrine-induced human platelet activation in vivo is only partlycounteracted by aspirin.Circulation，1994；89：1951-1957]。40个急性心肌梗死患者随机分为华法林组和阿司匹林组。踏车试验前后取血，比较两组的基线特征，运动时间和最大心率。在基线时华法林组比阿司匹林组血小板聚集率明显降低，说明阿司匹林有抗血小板聚集的作用。运动时两组的血小板聚集率均降低，表明血小板聚集能力增加。其原因可能是去甲肾上腺素水平增加导致血小板活化。
血小板对胶原的敏感性增加
胶原是生理性的重要的血小板聚集的激动剂。两个试验研究阿司匹林应答和胶原之间的关系。一个试验(n＝8健康男性)服用阿司匹林324mg/kg前，服药2小时后测量出血时间，区分阿司匹林应答者和无应答者。8个人中7个参与了第二个试验，给予胶原0.15-4μg/ml确定阿司匹林应答者和无应答者血小板对胶原的敏感性。第一个试验8个患者中，5个阿司匹林应答者，3个无应答者。阿司匹林应答者和无应答者服药前出血时间无差别[(408±121)和(330±30)秒，P＞0.05]，服药后有明显差别[(720±225)和(330±52)秒]。第二个试验7个患者中，4个阿司匹林应答者，3个无应答者。阿司匹林应答者和无应答者服药前出血时间无差别[(405±52)和(357±31)秒，P＞0.05]，服药后有明显差别[(623±189)和(345±54)秒][Kawasaki T，el at.Incresed platelet sensitivity to cllagen in individuals resistant to low aspirin.Stroke，2000；31：591-595]。
环氧化酶-2(COX-2)(p900)
Cox是前列腺素合成的限速酶。Cox-1在大多数细胞和组织中表达。Cox-2的mRNA和蛋白质正常情况下在大多数组织中不能检测到。最近Webr等[Weber AA，et al.Cyclooxygenase-2 in human platelet as a possible factor in aspirin resistance.Lancet，1993；353：900]报道Cox-2的蛋白质和mRNA在健康人的循环血小板中表达，这可能是阿司匹林抵抗的一个原因。
药物相互作用
阿司匹林和其他非甾体类消炎药(NSAIDS)的相互作用能够削弱阿司匹林对血小板的作用。阿司匹林对丝氨酸残基的乙酰化作用，需要首先与赖氨酸-120结合，赖氨酸-120是所有NSAIDS共同作用的位点。NSAIDS对赖氨酸-120的亲和力较强，从而阻止了阿司匹林对血小板Cox-1的抑制作用。
以上阐述了阿司匹林抵抗的可能机制。明确血小板活化机制和可逆的危险因素，有助于减少阿司匹林抵抗的发生，改善患者的预后。
阿司匹林抵抗是指服用阿司匹林后不能有效阻止血栓素A2的合成，即阿司匹林失去了对心脑血管系统的保护作用，这种现象被称之为阿司匹林抵抗。对大多数患者来说，阿司匹林能使心血管危险降低25％，但是阿司匹林抵抗的患者应用阿司匹林治疗心血管疾病，不能预防心血管事件的发生，反而会增加心梗和卒中的发生率，这些发现限制阿司匹林的使用。因此，这些心血管疾病在本发明当中称之为阿司匹林抵抗性心血管疾病，特别是指使用阿司匹林治疗无效的冠心病、心绞痛。本发明将对阿司匹林抵抗性心血管疾病具有治疗作用的药物称之为抗阿司匹林抵抗的药物，这种治疗作用称之为抗阿司匹林抵抗作用。
目前，对于治疗阿司匹林抵抗的报道还不是很多。Yusuf S等[Effects of pretreatment withclopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneouscoronary intervention：the PCI-CURE study.Lancet，2001]报道了在阿司匹林治疗的基础上加用氯毗格雷能减少急性冠脉综合征患者包括经皮冠状动脉介入治疗的患者早期和长期的严重心血管事件的发生率。
中药理血药，特别是活血化瘀类药物是历代医家所常用的药物，本类药物具有活血调经、破血消癥、化瘀止痛、消肿生肌的功效，现代药理学证实，理血药具有扩展冠状动脉、增加冠脉流量，降低心肌耗氧，降低外周血管阻力，抑制血小板聚集，改善微循环，抑制血栓形成，增强纤维蛋白溶解活性，抗凝血系统，改善微循环，降压，缓解平滑肌痉挛等作用。理血药中的川芎、丹参、益母草、桃仁、红花、水蛭等的临床作用不断的拓展，特别是丹参的研究尤为突出。
经过长期的临床研究发现，中医认为冠心病的病因病理多由于“阴阳失调、气机逆乱导致心血瘀滞、心脉痹阻、不通则痛”。根据上述原则，有人选取了黄芪，丹参，三七，降香制成制剂，该制剂具有活血化瘀之功效，用于冠心病症引起的心绞痛症。由于其疗效确切，不良反应少，是临床治疗冠心病、胸闷、心绞痛的常用中成药。目前对该制剂的研究主要集中在冠心病症引起的心绞痛症的研究上，有关该制剂治疗阿司匹林抵抗作用尚未见报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种药物组合物在制备抗阿司匹林抵抗的药物中的应用。
下述的本发明药物组分组成、用量都有较好的抗阿司匹林低抗的疗效：黄芪22.2％～66.8％，丹参11.6％～33.4％，三七2.5％～13.5％，降香14.5％～44.3％。；优选的各组分用量为黄芪30.8％～57.2％，丹参15.4％～28.6％，三七3.5％～6.5％，降香20.6％～38.2％；最佳的各组分用量为黄芪44.7％，丹参26.7％，三七6.3％，降香22.3％；最佳的各组分用量为黄芪42.2％，丹参23.8％，三七4.5％，降香30.5％。
本发明药物可以制成滴丸、颗粒剂、胶囊、片剂、冲剂、散剂、口服液制剂形式。
本发明药物有效成分的制备可以采用以下方法：水提法、水提醇沉法、萃取法、浸渍法、渗漉法、回流提取法、连续回流提取法、大孔树脂吸附法制备。例如，可将这些原料药研成粉末混合均匀制成散剂冲服；也可以将这些药物一起水煎，然后浓缩水煎液，制成口服液；但是为了使该药物各原料药更好地发挥药效，优选对原料采用如下工艺提取，但是这不能限制本发明的保护范围。
(1)按重量百分比称量出下列原料：黄芪22.2％～66.8％，丹参11.6％～33.4％，三七2.5％～13.5％，降香14.5％～44.3％；
(2)取经粉碎的丹参、三七，用水煎煮，过滤，滤液浓缩后醇沉，从上清液中回收乙醇，浓缩成浸膏，即丹参三七浸膏；
(3)另取经粉碎的黄芪，用水煎煮、过滤，滤液浓缩后醇沉，上清液浓缩后再醇沉，从上清液中回收乙醇，浓缩成浸膏，即黄芪浸膏；
(4)再取降香，加水，回流提取，收集挥发油；
(5)取上述丹参三七浸膏、黄芪浸膏及挥发油和适当辅料混和均匀后，制成本发明的中药制剂。
以上组成在生产时可按照相应的比例增大或减少，如大规模生产可以以公斤或以吨为单位，小规模生产也可以以克为单位，重量可以增大或减小，但各组成之间的生药材料重量配比比例不变。
为了更好地理解本发明的实质，下面通过临床观察本药物组合物在抗“阿司匹林抵抗”的试验结果，说明其在制药领域中的新用途。
本发明采用目前常用的对阿司匹林抵抗的研究方法，通过测定血小板聚集率，判断患者在服用本发明药物后是否具有降低阿司匹林抵抗的作用，本发明通过临床研究观察，证明了本发明药物在制备抗阿司匹林抵抗的药物中的应用，本发明药物具有抗阿司匹林抵抗的作用，为了更好地理解本发明，下面用本发明药物的临床试验结果说明其在制药领域中的新用途，为方便叙述，以下将本发明药物称为芪参益气滴丸。
实验例 芪参益气滴丸(按实施例一方法制备)减少阿司匹林抵抗作用实验
一、材料与方法：
(一)入选标准
1.连续服用小剂量阿司匹林超过2周的患者
2.应用美国CHRON-LOG AGGREGOMETER 540VS检测其花生四烯酸诱导的血小板最大聚集率大于30％的患者
同时符合上述两条的患者可入选
3.血小板聚集率检测方法：由美国引进的型号为CHRONO-LOG540VS血小板聚集测试仪，采用光学法检测血小板聚集率。
4.血小板聚集率测定所用试剂：检定试剂化生四稀酸由CHRONO-LOG公司提供，操作严格按说明书进行。
(二)排除标准：
1.血液系统疾病尤其是出血性疾病；
2.癌症
3.慢性阻塞性肺疾病
符合其一者即被排除
(三)分组：
我们对对昆明、成都、沈阳三省市部队干休所的老干部共598人进行阿司匹林抵抗的筛选，其中39人为阿司匹林抵抗患者，阿司匹林抵抗发生率为6.5％。对这39人进行筛选，舍弃不符合参加本试验标准的人，共筛选出23人进行试验，这23人在继续使用阿司匹林的同时还服用本发明药物芪参益气滴丸(简称芪参益气滴丸组)，第四个月复查。在石家庄干休所筛选共528人，其中78人为阿司匹林抵抗患者，阿司匹林抵抗发生率为14.8％，对这78人进行筛选，舍弃不符合参加本试验标准的人，共筛选出52人进行试验，这52人在继续使用阿司匹林的同时还服用复方丹参滴丸(简称复方丹参滴丸组)；试验结束后对芪参益气滴丸组与复方丹参滴丸组进行比较)，治疗2周后再次测定血小板最大聚集率。
芪参益气滴丸组：随机选择23名阿司匹林抵抗患者，继续使用阿司匹林，同时加用2周芪参益气滴丸30粒/日，2周。
复方丹参滴丸组：随机选择52名阿司匹林抵抗患者，继续使用阿司匹林，同时加用2周芪参益气滴丸30粒/日，2周。
二.疗效判定标准
显效：血小板最大聚集率小于30％(效果等同于正常阿司匹林效果)
有效：血小板最大聚集率大于30％，但低于80％(血小板活化值在正常范围内，但低于阿司匹林正常抑制效果)
无效：治疗前后最大聚集率变化范围在±10％
升高：治疗前后最大聚集率变化大于10％
有效率＝(显效人数+有效人数)/总人数
三、统计学方法：
对用药前后两种药物对血小板聚集率影响幅度的比较采用t-检验，对阿司匹林抵抗率的比较采用卡方检验。
四、试验结果：
芪参益气滴丸与复方丹参滴丸对阿司匹林抵抗均有显著疗效，见表1、表2、表5、表6。两种药物的疗效无显著差异，见表3、表4、表7。
表1：复方丹参滴丸组用药前后比较
t-检验：双样本等方差假设
| 变量1 | 变量2 | |
| 平均方差观测值合并方差假设平均差dft StatP(T＜＝t)单尾t单尾临界P(T＜＝t)双尾t双尾临界 | 69.44231544.722152648.204901028.2614152.76E-131.659935.52E-131.983494 | 28.19231751.687852 |
表2：芪参益气滴丸组用药前后比较
t-检验：成对双样本均值分析
| 变量1 | 变量2 | |
| 平均方差观测值泊松相关系数假设平均差dft StatP(T＜＝t)单尾t单尾临界P(T＜＝t)双尾t双尾临界 | 71.91304383.5375230.0140620229.5207831.46E-091.7171442.93E-092.073875 | 21283.454523 |
表3：复方丹参滴丸组与芪参益气滴丸组用药前比较
| t-检验：双样本异方差假设 | ||
| 变量1 | 变量2 | |
| 平均 | 69.44231 | 71.91304 |
| 方差 | 544.7221 | 383.5375 |
| 观测值 | 52 | 23 |
| 假设平均差 | 0 | |
| df | 50 | |
| t Stat | -0.47417 | |
| P(T＜＝t)单尾 | 0.318722 | |
| t单尾临界 | 1.675905 | |
| P(T＜＝t)双尾 | 0.637443 | |
| t双尾临界 | 2.00856 | |
表4：复方丹参滴丸组与芪参益气滴丸组用药后比较
| t-检验：双样本异方差假设 | ||
| 变量1 | 变量2 | |
| 平均 | 28.19231 | 21 |
| 方差 | 751.6878 | 283.4545 |
| 观测值 | 52 | 23 |
| 假设平均差 | 0 | |
| df | 65 | |
| t Stat | 1.389843 | |
| P(T＜＝t)单尾 | 0.084659 | |
| t单尾临界 | 1.668636 | |
| P(T＜＝t)双尾 | 0.169318 | |
| t双尾临界 | 1.997137 | |
表5四格表X2检验(复丹参滴丸组用药前后)
| 组别 | 例数 | 阳性 | ％ | 阴性 | ％ |
| 前后 | 5252104 | 521062 | 10019.23077 | 04242 | 080.7692380.76923 |
X2＝67.13671 P＝2.53E-16 差异明显
表6四格表X2检验(参芪益气滴丸组用药前后)
| 组别 | 例数 | 阳性 | ％ | 阴性 | ％ |
| 前后 | 232346 | 23427 | 10017.3913 | 01919 | 082.608782.6087 |
X2＝29.05263 P＝7.04E-08 差异明显
表7四格表X2检验(复丹丹参滴丸与参芪益气滴丸组用药后)
| 组别 | 例数 | 阳性 | ％ | 阴性 | ％ |
| 治疗组1治疗组2 | 522375 | 10414 | 19.2307717.3913 | 421961 | 80.7692382.6087163.3779 |
X2＝0.017642 P＝0.894335 无差异
讨论：芪参益气滴丸抗阿司匹林抵抗疗效显著(见表2、表6)，由用药前(均值)的71.9降为21，显效率为82.6％；复方丹参滴丸组由用药前(均值)的69.4降为28.2，显效率为80.8％。
对阿司匹林抵抗者，同时使用阿司匹林和芪参益气滴丸治疗能明显降低血小板聚集率，结果说明对单独使用阿司匹林治疗无效的心血管病患者，芪参益气滴丸与阿司匹林合用具有良好的抗阿司匹林抵抗作用；同时使用阿司匹林和复方丹参滴丸治疗也能明显减低血小板聚集率，但效果不如芪参益气滴丸与阿司匹林合用。
本发明药物是通过以下实施例制备而成，以下具体实施例是对本发明的解释，并不能限制本发明。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做一步说明，下述各实施例仅用于说明本发明而并非对本发明的限制。
实施例一
取黄芪86.5g(65.6％)、丹参21.3g(16.1％)、三七3.5g(2.7％)、降香20.6g(15.6％)、辅料聚乙二醇-6000 30g；将经粉碎的丹参、三七，水煎煮2次，每次加7倍量水，每次2小时，合并煎煮液，滤过，滤液浓缩至900ml，加入95％乙醇，使醇浓度达到70％，静置12～24小时，滤过，回收乙醇，浓缩成相对密度为1.32～1.38(50～60℃)的浸膏；
将经粉碎的黄芪，加水煎煮2次，每次加6倍量水，依次提取2小时、1小时，合并滤液，浓缩至1500ml左右时，加95％乙醇使醇浓度为60％，静置12～24小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至400ml左右时，加95％乙醇使醇浓度为80％，静置12～24小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩成相对密度为1.32～1.38(50～60℃)的浸膏；取降香，加5倍量水，回流提取5小时，收集挥发油；取上述丹参三七浸膏、黄芪浸膏及浸膏总重量2.5倍的聚乙二醇-6000，水浴溶化，化匀后，加入降香挥发油，混匀，即制成本发明的中药制剂。若要制成滴丸，可将上述制剂移至滴丸机中，保温75～85℃，制成1000粒滴丸。
实施例二
取黄芪40.6g(30.0％)、丹参44.8g(33.1％)、三七11.2g(8.3％)、降香38.6g(28.6％)，按常规片剂制备方法制成本发明的中药制剂。
实施例三
取黄芪77.3g(57.1％)、丹参22.8g(16.8％)、三七4.8g(3.6％)、降香30.5g(22.5％)、辅料聚乙二醇-6000 28g。按实施例1的制备工艺制成本发明的中药制剂。
实施例四
取黄芪42.3g(31.0％)、丹参39.2g(28.7％)、三七8.2g(6.0％)、降香46.8g(34.3％)、辅料聚乙二醇-6000 25g。按实施例1的制备工艺制成本发明的中药制剂。
实施例五
取黄芪65.2g(44.7％)、丹参38.9g(26.7％)、三七9.3g(6.3％)、降香32.5g(22.3％)、辅料聚乙二醇-6000 40g。按实施例1的制备工艺制成本发明的中药制剂。
实施例六
取黄芪56.2g(42.2％)、丹参32.5g(23.8％)、三七6.2g(4.5％)、降香41.6g(30.5％)、辅料聚乙二醇-6000 22g。按实施例1的制备工艺制成本发明的中药制剂。
实施例七
取黄芪36.5g(31.3％)、丹参32.4g(27.7％)、三七6.2g(5.3％)、降香41.7g(35.7％)、辅料聚乙二醇-600022g。按实施例1的制备工艺制成本发明的中药制剂。
实施例八
取黄芪65.6g(44.5％)、丹参25.8g(17.5％)、三七9.5g(6.5％)、降香46.4g(31.5％)，按常规颗粒剂制备方法制成本发明的中药制剂。
实施例九
取黄芪35.5g(22.9％)、丹参50.8g(32.8％)、三七16.3g(10.5％)、降香52.3g(33.8％)、辅料聚乙二醇-6000 35g。按实施例1的制备工艺制成本发明的中药制剂。
Claims (10)
1、一种药物组合物在制备抗阿司匹林低抗的药物中的应用，其中该组合物的组成包括：黄芪22.2％～66.8％，丹参11.6％～33.4％，三七2.5％～13.5％，降香14.5％～44.3％。
2、如权利要求1所述的应用，其中该组合物的组成包括：黄芪30.8％～57.2％，丹参15.4％～28.6％，三七3.5％～6.5％，降香20.6％～38.2％。
3、如权利要求2所述的应用，其中该组合物的组成包括：黄芪44.7％，丹参26.7％，三七6.3％，降香22.3％。
4、如权利要求3所述的应用，其中该组合物的组成包括：黄芪42.2％，丹参23.8％，三七4.5％，降香30.5％。
5、如权利要求1所述的应用，其特征在于所述的药物组合物是由下述方法制备的：
(1)按重量百分比称量出下列原料：黄芪22.2％～66.8％，丹参11.6％～33.4％，三七2.5％～13.5％，降香14.5％～44.3％；
(2)取经粉碎的丹参、三七，用水煎煮，过滤，滤液浓缩后醇沉，从上清液中回收乙醇，浓缩成浸膏，即丹参三七浸膏；
(3)另取经粉碎的黄芪，用水煎煮、过滤，滤液浓缩后醇沉，上清液浓缩后再醇沉，从上清液中回收乙醇，浓缩成浸膏，即黄芪浸膏；
(4)再取降香，加水，回流提取，收集挥发油；
(5)取上述丹参三七浸膏、黄芪浸膏及挥发油和适当辅料混和均匀后，制成本发明的中药制剂。
6、如权利要求5中所述的应用，其特征在于所述的组合物为滴丸、颗粒剂、胶囊、片剂、冲剂、散剂、口服液制剂形式的一种。
7、如权利要求6所述的应用，其特征在于所述药物组合物为滴丸剂。
8、如权利要求1～4中任何一项所述的应用，其特征在于该药物组合物在制备治疗阿司匹林抵抗性心脑血管疾病的药物中的应用。
9、如权利要求8所述的应用，其特征在于所说的阿司匹林抵抗性心脑血管疾病是指使用阿司匹林治疗无效的心脑血管疾病。
10、如权利要求9所述的应用，其特征在于所述的阿司匹林抵抗性心脑血管疾病是指使用阿司匹林治疗无效的冠心病、心绞痛。
Priority Applications (1)
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