CN1714833A - 一种药物在制备治疗阿司匹林抵抗药物中的应用 - Google Patents
一种药物在制备治疗阿司匹林抵抗药物中的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1714833A CN1714833A CN 200410019842 CN200410019842A CN1714833A CN 1714833 A CN1714833 A CN 1714833A CN 200410019842 CN200410019842 CN 200410019842 CN 200410019842 A CN200410019842 A CN 200410019842A CN 1714833 A CN1714833 A CN 1714833A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- aspirin
- starch
- application
- radix
- medicine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 48
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 title claims description 60
- 235000003143 Panax notoginseng Nutrition 0.000 claims abstract description 22
- 241000180649 Panax notoginseng Species 0.000 claims abstract description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 13
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 28
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 28
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 28
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 19
- 241000921449 Rhodobryum roseum Species 0.000 claims description 17
- 241000218176 Corydalis Species 0.000 claims description 15
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 14
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 14
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 14
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 12
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 11
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 claims description 11
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims description 10
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 8
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 claims description 7
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 7
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 claims description 6
- -1 electuary Substances 0.000 claims description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims 1
- 208000025870 aspirin resistance Diseases 0.000 abstract description 28
- 238000012360 testing method Methods 0.000 abstract description 8
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 abstract description 3
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 241000132521 Erigeron Species 0.000 abstract 1
- 240000001341 Reynoutria japonica Species 0.000 abstract 1
- 235000018167 Reynoutria japonica Nutrition 0.000 abstract 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 abstract 1
- 240000007164 Salvia officinalis Species 0.000 abstract 1
- 235000005412 red sage Nutrition 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- WTPPRJKFRFIQKT-UHFFFAOYSA-N 1,6-dimethyl-8,9-dihydronaphtho[1,2-g][1]benzofuran-10,11-dione;1-methyl-6-methylidene-8,9-dihydro-7h-naphtho[1,2-g][1]benzofuran-10,11-dione Chemical compound O=C1C(=O)C2=C3CCCC(=C)C3=CC=C2C2=C1C(C)=CO2.O=C1C(=O)C2=C3CCC=C(C)C3=CC=C2C2=C1C(C)=CO2 WTPPRJKFRFIQKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 244000132619 red sage Species 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- 238000011160 research Methods 0.000 description 8
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 7
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 6
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 6
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 6
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 6
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 5
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 5
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 5
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 4
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 4
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 4
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 230000010118 platelet activation Effects 0.000 description 4
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 4
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 4
- XNRNNGPBEPRNAR-JQBLCGNGSA-N thromboxane B2 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1OC(O)C[C@H](O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XNRNNGPBEPRNAR-JQBLCGNGSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 3
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 3
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 3
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 3
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 description 2
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150071146 COX2 gene Proteins 0.000 description 2
- 101100496968 Caenorhabditis elegans ctc-1 gene Proteins 0.000 description 2
- 101100114534 Caenorhabditis elegans ctc-2 gene Proteins 0.000 description 2
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 2
- 206010021703 Indifference Diseases 0.000 description 2
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 2
- 101100221647 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) cox-1 gene Proteins 0.000 description 2
- 101150062589 PTGS1 gene Proteins 0.000 description 2
- 101150000187 PTGS2 gene Proteins 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 230000000274 adsorptive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 2
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 238000013172 carotid endarterectomy Methods 0.000 description 2
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 2
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 2
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000012567 medical material Substances 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- 238000013146 percutaneous coronary intervention Methods 0.000 description 2
- 230000003405 preventing effect Effects 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical group OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 description 2
- 206010059245 Angiopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000010907 Cyclooxygenase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000628997 Flos Species 0.000 description 1
- 241000237903 Hirudo Species 0.000 description 1
- 101000947178 Homo sapiens Platelet basic protein Proteins 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 102100036154 Platelet basic protein Human genes 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000007718 Stable Angina Diseases 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 230000010100 anticoagulation Effects 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 229940067131 aspirin 100 mg Drugs 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001851 biosynthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000007211 cardiovascular event Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019504 cigarettes Nutrition 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 150000002066 eicosanoids Chemical class 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 210000000088 lip Anatomy 0.000 description 1
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 1
- 238000012153 long-term therapy Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 230000036284 oxygen consumption Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 238000005325 percolation Methods 0.000 description 1
- 230000036513 peripheral conductance Effects 0.000 description 1
- 238000005502 peroxidation Methods 0.000 description 1
- 230000009862 primary prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000003331 prothrombotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 230000009863 secondary prevention Effects 0.000 description 1
- 238000007560 sedimentation technique Methods 0.000 description 1
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 1
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000006441 vascular event Effects 0.000 description 1
- 238000003809 water extraction Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供了一种药物组合物的药物新用途，该组合物是由三七、回心草、灯盏细辛、紫丹参、制何首乌、延胡索、硬脂酸镁、羟丙基纤维素、聚山梨酯－淀粉、液状石蜡－淀粉等组成，通过临床试验证明，该药物组合物具有改善阿司匹林抵抗的性质，可在阿司匹林抵抗性心血管疾病中应用，可以提高阿司匹林抵抗性心血管病患者的生命质量。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，具体地说，本发明涉及一种药物在制备治疗阿司匹林抵抗药物中的应用。
背景技术
阿司匹林(Aspirin)又称阿司匹林或乙酰水杨酸，应用于临床已有80多年的历史，是一种古老的解热、镇痛药。近年来随着前列腺素研究的深入，对阿司匹林又有了新的认识：临床上除了传统上用于解热、镇痛、抗炎外，还用于抗血小板聚集等。临床试验表明阿司匹林是心脑血管疾病高危患者一级预防有效的抗血小板药物，对心肌梗死和缺血性血管事件的二级预防也有效。
但是目前在临床上使用治疗剂量的阿司匹林，仍然有部分心脑血管疾病患者发生了冠脉血栓和中风，加大治疗剂量，不仅未能达到治疗及预防目的，而且不良反应增加，这种现象称为“阿司匹林抵抗”(Aspirin Resistance，AR)。
经过长期随访，原因如下：第一血小板被其它途径激活，不能被阿司匹林阻断[Valles J，Santos MT，Aznar J，et al.Erythrocyte Promotion of platelet reactivity decreases the effectivenessof aspirin as an antithrombotic therapeutic modality：the effect of low-dose aspirin is less thanoptimal in patients with vascular disease due to prothrombotic effects of erythrocytes on plateletreactivity.Circulation，1998；97：350-355]；第二有些患者需要比常规剂量更大的剂量才能得到最佳抗栓效果，没有证据表明阿司匹林抗栓作用与剂量相关[Patrono C.Prevention ofmyocardial infarction and stroke by aspirin：different mechanisms？Different dosage？Thromb.Res.，1998；92：S7-S12]；第三某些患者尽管应用常规剂量阿司匹林也能生成TXA2[Tayllor DW，Low-dose and high-dose acetylsalicylic acid for patients undergoing carotid endarterectomy：arandomized controlled trail；ASA and Carotid Endarterectomy(ACE)Trial Collaborators.Lancet，1999；353：2179-2184]。
研究表明，AR的发生与下列机制有关。
红细胞提高血小板反应性
血小板-红细胞相互作用影响血小板反应性，通过血小板释放反应、类花生酸类物质合成和血小板募集导致阿司匹林抵抗。红细胞引起TXA2合成增加，5-HT、β-TG和ADP释放，表明红细胞调节血小板花生酸类物质的生成[Valles J，et al.Erythrocyte metabolically enhancescollagen-induced platelet responsiveness via increased thromboxane production，adenosinediphosphate release，and recruitment.Blood，1991；78：154-162]。
花生四烯酸(PGF
2
)代谢
花生四烯酸经脂质过氧化产生一系列有生物活性的PGF2见复合物。F2-isoprostanes是血管疾病重要的新的预测因子。不稳定心绞痛、稳定性心绞痛、变异性心绞痛患者和健康人，服用阿司匹林100mg/d测量8-iso-PGF2(质脂过氧化作用的标志物)和11脱氢-TXA2(TXA2生物合成的标志物)的研究表明，不稳定心绞痛患者8-iso-PGF2尿排泄量明显高于稳定心绞痛患者和对照组；TXA2的排泄量明显高于稳定性心绞痛患者。不稳定心绞痛患者氧化剂应激增加，8-iso-PGF2增多，血小板对其他激动剂的反应增强。
吸烟刺激
吸烟是心血管疾病主要的危险因素。资料表明阿司匹林能抑制血小板聚集率降低引起的血小板聚集[Davis JW，et al.Cigarette smoking-induced enhancement of platelet function：lack ifprevention by aspirin in men with coronary artery disease.J Lab Clin Med，1982；126：637-639]。吸烟后血小板聚集率降低。不吸烟者和吸烟成瘾者吸烟前服用阿司匹林能防止血小板聚集率下降。
儿茶酚胺水平增加血小板聚集增加
体外血小板对肾上腺素的敏感性表明儿茶酚胺引起的血小板活化和急性冠脉综合征之间存在联系[Larsson PT et al，Norepinephrine-induced human platelet activation in vivo is only partlycounteracted by aspirin.Circulation，1994；89：1951-1957]。40个急性心肌梗死患者随机分为华法林组和阿司匹林组。踏车试验前后取血，比较两组的基线特征，运动时间和最大心率。在基线时华法林组比阿司匹林组血小板聚集率明显降低，说明阿司匹林有抗血小板聚集的作用。运动时两组的血小板聚集率均降低，表明血小板聚集能力增加。其原因可能是去甲肾上腺素水平增加导致血小板活化。
血小板对胶原的敏感性增加
胶原是生理性的重要的血小板聚集的激动剂。两个试验研究阿司匹林应答和胶原之间的关系。一个试验(n＝8健康男性)服用阿司匹林324mg/kg前，服药2小时后测量出血时间，区分阿司匹林应答者和无应答者。8个人中7个参与了第二个试验，给予胶原0.15-4μg/ml确定阿司匹林应答者和无应答者血小板对胶原的敏感性。第一个试验8个患者中，5个阿司匹林应答者，3个无应答者。阿司匹林应答者和无应答者服药前出血时间无差别[(408±121)和(330±30)秒，P＞0.05]，服药后有明显差别[(720±225)和(330±52)秒]。第二个试验7个患者中，4个阿司匹林应答者，3个无应答者。阿司匹林应答者和无应答者服药前出血时间无差别[(405±52)和(357±31)秒，P＞0.05]，服药后有明显差别[(623±189)和(345±54)秒][Kawasaki T，el at.Incresed platelet sensitivity to cllagen in individuals resistant to low aspirin.Stroke，2000；31：591-595]。
环氧化酶-2(COX-2)(p900)
Cox是前列腺素合成的限速酶。Cox-1在大多数细胞和组织中表达。Cox-2的mRNA和蛋白质正常情况下在大多数组织中不能检测到。最近Webr等[Weber AA，et al.Cyclooxygenase-2 in human platelet as a possible factor in aspirin resistance.Lancet，1993；353：900]报道Cox-2的蛋白质和mRNA在健康人的循环血小板中表达，这可能是阿司匹林抵抗的一个原因。
药物相互作用
阿司匹林和其他非甾体类消炎药(NSAIDS)的相互作用能够削弱阿司匹林对血小板的作用。阿司匹林对丝氨酸残基的乙酰化作用，需要首先与赖氨酸-120结合，赖氨酸-120是所有NSAIDS共同作用的位点。NSAIDS对赖氨酸-120的亲和力较强，从而阻止了阿司匹林对血小板Cox-1的抑制作用。
以上阐述了阿司匹林抵抗的可能机制。明确血小板活化机制和可逆的危险因素，有助于减少阿司匹林抵抗的发生，改善患者的预后。
阿司匹林抵抗是指服用阿司匹林后不能有效阻止血栓素A2的合成，即阿司匹林失去了对心脑血管系统的保护作用，这种现象被称之为阿司匹林抵抗。对大多数患者来说，阿司匹林能使心血管危险降低25％，但是阿司匹林抵抗的患者应用阿司匹林治疗心血管疾病，不能预防心血管事件的发生，反而会增加心梗和卒中的发生率，这些发现限制阿司匹林的使用。因此，这些心血管疾病在本发明当中称之为阿司匹林抵抗性心血管疾病，特别是指使用阿司匹林治疗无效的冠心病、心绞痛。本发明将对阿司匹林抵抗性心血管疾病具有治疗作用的药物称之为抗阿司匹林抵抗的药物，这种治疗作用称之为抗阿司匹林抵抗作用。
目前，对于治疗阿司匹林抵抗的报道还不是很多。YusufS等[Effects of pretreatment withclopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneouscoronary intervention：the PCI-CURE study.Lancet，2001]报道了在阿司匹林治疗的基础上加用氯毗格雷能减少急性冠脉综合征患者包括经皮冠状动脉介入治疗的患者早期和长期的严重心血管事件的发生率。
中药理血药，特别是活血化瘀类药物是历代医家所常用的药物，本类药物具有活血调经、破血消癥、化瘀止痛、消肿生肌的功效，现代药理学证实，理血药具有扩展冠状动脉、增加冠脉流量，降低心肌耗氧，降低外周血管阻力，抑制血小板聚集，改善微循环，抑制血栓形成，增强纤维蛋白溶解活性，抗凝血系统，改善微循环，降压，缓解平滑肌痉挛等作用。而理血药中的川芎、丹参、益母草、桃仁、红花、水蛭等的临床作用不断的拓展。
经过长期的临床研究发现，中医认为冠心病的病因病理多由于“阴阳失调、气机逆乱导致心血瘀滞、心脉痹阻、不通则痛”。根据上述原则，有人选取了三七、回心草、灯盏细辛、紫丹参、制何首乌、延胡索等原料与辅料制成制剂，该制剂具有活血化瘀，通络止痛之功效。用于瘀血阻滞所致冠心病、心绞痛等症。由于其疗效确切，不良反应少，是临床治疗冠心病、心绞痛的常用中成药。目前由三七、回心草、灯盏细辛、紫丹参、制何首乌、延胡索、硬脂酸镁、羟丙基纤维素、聚山梨酯-淀粉、液状石蜡-淀粉等制成的制剂的研究主要集中在胸痹引起的心痛，心悸，胸闷，乏力以及轻度的冠心病、胸闷心绞痛等症的研究上，有该制剂治疗阿司匹林抵抗作用尚未见报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种药物在制备抗阿司匹林抵抗的药物中的应用。
下述的本发明药物组分组成、用量都有较好的抗阿司匹林低抗的疗效：三七、回心草、灯盏细辛、紫丹参、制何首乌、延胡索、硬脂酸镁、羟丙基纤维素、聚山梨酯-淀粉、液状石蜡-淀粉；优选的各组分用量为三七600～2000g、回心草200～700g、灯盏细辛500～1000g、紫丹参300～800g、制何首乌250～750g、延胡索250～750g、硬脂酸镁1～5g、羟丙基纤维素10～30g、聚山梨酯80-淀粉(1∶20)4～12g、液状石蜡-淀粉(1∶20)8～24g；进一步优选的各组分用量为三七1000～1500g、回心草350～550g、灯盏细辛650～900g、紫丹参450～700g、制何首乌400～600g、延胡索350～550g、硬脂酸镁2.0～3.0g、羟丙基纤维素15～25g、聚山梨酯80-淀粉(1∶20)6～10g、液状石蜡-淀粉(1∶20)12～20g；最佳的各组分用量为三七1250g、回心草417g、灯盏细辛750g、紫丹参550g、制何首乌500g、延胡索417g、硬脂酸镁2.5g、羟丙基纤维素20g、聚山梨酯80-淀粉(1∶20)8g、液状石蜡-淀粉(1∶20)16g。
本发明药物有效成分的制备可以采用以下方法：水提法、水提醇沉法、萃取法、浸渍法、渗漉法、回流提取法、连续回流提取法、大孔树脂吸附法制备。例如，可将这些原料药研成粉末混合均匀制成散剂冲服；也可以将这些药物一起水煎，然后浓缩水煎液，制成口服液；但是为了使该药物各原料药更好地发挥药效，优选对原料采用如下工艺提取，但是这不能限制本发明的保护范围。
取三七1250g、回心草417g、灯盏细辛750g、紫丹参550g、制何首乌500g、延胡索417g、硬脂酸镁2.5g、羟丙基纤维素20g、聚山梨酯80-淀粉(1∶20)8g、液状石蜡-淀粉(1∶20)16g备用；
以上六味药材，三七粉碎成粗粉，以6倍量80％乙醇回流提取二次，每次2小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至无醇味，加水至2500ml，药液通过处理好的大孔吸附树脂柱，水洗至流出液淡黄色并对菲林试剂呈阴性反应，用稀乙醇洗脱，收集洗脱液，减压浓缩回收乙醇，浓缩，真空干燥，得三七浸膏，备用；灯盏细辛用10倍量和6倍量80％乙醇分别回流提取1.5小时和1小时，滤过，合并滤液，减压回收乙醇，浓缩，真空干燥，得灯盏细辛浸膏，备用；其余回心草等四味药材加10倍量乙醇回流提取三次，每次1小时，滤过，合并滤液，减压回收乙醇，浓缩，真空干燥后与上述三七浸膏、灯盏细辛浸膏合并，粉碎，过筛，加入上述辅料，混匀，制成颗粒，干燥，装入胶囊，即得。
本发明药物还可以制成颗粒剂、片剂、冲剂、散剂、口服液、滴丸制剂形式。
以上组成在生产时可按照相应的比例增大或减少，如大规模生产可以以公斤或以吨为单位，小规模生产也可以以克为单位，重量可以增大或减小，但各组成之间的生药材料重量配比比例不变。
为了更好地理解本发明的实质，下面通过临床观察本药物组合物在抗“阿司匹林抵抗”的试验结果，说明其在制药领域中的新用途。
本发明采用目前常用的对阿司匹林抵抗的研究方法，应用免疫酶标法测定患者提供尿样本，用来分析11-脱氢血栓素B2(TXB2)水平的变化，判断患者在服用本发明药物后是否具有降低阿司匹林抵抗的作用，本发明通过临床研究观察，证明了本发明药物在制备抗阿司匹林抵抗的药物中的应用，本发明药物具有抗阿司匹林抵抗的作用，为了更好地理解本发明，下面用本发明药物(以下成为丹参益心胶囊)的临床试验结果说明其在制药领域中的新用途。
实验例1 丹参益心胶囊减少阿司匹林抵抗作用实验
本研究采用回顾性方法：正常值参照澳大利亚关于阿司匹林抵抗研究结果
一般资料
本组90例病人选自门诊病人，并且是经实验测定具有阿司匹林抵抗倾向的心血管疾病患者。其中男性55人，女性35人。年龄70岁～85岁，平均年龄77岁。服阿司匹林者30人；服用丹参益心胶囊3人；合用者30人(全部病人至采样之日，至少已连续服药半年以上)。
材料与方法
所采尿样为第一次晨尿中段，取后立即投入液氮中，后保存于-86℃低温冰箱中备用。应用免疫酶标法检测11-脱氢TXB2，试剂盒采用Cayman Chemical公司产品，全部实验在天士力研究院生物所完成，病人分组状况对实验室人员及后期数据统计人员实行双盲。
结果
如表1所示。
表1.各组病人尿值11-脱氢TXB2(ng/mmol)X±SD
| 阿司匹林(n＝30例) | 丹参益心胶囊(n＝30例) | 阿司匹林与丹参益心胶囊合用(n＝30例) |
| 尿值11-脱氢TXB2(ng/mmol) | 尿值11-脱氢TXB2(ng/mmol) | 尿值11-脱氢TXB2(ng/mmol) |
| 25.10±9.98 | 21.42±9.25 | 20.12±9.20 |
结论：丹参益心胶囊与阿司匹林合用组与阿司匹林单独使用组组间尿中TXB2排泄量之间有明显统计学差异，p＜0.05；丹参益心胶囊组与阿司匹林组组间尿中TXB2排泄量之间无明显统计学差异，p＞0.05；丹参益心胶囊组与丹参益心胶囊合用阿司匹林组组间尿中TXB2排泄量之间无明显统计学差异，p＞0.05。
该实验结果证明，丹参益心胶囊合用阿司匹林可使尿中的TXB2排泄量减少，即在体内可阻断血栓素A2(TXA2)的形成，减少血小板的黏附和凝血，从而抑制血小板聚集，减少动脉硬化、心肌梗塞的发生，结果说明丹参益心胶囊合用阿司匹林具有抗阿司匹林抵抗作用，对阿司匹林无效的心血管病患者，丹参益心胶囊依然有改善生命指标的作用。该药物是否通过其它作用机制减少阿司匹林抵抗，尚需进一步研究。
本发明药物是通过以下实施例制备而成，以下具体实施例是对本发明的解释，并不能限制本发明。
具体实施方式
实施例1：丹参益心胶囊的制备方法
1.取三七1250g、回心草417g、灯盏细辛750g、紫丹参550g、制何首乌500g、延胡索417g、硬脂酸镁2.5g、羟丙基纤维素20g、聚山梨酯80-淀粉(1∶20)8g、液状石蜡-淀粉(1∶20)16g备用；
2.以上六味药材，三七粉碎成粗粉，以6倍量80％乙醇回流提取二次，每次2小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至无醇味，加水至2500ml，药液通过处理好的大孔吸附树脂柱，水洗至流出液淡黄色并对菲林试剂呈阴性反应，用稀乙醇洗脱，收集洗脱液，减压浓缩回收乙醇，浓缩，真空干燥，得三七浸膏，备用；灯盏细辛用10倍量和6倍量80％乙醇分别回流提取1.5小时和1小时，滤过，合并滤液，减压回收乙醇，浓缩，真空干燥，得灯盏细辛浸膏，备用；其余回心草等四味药材加10倍量乙醇回流提取三次，每次1小时，滤过，合并滤液，减压回收乙醇，浓缩，真空干燥后与上述三七浸膏、灯盏细辛浸膏合并，粉碎，过筛，加入上述辅料，混匀，制成颗粒，干燥，装入胶囊，即得。
实施例2：丹参益心胶囊的制备方法
取三七600g、回心草200g、灯盏细辛500g、紫丹参300g、制何首乌250g、延胡索250g、硬脂酸镁1g、羟丙基纤维素12g、聚山梨酯80-淀粉(1∶20)6g、液状石蜡-淀粉(1∶20)15g；
按实施例1制备方法制成颗粒，装入胶囊，即得。
实施例3：丹参益心片的制备方法
三七2000g、回心草700g、灯盏细辛1000g、紫丹参300g、制何首乌250g、延胡索750g、硬脂酸镁5g、羟丙基纤维素30g、聚山梨酯80-淀粉(1∶20)12g、液状石蜡-淀粉(1∶20)24g；
按实施例1制备方法制成颗粒，压片，制成片剂，包糖衣或肠溶衣，即得。
实施例4：丹参益心颗粒的制备方法
三七1500g、回心草350g、灯盏细辛900g、紫丹参450g、制何首乌600g、延胡索350g、硬脂酸镁2.0g、羟丙基纤维素25g、聚山梨酯80-淀粉(1∶20)6g、液状石蜡-淀粉(1∶20)20g；
按实施例1制备方法制成颗粒，即得。
Claims (8)
1、一种药物组合物在制备抗阿司匹林低抗的药物中的应用，其特征在于所述的组合物包括三七、回心草、灯盏细辛、紫丹参、制何首乌、延胡索、硬脂酸镁、羟丙基纤维素、聚山梨酯-淀粉、液状石蜡-淀粉。
2、如权利要求1所述的应用，其特征在于所述的组合物包括：三七600～2000g、回心草200～700g、灯盏细辛500～1000g、紫丹参300～800g、制何首乌250～750g、延胡索250～750g、硬脂酸镁1～5g、羟丙基纤维素10～30g、聚山梨酯80-淀粉(1∶20)4～12g、液状石蜡-淀粉(1∶20)8～24g。
3、如权利要求1所述的应用，其特征在于所述的组合物包括：三七1000～1500g、回心草350～550g、灯盏细辛650～900g、紫丹参450～700g、制何首乌400～600g、延胡索350～550g、硬脂酸镁2.0～3.0g、羟丙基纤维素15～25g、聚山梨酯80-淀粉(1∶20)6～10g、液状石蜡-淀粉(1∶20)12～20g。
4、如权利要求1所述的应用，其特征在于所述的组合物包括：三七1250g、回心草417g、灯盏细辛750g、紫丹参550g、制何首乌500g、延胡索417g、硬脂酸镁2.5g、羟丙基纤维素20g、聚山梨酯80-淀粉(1∶20)8g、液状石蜡-淀粉(1∶20)16g。
5、如权利要求1～4中任何一项所述的应用，其特征在于所述的组合物为颗粒剂、胶囊、片剂、冲剂、散剂、口服液、滴丸制剂形式的一种。
6、如权利要求1～4中任何一项所述的应用，其特征在于该组合物在制备治疗阿司匹林抵抗性心脑血管疾病的药物中的应用。
7、如权利要求6所述的应用，其特征在于所述的阿司匹林抵抗性心脑血管疾病是指使用阿司匹林治疗无效的心脑血管疾病。
8、如权利要求6所述的应用，其特征在于所述的阿司匹林抵抗性心脑血管疾病是指使用阿司匹林治疗无效的冠心病、心绞痛。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 200410019842 CN1714833A (zh) | 2004-06-30 | 2004-06-30 | 一种药物在制备治疗阿司匹林抵抗药物中的应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 200410019842 CN1714833A (zh) | 2004-06-30 | 2004-06-30 | 一种药物在制备治疗阿司匹林抵抗药物中的应用 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1714833A true CN1714833A (zh) | 2006-01-04 |
Family
ID=35821194
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN 200410019842 Pending CN1714833A (zh) | 2004-06-30 | 2004-06-30 | 一种药物在制备治疗阿司匹林抵抗药物中的应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN1714833A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108452029A (zh) * | 2018-06-27 | 2018-08-28 | 云南特安呐制药股份有限公司 | 一种丹参益心胶囊药物及制备方法 |
-
2004
- 2004-06-30 CN CN 200410019842 patent/CN1714833A/zh active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108452029A (zh) * | 2018-06-27 | 2018-08-28 | 云南特安呐制药股份有限公司 | 一种丹参益心胶囊药物及制备方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1745768B (zh) | 一种含黄芪的药物在制备治疗阿司匹林抵抗药物中的应用 | |
| CN1714836A (zh) | 一种药物在制备治疗阿司匹林抵抗药物中的应用 | |
| CN1714833A (zh) | 一种药物在制备治疗阿司匹林抵抗药物中的应用 | |
| CN1745780A (zh) | 一种组合物在抗阿司匹林抵抗药物中的应用 | |
| CN1872296A (zh) | 一种药物组合物在制备治疗阿司匹林抵抗药物中的应用 | |
| CN1872248A (zh) | 一种含泽泻的药物在制备治疗阿司匹林抵抗药物中的应用 | |
| CN1714859A (zh) | 含有丹参的组合物在制备治疗阿司匹林抵抗药物中的应用 | |
| CN1872317A (zh) | 含丹参的药物在抗阿司匹林抵抗药物中的应用 | |
| CN1872152A (zh) | 一种含藤合欢的组合物在抗阿司匹林抵抗药物中的应用 | |
| CN1872315A (zh) | 含鸡血藤的药物在抗阿司匹林抵抗药物中的应用 | |
| CN1723993A (zh) | 一种药物在抗阿司匹林抵抗药物中的应用 | |
| CN1785299A (zh) | 一种含川芎的药物在制备治疗阿司匹林抵抗药物中的应用 | |
| CN1785323A (zh) | 一种药物在抗阿司匹林抵抗药物中的应用 | |
| CN1723994A (zh) | 一种含丹参提取物的制剂在抗阿司匹林抵抗药物中的应用 | |
| CN1714837A (zh) | 含有山楂的药物在制备治疗阿司匹林抵抗药物中的应用 | |
| CN1723975A (zh) | 一种含红花的药物在制备治疗阿司匹林抵抗药物中的应用 | |
| CN1872311A (zh) | 一种含有丹参的组合物在抗阿司匹林抵抗药物中的应用 | |
| CN1714827A (zh) | 一种药物在制备治疗阿司匹林抵抗药物中的应用 | |
| CN1714824A (zh) | 一种制剂在制备治疗阿斯匹林抵抗药物中的应用 | |
| CN1872151A (zh) | 一种药物在抗阿司匹林抵抗药物中的应用 | |
| CN1872153A (zh) | 一种含丹参的药物在抗阿司匹林抵抗药物中的应用 | |
| CN100553650C (zh) | 一种药物组合物在制备抗阿司匹林抵抗药物中的应用 | |
| CN1724047A (zh) | 含有赤芍的药物组合物在抗阿司匹林抵抗药物中的应用 | |
| CN100381135C (zh) | 一种药物组合物在制备治疗阿司匹林抵抗药物中的应用 | |
| CN1872265A (zh) | 含有川芎的药物组合物在抗阿司匹林抵抗药物中的应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |