CN1745764A - 一种含红花的注射液在抗阿司匹林抵抗药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种药物组合物的药物新用途，该组合物是由红花制成，通过临床试验证明，该药物组合物具有改善阿司匹林抵抗的性质，可在阿司匹林抵抗性心血管疾病中应用，可以提高阿司匹林抵抗性心血管病患者的生命质量。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，具体地说，本发明涉及一种含红花注射液在制备治疗阿司匹林抵抗药物中的应用。
背景技术
阿司匹林(Aspirin)又称阿司匹林或乙酰水杨酸，应用于临床已有80多年的历史，是一种古老的解热、镇痛药。近年来随着前列腺素研究的深入，对阿司匹林又有了新的认识：临床上除了传统上用于解热、镇痛、抗炎外，还用于抗血小板聚集等。临床试验表明阿司匹林是心脑血管疾病高危患者一级预防有效的抗血小板药物，对心肌梗死和缺血性血管事件的二级预防也有效。
但是目前在临床上使用治疗剂量的阿司匹林，仍然有部分心脑血管疾病患者发生了冠脉血栓和中风，加大治疗剂量，不仅未能达到治疗及预防目的，而且不良反应增加，这种现象称为“阿司匹林抵抗”(Aspirin Resistance，AR)。
经过长期随访，原因如下：第一血小板被其它途径激活，不能被阿司匹林阻断[Valles J，Santos MT，Aznar J，et al.Erythrocyte Promotion of platelet reactivity decreases the effectivenessof aspirin as an antithrombotic therapeutic modality：the effect of low-dose aspirin is less thanoptimal in patients with vascular disease due to prothrombotic effects of erythrocytes on plateletreactivity.Circulation，1998；97：350-355]；第二有些患者需要比常规剂量更大的剂量才能得到最佳抗栓效果，没有证据表明阿司匹林抗栓作用与剂量相关[Patrono C.Prevention ofmyocardial infarction and stroke by aspirin：different mechanisms？Different dosage？Thromb.Res.，1998；92：S7-S12]；第三某些患者尽管应用常规剂量阿司匹林也能生成TXA2[Tayllor DW，Low-dose and high-dose acetylsalicylic acid for patients undergoing carotid endarterectomy：arandomized controlled trail；ASA and Carotid Endarterectomy(ACE)Trial Collaborators.Lancet，1999；353：2179-2184]。
研究表明，AR的发生与下列机制有关。
红细胞提高血小板反应性
血小板-红细胞相互作用影响血小板反应性，通过血小板释放反应、类花生酸类物质合成和血小板募集导致阿司匹林抵抗。红细胞引起TXA2合成增加，5-HT、β-TG和ADP释放，表明红细胞调节血小板花生酸类物质的生成[Valles J，et al.Erythrocyte metabolically enhancescollagen-induced platelet responsiveness via increased thromboxane production，adenosinediphosphate release，and recruitment.Blood，1991；78：154-162]。
花生四烯酸(PGF
2
)代谢
花生四烯酸经脂质过氧化产生一系列有生物活性的PGF2见复合物。F2-isoprostanes是血管疾病重要的新的预测因子。不稳定心绞痛、稳定性心绞痛、变异性心绞痛患者和健康人，服用阿司匹林100mg/d测量8-iso-PGF2(质脂过氧化作用的标志物)和11脱氢-TXA2(TXA2生物合成的标志物)的研究表明，不稳定心绞痛患者8-iso-PGF2尿排泄量明显高于稳定心绞痛患者和对照组；TXA2的排泄量明显高于稳定性心绞痛患者。不稳定心绞痛患者氧化剂应激增加，8-iso-PGF2增多，血小板对其他激动剂的反应增强。
吸烟刺激
吸烟是心血管疾病主要的危险因素。资料表明阿司匹林能抑制血小板聚集率降低引起的血小板聚集[Davis JW，et al.Cigarette smoking-induced enhancement of platelet function：lack ifprevention by aspirin in men with coronary artery disease.J Lab Clin Med，1982；126：637-639]。吸烟后血小板聚集率降低。不吸烟者和吸烟成瘾者吸烟前服用阿司匹林能防止血小板聚集率下降。
儿茶酚胺水平增加血小板聚集增加
体外血小板对肾上腺素的敏感性表明儿茶酚胺引起的血小板活化和急性冠脉综合征之间存在联系[Larsson PT et al，Norepinephrine-induced human platelet activation in vivo is only partlycounteracted by aspirin.Circulation，1994；89：1951-1957]。40个急性心肌梗死患者随机分为华法林组和阿司匹林组。踏车试验前后取血，比较两组的基线特征，运动时间和最大心率。在基线时华法林组比阿司匹林组血小板聚集率明显降低，说明阿司匹林有抗血小板聚集的作用。运动时两组的血小板聚集率均降低，表明血小板聚集能力增加。其原因可能是去甲肾上腺素水平增加导致血小板活化。
血小板对胶原的敏感性增加
胶原是生理性的重要的血小板聚集的激动剂。两个试验研究阿司匹林应答和胶原之间的关系。一个试验(n＝8健康男性)服用阿司匹林324mg/kg前，服药2小时后测量出血时间，区分阿司匹林应答者和无应答者。8个人中7个参与了第二个试验，给予胶原0.15-4μg/ml确定阿司匹林应答者和无应答者血小板对胶原的敏感性。第一个试验8个患者中，5个阿司匹林应答者，3个无应答者。阿司匹林应答者和无应答者服药前出血时间无差别[(408±121)和(330±30)秒，P＞0.05]，服药后有明显差别[(720±225)和(330±52)秒]。第二个试验7个患者中，4个阿司匹林应答者，3个无应答者。阿司匹林应答者和无应答者服药前出血时间无差别[(405±52)和(357±31)秒，P＞0.05]，服药后有明显差别[(623±189)和(345±54)秒][Kawasaki T，el at.Incresed platelet sensitivity to cllagen in individuals resistant to low aspirin.Stroke，2000；31：591-595]。
环氧化酶-2(COX-2)(p900)
Cox是前列腺素合成的限速酶。Cox-1在大多数细胞和组织中表达。Cox-2的mRNA和蛋白质正常情况下在大多数组织中不能检测到。最近Webr等[Weber AA，et al.Cyclooxygenase-2 in human platelet as a possible factor in aspirin resistance.Lancet，1993；353：900]报道Cox-2的蛋白质和mRNA在健康人的循环血小板中表达，这可能是阿司匹林抵抗的一个原因。
药物相互作用
阿司匹林和其他非甾体类消炎药(NSAIDS)的相互作用能够削弱阿司匹林对血小板的作用。阿司匹林对丝氨酸残基的乙酰化作用，需要首先与赖氨酸-120结合，赖氨酸-120是所有NSAIDS共同作用的位点。NSAIDS对赖氨酸-120的亲和力较强，从而阻止了阿司匹林对血小板Cox-1的抑制作用。
以上阐述了阿司匹林抵抗的可能机制。明确血小板活化机制和可逆的危险因素，有助于减少阿司匹林抵抗的发生，改善患者的预后。
本发明所说的阿司匹林抵抗是指服用阿司匹林后不能有效阻止血栓素A2的合成，即阿司匹林失去了对心脑血管系统的保护作用，这种现象被称之为阿司匹林抵抗。对大多数患者来说，阿司匹林能使心血管危险降低25％，但是阿司匹林抵抗的患者应用阿司匹林治疗心血管疾病，不能预防心血管事件的发生，反而会增加心梗和卒中的发生率，这些发现限制阿司匹林的使用。因此，这些心血管疾病在本发明当中称之为阿司匹林抵抗性心血管疾病，特别是指使用阿司匹林治疗无效的冠心病、心绞痛。本发明将对阿司匹林抵抗性心血管疾病具有治疗作用的药物称之为抗阿司匹林抵抗的药物，这种治疗作用称之为抗阿司匹林抵抗作用。
目前，对于治疗阿司匹林抵抗的报道还不是很多。Yusuf S等[Effects of pretreatment withclopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneouscoronary intervention：the PCI-CURE study.Lancet，2001]报道了在阿司匹林治疗的基础上加用氯毗格雷能减少急性冠脉综合征患者包括经皮冠状动脉介入治疗的患者早期和长期的严重心血管事件的发生率。
中药理血药，特别是活血化瘀类药物是历代医家所常用的药物，本类药物具有活血调经、破血消癥、化瘀止痛、消肿生肌的功效，现代药理学证实，理血药具有扩展冠状动脉、增加冠脉流量，降低心肌耗氧，降低外周血管阻力，抑制血小板聚集，改善微循环，抑制血栓形成，增强纤维蛋白溶解活性，抗凝血系统，改善微循环，降压，缓解平滑肌痉挛等作用。理血药中的川芎、丹参、益母草、桃仁、红花、水蛭等的临床作用不断的拓展，特别是丹参的研究尤为突出。
经过长期的临床研究发现，中医认为冠心病的病因病理多由于“阴阳失调、气机逆乱导致心血瘀滞、心脉痹阻、不通则痛”。根据上述原则，有人选取了红花为原料制成制剂，该制剂具有活血化瘀的功效。用于治疗闭塞性脑血管疾病，冠心病，脉管炎。目前对该制剂的研究主要集中在闭塞性脑血管疾病，冠心病的研究上，有关该制剂治疗阿司匹林抵抗作用尚未见报道。为了减轻心脑血管患者使用阿司匹林药物治疗心脑血管疾病时会产生阿司匹林抵抗的现象，目前一些科研工作者正在寻找能够替代或减轻阿司匹林抵抗现象的药物，本发明正是在此基础上对目前现在一些药物进行试验，以求发现其药物新用途，以解决目前阿司匹林用药易产生阿司匹林抵抗现象。
发明内容
本发明的目的在于提供一种药物组合物在制备抗阿司匹林抵抗的药物中的应用。
所述的中药组合物由包括下列的原料药制成：红花。
所述的中药组合物可以制成药剂学上任何一种形式，如针剂、口服制剂形式；其中针剂包括注射液、滴注液、粉针剂；口服制剂包括颗粒剂、胶囊、片剂、冲剂、散剂、口服液制剂形式。
所述的中药组合物的有效成分的制备可以采用以下方法：水提法、水提醇沉法、萃取法、浸渍法、渗漉法、回流提取法、连续回流提取法、大孔树脂吸附法制备。例如，可将这些原料药研成粉末混合均匀制成散剂冲服；也可以将这些药物一起水煎，然后浓缩水煎液，制成口服液。
本发明注射液可以采用下述方法制备，但是这不能限制本发明的保护范围。
取红花，加水煎煮三次，合并煎液，滤过，滤液浓缩，加乙醇醇沉，滤过，滤液回收乙醇，浓缩，再加乙醇醇沉，滤过，滤液回收乙醇并浓缩，加水，冷藏，静置，滤过，滤液浓缩，用氢氧化钠溶液调节pH值，加注射用水，滤过，灌封，灭菌，即得。
优选的本发明注射液可以采用下述方法制备：
取红花300～800g，加水煎煮三次，第一次0.5～2小时，第二次30～90分钟，第三次15～60分钟，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10～1.40，加乙醇使含醇量达65～75％，冷藏，静置24～60小时，滤过，滤液回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.05～1.25，再加乙醇使含醇量达75～85％，冷藏，静置40～55小时，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.10～1.30，加6～12倍量水，冷藏，静置10～30小时，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.01～1.10，用45～55％氢氧化钠溶液调节pH值7.4～8.2，加注射用水使成1000～2000ml，滤过，灌封，灭菌，即得。
最佳的本发明注射液可以采用下述方法制备：
取红花500g，加水煎煮三次，第一次1小时，第二次50分钟，第三次30分钟，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.16～1.26，加乙醇使含醇量达70％，冷藏，静置48小时，滤过，滤液回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.10～1.14，再加乙醇使含醇量达80％，冷藏，静置48小时，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.16～1.20，加10倍量水，冷藏，静置16～24小时，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.02～1.04，用50％氢氧化钠溶液调节pH值7.5～8.0，加注射用水使成1000ml，滤过，灌封，灭菌，即得。
以上组成在生产时可按照相应的比例增大或减少，如大规模生产可以以公斤或以吨为单位，小规模生产也可以以克为单位，重量可以增大或减小，但各组成之间的生药材料重量配比比例不变。
为了更好地理解本发明的实质，下面通过临床观察本药物组合物在抗“阿司匹林抵抗”的试验结果，说明其在制药领域中的新用途。
本发明采用目前常用的对阿司匹林抵抗的研究方法，通过测定血小板聚集率，判断患者在服用本发明药物后是否具有降低阿司匹林抵抗的作用，本发明通过临床研究观察，证明了本发明药物在制备抗阿司匹林抵抗的药物中的应用，本发明药物具有抗阿司匹林抵抗的作用，为了更好地理解本发明，下面用本发明药物的临床试验结果说明其在制药领域中的新用途，为方便叙述，以下将本发明药物称为红花注射液。
实验例 红花注射液(按照实施例1制备方法制备所得)减少阿司匹林抵抗作用实验
我们对北京军区所属20余家干休所离退休干部及家属进行阿司匹林进行检测筛查，共筛选出阿司匹林抵抗患者86名(男50名，女36名，年龄72.5±12.1岁)，发现阿司匹林抵抗发生率约为15.6％。将阿司匹林抵抗患者分成合用组(55名；联合使用阿司匹林及红花注射液)、单用红花注射液(31名，停用阿司匹林，单用红花注射液)，治疗2周后再次测定血小板最大聚集率。
方法：
一.入选标准
1.连续服用小剂量阿司匹林超过2周者
2.应用美国CHRON-LOG AGGREGOMETER 540VS检测其花生四烯酸诱导的血小板最大聚集率大于30％
同时符合上述两条者可入选
二.排除标准：
1.血液系统疾病尤其是出血性疾病；
2.癌症
3.慢性阻塞性肺疾病
符合其一者即被排除
三.分组：
合用组：随机选择55名阿司匹林抵抗患者，继续使用阿司匹林，同时加用2周红花注射液，5～20ml，加入5％葡萄糖注射液中，静滴，一日一次。
单用红花注射液组：随机选择31名阿司匹林抵抗患者，停用阿司匹林，改用红花注射液，一次5～20ml，加入5％葡萄糖注射液中，静滴，一日一次，2周。
四.疗效判定标准
显效：血小板最大聚集率小于30％(效果等同于正常阿司匹林效果)
有效：血小板最大聚集率大于30％，但低于80％(血小板活化值在正常范围内，但低于阿司匹林正常抑制效果)
无效：治疗前后最大聚集率变化范围在±10％
升高：治疗前后最大聚集率变化大于10％
有效率＝(显效人数+有效人数)/总人数
结果
一、阿司匹林抵抗 阿司匹林和红花注射液联合使用
1.治疗有效率
| 治疗效果 | 人数 | 比例％ |
| 显效有效无效升高 | 37774 | 6713137 |
阿司匹林和红花注射液联合使用的总有效率达到80％(44/55)
2.血小板最大聚集率前后比较：
治疗前(62.4±28.7)，治疗2周后(22.1±17.2)，经配对t检验：p＜0.01；血小板聚集率平均降幅为50.8％。
注：降低幅度＝(用药前值-用药后值)/用药前值
二.阿司匹林抵抗 停阿司匹林，单用红花注射液
1.治疗有效率
| 治疗效果 | 人数 | 比例％ |
| 显效有效无效升高 | 61087 | 19322623 |
停阿司匹林，单用红花注射液，对阿司匹林抵抗治疗的总有效率达到51％(16/31)
2.血小板最大聚集率前后比较：
治疗前(79.2±27.8)，治疗2周后(57.6±29.1)，经配对t检验：p＜0.05；血小板聚集率平均降幅为18.1％。
注：降低幅度＝(用药前值-用药后值)/用药前值
结论：对阿司匹林抵抗者，同时使用阿司匹林和红花注射液治疗能明显减低血小板聚集率，有效率为80％，平均降幅为50.8％；单用红花注射液治疗阿司匹林抵抗，其有效率为51％，平均降幅为18.1％。结果说明对单独使用阿司匹林治疗无效的心血管病患者，红花注射液与阿司匹林合用具有良好的治疗阿司匹林抵抗作用，单独使用红花注射液治疗阿司匹林抵抗也有较好的效果，但作用不及与阿司匹林合用组，红花注射液是否通过其它作用机制减少阿司匹林抵抗，尚需进一步研究。
具体实施方式
实施例1：
取红花500g，加水煎煮三次，第一次1小时，第二次50分钟，第三次30分钟，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.16～1.26，加乙醇使含醇量达70％，冷藏，静置48小时，滤过，滤液回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.10～1.14，再加乙醇使含醇量达80％，冷藏，静置48小时，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.16～1.20，加10倍量水，冷藏，静置16～24小时，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.02～1.04，用50％氢氧化钠溶液调节pH值7.5～8.0，加注射用水使成1000ml，滤过，灌封，灭菌，即得。
实施例2：
取红花600g，加水煎煮三次，第一次1.5小时，第二次45分钟，第三次25分钟，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.06～1.26，加乙醇使含醇量达70％，冷藏，静置24小时，滤过，滤液回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.10～1.25，再加乙醇使含醇量达70％，冷藏，静置36小时，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.16～1.30，加8倍量水，冷藏，静置16～24小时，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.02～1.10，用40％氢氧化钠溶液调节pH值7.5～8.0，加注射用水使成2000ml，滤过，灌封，灭菌，即得。
实施例3：
取红花700g，加水煎煮三次，第一次2小时，第二次50分钟，第三次30分钟，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.20～1.26，加乙醇使含醇量达75％，冷藏，静置36小时，滤过，滤液回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.10～1.14，再加乙醇使含醇量达80％，冷藏，静置48小时，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.12～1.20，加12倍量水，冷藏，静置16～24小时，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.02～1.25，用60％氢氧化钠溶液调节pH值7.5～8.0，加注射用水使成1000ml，滤过，灌封，灭菌，即得。
实施例4：
取红花100g，加水煎煮三次，第一次1.5小时，第二次50分钟，第三次30分钟，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.05～1.26，加乙醇使含醇量达80％，冷藏，静置40小时，滤过，滤液回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.10～1.14，再加乙醇使含醇量达80％，冷藏，静置40小时，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.16～1.20，加10倍量水，冷藏，静置16～30小时，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.02～1.15，用45％氢氧化钠溶液调节pH值7.5～8.0，加注射用水使成1000ml，滤过，灌封，灭菌，即得。
实施例5
取红花1000g，加水煎煮三次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至密度为1.03～1.26，加65％的乙醇醇沉，滤过，滤液回收乙醇，浓缩，再加75％的乙醇醇沉，滤过，滤液回收乙醇并浓缩，加水，冷藏20小时，静置40小时，滤过，滤液浓缩至1.05～1.25，用45％的氢氧化钠溶液调节pH值为7.0～8.5，加注射用水3000ml，滤过，灌封，灭菌，即得。
实施例6
取红花800g，加水煎煮三次，第一次2小时，第二次1.5小时，第三次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10～1.40，加乙醇使含醇量达75％，冷藏，静置60小时，滤过，滤液回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.08～1.20，再加乙醇使含醇量达85％，冷藏，静置40小时，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.15～1.20，加8倍量水，冷藏，静置24小时，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.01～1.10，用55％氢氧化钠溶液调节pH值7.4～8.2，加注射用水使成2000ml，滤过，灌封，灭菌，即得。
实施例7
取红花300g，加水煎煮三次，第一次2小时，第二次60分钟，第三次45分钟，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10～1.30，加乙醇使含醇量达65％，冷藏，静置24小时，滤过，滤液回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.05～1.25，再加乙醇使含醇量达75％，冷藏，静置55小时，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.10～1.25，加12倍量水，冷藏，静置10小时，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.01～1.08，用45％氢氧化钠溶液调节pH值7.5～8.0，加注射用水使成1000ml，滤过，灌封，灭菌，即得。
实施例8
取红花300g，加水煎煮三次，第一次2小时，第二次60分钟，第三次45分钟，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10～1.30，灌封，灭菌，制成口服液，即得。
实施例9
取红花700g，加水煎煮三次，第一次2小时，第二次1.5小时，第三次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10～1.40，加入适量淀粉，干燥，制成颗粒，压片，即得。
实施例10
取红花500g，加水煎煮三次，第一次3小时，第二次2小时，第三次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.15～1.30，加入适量糊精，干燥，制成颗粒，即得。
实施例11
取红花500g，加水煎煮三次，第一次3小时，第二次2小时，第三次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.15～1.30，加入适量糊精，干燥，制成颗粒，装入胶囊，即得。
Claims (10)
1、一种药物组合物在制备抗阿司匹林低抗的药物中的应用，其中该药组合物由包括下列的原料药制成：红花。
2、如权利要求1所述的应用，其特征在于所述的组合物可以为针剂、口服制剂形式。
3、如权利要求2所述的应用，其特征在于所述的组合物为注射液、滴注液、粉针剂。
4、如权利要求3所述的应用，其特征在于所述的组合物为注射液。
5、如权利要求4所述的应用，其特征在于所述的药物组合物是以下述方法制备的：
取红花，加水煎煮三次，合并煎液，滤过，滤液浓缩，加乙醇醇沉，滤过，滤液回收乙醇，浓缩，再加乙醇醇沉，滤过，滤液回收乙醇并浓缩，加水，冷藏，静置，滤过，滤液浓缩，用氢氧化钠溶液调节pH值，加注射用水，滤过，灌封，灭菌，即得。
6、如权利要求5所述的应用，其特征在于所述的药物组合物是以下述方法制备的：
取红花300～800g，加水煎煮三次，第一次0.5～2小时，第二次30～90分钟，第三次15～60分钟，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10～1.40，加乙醇使含醇量达65～75％，冷藏，静置24～60小时，滤过，滤液回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.05～1.25，再加乙醇使含醇量达75～85％，冷藏，静置40～55小时，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.10～1.30，加6～12倍量水，冷藏，静置10～30小时，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.01～1.10，用45～55％氢氧化钠溶液调节pH值7.4～8.2，加注射用水使成1000～2000ml，滤过，灌封，灭菌，即得。
7、如权利要求6所述的应用，其特征在于所述的药物组合物是以下述方法制备的：
取红花500g，加水煎煮三次，第一次1小时，第二次50分钟，第三次30分钟，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.16～1.26，加乙醇使含醇量达70％，冷藏，静置48小时，滤过，滤液回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.10～1.14，再加乙醇使含醇量达80％，冷藏，静置48小时，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.16～1.20，加10倍量水，冷藏，静置16～24小时，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.02～1.04，用50％氢氧化钠溶液调节pH值7.5～8.0，加注射用水使成1000ml，滤过，灌封，灭菌，即得。
8、如权利要求1所述的应用，其特征在于该药物组合物在制备治疗阿司匹林抵抗性心脑血管疾病的药物中的应用。
9、如权利要求8所述的应用，其特征在于所说的阿司匹林抵抗性心脑血管疾病是指使用阿司匹林治疗无效的心脑血管疾病。
10、如权利要求9所述的应用，其特征在于所说的阿司匹林抵抗性心脑血管疾病是指使用阿司匹林治疗无效的冠心病、心绞痛。
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2004
- 2004-09-07 CN CN 200410071864 patent/CN1745764A/zh active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105412226A (zh) * | 2015-11-30 | 2016-03-23 | 南京中医药大学 | 丹参红花组合物在增强阿司匹林抗血栓作用中的应用 |
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