CN1744890A - 用于心血管疾病成像的标记的巨噬细胞清除剂受体拮抗剂 - Google Patents
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Abstract
本发明为诊断成像领域。一方面，本发明涉及新的成像剂，其含有合成的巨噬细胞清除剂受体A拮抗剂，所述成像剂可用于心血管疾病的诊断成像。本发明还要求保护含有本发明的新的成像剂的药物组合物，所述药物组合物可用于人类中心血管疾病的诊断成像。本发明的另一方面是用于制备本发明的药物组合物的试剂盒。此外，还要求保护本发明的成像剂用于心血管疾病的诊断成像的用途。
Description
本发明的技术领域
本发明涉及体内诊断成像领域。具体地，本发明涉及含有巨噬细胞清除剂受体拮抗剂的新的成像剂，所述新的成像剂可用于体内诊断成像。
背景和相关文献描述
心血管疾病(CVD)是西方国家中死亡的首要原因并且包括心脏、动脉、静脉和肺的功能异常病症，心脏、动脉、静脉和肺为身体的重要的生命维持部位，向脑、心脏自身和其他重要器官提供氧气。这些病症包括冠心病(CHD)、冠状动脉病(CAD)、慢性阻塞性肺病(COPD)、动脉粥样硬化和血栓形成，并且可以导致潜在的威胁生命的事件，像心肌梗死(MI)、肺栓塞(PE)和中风。所有这些病症的一种共同的因素是巨噬细胞的参与。
CHD是心血管疾病中最普遍的。1998年，据估计CHD是世界上7百万死亡的原因。CAD在CHD之前，并且在多数病理中，潜在的原因是动脉粥样硬化。动脉粥样硬化在几十年内是良性疾病直到动脉粥样硬化斑成为粥样的并且产生潜在症状。动脉粥样斑可以阻塞血流，导致动脉狭窄，如果发生在冠状动脉，则导致急性心肌缺血。此外，成熟的动脉粥样硬化斑可以破裂，导致释放形成血栓的脂质，并且这种斑组分可以形成血栓形成，其完全封闭动脉。绞痛是CHD的常见表现并且可导致更严重的并发症，如急性冠状综合征，包括不稳定的绞痛、心肌梗死和突然心脏死亡。动脉粥样斑在多数临床事件之前并且动脉粥样斑的脆弱性是临床结果的最重要的预测值。
巨噬细胞清除剂受体(MSRs)在组织如肺、肝脏、脾中常驻巨噬细胞上表达并且识别低密度脂蛋白(LDL)的修饰形式。它们不在循环细胞上表达。公知A类MSR(MSRA)在动脉粥样硬化斑的形成中起作用，MSRA I和MSRA II负责氧化的LDL和乙酰化LDL向巨噬细胞的摄入。MSRA表达是巨噬细胞的脂质负荷的指示剂，因此可以指示动脉粥样硬化斑的不稳定性。
已经报导一系列MSRA拮抗剂可用于治疗CVD。这些拮抗剂包括水杨酰苯胺衍生物(WO 99/07382)、间苯二甲酸衍生物(WO00/06147)、苯二胺衍生物(WO 00/03704)和磺酰氨基苯甲酰苯胺衍生物(WO 00/78145和WO 01/98264)。所引用的文献公开了药物组合物，它们含有用于治疗人类中CVD的这些化合物。除了可用于治疗CVD，所应用的文献还公开这些化合物可用于拮抗动物中MSRA的方法以及用于抑制巨噬细胞来源的泡沫细胞中脂质积累。
WO 02/067761公开了可检测的标记的MSRA拮抗剂，其可用于诊断和监视CVD。WO 02/067761的MSRA拮抗剂为水杨酰苯胺衍生物、间苯二甲酸衍生物和苯二胺衍生物。没有公开为磺酰氨基苯甲酰胺化合物的MSRA拮抗剂。WO02/067761的化合物的IC50被公开为在结合/摄取测定中＜100mM。所试验的特定化合物的非特定实例在该文献中给出。已经表明本发明的化合物与WO02/067761中报导的那些化合物相比显示出更好的结合特征。
发明概述
现在已经鉴定了含有合成的MARA拮抗剂的新的成像剂，对于诊断和监视CVD以及小胶质细胞参与的神经学病症，所述新的成像剂具有比现有技术化合物更优良的性质。
MSRA拮抗剂附着到成像部分，所述成像部分适于使用公知的诊断成像形式的MSRA拮抗剂的体内检测。本发明的适宜的合成的MSRA拮抗剂为磺酰氨基苯甲酰胺化合物。本发明的成像剂与现有技术化合物相比对于成像显示出更优良的性质。
本发明中还公开了含有本发明的新的成像剂的药物组合物和用于制备所述药物组合物的试剂盒。此外，本发明公开了使用本发明的新的成像剂成像CVD的方法。
发明详述
本发明的化合物可用于CVD的诊断成像。如本发明中定义的“CVD”包括诸如动脉粥样硬化、CAD、血栓形成、瞬时局部缺血和肾病的疾病状态。本发明的化合物还可用于神经疾病的诊断成像，其中称为小胶质细胞的单核细胞来源的神经系统细胞指示如阿尔茨海默氏病、帕金森病、多发性硬化和脑炎。
本发明的第一个方面是含有用成像部分标记的合成的MSRA拮抗剂的成像剂，其中所述合成的MSRA拮抗剂是磺酰氨基苯甲酰胺化合物，并且其中体内对哺乳动物身体施用所示经标记的合成MSRA拮抗剂后，可以以非侵入方式外在地检测成像部分。
本发明的适宜的磺酰氨基苯甲酰胺化合物为式(I)化合物
其中R21和R26独立地选自氢、C1-6烷基、C6-14芳基、羧基、氨基、羟基或者甲氧基，并且其中R22到R25的一种或多种可以备选为卤素。
本发明的优选的磺酰氨基苯甲酰胺化合物为式(II)化合物
其中：
z为0、1或2；
R1-R14独立地为R基团，其中R为：
氢、羟基、羧基、C1-6烷基、硝基、氰基、氨基、卤素、C6-14芳基、链烯基、炔基、酰基、芳酰基、碳烷氧基、氨基甲酰基、氨基甲酰、烷基亚硫酰基、芳基亚硫酰基、芳基烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基烷基磺酰基、氨磺酰、芳基磺酰胺基或烷基磺酰胺基。
本发明的优选成像剂是式(II)化合物，其中R1到R14每一种选自成像部分、氢、C1-6烷基、羟基、羧基、氨基或者卤素。
本发明的最优选的成像剂是式(II)化合物，其中R2、R3、R7、R8和R12之一是成像部分，剩下的R2、R3、R7、R8和R12基团独立地选自氢、C1-6烷基、羧基，或者选自氯、溴、氟或者碘的卤素。
本发明的特别优选的成像剂是式(II)化合物，其中R3、R8和R12都是卤素，至少一个为成像部分。
可以如WO 00/78145的方案1中描述的制备本发明的磺酰氨基苯甲酰胺化合物。在图1中阐明了式(II)，其中z＝0的化合物的合成。R1到R14如上面式(II)所定义。类似的合成可用于制备式(II)的化合物，其中z＝1和z＝2。
单独使用或者作为另一基团部分的“烷基”在本文中定义为任何直的、分枝的或者环状、饱和或者不饱和的CnH2n+1基团，其中除非另外说明，n为1到6之间的整数。本发明中术语烷基还包括取代的烷基，例如，羟基烷基、卤烷基、氨基烷基、羧基烷基和烷氧基烷基。
单独使用或者作为另一基团部分的“芳基”在本文中定义为来自单环或者多环芳香烃的任何C6-14分子片段或者基团。本发明的适宜的芳基基团包括，但不限于，卤芳基、烷基芳基、芳基氨甲酰基、苯偶氮基、芳基氨基、芳硫基、甲苯、苯甲酸、苯酚、芳基亚硫酰基、芳基磺酰基、芳基亚磺酰氨基、苯并噻吩、萘、喹啉、异喹啉、吡啶、嘧啶，和吡嗪。
术语“卤素”指选自氟、氯、溴、和碘或者它们的同位素的基团。
“成像部分”优选选自：
(i)放射性金属离子；
(ii)顺磁性金属离子；
(iii)γ-发射性放射性卤素；
(iv)发出正电子的放射性非金属；
(v)超极化NMR-活性核；
(vi)适于体内光成像的报告分子；
(vii)适于静脉内检测的β-发射体。
当成像部分是放射性金属离子，即，放射性金属时，适宜的放射性金属可以是正电子发射体，如64Cu、48V、52Fe、55Co、94mTc或68Ga；γ-发射体如99mTc、111IN、113mIn、或67Ga。优选的放射性金属为99mTc、64Cu、68Ga和111In。最优选的放射性金属为γ-发射体，特别是99mTc。
当成像部分是顺磁性金属离子时，适宜的这些金属离子包括Gd(III)、Mn(II)、Cu(II)、Cr(III)、Fe(III)、Co(II)、Er(II)、Ni(II)、Eu(III)或Dy(III)。优选的顺磁性金属离子为Gd(III)、Mn(II)和Fe(III)，Gd(III)尤其优选。
当成像部分是γ-发射性放射性卤素时，该放射性卤素适宜地选自123I、125I、131I或77Br。优选的γ-发射性放射性卤素为123I。
当成像部分是发出正电子的放射性非金属时，适宜的正电子发射体包括：11C、13N、15O、17F、18F、75Br、76Br或124I。优选的发出正电子的放射性非金属为11C、13N和18F，特别是11C和18F。最特别是18F。
当成像部分是超极化NMR-活性核时，这些NMR-活性核具有非零核自旋，并且包括13C、15N、19F、29Si和31P。其中优选13C。术语“超极化”指NMR-活性核的极化程度比其平衡极性增强。13C(相对于12C)的天然丰度为约1％，适宜的13C标记的化合物被适宜地富集到超激活前至少5％，优选至少50％，最优选至少90％的丰度。本发明的磺酰氨基苯甲酰胺化合物的至少一个碳原子用13C适宜的富集，13C随后被超极化。
当成像部分是适于体内光学成像的报告分子时，该报告分子是在光学成像方法中能够直接或者间接检测的任何部分。报告分子可以是光散射物质(例如，有色或者无色颗粒)、光吸收剂或者光发射体。更优选地，报告分子是染料，如生色团或者荧光化合物。该染料可以是与电磁波谱中光相互作用的任何染料，所述光的波长为超紫外光到近红外线。最优选地，所述报告分子具有荧光性质。
优选的有机生色团和荧光团报告分子包括具有广泛非定域电子体系的基团，例如，花青、部花青、靛花青、酞菁、naphthalocyanines、三苯甲基次甲基、卟啉、pyrilium染料、thiapyriliup染料、squarylium染料、croconium染料、azulenium染料、靛苯胺、benzophenoxazinium染料、benzothiaphenothiazinium染料、蒽醌、napthoquinones、indathrenes、phthaloylacridones、trisphenoquinones、偶氮染料、分子内的和分子间电荷-传递染料和染料复合物、芳庚酮、四嗪、二(dithiolene)复合物，二(苯-dithiolate)复合物、碘苯胺染料、二(S，O-dithiolene)复合物。荧光蛋白质，如绿色荧光蛋白(GFP)和具有不同吸收/发射性质的GFP的修饰染料也可以使用。在某些背景中使用某些稀土金属(例如，铕、钐、铽或者镝)的复合物，如荧光纳晶体(量子点)。
可以使用的生色团的特定实例包括：荧光素、sulforhodamine101(得克萨斯红)、罗丹明B、罗丹明6G、罗丹明19、靛氰绿、Cy2、Cy3、Cy3.5、Cy5、Cy5.5、Cy7、Marina蓝、Pacific蓝、Oregon绿88、Oregon绿514、四甲基罗丹明，和Alexa氟350、Alexa氟430、Alexa氟532、Alexa氟546、Alexa氟555、Alexa氟568、Alexa氟594、Alexa氟633、Alexa氟647、Alexa氟660、Alexa氟680、Alexa氟700，和Alexa氟750。
尤其优选的为吸收最大值在可见或者近红外区，400nm到3μm，尤其600到1300nm的染料。
光学成像形式和测量技术包括，但不限于：发光成像、内窥镜检查法、荧光内窥镜检查法、光学相干性断层照相、透光度成像、时间分辨的透光度成像、共聚焦成像、非线性显微术、光声成像、声光学成象、光谱学、反射光谱法、干涉量度学、相干干涉量度学、扩散光学断层照相和荧光介导扩散光学断层照相(连续波、和时域与频域体系)、和光散射、吸收、极化、发光、荧光寿命、量子产率，和淬灭的测量。
当成像部分是适于血管内检测的β-发射体时，适宜的这些β-发射体包括放射金属67Cu、89Sr、90Y、153Sm、186Re、188Re和192Ir和非金属32p、33p、38S、38Cl、39Cl、82Br和83Br。
无论成像部分选自上面的哪一种，其优选与所述成像剂的前体反应。成像剂前体组成了本发明的另一方面。这种前体与成像部分的适宜的化学形式的反应导致产生所述成像剂。本发明中定义的“前体”为MSRA拮抗剂化合物，成像部分可以容易地附着所述MSRA拮抗剂化合物，优选在一步方法中附着。本发明的适宜的前体的一个实例是与金属螯合剂缀合的MSRA拮抗剂，其适于附着金属离子成像部分。本发明的适宜的前体的另一实例是包括诸如(a)非放射性卤素原子，(b)活化的芳基环，(c)有机金属前体化合物，或者(d)有机前体，如三氮烯的基团的MSRA拮抗剂。这种前体适于掺入放射性卤素成像部分。这些前体化合物和所得成像剂在下面的章节中更充分地描述。
当成像部分含有金属离子时，该金属离子适宜地连接到MSRA拮抗剂，作为式(III)的缀合金属络合物的一部分：
{[MSRA拮抗剂}-(L)x]y-[金属络合物](III)
其中：
-(L)x-为连接体基团，其中每个L独立地为-CZ2-、-CZ＝CZ-、-C≡C-、-CZ2CO2-、-CO2CZ2-、-NZCO-、-CONZ-、-NZ(C＝O)NZ-、-NZ(C＝S)NZ-、-SO2NZ-、-NZSO2-、-CZ2OCZ2-、-CZ2SCZ2-、-CZ2NZCZ2-、C4-8亚环杂烷基、C4-8亚环烷基、C5-12亚芳基、C3-12亚杂芳基、氨基酸或者单分散聚乙二醇(PEG)链节；
Z独立地选自H、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基烷基或者C1-4羟基烷基；
x为值为0到10的整数；
y为1、2或3。
术语“金属络合物”指金属离子与一种或多种配体的配位络合物。高度优选金属络合物为“抗转螯合”(transchelation)的，即不容易与其他潜在的竞争配体关于金属配位部位进行配体交换。潜在的竞争配体包括合成的MSRA拮抗剂自身以及体外制备中的其他赋形剂(例如，制备中用的放射保护剂或者抗微生物防腐剂)，或者体内内源性化合物(例如，谷胱甘肽、转铁蛋白或者血浆蛋白)。“连接体基团”(L)x为如下关于式(IIIa)所定义的。
可以从前体方便地制备式(III)的金属络合物，所述前体为式(IIIa)的配体缀合物：
[{MSRA拮抗剂}-(L)x]y-配体](IIIa)
其中(L)x、x和y如上面的式(III)所定义。
在式(III)和(IIIa)中，y优选为1或2，最优选为1。
用于本发明的适宜的配体形成抗转螯合的金属络合物，所述配体包括具有2-6、优选2-4个金属供体原子的螯合剂，所述金属供体原子如此排列从而得到5或6元螯合环(通过具有碳原子或者非配位杂原子的非配位主链连接到金属供体原子)。作为螯合剂的部分良好结合金属的供体原子类型的实例为：胺、硫醇、酰胺、肟和膦。膦形成了如此强的金属络合物使得甚至单齿螯合配体或者双齿螯合配体膦也形成适宜的金属络合物。异腈和diazenides的线性几何使得它们自身不容易掺入螯合剂中，并且因此通常用作单原子螯合配体。适宜的异腈的实例包括简单烷基异腈，如叔丁基异腈，和醚取代的异腈，如MIBI(即1-异氰基-2-甲氧基-2-甲基丙烷)。适宜的膦的实例包括Tetrofosmin，和单齿螯合配体膦，如三(3-甲氧基丙基)膦。适宜的diazenides的实例包括配体的HYNIC系列，即肼取代的吡啶或者烟酰胺。
与锝形成抗转螯合的金属络合物的适宜的螯合剂的实例包括，但不限于：
(i)式(IV)的二胺二肟：
其中A1-A6每一种独立地为A基团；
每个A为H或者C1-10烷基、C3-10烷基芳基、C2-10烷氧基烷基、C1-10羟基烷基、C1-10氟烷基、C2-10羧基烷基或者C1-10氨基烷基，或者两种或多种A基团与它们所附着的原子一起形成碳环、杂环、饱和或不饱和环，并且其中一种或多种A基团与MSRA拮抗剂缀合；
Q为式-(J)m-的桥接基团；
其中m为3、4或5并且每种J独立地为-O-、-NA-或者-C(A)2-，条件是-(J)m-含有最多一个J基团，该J基团是-O-或者-NA-。
优选的Q基团如下：
Q＝-(CH2)(CHA)(CH2)-，即丙烯胺肟或者PnAO衍生物；
Q＝-(CH2)2(CHA)(CH2)2-，即戊烯胺肟或者PentAO衍生物；
Q＝-(CH2)2NA(CH2)2-。
A1到A6优选选自：C1-3烷基、烷基芳基、烷氧基烷基、羟基烷基、氟烷基、羧基烷基、或者氨基烷基。最优选地，每种A1到A6基团为CH3。
合成的MSRA拮抗剂优选在A1或者A6，或者Q部分的A基团缀合。最优选地，MSRA拮抗剂缀合到Q部分的A基团。当MSRA拮抗剂缀合到Q部分的A基团时，A基团优选在桥头位置。在该情况下，Q优选为-(CH2)(CHA)(CH2)-、-(CH2)2(CHA)(CH2)2-或-(CH2)2(NA)(CH2)2-、最优选为-(CH2)2(CHA)(CH2)2-。
特别优选的双功能二胺二肟螯合剂为式(V)：
还将该螯合剂称作“螯合剂1”。所合成的MSRA拮抗剂通过桥头NH2基团缀合到螯合剂1。
(ii)N3S配体，其具有硫醇三酰胺供体组如MAG3和相关配体；或者具有二酰胺吡啶硫醇供体组，如PICA；
(iii)N2S2配体，其具有二胺二硫醇供体组，如BAT或者ECD(即，ethylcysteinate二体)，或者酰胺胺二硫醇供体组，如MAMA；
(iv)N4配体，其为开放链或大环配体，该配体具有四胺、酰胺三胺或者二酰胺二胺供体组，如磺酸钠、monoxocyclam或dioxocyclam；和
(v)N2O2，其具有二胺二酚供体组。
上述配体尤其适于络合锝，例如，94mTc或99mTc，并且更详细地由Jurisson等人，[Chem.Rev.，99，2205-2218(1999)]描述。这些配体还可用于其他金属，如铜(64Cu或者67Cu)、钒(例如，48V)、铁(例如，52Fe)，或者钴(例如，55Co)。其他适宜的配体在Sandoz WO 91/01144中描述，该文献包括尤其适于铟、钇和钆的配体，特别是大环氨基羧酸和氨基膦酸配体。形成钆的非离子(即中性的)金属络合物的配体是公知的并且在US 4885363中描述。当放射性金属离子为锝时，配体优选为四配位基的螯合剂。锝的优选螯合剂为二胺二肟，或者如上述的具有N2S2或者N3S的供体组的螯合剂。锝的特别优选的螯合剂为二胺二肟。
设想式(III)和(IIIa)中连接体基团-(L)x-的角色是远离相对体积较大的金属络合物，其由金属配位时MSRA拮抗剂的活性位点得到，从而，拮抗剂与MSRA的结合不受损害。这可以通过柔性(例如，简单烷基链)和/或刚性的组合来实现，柔性使得大体积基团具有将其自身置于远离活性部位的自由，刚性为诸如环烷基或者芳基间隔臂，其使金属络合物远离该活性部位。
连接体基团的性质也可用于修饰共轭物的所得金属络合物的生物分布。从而，例如，连接体中醚基团的导入将帮助最小化血浆蛋白质结合。优选的连接体基团具有连接原子的主链，其组成(L)x部分，该(L)x部分含有2到10个原子，最优选地2到5个原子，特别优选2或3个原子。2个原子的最小连接体基团主链赋予如下优点：配体与MSRA拮抗剂良好分离从而任何相互作用都被最小化。
非肽连接体基团如亚烃基或者亚芳基的优点为与缀合的MSRA拮抗剂没有显著的氢键相互作用，从而连接体不包围在MSRA拮抗剂上。优选的亚烃基间隔臂基团为(CH2)q，其中q为2到5。优选的亚芳基间隔臂为式(VI)：
其中：a和b独立地为0、1或2。
高度优选金属络合物以如此方式结合从而所述键不容易在血液中代谢，因为那将导致成像剂到达所希望的体内靶标部位之前金属络合物就被切除。优选金属络合物通过不容易代谢的键共价结合。
当成像部分是放射性卤素时，其优选为碘的放射性同位素。放射性碘原子优选通过直接共价连接到芳香环，如苯环，或者乙烯基基团，因为公知与饱和脂肪族体系结合的碘原子容易在体内代谢并且丧失成像部分。
当成像部分是放射性卤素，如碘时，成像剂的适宜的前体包括：非放射性卤素原子，如芳基碘或者芳基溴(以允许放射性碘交换)；活化的芳基环(例如，酚基团)；或者有机金属前体化合物(例如，三烷基锡或者三烷基硅甲烷基)；有机前体，如三氮烯或者本领域中技术人员公知的其他这样的部分。Bolton [J.Lab.Comp.Radiopharm.，45，485-528(2002)]描述了导入放射性卤素(包括123I和18F)的方法。
放射性卤素，特别是碘可以附着的适宜的芳基的实例在下面给出：
这两种芳基都含有取代基，其允许芳香环上的容易的放射性碘取代。备选的含有放射性碘的取代基可以通过直接碘化，例如，通过放射性卤素交换来合成：
当成像部分含有氟(例如，18F)的放射性同位素时，通过直接标记，使用18F-氟化物与具有好的离去基团的适宜前体，如烷基溴、烷基甲磺酸盐或者烷基甲苯磺酸盐反应可以实施放射性碘原子。使用烷基化剂如18F(CH2)3OMs(其中Ms为甲磺酸盐)通过胺前体的N-烷基化得到N-(CH2)3 18F，或者使用18F(CH2)3OMs或18F(CH2)3Br通过羟基的O-烷基化也可以导入18F。对于芳基体系，对芳基重氮盐的N的18F氟取代也是得到芳基-18F衍生物的可能途径。关于18F-标记的衍生物的途径描述，见Bolton，J.Lab.Comp.Radiopharm.，
45，485-528(2002)。
在本发明的第三方面，公开了含有本发明的成像剂与生物相容的载体一起，适于哺乳动物施用的形式的药物组合物。
“药物组合物”在本发明中定义为含有本发明的成像剂或者其盐，为适于施用于人的形式的制剂。本发明的药物组合物优选通过肠胃外施用，例如，通过注射，最优选作为水溶液施用。这种制剂可以任选还含有其他成分，如缓冲剂；药学上可接受的增溶剂(例如，环糊精或者表面活性剂，如Pluronic、Tween或者磷脂)；药学上可接受的稳定剂或者抗氧化剂(如抗坏血酸、龙胆酸或者对氨基苯甲酸)。
在本发明的第四方面，公开了制备本发明的药物组合物的试剂盒，所述试剂盒含有本发明的成像剂的前体。设计这种试剂盒以得到适于人类施用(例如，通过直接注射到血流)的无菌产品，并且这种试剂盒含有所述成像剂的前体。
优选地，该试剂盒用于制备含有成像剂的药物组合物，其中成像部分选自放射性金属离子、顺磁性金属离子、或者放射性卤素。每种情况中前体如本说明书前面，例如，式(IIIa)关于金属离子所描述的。
当放射性金属是99mTc时，优选将试剂盒冻干并设计用来自99mTc放射性同位素发生器的无菌99mTc-高锝酸盐(TcO4 -)重构得到不用进一步操作而适于人类施用的溶液。适宜的试剂盒含有容器(例如，隔片密封的小瓶)，该容器含有游离碱或者酸式盐形式的MSRA拮抗剂螯合剂缀合物，以及药学上可接受的还原剂，如连二亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、抗坏血酸、甲脒亚磺酸、亚锡离子、Fe(II)或者Cu(I)。药学上可接受的还原剂优选为亚锡盐，如氯化亚锡或者酒石酸亚锡。备选地，该试剂盒可任选含有金属络合物，当加入放射性金属时，该金属络合物经历金属转移作用(即，金属交换)，得到所希望的产物。
用于制备本发明的成像剂的试剂盒可以任选还含有额外的组分如转螯合剂(transchelator)、放射性保护剂、抗微生物防腐剂、pH调节剂或者填充剂。“转螯合剂”是一种化合物，其与锝快速反应形成弱络合物，然后被二胺二肟取代。这使得由于高锝酸盐的快速还原与锝络合物的竞争导致形成还原的水解锝(RHT)的风险最小。
适宜的这样的转移络合剂为弱有机酸的盐，即pKa为3到7的有机酸与生物相容的阳离子的盐。适宜的这样的弱有机酸为乙酸、柠檬酸、酒石酸、葡糖酸、葡萄糖酸、苯甲酸、酚类或者膦酸。因此，适宜的盐为乙酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、葡糖酸盐、葡萄糖酸盐、苯甲酸盐、酚盐或膦酸盐。优选的这些盐是酒石酸盐、葡糖酸盐、葡萄糖酸盐、苯甲酸盐，或膦酸盐，最优选膦酸盐、最尤其二膦酸盐。优选的这种转螯合剂是MDP，即亚甲基二膦酸与生物相容的阳离子的盐。
术语“放射性保护剂”指通过捕获高反应性自由基，如水的放射分解产生的含有氧的自由基抑制降解反应，如氧化还原过程的化合物。本发明的放射保护剂适宜地选自：抗坏血酸、对氨基苯甲酸(即4-氨基苯甲酸)、龙胆酸(即，2，5-二羟基苯甲酸)和其与如上面描述的生物相容的阳离子形成的盐。
术语“抗微生物防腐剂”指抑制潜在有害的微生物如细菌、酵母或者霉的生长的试剂。抗微生物防腐剂还可以显示出某些杀细菌性质，其取决于剂量。本发明的抗微生物防腐剂的主要作用是抑制任何这样的微生物在药物组合物重构后，即在成像剂自身中的生长。然而，抗微生物防腐剂还可以任选地用于抑制潜在有害微生物在重构前本发明的试剂盒的一种或多种组分中的生长。适宜的抗微生物防腐剂包括：对羟基苯甲酸酯类，即甲基、乙基、丙基或者丁基羟基苯甲酸酯或者它们的混合物；苯甲醇、苯酚、甲酚、溴棕三甲铵和硫柳汞。优选的抗微生物防腐剂是对羟基苯甲酸酯类。
术语“pH调节剂”指用于确保重构试剂盒的pH在用于人或哺乳动物施用的可接受的界限(约pH 4.0到10.5)内的化合物或者化合物的混合物。适宜的这样的pH调节剂包括药学上可接受的缓冲剂，如tricine、磷酸盐或者TRIS[即三(羟基甲基)氨基甲烷]，和药学上可接受的碱，如碳酸钠、碳酸氢钠或者其混合物。当MSRA拮抗剂-螯合剂缀合物以酸式盐形式使用时，可以任选在单独的小瓶或者容器中提供pH调节剂，从而试剂盒的使用者可以作为多步方法的一部分调节pH。
术语“填充剂”指药学上可接受的增容剂，其可以方便生产和冻干期间材料处理。适宜的填充剂包括无机盐，如氯化钠，和水溶性糖或者糖醇，如蔗糖、麦芽糖、甘露醇或者海藻糖。
本发明的第五方面是本发明的药物组合物的用途，用于CVD的诊断成像。优选地，本发明的药物组合物可以用于动脉粥样硬化斑、冠状动脉病、血栓形成、瞬时局部缺血或者肾病的诊断成像。最优选地，本发明的药物组合物可用于动脉粥样硬化斑的诊断成像。本发明的药物组合物的特别优选的用途是用于不稳定的动脉粥样硬化斑的诊断成像。
本发明的药物组合物的另一用途是神经疾病的诊断成像，其中涉及小胶质细胞，如阿尔茨海默氏病、多发性硬化、帕金森氏病，和脑炎。
附图简述
图1阐明了用于得到本发明的磺酰氨基苯甲酰胺化合物的一般合成途径。
图2阐明了用于得到前体1和99mTc-标记的成像剂1的合成途径。
图3阐明了前体2和前体3的化学结构，这两种前体都适于用99mTc标记。
图4阐明了用于得到前体4和放射性碘化的成像剂2的合成途径。
图5阐明了得到前体5和18F标记的成像剂3的合成途径。
图6显示多种试剂与125I成像剂2竞争结合THP-1和CHO-SRA细胞。所述多种试剂为(A)非放射性成像剂2(B)AcLDL和(C)OxLDL。
图7显示了使用增敏测定法形式得到的125I成像剂2与THP-1细胞的结合。
图8显示了在注射后(p.i.)4小时内大鼠中125I成像剂2的生物分布。
实施例简述
在下面的非限制性实施例中描述了本发明的多种实施方案。
实施例1涉及合成螯合剂1，然后将其用于制备实施例2中的前体1。前体1是适于附着金属离子，优选99mTc的化合物，99mTc的附着在实施例5中描述。实施例3和4描述了前体2和3的合成，这两种前体都适于用99mTc标记。
实施例6描述了前体4的合成，前体4是适于用放射性卤素顺向取代的化合物。在实施例7中描述了将前体4放射性碘标记以形成成像剂2的方法。
实施例8描述了前体5的合成，该前体适于放射性氟化。
实施例9描述了从前体5制备18F化合物的方法。
实施例10和11描述了成像剂2和3的放射性参考形式是怎样制备的。这些非放射性形式用于清除剂受体结合测定中，因为所述非放射性形式的结合特征将与放射性碘化的成像剂2和3相同。
实施例12概述了用于评估本发明化合物的结合特征的方法。在该结合测定法中发现成像剂2和3的非放射性形式的IC50值＜40μM。
实施例13和14描述了用于评价125I成像剂2与表达MSRA的细胞的细胞结合测定法。在实施例13中，发现125I成像剂2结合THP-1和CHO-SRA细胞上存在的MSRA。将125I-成像剂2与THP-1细胞的饱和结合拟合单位点结合曲线并通过该曲线分析，计算得到Kd为6.74μM。因此，与竞争数据相比，125I-成像剂2似乎以μM亲和力结合。在实施例14中，通过冷127I-成像剂2和AcLDL竞争125I-成像剂2的结合，表明125I-成像剂2与MSRA的特异结合。
实施例15描述了125I-成像剂2在小鼠肿瘤模型中的体内特征。结果表明体内最小去碘化，注射后4小时约为20％去碘化。血液滞留始终高，具有低排出速度，较高的GI排出(图8A和8B)。125I成像剂2向肿瘤组织的摄入最初很低，但是注射后60分钟增加到峰值，然后保持恒定。肿瘤部位增加的125I成像剂2最可能是特异的，因为注射后5-60分钟血液滞留减少。得到了良好的肿瘤与肌肉比值，在注射后60分钟见到最佳比值(图8A)。
实施例1：螯合剂1的合成
步骤1(a)：3(甲氧基羰基亚甲基)戊二酸二甲酯
用二甲基3-氧戊二酸二甲酯(87g，0.5mol)处理甲苯(600ml)中的碳甲氧基亚甲基三苯基正膦(167g，0.5mol)，并将反应物在120℃油浴中氮气下加热到100℃并保持36小时。然后在真空中浓缩反应物并将油性残基用40/60石油醚/二乙醚1∶1，600ml研磨。三苯基膦氧化物沉淀出来并倒掉/滤除上清液。将真空中蒸发的残渣在高真空Bpt(烘箱温度180-200℃，0.2torr)下Kugelrohr蒸馏得到(甲氧基羰基亚甲基)戊二酸二甲酯，其为89.08g，267mM，纯度为53％。
NMR1H(CDCl3)：δ3.31(2H，s，CH2)，3.7(9H，s，3xOCH3)，3.87(2H，s，CH2)，5.79(1H，s，＝CH，)ppm。
NMR 13C(CDCl3)，δ36.56，CH3，48.7，2xCH3，52.09和52.5(2xCH2)；122.3和146.16C＝CH；165.9，170.0和170.5 3xCOO ppm。
步骤1(b)：3-(甲氧基羰基亚甲基)戊二酸二甲酯的氢化
在氢气(50psi)下将甲醇(200ml)中的3-(甲氧基羰基亚甲基)戊二酸二甲酯(89g，267mmol)用(10％披钯炭：50％水)(9g)摇动30小时。溶液通过硅藻土过滤并在真空中浓缩得到油状3-(甲氧基羰基甲基)戊二酸二甲酯，产率(84.9g，94％)。
NMR1H(CDCl3)，δ(12H，m，4xCH3)，(2H，m，2xCH2)(1H，六重峰，CH)3.7(1H，双峰，CH)，(8H，2四重峰，4xCH2O)。
NMR13C(CDCl3)，δ和2xCH3，CH，2xCH2，CH；和2xCH2-O，168.2和171.52xCOO。
步骤1(c)：三甲基酯还原和酯化成三乙酸酯
在氮气下3颈2L圆底烧瓶中，将溶于四氢呋喃(400ml)中的氢化锂铝(20g，588mmol)小心地用四氢呋喃(200ml)中的三(甲氧基羰基甲基)甲烷(40g，212mmol)处理1小时。发生强烈的放热反应，导致溶剂强烈回流。将反应物回流下在90℃油浴中加热3天。通过小心逐滴加入乙酸(100ml)直到氢的产生停止来淬灭反应。用乙酸酐溶液(500ml)小心处理搅拌的反应混合物，以这样的速度处理使得导致轻微回流。将烧瓶装备蒸馏装置并搅拌，然后在90℃(油浴温度)加热以蒸馏出四氢呋喃。再加入一部分乙酸酐(300ml)，反应物返回到回流装置并搅拌并且在油浴中以140℃加热5小时。让反应物冷却并将其过滤。用乙酸乙酯洗涤氧化铝沉淀并在50℃水浴真空(5mmHg)中旋转蒸发器上浓缩所合并的滤液得到油。将该油用乙酸乙酯(500ml)吸收并用饱和水性碳酸钾溶液洗涤。分离乙酸乙酯溶液，将其用硫酸钠干燥，并真空浓缩得到油。将油在高真空中Kugelrohr蒸馏得到三(2-乙酸基乙基)甲烷(45.313g，95.9％产率，0.165mol)，其为油。0.1mmHg下沸点为220℃。
NMR1H(CDCl3)，δ1.66(7H，m，3xCH2，CH)，2.08(1H，s，3xCH3)；4.1(6H，t 3xCH2O)。
NMR13C(CDCl3)，δ20.9，CH3；29.34，CH；32.17，CH2；62.15，CH2O；171，CO。
步骤1(d)：从三乙酸酯除去乙酸基
将甲醇(200ml)和880氨水(100ml)中的三(2-乙酸基乙基)甲烷(45.3g，165mM)在油浴中80℃下加热2天。用另一份880氨水(50ml)处理反应物并在油浴中80℃下加热24小时。加入另一份880氨水(50ml)并在油浴中80℃下加热反应物24小时。然后将反应物真空浓缩除去所有溶剂得到油。将该油吸收到880氨水(150ml)中并在80℃加热24小时。然后将反应物真空浓缩以除去所有溶剂而得到油。Kugelrohr蒸馏得到乙酰胺bp170-1800.2mm。将含有乙酰胺的球形物洗涤干净并继续蒸馏。在bp220℃0.2mm蒸馏三(2-羟基乙基)甲烷(22.53g，152mol，92.1％)。
NMR1H(CDCl3)，δ1.45(6H，q，3xCH2)，2.2(1H，五重峰，CH)；3.7(6H，t 3xCH2OH)；5.5(3H，brs，3xOH)。
NMR13C(CDCl3)，δ22.13，CH；33.95，3xCH2；57.8，3xCH2OH。
步骤1(e)：三元醇向三(甲烷磺酸酯)的转化
氮气下向二氯甲烷(50ml)中的三(2-羟基乙基)甲烷(10g，0.0676mol)的经搅拌的冰冷却溶液缓慢滴入二氯甲烷(50ml)中的甲磺酰氯(40g，0.349mol)溶液，以如此速度滴入使得温度不升高到15℃以上。然后逐滴加入溶于二氯甲烷(50ml)中的吡啶(21.4g，0.27mol，4eq)，以如此速度滴入使得温度不升高到15℃以上，该反应为放热反应。将反应物在室温搅拌24小时，然后用5N盐酸溶液(80ml)处理并分层。用二氯甲烷(50ml)进一步萃取水性层并合并有机萃取物，将其用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到三(2-(甲基磺酰氧基)乙基)甲烷，其被过量甲磺酰氯污染。理论产率为25.8g。
NMR1H(CDCl3)，δ4.3(6H，t，2xCH2)，3.0(9H，s，3xCH3)，2(1H，六重峰，CH，)，1.85(6H，q，3xCH2)。
步骤1(f)：1，1，1-三(2-叠氮基乙基)甲烷的制备
氮气下用叠氮化钠(30.7g，0.47mol)15分钟内逐份处理溶于DMF(250ml)中的三(2-(甲基磺酰氧基)乙基)甲烷[来自步骤1(e)，受到过量甲磺酰氯污染](25.8g，67mmol，理论上)。观察到放热并且将反应物在冰浴上冷却。30分钟后，将反应混合物在油浴上以50℃加热24小时。反应物颜色变成褐色。让反应物冷却，用稀碳酸钾溶液(200ml)处理并用40/60石油醚/二乙醚10∶1萃取3次(3×150ml)。用水(2×150ml)洗涤有机萃取物，将其用硫酸钠干燥并过滤。向石油/醚溶液加入乙醇(200ml)以保持溶液中的三叠氮化物并在真空中将体积减小到不少于200ml。加入乙醇(200ml)并在真空中再浓缩以除去最后的痕量石油，得到不小于200ml乙醇溶液。
注意：不除去所有溶剂，因为叠氮化物是潜在的爆炸物并且应该总是保持在稀溶液中。
NMR1H(CDCl3)，δ3.35(6H，t，3xCH2)，1.8(1H，六重峰，CH，)，1.6(6H，q，3xCH2)。
步骤1(q)：1，1，1-三(2-氨基乙基)甲烷的制备
将乙醇(200ml)中的三(2-叠氮基乙基)甲烷(15.06g，0.0676mol)(假设从前面反应得到100％产率)用10％披钯炭(2g，50％水)处理并氢化12小时。每2小时抽空反应容器以除去反应发出的氮并用氢重填。采集样品用于NMR分析以证实三叠氮化物向三胺的完全转化。注意：未还原的叠氮化物在蒸馏时可以爆炸。将反应物通过硅藻土层过滤除去催化剂并真空浓缩得到油状三(2-氨基乙基)甲烷。将其通过Kugelrohr蒸馏纯化得到无色油，其在0.4mm/Hg下沸点为180-200℃(8.1g，55.9mmol，82.7％从三元醇的总产率)。
NMR1H(CDCl3)，2.72(6H，t，3xCH2N)，1.41(H，七重峰，CH)，1.39(6H，q，3xCH2)。
NMR13C(CDCl3)，δ39.8(CH2NH2)，38.2(CH2.)，31.0(CH)。
步骤1(h)：合成二[N-(1，1-二甲基-2-N-羟基亚胺丙基)2-氨基乙基]-(2-氨基乙基)甲烷(螯合剂1)
室温下向无水乙醇(30ml)中的三(2-氨基乙基)甲烷(4.047g，27.9mmol)的溶液加入无水碳酸钾(7.7g，55.8mmol，2eq)，氮气下剧烈搅拌。将3-氯-3-甲基-2-亚硝基丁烷(7.56g，55.8mol，2eq)的溶液溶于无水乙醇(100ml)中并将75ml该溶液缓慢滴入反应混合物中。将该反应物在硅胶上进行薄层层析(TLC)，其在100/30/5的二氯甲烷、甲醇、浓(0.88sg)氨水中运行并通过喷雾茚三酮并加热使TLC板显色。看见单烷基化、二烷基化和三烷基化产物，RF以该顺序增加。用RPR反相柱在3％氨水中7.5-75％乙腈梯度中进行分析HPLC。将反应物在真空中浓缩以除去乙醇并重悬浮在水(110ml)中。用乙醚(100ml)萃取水性浆液以除去某些三烷基化化合物和亲脂杂质，在水层中剩下单烷基化产物和所希望的二烷基化产物。将该水溶液用乙酸铵(2eq，4.3g，55.8mmol)缓冲以确保良好层析。通过自动化制备HPLC纯化前将该水溶液4℃保存过夜。
产率(2.2g，6.4mM，23％)。
质谱；正离子10V锥形电压。实际值：344，理论M+H＝344。
NMR1H(CDCl3)，δ1.24(6H，s，2×CH3)，1.3(6H，s，2×CH3)，1.25-1.75(7H，m，3×CH2，CH)，(3H，s，2×CH2)，2.58(4H，m，CH2N)，2.88(2H，t CH2N2)，5.0(6H，s，NH2，2×NH，2×OH).NMR1H((CD3)2SO)δ1.1 4×CH；1.29，3×CH2；2.1(4H，t，2×CH2)；
NMR13C((CD3)2SO)，δ9.0(4×CH3)，25.8(2×CH3)，31.0 2×CH2，34.6 CH2，56.8 2×CH2N；160.3，C＝N.
HPLC条件：流速8ml/分钟，使用25mm PRP柱
A＝3％氨溶液(sp.gr＝0.88)/水。
B＝乙腈
时间 ％B
0 7.5
15 75.0
20 75.0
22 7.5
30 7.5
每次运行装入3ml水溶液，并在12.5-13.5分钟时间窗中收集。
实施例2：螯合剂1附着4-羧基-N-(4-溴苯基)-2-(4-氯苯基磺酰基酰胺基)苯甲酰胺形成前体1
通过图2中描绘的反应方案的步骤1的方法将螯合剂1附着到4-羧基-N-(4-溴苯基)-2-(4-氯苯基磺酰基酰胺基)苯甲酰胺。
室温下在氮气中向二氯甲烷(2ml)中的4-羧基-N-(4-溴苯基)-2-(4-氯苯基磺酰基酰胺基)苯甲酰胺(1mg)溶液加入4当量TBTU和1.1当量式(V)的螯合剂，和3当量N，N-二异丙基乙胺(DIEA)并保持24小时。通过HPLC纯化粗混合物。
质谱分析：ES[M+H]m/z 836。
实施例3：螯合剂1附着4-溴-N-(4-溴苯基)-2-(4-羧基苯基磺酰基酰胺基)苯甲酰胺形成前体2
用实施例2中描述的方法将螯合剂1附着到4-溴-N-(4-溴苯基)-2-(4-羧基苯基磺酰基酰胺基)苯甲酰胺形成前体2，如图3中阐明。
实施例4：螯合剂1附着4-溴-N-(4-羧基苯基)-2-(4-氯苯基磺酰基酰胺基)苯甲酰胺形成前体3
用实施例2中描述的方法将螯合剂1附着到4-溴-N-(4-羧基苯基)-2-(4-氯苯基磺酰基酰胺基)苯甲酰胺形成前体3，如图3中阐明。
实施例5：前体1的99mTc标记形成成像剂1
根据图2中描绘的反应方案的步骤2用99mTc标记前体1制备成像剂1。
将10mg SnCl2和90mg MDP溶于100ml氮气清除的盐水制备SnCl2/MDP溶液。向甲醇中的50μl 1mg/ml的前体1加入：(1)0.7ml甲醇，(2)0.5ml 0.1M碳酸钠缓冲液，(3)0.5ml 500MBq/ml TcO4，和(4)100μl SnCl2/MDP溶液。将该反应混合物在37℃加热30分钟形成成像剂1。溶液的活性为185MBq。
使用硅胶凝胶板的ITLC(即时薄层层析)和MeOH/(NH4OAc 0.1M)1∶1的移动相表明原点处3％RHT(还原的水解锝)。HPLC分析表明88％的成像剂1给出85％的RCP。成像剂1的存留时间为16.6分钟。
用Xterra RP18，3.5μm，4.6×150mm柱实施HPLC分析，使用0.06％NH4OH的水移动相(溶剂A)和乙腈的有机移动相(溶剂B)，流速为1ml/分钟。所用的典型梯度如下：0-5分钟(10-30％B)，5-20分钟(30％B)，20-21分钟(30-100％B)，21-25分钟(100％B)和25-27分钟(100-10％B)。
实施例6：前体4的合成
用图4中描绘的反应方案的步骤1制备前体4。在1.5当量三乙胺存在下将4-正-三丁基锡苯胺偶联到DCM中的5-溴-2-(4-氯苯基亚磺酰氨基)苯甲酸得到前体4。
实施例7：前体4的放射性碘化形成成像剂2
根据图4中描绘的方案的步骤2实施前体4的放射性碘化形成成像剂2。在0.4mL DMF，0.1mL乙酸铵缓冲液(pH 4，0.2M)和0.05mL氯胺-T溶液(0.22μM)存在下将10μM前体4与0.05mL Nal溶液[约0.167μM总放射性碘(I*)]反应。5分钟后加入0.5mL H2O。随后通过HPLC分离粗混合物得到纯成像剂2。
实施例8：前体5的合成
在图5中阐明的反应方案的步骤1中，3-氯-4-硝基苯磺酸与POCl3反应形成3-氯-4-硝基苯磺酰氯，其与N-(4-溴苯基)-2-氨基-5-溴苯甲酰胺反应形成4-溴-N-(4-溴苯基)-2-(3-氯-4-硝基-苯基磺酰氨基)苯甲酰胺(步骤2)。然后用SnCl2.2H2O还原硝基得到胺(步骤3)。然后通过在步骤4中用亚硝酸(HONO)处理将胺转化成重氮化合物形成前体5。
实施例9：合成成像剂3
在图4中阐明的方案的步骤5中，18F与重氮化合物反应得到成像剂3。
实施例10：制备非放射性成像剂2
二氯甲烷(20ml)中的N-(4-碘苯基)-2-氨基-5-溴苯甲酰胺(3mmol)、4-氯苯磺酰氯(3mmol)和吡啶(12mmol)在氮气下搅拌18小时。将溶剂在真空中除去并将残渣溶于甲醇中。通过HPLC(C18，20-95％乙腈-0.1％水性三氟乙酸)进行纯化。
HPLC纯化后，对产物进行所需要的1H NMR和MS分析。
1H NMR(CD3OD)δ7.32(2H，d，J＝4.5Hz)，7.38(2H，d，J＝4.5Hz)，7.52(1H，d，J＝4.5Hz)，7.59(2H，d，J＝4.5Hz)，7.65-7.70(3H，m)，7.82(1H，d，J＝1Hz)MS(ES-ve)m/z＝591.
实施例11：制备非放射性成像剂3
将二氯甲烷(20ml)中N-(4-溴苯基)-2-氨基-5-溴苯甲酰胺(3mmol)、3-氯-4-氟苯磺酰氯(3mmol)和吡啶(12mmol)在氮气下搅拌18小时。真空下除去溶剂并将残渣溶于甲醇中。通过HPLC(C18，20-95％乙腈-0.1％水性三氟乙酸)进行纯化。
HPLC纯化后，产物给出所需要的1H NMR分析。
1H NMR(CD3OD)δ7.20(1H，t，J＝9Hz)，7.46-7.59(6H，m)，7.68(1H，dd，J＝3 and6Hz)，7.80(1H，dd，J＝2.4and 4.8Hz)，7.84(1H，d，J＝1.1Hz)
实施例12：清除剂受体结合测定法
基于Lysko等人[1999J.Pharmacol Exp Ther 289(3)；1277-1285]中描述的设计测定法。用于该测定法中的细胞为小鼠J774.1或者人THP-1。在测定前24小时将J774.1细胞以1×105个细胞/孔/ml接种于含有青霉素/链霉素、2mM谷氨酰胺和10％胎牛血清的Dulbecco最小基本培养基中。测定前4-6天将THP-1细胞以1×105个细胞/孔/ml接种于含有青霉素/链霉素、2mM谷氨酰胺和10％胎牛血清与400ng/ml乙酸肉豆蔻佛波醇的RPMI-1604培养基中。对于测定，将培养基从平板倒出并用1ml/孔含有2mg/ml BSA的冰冷却的磷酸缓冲盐溶液洗涤平板。向孔中加入下面的试剂(都以μl表示)：
| NSB孔 | Bo孔 | 测定孔 | |
| 测定缓冲液 | 100 | 150 | 100 |
| 竞争化合物 | - | - | 50 |
| AcLDL(用于NSB*) | 50 | - | - |
| [125I]acLDL | 50 | 50 | 50 |
*NSB＝非特异结合
测定缓冲液为含有青霉素/链霉素、2mM谷氨酰胺和2mg/ml牛血清白蛋白的Dulbecco最小基本培养基。从Biogenesis(目录号5685-3404)得到AcLDL。[125I]acLDL(Biogenesis，目录号5685-3502)以150,000cpm/孔用于测定中(约1.5μg/ml)。
将平板在37℃孵育3小时，之后除去试剂并用预冷的洗涤缓冲液(2：0.15M NaCl，50mM Tris-HCl，pH7.4)洗涤平板。然后用预冷的洗涤缓冲液在冰上孵育平板10分钟，并重复该步骤。用不同的洗涤缓冲液(0.15M NaCl，50mM Tris-HCl，pH7.4)实施另一快速洗涤之后在室温下加入500μl NaOH保持30分钟。将孔内容物转移到Sarstedt管，在Wallac 1480 Wizard自动γ计数器上进行放射性计数。
为了评估孔中细胞盖度并且证明细胞在测定期间没有损失，向孔中加入300μl溶于95％甲醇中2％结晶紫染色剂并在室温下孵育30分钟。
非放射性成像剂2的IC50为25.2μM，该化合物的化学相同的放射性碘化的形式应当产生相似的值。发现非放射性成像剂3的IC50为25.9μM，该化合物的化学上相同18F标记的形式产生相似的值。
实施例13：增敏的饱和结合测定法
用THP-1细胞实施实验。THP-1细胞(人单核细胞ECACC)为悬浮细胞并且培养于含有青霉素/链霉素(Sigma，目录号P4458)，2mM谷氨酰胺(Sigma，目录号G7513)和10％胎牛血清(FBS；Sigma，目录号F-7524)的RPMI-1640培养基(Sigma，目录号R0883)中。将细胞以2×105个细胞/ml在162cm2烧瓶中常规传代。对于用125I-acLDL的测定，测定前将细胞以1×105个细胞/孔/ml接种于24孔板中并将400ng/ml乙酸肉豆蔻佛波醇(PMA)加入到分化的THP-1细胞中。细胞变得贴壁并表达MSRA。对于用125I-成像剂2的测定，用400ng/ml PMA测定前将THP-1细胞以1×105个细胞/孔/ml接种于24孔板中。
将125I-成像剂2在测定缓冲液中稀释到400,000cpm/50μl的浓度。根据实施例10中描述的方法在溶于测定缓冲液中的12.5％DMSO中以1mg/ml母液制备非放射性成像剂2。对于非特异结合(NSB)测量，制备该母液的1∶2稀释液。
对于增敏样品，还准备了两个系列的非放射性成像剂2稀释液。对于系列A，制备起始浓度0.125mg/ml(或者0.031mg/ml每孔)，制备15种两倍稀释液。对于系列B，制备起始浓度0.188mg/ml(或者0.047mg/ml每孔)，制备15种两倍稀释液。
从平板倒出培养基，将在冰冷却的PBS中以1ml/孔洗涤孔。倒出PBS并用移液器头除去任何残留的液体。
然后如下加入测定试剂：
●100μl测定缓冲液(除了在没有非放射性成像剂2的孔，其中加入150μl测定缓冲液)
●50μl非放射性成像剂2(适宜的稀释液)
●50μl 125I成像剂2
将平板在37℃孵育3小时。用移液器头除去测定试剂并用1ml预冷却的洗涤缓冲液1将孔洗涤2次。然后用1ml/孔预冷却的洗涤缓冲液1在冰上将平板孵育10分钟。倒出洗涤缓冲液并用洗涤缓冲液1在冰上孵育10分钟。然后用1ml/孔预冷却的洗涤缓冲液快速洗涤。然后向每孔加入锥虫蓝(200μl PBS中1∶5稀释液)以检查毒性。然后加入500μl 0.1M NaOH并将板在室温放置30分钟。将孔内容物转移到Sarstedt管并在Wallac Wizard上计数。
实施例14：用125I-成像剂2进行细胞竞争测定
用THP-1和CHO-SRA细胞进行实验以评估acLDL、oxLDL和非放射性成像剂2对125I成像剂2的竞争结合。
如上面实施例13中描述的培养THP-1细胞。
CHO-SRA细胞是表达人SR-A的贴壁仓鼠卵巢细胞并在含有青霉素/链霉素，2mM谷氨酰胺，HEPES缓冲液(7ml/500ml培养基)，3％过滤除菌的缺乏脂蛋白的血清(LPDS；Sigma目录号S5394)，40μM美伐他汀/米伐斯汀(Sigma目录号M2537)，250μM甲羟戊酸内酯(Sigma目录号M4667)和3μg/ml乙酰化LDL(AcLDL；Biogenesis，目录号5685-3404)的Hams F-12培养基中培养。对于使用125I-acLDL的测定，测定前将细胞以1×105个细胞/孔/ml接种在24孔板中。对于使用125I成像剂2的测定，测定前将细胞以1.5×105个细胞/孔/ml接种在24孔板中。
在THP-1细胞中，非放射性成像剂2与125I成像剂2竞争结合，具有两个位点动力学(图6A)。得到平均IC50值为79±20nM(n＝3)和14.5±5.8μM(n＝3)。然而，在CHO-SRA细胞中，观察到一个位点竞争，平均IC50值为30±12μM(n＝3)。
AcLDL(图6B)和oxLDL(图6C)都显示出在THP-1和CHO-SRA中125I成像剂2的结合的一个位点竞争。AcLDL的平均IC50值在THP-1细胞中为～281μg/ml(n＝3)，在CHO-SRA细胞中为192μg/ml(n＝2)。oxLDL的平均IC50值在THP-1细胞中为～369μg/ml(n＝2)，在CHO-SRA细胞中为112μg/ml(n＝1)。
实施例15：成像剂2的体内评估
J774细胞为表达MSRA和MSRB(巨噬细胞清除剂受体B)的小鼠巨噬细胞。用J774肿瘤模型筛选MSRA靶定的载体。这些细胞已经用于在BALB/C小鼠中体内产生肿瘤(Ralph等人，1975J Immunol.114(2)898-905页)。将J774肿瘤皮下接种在BALB/C雄性小鼠中，接种后24-28天进行生物分布研究。
将0.1ml 125I成像剂2作为大丸剂通过含有肿瘤的小鼠的尾静脉静脉内注射，注射后5、30、60、120和240分钟对动物实施安乐死。
Claims (34)
1.成像剂，其含有用成像部分标记的合成MSRA拮抗剂，其中该合成MSRA拮抗剂为磺酰氨基苯甲酰胺化合物，并且其中在将所述标记的合成MSRA拮抗剂体内施用于哺乳动物身体后可以以非侵入方式在外部检测所述成像部分。
2.权利要求1的成像剂，其中磺酰氨基苯甲酰胺化合物为式(II)：
其中：
z为0、1或2；
R1-R14独立地为R基团，其中R为：
氢、羟基、羧基、C1-6烷基、硝基、氰基、氨基、卤素、C6-14芳基、C2-7链烯基、C2-7炔基、C1-6酰基、C7-15芳酰基、C2-7碳烷氧基、C2-15氨基甲酰基、C2-15氨基甲酰基、C1-6烷基亚硫酰基、C6-14芳基亚硫酰基、C6-12芳基烷基亚硫酰基、C1-6烷基磺酰基、C6-14芳基磺酰基、C6-12芳基烷基磺酰基、氨磺酰、C6-14芳基磺酰氨基或C1-6烷基磺酰氨基。
3.权利要求2的成像剂，其中每种R1到R14选自：成像部分、氢、C1-6烷基、羟基、羧基、氨基或者卤素。
4.权利要求2和3的成像剂，其中式(II)中的R2、R3、R7、R8和R12之一是成像部分，并且剩下的R2、R3、R7、R8和R12基团独立地选自氢、C1-6烷基、羧基，或者选自氯、溴、氟或者碘的卤素。
5.权利要求2-4的成像剂，其中R3、R8和R12每一种独立地为选自氯、溴、氟或者碘的卤素。
6.权利要求1-5的成像剂，其中所述成像部分选自：
i)放射性金属离子；
ii)顺磁性金属离子；
iii)γ-发射性放射性卤素；
iv)发出正电子的放射性非金属；
v)超极化NMR-活性核；
vi)适于体内光成像的报告分子；
vii)适于血管内检测的β-发射体。
7.权利要求6的成像剂，其中放射性金属离子是γ发射体或者正电子发射体。
8.权利要求7的成像剂，其中放射性金属离子选自99mTc、94mTc、111In、113mIn、64Cu、67Cu、67Ga、68Ga、48V、52Fe、和55Co。
9.权利要求6的成像剂，其中顺磁性金属离子选自顺磁性离子Gd、Mn和Fe。
10.权利要求7的成像剂，其中顺磁性金属离子为Gd(III)。
11.权利要求6的成像剂，其中γ-发射性放射性卤素为碘的放射性同位素。
12.权利要求11的成像剂，其中碘的放射性同位素选自123I或者131I。
13.权利要求6的成像剂，其中发出正电子的放射性非金属选自11C、13N、15O、17F、18F、124I、75Br和76Br。
14.权利要求13的成像剂，其中发出正电子的放射性非金属为18F。
15.权利要求6的成像剂，其中超极化NMR-活性核选自13C、15N、19F、29Si和31P。
16.权利要求15的成像剂，其中超极化NMR-活性核为13C。
17.权利要求6-10的成像剂，其中成像部分为放射性或者顺磁性金属离子，并且该金属离子作为金属络合物的部分附着到MSRA拮抗剂以形成式(III)的缀合物：
[{MSRA拮抗剂}-(L)x]y-[金属络合物](III)
其中：
-(L)x-为连接体基团，其中每个L独立地为-CZ2-、-CZ＝CZ-、-C≡C-、-CZ2CO2-、-CO2CZ2-、-NZCO-、-CONZ-、-NZ(C＝O)NZ-、-NZ(C＝S)NZ-、-SO2NZ-、-NZSO2-、-CZ2OCZ2-、-CZ2SCZ2-、-CZ2NZCZ2-、C4-8亚环杂烷基、C4-8亚环烷基、C5-12亚芳基、C3-12亚杂芳基、氨基酸或者单分散性聚乙二醇(PEG)链节；
Z独立地选自H、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基烷基或者C1-4羟基烷基；
x为值为0到10的整数；和
y为1、2或3。
18.权利要求17的成像剂，其中金属络合物为放射性金属离子或者顺磁性金属离子与一种或多种配体的配位络合物。
19.权利要求18的成像剂，其中所述一种或多种配体为选自二胺二肟、N3S配体、N2S2P配体、N4配体和N2O2配体的螯合剂。
20.式(IIIa)的成像剂前体：
[{MSRA拮抗剂}-(L)x]y-[配体](IIIa)
其中：
(L)x为连接体基团，其中L如权利要求17中定义；
x为0到10的整数；和
y为1、2或3。
21.药物组合物，其含有权利要求1-19的成像剂与生物相容的载体，为适于哺乳动物施用的形式。
22.权利要求21的药物组合物，其用于心血管疾病的诊断成像。
23.权利要求21和22的药物组合物，其用于动脉粥样硬化斑、冠状动脉疾病、血栓形成、瞬时局部缺血或者肾病的诊断成像。
24.权利要求23的药物组合物，其用于动脉粥样硬化斑的诊断成像。
25.权利要求24的药物组合物，其用于不稳定动脉粥样硬化斑的诊断成像。
26.用于制备权利要求21-27任一项的药物组合物的试剂盒，其含有权利要求1-19任一项的成像剂的前体。
27.权利要求26的试剂盒，其中所述前体为权利要求20的式(IIIa)的前体。
28.权利要求27的试剂盒，其中所述药物组合物的制备包括放射性金属离子或者顺磁性金属离子与式(IIIa)的前体反应。
29.权利要求28的试剂盒，其中放射性金属离子选自99mTc、111In、64Cu、67Cu、67Ga和68Ga。
30.权利要求28和29的试剂盒，其中放射性金属离子为99mTc。
31.权利要求28的试剂盒，其中顺磁性金属离子选自Gd、Mn和Fe。
32.权利要求31的试剂盒，其中顺磁性金属离子为Gd(III)。
33.权利要求1-20的成像剂的用途，其用于心血管疾病的诊断成像。
34.权利要求33的用途，其中心血管疾病为动脉粥样硬化。
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