CN1743328A - 六氢－吡嗪并－吡啶并－吲哚，及其合成和应用 - Google Patents
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Abstract
如通式I化合物，其中，R为H、－CH3，－CH2 (CH3) 2、－CH2COOH、－CH2C6H5、－CH2OH、－CH2 (CH2) 3NH2、吲哚－3－基亚甲基。合成通式I化合物的方法包括：在硫酸催化下色氨酸与甲醛反应生成(3S)－1，2，3，4－四氢－β－咔啉－3－羧酸，(3S)－1，2，3，4－四氢－β－咔啉－3－羧酸与SOCl2及甲醇反应生成(3S)－1，2，3，4－四氢－β－咔啉－3－羧酸甲酯，在N－羟基苯骈三氮唑(HOBt)及DCC(N，N－二环己基碳二亚氨)存在下Boc－氨基酸(叔丁氧羰基氨基酸)与(3S)－1，2，3，4－四氢－β－咔啉－3－羧酸甲酯反应生成N－叔丁氧羰基氨基酰－(3S)－1，2，3，4－四氢－β－咔啉－3－羧酸甲酯，在HCl/乙酸乙酯溶液中N－叔丁氧羰基氨基酰－(3S)－1，2，3，4－四氢－β－咔啉－3－羧酸甲酯环化为六氢－吡嗪并－吡啶并－吲哚二酮，将六氢－吡嗪并－吡啶并－吲哚二酮用硼氢化钾还原转化为六氢－吡嗪并－吡啶并－吲哚。通式I化合物具有抗组胺活性。
Description
技术领域
本发明涉及一类新型六氢-吡嗪并-吡啶并-吲哚，以及该化合物的合成和应用。
背景技术
吲哚生物碱是最大的一类生物碱，目前已知有1400多种吲哚生物碱，约占生物碱总数的五分之一(郭敏.吲哚生物碱类化合物的立体选择性合成及抗肿瘤活性的研究.北京医科大学博士学位研究生论文，1995)。吲哚生物碱是最富有多样性的一类生物碱。吲哚生物碱的多样性不仅表现在结构的多样化，而且表现在生理作用的广泛性，因而是药物研究人员多年来一直十分重视的结构类型。吲哚生物碱的消炎、平喘、止咳、止泻、降压、兴奋中枢神经乃至抗癌等多种药理作用，已经在临床上得到广泛应用，在植物药中占有极其重要的地位。发明人注意这类吲哚生物碱与下式的六氢-吡嗪并-吡啶并-吲哚相关。
磷酸二酯酶(PDE)是一个降解胞内第二信使c-AMP和c-GMP的酶的超家族，作为环核苷酸信号系统的必要调节因子，具有多种生理功能，是治疗多种疾病如心衰、抑郁、哮喘、炎症和勃起障碍(ED)的药物的靶分子(GrahamN.Maw，C.M.N.A.，Eugene Gbekor and William A.Million.Design，Synthesis andBiological Activity of Carboline-Based Type-5 Phosphodiesterase Inhibitors.Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2003，13，1425)。磷酸二酯酶家族有12个亚型，PDE5是其中之一，主要存在于人类海绵体中，是伟哥和其他类似药物作用的靶分子。1990年代的一些研究表明，六氢-吡嗪并-吡啶并-吲哚二酮类化合物对PDE5表现出优秀的选择性抑制活性。
皮肤过敏性疾病主要由变态反应所致，而肥大细胞和嗜碱粒细胞释放的各种化学递质是导致变态反应发生的效应成分，其中组胺尤为重要(赫飞，叶庆佾第二代抗组胺药临床应用中的若干问题.临床皮肤科杂志2003，32，300)。由组胺介导的过敏性疾病，如过敏性鼻炎、荨麻疹、花粉过敏、枯草热、湿疹、瘙痒症等是常见的多发病。抗组胺药已成为临床上治疗各种过敏性皮肤病的主要药物。随着大气污染加剧，这类过敏性疾病的发病率还在上升。目前已经研制了100多种抗组胺药物，其中20多种在临床应用较为广泛。第一代H1受体拮抗剂易穿过血脑屏障，有较强镇静和抗胆碱能作用并且半衰期短，临床应用受到限制，逐渐被第二代H1受体拮抗剂代替。第二代H1受体拮抗剂中枢抑制及抗胆碱能作用减弱，目前被认为是治疗I型变态反应性疾病比较安全有效的药物。第二代H1受体拮抗剂还用作治疗哮喘的辅助药物。不过，第二代H1受体拮抗剂还是有心脏毒性、药物之间的相互作用及中枢神经系统作用等方面的缺陷。有待进一步结构优化(刘惠侠张中行.第二代H1受体拮抗剂的临床应用.世界临床药物2003，24，98；杨森张学军.抗组胺药物应用进展.中国新药与临床杂志2002，21，177；孙会仙编译刘丽萍校，第二代抗组胺药的研究进展.国外医学药学分册.2001，28，263)。
从1970年代以来，六氢-吡嗪并-吡啶并-吲哚的抗组胺、抗焦虑、精神抑制和降血压的活性就被关注。在试图将其发展成为中枢神经系统用药的尝试中，通过片段组合的方式在哌嗪环的氮上引入取代基，得到了一些对组胺H1受体有较好抑制活性的六氢-吡嗪并-吡啶并-吲哚(Jyoti Rao，A.K.S.，RmSaxena，H K Singh，K Kar，R C Srimal.Synthesis of N-[3-Aryl(thio-/sulphono)propyl]heterocyclics as Potential CNS/CVS Agents.Indian Journal ofChemistry 1987，26B，761；Mridula Saxena，S.K.A.，G.K.Patnaik，Anil K.Saxena.Synthesis，Biological Evaluation，and Quantitative Structure-Activity RelationshipAnalysis.A New Class of Potent H1Antagonists.J.Med.Chem.1990，33，2970；Shiv K Agarwal，A.K.S.，Padam C Jain，Nitya Anand，R N Sur，R C Srimal，Bhola NDhawan.synthesis and structure activity relationship in aryloxyalkylamines.IndianJournal of Chemistry 1990，29B，80；Saxena，A.K.R.，Siya；Saxena，Mridula；Singh，Nidhi；Prathipati，and Philip；Jain，P.C.S.，H.K.；Anand，Nitya.QSAR studies insubstituted 1，2，3，4，6，7，12，12a-octa-hydropyrazino[2′，1′：6，1]pyrido[3，4-b]indoles-apotent class of neuroleptics.Bioorganic & Medicinal Chemistry，2003，11，2085)。
六氢-吡嗪并-吡啶并-吲哚作为磷酸二酯酶抑制剂和H1受体抑制剂的潜在应用引起了发明人的关注。
发明内容
本发明的目的在于提供一类新型的六氢-吡嗪并-吡啶并-吲哚化合物。
本发明的目的还在于提供合成新型六氢-吡嗪并-吡啶并-吲哚化合物的方法，以及该类化合物的应用。本发明提供的化合物如通式I，
通式I
其中，R为H、-CH3，-CH2(CH3)2、-CH2COOH、-CH2C6H5、-CH2OH、-CH2(CH2)3NH2、吲哚-3-基亚甲基。
本发明还提供了合成通式I化合物的方法，该方法包括：在硫酸催化下色氨酸与甲醛反应生成(3S)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸，(3S)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸与SOCl2及甲醇反应生成(3S)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯，在N-羟基苯骈三氮唑(HOBt)及N，N-二环己基碳二亚氨存在下叔丁氧羰基氨基酸与(3S)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯反应生成N-叔丁氧羰基氨基酰-(3S)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯，在HCl/乙酸乙酯溶液中N-叔丁氧羰基氨基酰-(3S)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯环化为六氢-吡嗪并-吡啶并-吲哚二酮，将六氢-吡嗪并-吡啶并-吲哚二酮用硼氢化钾还原转化为六氢-吡嗪并-吡啶并-吲哚。
上述反应可以用以下过程表示：
通式I的化合物可以具有抗组胺活性，可以作为抗组胺剂。
具体实施方式
为了解释本发明，下面给出一系列施例。这些实例完全是例证性的，它们仅用来对本发明进行具体描述，不应当理解为对本发明的限制。
通则：所用氨基酸均为L-构型；试剂除注明外均为市售(化学纯)；中间体各产物的纯度以TLC确认；核磁仪器型号：VXR-300S(300MHz)或INOVA-500(500MHz)；质谱仪器型号：FAB-MS英国VG公司的ZAB-MS，EI-MS用美国Thermo Finnigan公司的Trace MS System质谱仪测定；熔点测定用北京科仪电光仪器厂生产的XT5热台式显微熔点仪，温度未校正。旋光测定所用仪器为SCHMIDT+HAENSCH公司的POLARTRONIC D型微量旋光仪，样品池长5cm，体积0.7ml。化合物命名主要以CA系统命名法为依据，少数几个名称中带咔啉的是常用名，按IUPAC系统命名。
中间体化合物3S)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸的制备
搅拌下往25ml硫酸(1N)中加5g(24.5mmol)色氨酸、75ml去离子水和4ml(45.6mmol)甲醛溶液(38％)，反应液迅速变为澄清，大约5分钟后析出大量固体。反应混合物室温搅拌4小时后，滴入8ml浓氨水，调节pH为7，静置过夜，抽滤，滤饼用少量冷水洗，抽干，乙醇/饱和氨水(1∶1，v/v)混合溶剂重结晶，得4.1g(77％)标题化合物，为类白色粉末，Mp.280-282℃；EI-MS(m/z)：
(c＝2.0，CH3OH：HCl(1N)，1∶1，v/v)，1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ＝10.99(s，1H)；7.44(d，J＝7.5Hz，1H)，7.33(t，J＝7.5Hz，1H)，7.08(t，J＝7.5Hz，1H)，6.99(t，J＝7.5Hz，1H)，4.25-4.36(m，2H)，3.69(dd，J＝10.5Hz，J＝5.1Hz，1H)，3.18(dd，J＝10.5Hz，J＝2.4Hz，1H)，2.83(ddd，J＝10.5Hz，J＝5.1Hz，J＝2.4Hz，1H)。
中间体化合物(3S)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯的制备
将50ml甲醇用冰盐水浴冷到0℃以下，搅拌、往内滴加10ml(145mmol)SOCl2，滴加内温控制于5℃以下，10分钟滴加完，然后加入5.0g(23.1mmol)(3S)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸，撤去冰浴，室温搅拌过夜，TLC显示(3S)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸消失，停止反应，减压浓缩。残留物用10ml甲醇稀释，减压浓缩。该残留物再用10ml甲醇稀释并减压浓缩。残留物用20ml水和20ml乙酸乙酯稀释，加入NaHCO3调pH 7-8。水层用乙酸乙酯萃取(20ml×3)，合并的乙酸乙酯层用饱和氯化钠水洗1次，无水Na2SO4干燥。过滤，滤液减压浓缩至大约5ml时冷却结晶，得4.9g(92％)标题化合物，为类白色粉末。Mp 143-145℃，FAB-MS(m/z)230[M]+。
准备实施例
六氢-吡嗪并-吡啶并-吲哚二酮的制备通法
2.5mmol Boc保护的保护氨基酸、350mg(2.59mmol)N-羟基苯并三氮唑和15ml无水二氯甲烷混合。得到的溶液用冰水浴冷却、搅拌、加入600mg(2.90mmol)、5-10分钟后反应液出现混浊。往内加入500mg(2.17mmol)(3S)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯，搅拌30分钟，撤去冰水浴。反应混合物室温搅拌12h，TLC显示原料点消失，停止反应。滤除二环己基脲，滤液在37℃减压浓缩至干，残留物用乙酸乙酯溶解，依次用饱和碳酸氢钠水溶液洗、饱和氯化钠水溶液洗、5％硫酸氢钾水溶液洗。分出的有机层用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液在37℃减压浓缩至干，得到的泡状固体直接用于下步反应。
上面得到的上述泡状固体用5ml乙酸乙酯溶解、冰水浴冷却、搅拌、往内加入5ml氯化氢的乙酸乙酯溶液(5mol/L)，撤去冰水浴，室温搅拌。约5-10分钟后有固体析出，1小时后TLC监测原料斑点消失，减压浓缩。残留物用5ml乙酸乙酯稀释，减压浓缩。残留物再用5ml乙酸乙酯稀释，减压浓缩。残留物用25ml甲醇溶解，加入2ml三乙胺，室温搅拌。1小时后TLC为一个斑点、茚三酮显色无伯胺。减压浓缩至10ml、析出固体。过滤、得到标题化合物，多为类白色粉末。
(12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氢-吡嗪并[1’，2’：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮的制备
按六氢-吡嗪并-吡啶并-吲哚二酮的制备通法，从Boc-Gly-OH得到490mg(88％)标题化合物，为类白色粉末。Mp：247-249℃；EI-MS(m/z)
(c＝0.34，CHCl3：CH3OH，1∶1，v/v)；FT-IR(KBr，cm-1)：748，1328，1455，1646，2986，3307；1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ＝10.94(s，1H)；8.26(s，1H)；7.43(d，J＝7.5Hz，1H)，7.33(t，J＝7.5Hz，1H)，7.08(t，J＝7.5Hz，1H)，6.96(t，J＝7.5Hz，1H)，5.36(d，J＝16.5Hz，1H)，4.22(m，2H)，4.05(d，J＝17.7Hz，1H)，3.86(d，J＝17.7Hz，1H)，3.20(m，1H)，2.88(t，J＝13.5Hz，1H)。元素分析：C14H13N3O2计算值C 65.87，H 5.13，N 16.46；实测值C 65.65，H 5.01，N 16.67。
(3S，12aS)-3-甲基-2，3，6，7，12，12a-六氢-吡嗪并[1’，2’：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮的制备
按六氢-吡嗪并-吡啶并-吲哚二酮的制备通法，从Boc-Ala-OH，从得到530mg(90％)标题化合物，为类白色粉末。Mp：233-235℃，EI-MS(m/z)
(c＝0.40，CHCl3：CH3OH，1∶1，v/v)，FT-IR(KBr，cm-1)：744，1326，1455，1678，2926，3337；1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ＝10.97(s，1H)；8.46(d，J＝2.1Hz，1H)，7.46(d，J＝7.5Hz，1H)，7.35(t，J＝7.5Hz，1H)，7.07(t，J＝7.5Hz，1H)，6.96(t，J＝7.5Hz，1H)，5.33(d，J＝16.8Hz，1H)，4.28(dd，J＝4.2Hz，J＝11.7Hz，1H)，4.20(d，J＝16.5Hz，1H)，4.03(m，1H)，3.26(dd，J＝4.2Hz，J＝15.0Hz，1H)，2.80(t，J＝4.8Hz，1H)，1.35(d，J＝6.9Hz，3H)。元素分析：C15H15N3O2计算值C 66.90，H 5.61，N 15.60；实测值C 66.70，H 5.41，N 15.81。
(3S，12aS)-3-异丁基-2，3，6，7，12，12a-六氢-吡嗪并[1’，2’：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮的制备
按六氢-吡嗪并-吡啶并-吲哚二酮的制备通法，从Boc-Leu-OH得到600mg(89％)标题化合物，为类白色粉末。Mp：228-232℃，EI-MS(m/z)
(c＝0.44，CHCl3：CH3OH，1∶1，v/v)；FT-IR(KBr，cm-1)：744，1328，1455，1669，2936，3328；1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ＝11.02(s，1H)，8.60(d，J＝2.1Hz，1H)，7.44(d，J＝7.5Hz，1H)，7.33(t，J＝7.5Hz，1H)，7.08(t，J＝7.5Hz，1H)，6.99(t，J＝7.5Hz，1H)，5.34(d，J＝16.5Hz，1H)，4.29(dd，J＝11.7Hz，J＝4.2Hz，1H)，4.20(d，J＝17.1Hz，1H)，3.94(m，1H)，3.25(dd，J＝15.3Hz，J＝3.6Hz，1H)，2.80(t，J＝13.5Hz，1H)，1.81(m，1H)，1.55(t，J＝6.3Hz，2H)，0.87(m，6H)。13C-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝166.35，165.43，135.87，130.03，126.26，120.99(c-10)，118.64，117.56，111.03，105.35，55.80，52.98，45.18，26.75，24.34，23.39，22.82，21.77。元素分析：C18H21N3O2计算值C 69.43，H 6.80，N 13.49；实测值C 69.22，H 6.61，N 13.71。
(3S，12aS)-3-羧甲基-2，3，6，7，12，12a-六氢-吡嗪并[1’，2’：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酸的制备
按六氢-吡嗪并-吡啶并-吲哚二酮的制备通法，从Boc-Asp(OBzl)-OH得到590mg(86％)标题化合物，为类白色粉末。Mp 228-232℃，EI-MS(m/z)
(c＝0.44，CHCl3：CH3OH，1∶1，v/v)；FTIR(KBr，cm-1)：743，1331，1460，1675，2927，3340；1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝11.04(s，1H)，8.23(s，1H)，7.44(d，J＝7.5Hz，1H)，7.33(t，J＝7.5Hz，1H)，7.06(t，J＝7.5Hz，1H)，6.95(t，J＝7.5Hz，1H)，5.38(d，J＝17.1Hz，1H)，4.25(dd，J＝11.4Hz，J＝3.9Hz，1H)；4.20(d，J＝17.1Hz，1H)，4.16(d，J＝15.0Hz，1H)，3.18(dd，J＝14.7Hz，J＝3.3Hz，1H )；2.97(t，J＝13.5Hz，1H)，2.51(d，J＝10.5Hz，2H)。13C-NMR(DMSO-D6，300MHz)δ＝172.44，165.97，165.05，135.96，129.84，126.35，120.86，118.55，117.53，111.03，105.70，55.61，52.35，40.64，26.43。元素分析：C16H15N3O4计算值C 61.34，H 4.83，N 13.41；实测值C 61.55，H 5.01，N 13.22。
(3S，12aS)-3-苄基-2，3，6，7，12，12a-六氢-吡嗪并[1’，2’：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮的制备
按六氢-吡嗪并-吡啶并-吲哚二酮的制备通法，从Boc-Phe-OH得到660mg(88％)标题化合物，为类白色粉末。Mp 142-145℃，EI-MS(m/z)
(c＝0.30，CHCl3∶CH3OH，1∶1，v/v)；FTIR(KBr，cm-1)：744，1328，1455，1669，2936，3328；1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝10.81(s，1H)，8.46(d，J＝1.8Hz，1H)，6.89-7.28(m，9H)，5.32(d，J＝16.5Hz，1H)，4.37(s，1H)，4.07(d，J＝16.8Hz，1H)，3.98(dd，J＝11.7Hz，J＝4.5Hz，1H)，3.17(dd，J＝13.2Hz，J＝3.3Hz，1H)，2.88(dd，J＝13.5Hz，J＝5.1Hz，1H)，2.64(dd，J＝14.7Hz，J＝3.6Hz，1H)，0.92(t，J＝12.0Hz，1H)。元素分析：C21H19N3O2计算值C 73.03，H 5.54，N 12.17；实测值C 73.30，H 5.76，N 12.01。
(3S)-2-叔丁氧羰基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸的制备
1.08g(5mmol)(3S)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸悬浮于15ml DMF中，室温搅拌30分钟，待溶液中悬浮颗粒大小均匀后，加入1.0ml三乙胺和1.62g(7.5mmol)(Boc)2O。室温搅拌24h，升温至35℃，补加三乙胺保持pH 8.0以上，搅拌48h后反应液澄清。吹去DMF、加入10ml柠檬酸水溶液(20％)，用乙酸乙酯萃取(10ml×4)、有机层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液37℃减压浓缩至干、残留物用CHCl3重结晶、得1.19g(75％)标题化合物，为白色粉末。Mp167-170℃，TOF-MS(m/z)317[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝12.77(s，1H)，10.87(s，1H)，7.45(d，J＝7.5Hz，1H)，7.33(t，J＝7.5Hz，1H)，7.08(t，J＝7.5Hz，1H)，6.98(t，J＝7.5Hz，1H)，5.08(m，1H)，4.52(m，2H)，3.29(m，2H)，1.46(s，9H)。
(3S，12aS)-3-羟甲基-2，3，6，7，12，12a-六氢-吡嗪并[1’，2，：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮的制备
15ml无水二氯甲烷中加入790mg(2.5mmol)(3S)-2-叔丁氧羰基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸和350mg(2.59mmol)N-羟基苯并三氮唑。反应液用冰水浴冷却，搅拌，加入600mg(2.90mmol)DCC，5-10分钟后反应液出现混浊。加入404mg(2.6mmol)Ser-OMe.HCl，用适量N-甲基-吗啡啉调pH 8-9，搅拌30分钟，撤去冰水浴，室温搅拌12h，TLC显示原料点消失、停止反应。滤除DCU、滤液在37℃减压浓缩至干、残留物用乙酸乙酯溶解。溶液依次用饱和碳酸氢钠水溶液洗、饱和氯化钠水溶液洗、5％硫酸氢钾水溶液洗。分出的有机层用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液在37℃减压浓缩至干，泡状固体直接用于下一步反应。
上述泡状固体用5ml乙酸乙酯溶解、冰水浴冷却、搅拌、往内加入5ml氯化氢的乙酸乙酯溶液(5mol/L)，撤去冰水浴，室温搅拌。约5-10分钟后有固体析出，1小时后TLC监测原料斑点消失，减压浓缩。残留物用5ml乙酸乙酯稀释，减压浓缩。残留物再用5ml乙酸乙酯稀释，减压浓缩。残留物用25ml甲醇溶解，加入2ml三乙胺，室温搅拌。1小时后TLC为一个斑点、茚三酮显色无伯胺。减压浓缩至10ml、析出固体。过滤、得到420mg(84％)标题化合物，为类白色粉末。Mp 264-267℃，EI-MS(m/z)
(c＝0.27，CHCl3：CH3OH，1∶1，v/v)；FT-IR(KBr，cm-1)：744，1334，1463，1642，1683，2926，3344；1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝10.92(s，1H)，8.24(d，J＝2.4Hz，1H)，7.43(d，J＝7.5Hz，1H)，7.32(t，J＝7.5Hz，1H)，7.04(t，J＝7.5Hz，1H)，6.93(t，J＝7.5Hz，1H)，5.42(d，J＝16.5Hz，1H)，5.23(t，J＝4.8Hz，1H)，4.25(dd，J＝11.4Hz，J＝4.2Hz，1H)，4.15(d，J＝16.5Hz，1H)，3.94(s，1H)，3.74(m，1H)，3.50(m，1H)，3.17(dd，J＝15.0Hz，J＝3.6Hz，1H)，2.98(t，J＝13.5Hz，1H)。13C-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝166.88，163.82，135.86，129.77，126.33，120.86，118.56，117.46，110.96，105.82，62.66，57.37，55.82，27.00。元素分析：C15H15N3O3计算值C 63.15，H 5.30，N 14.73；实测值C 63.48，H 5.52，N 14.54。
(3S，12aS)-3-(4-丁胺基)-2，3，6，7，12，12a-六氢-吡嗪并[1’，2’：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮的制备
按六氢-吡嗪并-吡啶并-吲哚二酮的制备通法，从Boc-(Boc)Lys-OH得到610mg(86％)标题化合物，为类白色粉末。Mp 116-118℃，EI-MS(m/z)
(c＝0.42，CHCl3：CH3OH，1∶1，v/v)；FT-IR(KBr，cm-1)：745，1336，1463，1683，2936，3324；1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝11.12(s，1H)；8.56(d，J＝1.8Hz，1H)，7.44(d，J＝7.5Hz，1H)，7.33(t，J＝7.5Hz，1H)，7.08(t，J＝7.5Hz，1H)，6.98(t，1H，J＝7.5Hz，1H)，5.36(d.J＝16.5Hz，1H)，4.30(dd，J＝11.7Hz，J＝4.5Hz，1H)，4.20(d，J＝16.8Hz，1H)，4.01(s，1H)，3.26(dd，J＝13.2Hz，J＝3.3Hz，1H)，2.79(dd，J＝13.5Hz，J＝5.1Hz，1H)；1.8～2.0(m，4H)，1.26(m，2H)，0.98(m，2H)。元素分析：C18H22N4O2计算值C 66.24，H 6.79，N 17.17；实测值C 66.01，H 6.58，N 17.41。
(3S，12aS)-3-吲哚基甲基-2，3，6，7，12，12a-六氢-吡嗪并[1’，2’：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮的制备
按六氢-吡嗪并-吡啶并-吲哚二酮的制备通法，从Boc-Trp-OH得到750mg(90％)标题化合物，为类白色粉末。Mp176-180℃，EI-MS(m/z)
(c＝0.34，CHCl3：CH3OH，1∶1，v/v)；FT-IR(KBr，cm-1)：746，1338，1465，1683，2938，3329；1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ＝10.76(s，2H)；8.43(d，1H，J＝1.8Hz，1H)，6.85-7.52(m，9H)，5.27(d，J＝16.2Hz，1H)，4.31(d，J＝2.4Hz，1H)；4.05(d，J＝16.5Hz，1H)，3.95(dd，J＝12.0Hz，J＝4.5Hz，1H)，3.28(dd，J＝14.1Hz，J＝3.6，Hz，1H)，3.07(dd，J＝14.1Hz，J＝4.2Hz，1H)，2.60(dd，J＝15.0Hz，J＝3.6Hz，1H)，1.03(t，J＝13.5Hz，1H)。13C-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝165.65，164.64，135.80，135.71，129.11，127.62，126.19，124.00，120.58，118.45，118.36，118.10，117.25，110.81，108.02，105.42，79.06，55.77，55.36，30.17，25.6。元素分析：C23H20N4O2计算值C 71.86，H 5.24，N 14.57；实测值C 72.04，H 5.56，N 14.33。
(3S，12aS)-3-对羟基苄基-2，3，6，7，12，12a-六氢-吡嗪并[1’，2’：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮的制备
按六氢-吡嗪并-吡啶并-吲哚二酮的制备通法，从Boc-Tyr-OH得到700mg(89％)标题化合物，为类白色粉末。Mp 273-276℃，EI-MS(m/z)
(c＝0.28，CHCl3：CH3OH，1∶1，v/v)；FT-IR(KBr，cm-1)：744，1337，1465，1663，2946，3314；1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝10.83(s，1H)，9.12(s，1H)，8.41(s，1H)，7.29(d，J＝7.5Hz，1H)，7.20(t，J＝7.5Hz，1H)，7.03(t，1H，J＝7.5Hz，1H)，6.94(t，J＝7.5Hz，1H)，5.33(d，J＝16.5Hz，1H)，4.29(s，1H)，4.09(d，J＝16.5Hz，1H)，3.99(dd，J＝11.7Hz，J＝3.9Hz，1H)，3.10(dd，J＝13.5Hz，J＝3.3Hz，1H)，2.76(m，2H)，1.20(t，J＝13.2Hz，1H)。13C-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝166.03，164.15，156.33，156.30，135.90，130.97，129.24，126.31，125.43，120.85，118.61，117.50，114.80，111.01，105.74，55.70，55.44，38.68，25.80。元素分析：C21H19N3O3计算值C 69.79，H 5.30，N 11.69；实测值C 70.01，H 5.54，N11.47。
(3S，12aS)-3-(3-丙酰胺基)-2，3，6，7，12，12a-六氢-吡嗪并[1’，2’：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮的制备
按六氢-吡嗪并-吡啶并-吲哚二酮的制备通法，从Boc-Glu-OH得到610mg(86％)标题化合物，为类白色粉末。Mp258-262℃，EI-MS(m/z)
(c＝0.35，CHCl3：CH3OH，1∶1，v/v)；FT-IR(KBr，cm-1)：744，1336，1473，1681，2926，3321；1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝12.14(br，1H)，10.98(s，1H)，8.52(d，J＝1.8Hz，1H)，7.44(d，J＝7.5Hz，1H)，7.33(t，J＝7.5Hz，1H)，7.08(t，J＝7.5Hz，1H)，6.96(t，J＝7.5Hz，1H)，5.33(d，J＝17.1Hz，1H)，4.28(dd，J＝12.3Hz，J＝4.5Hz，1H)，4.19(d，J＝16.8Hz，1H)，4.05(br，1H)，3.26(dd，J＝15.6Hz，J＝3.6Hz，1H)，2.80(t，J＝13.5Hz，1H)，2.27(m，2H)，1.94(m，2H)。13C-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝173.58，166.33，164.73，135.93，129.88，126.25，121.00，118.67，117.59，111.04，105.33，55.69，53.68，30.59，29.20，26.96。元素分析：C17H18N4O3计算值C 62.57，H 5.56，N 17.17；实测值C62.34，H 5.37，N 17.00。
实施例1
六氢-吡嗪并-吡啶并-吲哚的制备通法
往15ml四氢呋喃中加847mg(15.69mmol)硼氢化钾和1066mg(7.84mmol)无水氯化锌，室温搅拌1-2小时，加入1.96mmol前面得到的六氢-吡嗪并-吡啶并-吲哚二酮，氩气保护后缓慢升温，1小时后升到内温95℃。反应混合物于95℃搅拌8-12小时、TLC监测原料斑点消失，加入适量酸水破坏过量的硼氢化钾，减压浓缩，残余物经减压硅胶柱层析，得到的粗产物再经常压硅胶柱层析得目标化合物。
实施例2
(12aS)-1，2，3，4，6，7，12，12a-八氢-吡嗪并[1’，2’：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚的制备
按实施例1的通法，从(12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氢-吡嗪并[1’，2’：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮得到180mg(40％)标题化合物，为类白色粉末。Mp196-198℃，EI-MS(m/z)
(c＝1.04，CHCl3：CH3OH，1∶1，v/v)；FT-IR(KBr，cm-1)：742，1333，1464，1642，2926，3389；1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝7.83(s，1H)，7.42(d，H-8，J＝7.5Hz，1H)，7.28(d，J＝7.5Hz，1H)，7.00～7.14(m，2H)，3.90(d，J＝14.7Hz，1H)，3.70(d，J＝14.7Hz，1H)，3.22(d，J＝12.3Hz，1H)，2.40-3.20(m，8H)。元素分析：C14H17N3计算值C 73.98，H 7.54，N 18.49；实测值C 73.77，H 7.35，N 18.61。
实施例3
(3S，12aS)-3-甲基-1，2，3，4，6，7，12，12a-八氢-吡嗪并[1’，2’：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚的制备
按实施例1的通法，从(3S，12aS)-3-甲基-2，3，6，7，12，12a-六氢-吡嗪并[1’，2’：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮得到210mg(45％)标题化合物，为类白色粉末。Mp 194-197℃，EI-MS(m/z)
(c＝1.09，CHCl3：CH3OH，1∶1，v/v)；FT-IR(KBr，cm-1)：743，1336，1454，1662，2926，3399；1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝10.69(s，1H)，7.33(d，J＝7.5Hz，1H)，7.26(d，J＝7.5Hz，1H)，6.90-7.01(m，2H)，3.81-3.90(m，3H)，3.62(d，J＝16.2Hz，1H)，2.7-3.0(m，5H)，2.3-2.5(m，2H)，1.03(d，J＝6.6Hz，1H)。13C-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝135.91，135.75，131.54，131.39，126.98，120.26，118.19，117.26，110.87，105.38，56.55，53.82，51.43，49.22，47.66，20.85，18.30。元素分析：C15H19N3计算值C 74.65，H 7.94，N 17.41；实测值C 74.44，H 7.72，N 17.65。
实施例4
(3S，12aS)-3-异丁基-1，2，3，4，6，7，12，12a-八氢-吡嗪并[1’，2’：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚的制备
按实施例1的通法，从(3S，12aS)-3-异丁基-2，3，6，7，12，12a-六氢-吡嗪并[1’，2’：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮得到240mg(43％)标题化合物，为类白色粉末。Mp 171-174℃，EI-MS(m/z)
(c＝1.13，CHCl3：CH3OH，1∶1，v/v)；FT-IR(KBr，cm-1)：743，1346，1454，1672，2927，3403；1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝10.36(s，1H)，7.31(d，J＝7.5Hz，1H)，7.24(d，J＝7.5Hz，1H)，6.86-7.01(m，2H)，3.78-3.96(m，3H)，3.61(d，J＝16.2Hz，1H)，2.7-3.0(m，5H)，2.0-2.5(m，3H)，1.33(m，2H)，0.82(d，J＝6.6Hz，6H)。元素分析：C18H25N3计算值C 76.28，H 8.89，N 14.83；实测值C 76.48，H 9.02，N 14.60。
实施例5
(3S，12aS)-3-羧甲基-1，2，3，4，6，7，12，12a-八氢-吡嗪并[1’，2’：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚的制备
按实施例1的通法，从(3S，12aS)-3-羧甲基-2，3，6，7，12，12a-六氢-吡嗪并[1’，2’：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酸得到205mg(37％)标题化合物，为类白色粉末。Mp 268-271℃，EI-MS(m/z)
(c＝0.96，CHCl3：CH3OH，1∶1，v/v)；FT-IR(KBr，cm-1)：743，1356，1456，1672，2927，3406；1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝11.21(s，1H)，10.75(s，1H)，7.53(d，J＝7.5Hz，1H)，7.39(t，J＝7.5Hz，1H)，7.08(t，J＝7.5Hz，1H)，6.96(t，J＝7.5Hz，1H)，4.54(br，1H)，3.4-3.7(m，4H)，2.6-3.0(m，8H)。元素分析：C16H19N3O2计算值C 67.35，H 6.71，N 14.73；实测值C 67.57，H 6.93，N 14.55。
实施例6
(3S，12aS)-3-苄基-1，2，3，4，6，7，12，12a-八氢-吡嗪并[1’，2’：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚的制备
按实施例1的通法，从(3S，12aS)-3-苄基-2，3，6，7，12，12a-六氢-吡嗪并[1’，2’：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮得到285mg(46％)标题化合物，为类白色粉末。Mp 206-208℃，FAB-MS(m/z)
(c＝1.08，CHCl3：CH3OH，1∶1，v/v)；FT-IR(KBr，cm-1)：743，1336，1454，1662，2926，3399；1H-NMR(DMSo-d6，300MHz)δ＝8.20(s，1H)，7.02-7.56(m，9H)，3.94(d，J＝14.7Hz，1H)，3.56(m，2H)，2.78-3.46(m，10H)。元素分析：C21H23N3计算值C79.46，H 7.30，N 13.24；实测值C 79.67，H 7.55，N 13.07。
实施例7
(3S，12aS)-3-羟甲基-1，2，3，4，6，7，12，12a-八氢-吡嗪并[1’，2’：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚的制备
按实施例1的通法，从(3S，12aS)-3-羟甲基-2，3，6，7，12，12a-六氢-吡嗪并[1’，2’：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮得到190mg(38％)标题化合物，为类白色粉末。Mp 220-223℃，EI-MS(m/z)
(c＝1.32，CHCl3：CH3OH，1∶1，v/v)；FT-IR(KBr，cm-1)：744，1339，1454，1668，2926，3402；1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝10.75(S，1H)，7.32(d，J＝7.5Hz，1H)，7.26(d，J＝7.5Hz，1H)，6.90-7.01(m，2H)，4.54(br，2H)，3.4-3.7(m，4H)，2.6-3.0(m，8H)。13C-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝135.87，131.48，126.76，120.33，118.25，117.28，110.91，105.09，60.55，54.98，54.54，52.39，51.53，46.75，22.37。元素分析：C15H19N3O计算值C 70.01，H 7.44，N 16.33；实测值C 70.24，H 7.63，N 16.11。
实施例8
(3S，12aS)-3-(4-丁胺基)-1，2，3，4，6，7，12，12a-八氢-吡嗪并[1’，2’：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚的制备
按实施例1的通法，从(3S，12aS)-3-(4-丁胺基)-2，3，6，7，12，12a-六氢-吡嗪并[1’，2’：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮得到215mg(37％)标题化合物，为类白色粉末。Mp 290℃(盐酸盐)，EI-MS(m/z)
(c＝0.35，CHCl3：CH3OH，1∶1，v/v)；FT-IR(KBr，cm-1)：744，1336，1454，1666，2926，3398；1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝10.66(s，1H)，7.33(d，J＝7.5Hz，1H)，7.26(d，J＝7.5Hz，1H)，7.00(t，J＝7.5Hz，1H)，6.93(t，J＝7.5Hz，1H)，3.80(d，J＝16.0Hz，1H)，3.63(d，J＝16.0Hz，1H)，2.35-3.0(m，8H)，1.2-1.5(m，7H)。13C-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝135.86，131.61，126.95，120.18，118.12，117.21，110.81，105.46，62.73，55.76，55.66，53.58，51.63，48.03，40.93，32.11，23.08，21.15。元素分析：C18H26N4计算值C 72.44，H 8.78，N 18.77；实测值C 72.21，H 8.56，N 18.96。
实施例9
(3S，12aS)-3-吲哚基甲基-1，2，3，4，6，7，12，12a-八氢-吡嗪并[1’，2’：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚的制备
按实施例1的通法，从(3S，12aS)-3-吲哚基甲基-2，3，6，7，12，12a-六氢-吡嗪并[1’，2’：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮得到330mg(47％)标题化合物，为类白色粉末。Mp 170-173℃，FAB-MS(m/z)
(c＝0.98，CHCl3：CH3OH，1∶1，v/v)；FT-IR(KBr，cm-1)：745，1336，1456，1665，2926，3398；1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝8.20(s，1H)，7.89(s，1H)，7.04-7.58(m，9H)，3.96(d，J＝14.7Hz，1H)，3.55(m，2H)，2.80-3.43(m，10H)。元素分析：C23H24N4计算值C 77.50，H 6.79，N 15.72；实测值C 77.72，H 6.98，N 15.53。
实施例10
采用离体豚鼠回肠模型评价本发明药物的抗组胺活性
200-250g豚鼠，雌雄不限，猛击头部将豚鼠处死，迅速打开腹腔，取出靠近回盲窦的部分回肠，放入盛有台氏液的培养皿内，用剪刀分成1.5-2.0cm小段，用台氏液轻轻洗去肠段的内容物，取其中的两段固定在铁架上并整体浸入麦氏浴槽中(一端固定，另一端连在张力换能器上)，其余肠段放入盛有预先用氧气饱和的台氏液的三角瓶内，4℃保存(24小时内)备用。麦氏浴槽中加入15ml台氏液，以适当的速度(每分钟鼓40次泡)通入含5体积％CO2的氧气，恒温水浴水温控制在38℃±0.5℃，肠段加0.5-1克的预张力，温育0.3-1小时后测定。开动记录仪，麦氏浴槽中加入15ul空白溶剂或待测样品溶液(若待测样品溶于乙醇，则使用其乙醇溶液；若待测样品不溶于乙醇，则使用其乙醇与二甲基亚砜5∶1混合溶剂的溶液)，保温2-5分钟后加入(3.5*10-4g/ml)1.5ul组胺水溶液(终浓度3.5*10-8g/ml)，记录曲线达到最高后停止记录。用恒温台氏液清洗肠段三次(15ml*3)，开动记录仪，待基线稳定后重复上述实验。间隔测定空白溶剂和待测样品作用下的回肠张力，以相邻两次测定的空白溶剂作用下的回肠张力的平均值(记为100％)为基准待测样品作用下的回肠张力的百分数，测定六个数据点，计算平均张力百分数A，则1-A即为该样品在该浓度下的抑制率I，用SPSS软件统计，结果列入表1。
表1.本发明的化合物的抗组胺活性
化合物 终浓度(1×10-5mol/l) 抑制率，％
实施例2 2.35 12.1±16.3a
实施例3 1.38 12.7±6.4b
实施例4 2.83 57.8±5.4b
实施例5 1.87 0.4±17.0
实施例6 0.631 18.3±9.6b
实施例7 1.82 5.3±6.8
实施例8 1.34 11.0±4.9b
实施例9 1.31 -3.5±10.2
n＝6，与理论值0比，a)p＜0.05，b＝p＜0.01
表2.本发明实施例19和实施例21的化合物在不同浓度下的抗组胺活性
| 化合物 | 终浓度(μmol/l) | 抑制率，％ |
| 实施例4 | 1.55 | 8.6±4.4 |
| 20.7 | 33.0±6.7 | |
| 31.0 | 49.0±4.2 | |
| 51.7 | 61.3±6.6 | |
| 实施例6 | 9.67 | 19.1±9.8 |
| 29.0 | 17.7±9.3 | |
| 48.4 | 37.4±4.2 |
n＝6，各剂量组显示明显活性差异
Claims (4)
1、如通式I的化合物，其中，R为H、-CH3、-CH2(CH3)2、-CH2COOH、
-CH2C6H5、-CH2OH、-CH2(CH2)3NH2、吲哚-3-基亚甲基。
2、合成通式I化合物的方法，通式I的定义如上所述，该方法包括：在硫酸催化下色氨酸与甲醛反应生成(3S)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸，(3S)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸与SOCl2及甲醇反应生成(3S)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯，在N-羟基苯并三氮唑及DCC存在下Boc-氨基酸与(3S)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯反应生成N-Boc-氨基酰-(3S)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯，在HCl/乙酸乙酯溶液中N-Boc-氨基酰-(3S)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯环化为六氢-吡嗪并-吡啶并-吲哚二酮，二酮用硼氢化钾还原为六氢-吡嗪并-吡啶并-吲哚。
3、通式I的化合物在制备用于抗组胺的药物中的应用，通式I的定义如上所述。
4、通式I的化合物与药剂学上可接受的载体组成的组合物在制备用于抗组胺的药物中的应用，通式I的定义如上所述。
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|---|---|---|---|---|
| CN101200466B (zh) * | 2006-12-15 | 2011-04-20 | 首都医科大学 | 具有抗血栓活性的杂环化合物、其制备方法及应用 |
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