CN1742766A - 一种治疗心脑血管疾病的中药制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗心脑血管疾病的中药制剂及其制备方法，该制剂由中药人参、灯盏细辛、红花经提取加工制备而成。

Description

一种治疗心脑血管疾病的中药制剂及其制备方法

技术领域：

本发明涉及一种治疗心脑血管疾病的中药制剂及其制备方法，该制剂由中药人参、灯盏细辛、红花经提取加工制备而成。

背景技术：

心血管疾病是人类致病和死亡的主要原因，占总死亡率的三分之一。中国每年有大约240万的患者死于心血管疾病，占总死亡率的34％，超过癌症导致的死亡率。存活者中留有病残，给患者造成巨大的生命威胁，同时生活质量受到严重影响，也给患者家庭乃至整个社会造成沉重的负担。

在中国随着人民生活水平的提高，患心血管疾病的人群日益庞大，患病率持续上升，心血管疾病已成为人类健康的第一杀手，绝大多数患者都需终身服药。资料显示：2000年世界心血管药物市场销售额近500亿美元，占世界药品销售总额的18.5％，并且以每年9％的速度增长。

随着我国人口平均寿命的延长、生活环境和膳食习惯的变化，心脑血管的发病和死亡率正在逐年增高，预防和治疗心血管疾病也将越来越显得重要。同时，人们对于化学药物预防心脑血管疾病疗效的局限性和均不同程度地存在着毒副作用的认识越来越清晰，应用中医中药预防和治疗心脑血管疾病是近年来心脑血管疾病是近年来心脑血管疾病治疗的重点。

本制剂是对临床上常用的单位中药，采用先进的提取及纯化技术制备出有效部位，经过药理筛选再通过重组制成制剂。主要用于气虚血瘀冠心病心绞痛及中风后遗症等心脑血管疾病。

发明内容：

本发明提供一种中药制剂，该制剂是用中药人参、灯盏细辛、红花制备而成的，该制剂是由以下配比的中药原料制成的。

其组分配比(重量份)以生药计，

人参1000-6000份、灯盏细辛500-2000份、红花500-2000份。

优选的是人参2000-4000份、灯盏细辛750-1500份、红花750-1500份。

更优选的是人参3000份、灯盏细辛1000份、红花1000份。

以上组成中，药的重量是以生药计算的，每1份可以是1克，也可以是公斤或吨，如果用克为单位，该配方组成可制成药物制剂1000剂。所述1000剂指，制成的成品药物制剂，如制成胶囊制剂1000粒，片剂1000片，颗粒剂1000g，口服液1000ml等，作为颗粒剂也可以制成大包装，如100-500袋，具体可以是100袋、125袋、200袋、250袋、500袋等，每袋可作为1次服用剂量。

以上组成，可制成50-1000次服用剂量的制剂，如作为片剂，制成1000片，每次服用剂量可以是1-20片，共可服用50-1000次。如作为颗粒剂，制成125袋，每次服用1-2袋，共可服用62.5-125次。

以上组成是按重量作为配比的，在生产时可按照相应比例增大或减少，如大规模生产可以以公斤为单位，或以吨为单位，小规模生产也可以以毫克为单位，重量可以增大或者减小，但各组成之间的生药材重量配比的比例不变。

以上重量配比的比例是经过科学筛选得到的，对于特殊病人，如重症或轻症，肥胖或瘦小的病人，可以相应调整组成的量的配比，增加或减少不超过100％，药效不变。

本发明的中药制剂，是通过将上述配方组成的中药原料经过提取或其他方式加工，制成药物活性物质，随后，以该物质为原料，需要时加入药物可接受的载体，按照制剂学的常规技术制成的。所述活性物质可以通过分别提取中药原料得到，也可以通过共同提取中药原料得到，也可以通过其他方式得到，如：通过粉碎、压榨、煅烧、研磨、过筛、渗漉、萃取、水提、醇提、酯提、酮提、层析等方法得，、这些活性物质可以是浸膏形式的物质，可以是干浸膏也可以是流浸膏，根据制剂的不同需要决定制成不同的浓度。

本发明的药物制剂中的药物活性物质，其在制剂中所占重量百分比可以是0.1-99.9％，其余为药物可接受的载体。本发明的药物制剂，以单位剂量形式存在，所述单位剂量形式是指制剂的单位，如片剂的每片，胶囊的每粒胶囊，注射剂的每支等，单位剂量中，含有活性物质的量为5-800mg，优选的是20-500mg。

本发明的药物制剂可以是任何可药用的剂型，这些剂型包括：片剂、胶囊剂、口服液、糖浆剂、颗粒剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、注射剂、栓剂、霜剂、喷雾剂、滴丸剂、贴剂、缓释制剂、控释制剂。

本发明的药物制剂，其口服给药的制剂可含有常用的赋形剂，诸如粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂和湿润剂，必要时可对片剂进行包衣。

适用的填充剂包括纤维素、甘露糖醇、乳糖和其它类似的填充剂。适宜的崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羟基乙酸淀粉钠。适宜的润滑剂，例如硬脂酸镁。适宜的药物可接受的湿润剂包括十二烷基硫酸钠。

可通过混合，填充，压片等常用的方法制备固体口服组合物。进行反复混合可使活性物质分布在整个使用大量填充剂的那些组合物中。

口服液体制剂的形式例如可以是水性或油性悬浮液、溶液、乳剂、糖浆剂或酏剂，或者可以是一种在使用前可用水或其它适宜的载体复配的干燥产品。这种液体制剂可含有常规的添加剂，诸如悬浮剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪，乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇一油酸酯或阿拉伯胶；非水性载体(它们可以包括食用油)，例如杏仁油、分馏椰子油、诸如甘油的酯的油性酯、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸，并且如果需要，可含有常规的香味剂或着色剂。

对于注射剂，制备的液体单位剂型含有本发明的活性物质和无菌载体。根据载体和浓度，可以将此化合物悬浮或者溶解。溶液的制备通常是通过将活性物质溶解在一种载体中，在将其装入一种适宜的小瓶或安瓿前过滤消毒，然后密封。辅料例如一种局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂也可以溶解在这种载体中。为了提高其稳定性，可在装入小瓶以后将这种组合物冰冻，并在真空下将水除去。

本发明的药物制剂，在制备成药剂时可选择性的加入适合的药物可接受的载体，所述药物可接受的载体选自：甘露醇、山梨醇、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C、EDTA二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、β-环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁等。

本发明的药物制剂，活性成分可以分别将三味药提取，也可以混在一起提取。分别提取时，方法如下：

人参提取人参皂苷，称取人参药材，加65～75％乙醇提取两次，提取液回收完乙醇，静置离心，离心液过大孔树脂，洗脱，解析，解析液浓缩后干燥，干膏加乙醇提取，提取液浓缩干燥得人参皂苷。

红花提取红花黄色素，称取红花，加水温浸，温浸液离心，离心液过非极性大孔树脂，进行洗脱，洗脱液过分离柱，得红花黄色素。

灯盏花素的制备方法：取灯盏细辛适量，用3～4倍量的75％乙醇冷浸三次，冷浸液减压浓缩成浸膏，加热碱水调PH值至约6.5，趁热滤过，滤液加入硫酸调PH值至2.0～2.5，静置48小时，析出沉淀物，沉淀物用乙醇洗涤，用甲醇重结晶，将结晶物真空干燥挥干甲醇，即得灯盏花素。

以上三种活性成分混合在一起，作为药物活性成分，加入药物可接受的载体后，通过制剂学常规技术制成药物制剂。

以下实验用于说明本发明的有益效果：

药物作用机理

本发明天然药物制剂具有抗血小板聚集，扩张冠状动脉，改善脑循环，增加脑血流量，降低脑血管阻力，提高血脑屏障通透性作用。以上提示本注射液具有活血祛瘀的作用。

本制剂以益气活血为宗旨，使气旺血行，心脉得通。据现代药理研究抗血小板聚集，张冠状动脉，改善脑循环，增加脑血流量，降低脑血管阻力，提高血脑屏障通透性的作用于。因而对心脑血管病具有很好的治疗作用。

一、药理毒理

1、药效学研究

本发明注射液能增加青蛙外周血管灌流量，具有扩血管的作用，同时能够降低急性血瘀模型大鼠的全血粘度，对ADP诱导的大鼠血小板聚集及体外血栓形成有明显的抑制作用。结果见表1、2、3。

表1  本发明注射液对急性血瘀模型大鼠全血粘度的影响( x±s)

组别

n

剂量

全血粘度

		(mg/kg)	高切(200s-1)	中切(30s-1)	低切(3s-1)
						空白对照组模型组尼莫地平	101010	20	6.1±0.4**8.2±1.36.7±0.3**	8.4±0.6**12.0±0.79.6±0.8*	16.3±0.9**19.4±0.817.1±0.4*
本发明注射液本发明注射液	1010	50100	6.9±0.4*6.1±0.2**	9.7±0.1*8.5±0.5**#	19.0±0.3*6.5±0.4**#

注：t检验，与模型组比较，^*P＜0.05，^**P＜0.01；与灯盏花素组比较，^#P＜0.01。

表2  本发明注射液对青蛙外周血管灌流量的影响( x±s)

组别	剂量(mg/kg)	n	灌流液流量(ml/3min)
						给药前	给药后	增加值
			生理盐水尼莫地平本发明注射液本发明注射液	2050100	10101010				2.8±0.52.6±0.32.5±0.42.6±0.4	2.7±0.53.2±0.3*2.9±0.43.4±0.4**	-0.10.60.40.8

注：给药前后自身比较，^**P＜0.01。

表3  本发明注射液对ADP诱导的大鼠血小板聚集的影响( x±s)

组别	剂量(mg/kg)	n	血小板最大聚集率(％)
				对照组尼莫地平本发明注射液本发明注射液	2050100	10101010	55.24±7.8637.56±6.85**38.24±6.55**30.16±6.78**#

注：与对照组比较，^**P＜0.01；与灯盏花素组比较，^#P＜0.05。

采用微量异丙肾上腺素(ISO)恒速静注造成沙土鼠急性心肌缺血模型，观察本发明注射液对沙土鼠急性心肌缺血的影响，以心电图ST段降低及ST段降低的总和(∑ΔST)为指标反映缺血程度，结果表明本发明注射液0.05kg/kg对ISO诱导沙土鼠急性心肌缺血有一定的保护作用.且本发明注射液(100mg/kg)组作用略强于尼莫地平组。结果见表4。

表4.本发明注射液对ISO诱导沙土鼠急性心肌缺血时ST段的影响( x±s，mv，n＝8)

组别	剂量(mg/kg)	给ISO前ST段	恒速给ISO后ST段下移
										1min	2min	3min	4min	5min	10min	15min
			生理盐水模型组尼莫地平本发明注射液本发明注射液	2050100	0.016±0.0310.023±0.0320.009±0.0370.004±0.0110.021±0.036	0.017±0.0320.064±0.065***0.026±0.0460.021±0.0300.058±0.035	0.020±0.0280.159±0.046***0.085±0.069#0.086±0.058#0.088±0.060#	0.019±0.0400.159±0.041***0.091±0.074#0.110±0.0640.094±0.065#	0.017±0.0330.158±0.077***0.135±0.0790.137±0.0460.089±0.054								0.024±0.0410.139±0.097***0.100±0.0760.114±0.0410.080±0.038	0.025±0.0340.073±0.0750.040±0.0180.053±0.0290.024±0.035	0.22±0.0300.025±0.0490.024±0.0430.011±0.0180.015±0.009

注：与生理盐水组比较，^***P＜0.001；与模型组比较，^#P＜0.05。

2、毒理学研究

急性毒性和长期毒性试验：该制剂静脉注射的LD₅₀无法测出，其最大耐受量为264g生药/kg，临床剂量为0.479g生药/kg/日，相当于临床用量的561.7倍。提示其临床安全性好。

3、一般药理研究

本注射液15、30、60mg/kg i.v.给药使犬心率下降，对血压、心电、呼吸频率和幅度无明显影响；本注射液38、67、135mg/kg静脉注射给药对小鼠自发活动及小鼠协调运动无明显影响，与空白对照组比较无显著性差异。上述结果提示该药在试验剂量下对动物心率有一定的抑制作用，对血压、心电、呼吸、神经系统无明显影响。

二、临床研究资料

选择134例劳累型心绞痛患者的临床资料进行分析，随机分为治疗组和对照组。治疗组71例，对照组66例，治疗组采用本发明注射液，对照组使用尼莫地平，观察药物的症状疗效和心电图疗效。结果显示两组患者治疗后症状均取得明显的改善，本发明注射液总有效率为98.8％，比尼莫地平高(总有效率为87.9％)；本发明注射液的心电图总有效率为97.2％，也比尼莫地平高(84.8％)。结果见表5、6。

表5  治疗后两组临床症状改善比较

组别	例数	显效	有效	无效	总有效(％)
						治疗组对照组	7166	55(77.6)44(66.7)	15(21.2)14(21.2)	1(1.2)8(12.1)	98.887.9

注：χ²＝6.52，P＜0.05，两组之间有显著差异

表6  治疗后两组心电图改善比较

组别	例数	显效	有效	无效	总有效(％)
						治疗组对照组	7166	50(70.4)41(62.1)	19(26.8)15(22.7)	2(2.8)10(15.2)	97.284.8

注：χ²＝6.51，P＜0.05，两组之间有显著差异

观察本发明注射液对108例高粘滞血症高龄人群血液粘度的影响，测定病人全血比粘度、血浆粘度、红细胞压积(HCT)、血小板聚集率、纤维蛋白原、红细胞滤过率指数等6项参数的变化。结果显示患者治疗后全血比粘度、血浆粘度、红细胞压积、血小板聚集串、纤维蛋白原均较前显著降低(P值均＜0.01＝，红细胞滤过率指数无显著降低(P＞0.05)，说明本发明注射液能明显改善高粘滞血症老年人血液粘度，有增加营养心肌血流量和肌肉血流量，改善脑循环，增加脑血流量，抑制由ADP诱导的血小板聚集效应。结果见下表7。

表7  本发明注射液对108例高粘滞血症高龄人群血液粘度的影响

	全血比粘度	血浆粘度	红细胞压积(％)	血小板聚集率(％)	纤维蛋白原(mg/L)	红细胞滤过指数
							用药前	6.23±0.68	2.08±0.10	46.8±4.3	40.9±12.4	438±118	0.27±0.05
用药后P	5.06±0.55＜0.01	1.68±0.04＜0.01	42.1±4.1＜0.01	29.7±7.9＜0.01	370±81.0＜0.01	0.26±0.04＜0.05

本发明一种治疗心脑血管疾病的注射剂，可以是注射剂，胶囊剂，颗粒剂，片剂，优选注射剂。成分人参皂苷、灯盏花素、红花黄色素可以混合于合适的载体，稀释剂或者赋型剂中。

具体事实方式：

具体实施例如下，包括但不限于下列实施例。

实施例1

注射剂

活性成分的制备方法如下：

人参提取人参皂苷；称取人参药材3000g，加65～75％乙醇提取两次，提取液回收完乙醇，静置离心，离心液过大孔树脂，洗脱，解析，解析液浓缩后干燥，干膏加乙醇提取，提取液浓缩干燥得人参皂苷63g。

红花提取红花黄色素：称取红花1000g，加水温浸，温浸液离心，离心液过非极性大孔树脂，进行洗脱，洗脱液过分离柱，得红花黄色素。

灯盏细辛提取灯盏花素：取灯盏细辛1000g，用3～4倍量的75％乙醇冷浸三次，冷浸液减压浓缩成浸膏，加热碱水调PH值至约6.5，趁热滤过，滤液加入硫酸调PH值至2.0～2.5，静置48小时，析出沉淀物，沉淀物用乙醇洗涤，用甲醇重结晶，将结晶物真空干燥挥干甲醇。即得灯盏花素18g。

取人参皂苷和红花黄色素加入注射用水，加热搅拌使溶解，调PH值，滤过，灯盏花素加一定量包合物进行包合使充分溶解上述溶液中，加活性炭加热15分钟，冷却，滤过，加注射用水定容至规定的体积，用已灭菌0.2μm微孔滤膜精滤，除菌，装瓶，冷冻干燥得1000瓶(250mg/瓶)。

实施例2

胶囊剂

活性成分的制备方法如下：

人参提取人参皂苷：称取人参药材3000g，加65～75％乙醇提取两次，提取液回收完乙醇，静置离心，离心液过大孔树脂，洗脱，解析，解析液浓缩后干燥，干膏加乙醇提取，提取液浓缩干燥得人参皂苷63g。

红花提取红花黄色素：称取红花1000g，加水温浸，温浸液离心，离心液过非极性大孔树脂，进行洗脱，洗脱液过分离柱，得红花黄色素13g。

灯盏细辛提取灯盏花素：取灯盏细辛1000g，用3～4倍量的75％乙醇冷浸三次，冷浸液减压浓缩成浸膏，加热碱水调PH值至约6.5，趁热滤过，滤液加入硫酸调PH值至2.0～2.5，静置48小时，析出沉淀物，沉淀物用乙醇洗涤，用甲醇重结晶，将结晶物真空干燥挥干甲醇。即得灯盏花素18g。

取人参皂苷、葛根素和红花黄色三种活性成分粉碎、混合均匀后，加入一定量的辅料混合均匀装入胶囊，制得1000粒胶囊(0.5g/粒)，铝塑包装后再装入瓶中密封。

Claims (9)

1.一种治疗心脑血管疾病的中药制剂，其特征在于每1000个剂量单位由以下配比的中药原料制成，人参1000-6000份、灯盏细辛500-2000份、红花500-2000份。

2.权利要求1的中药制剂，其特征在于每1000个剂量单位由以下配比的中药原料制成，人参2000-4000份、灯盏细辛750-1500份、红花750-1500份。

3.权利要求1的中药制剂，其特征在于每1000个剂量单位由以下配比的中药原料制成，人参3000份、灯盏细辛1000份、红花1000份。

4.权利要求1-2的中药制剂，是适合药用的各种剂型。

5.权利要求4的中药制剂是注射剂或胶囊剂。

6.权利要求1的中药制剂，其中还包括药物可接受的载体。

7.权利要求1的中药制剂在制备治疗心脑血管疾病的药物中的应用。

8、权利要求1的中药制剂的制备方法，其特征在于，经过以下步骤：

人参提取人参皂苷，称取人参药材，加65～75％乙醇提取两次，提取液回收完乙醇，静置离心，离心液过大孔树脂，洗脱，解析，解析液浓缩后干燥，干膏加乙醇提取，提取液浓缩干燥得人参皂苷；

红花提取红花黄色素，称取红花，加水温浸，温浸液离心，离心液过非极性大孔树脂，进行洗脱，洗脱液过分离柱，得红花黄色素；

灯盏花素的制备方法：取灯盏细辛适量，用3～4倍量的75％乙醇冷浸三次，冷浸液减压浓缩成浸膏，加热碱水调PH值至约6.5，趁热滤过，滤液加入硫酸调PH值至2.0～2.5，静置48小时，析出沉淀物，沉淀物用乙醇洗涤，用甲醇重结晶，将结晶物真空干燥挥干甲醇，即得灯盏花素；

以上三种活性成分混合在一起，作为药物活性成分。

9、根据权利要求8的制备方法，其特征在于权利要求8的方法得到的药物活性物质，按药用剂型添加辅料，以制剂学常规技术制成制剂。