CN1731170A - 毛细管电泳装置及其制造方法 - Google Patents

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Abstract

本发明揭示一种毛细管电泳装置以及一种制造该装置的方法。该毛细管电泳装置包括一个装置主体结构，其具有复数个排列在其上以填充样本的储存槽，以及复数列横向地定义用来与该等储存槽连接的凹沟，该等凹沟用以放置至少一个毛细管电泳芯片。该毛细管电泳芯片包括一条直线型主要分离信道、一条注射信道以及复数个定义在其上以与该等储存槽进行液体流通的样本传输通道。在施加一个电极构件之后，即可将该样本传输至该分离通道中以进行检测及分析。

Description

毛细管电泳装置及其制造方法
技术领域
本发明涉及一种毛细管电泳装置，具体而言涉及一种可将微制造毛细管电泳芯片封装到注射成型的塑料结构，以具有样本填充及电泳功能的毛细管电泳装置，以及一种制备该微制造毛细管电泳芯片及该毛细管电泳装置的方法。
背景技术
毛细管电泳是一种在填充有溶液的毛细通道中藉由电场移动样本的技术。采用此方法，可将具有不同移动率的分子分离至截然不同的区域中，以进行检测。1990年代，在毛细管电泳领域中，重要的研究大多集中在此类毛细管电泳装置的微制造方式实施上。此类制造方式在精准度上的优点相当显着。结果，便确立了此类装置的微加工及小型化方式，并且在随后十年中，有相当多此类装置的应用出现在文献中。此类装置能为双股DNA层析、单股DNA层析、蛋白质分析及许多其它应用提供快速、有效的分离结果。
决定此类装置效率的关键是通道长度。例如在DNA定序应用中，较长的读取长度对于完整定序工作的产量及速度非常重要。此技艺中已提出分离通道从1公分至10公分不等的装置。然而该等微制造方式仍有某些缺点。首先，具有长通道长度的微制造需要大型尺寸装置，因此其制造成本也相对昂贵许多。相反地，低成本微制造取决于规模经济，其中每芯片中可构造数百至数千个装置。
为达到长的信道长度但仍保持合理的装置面积，就必须制作以蛇形组态折叠或以螺旋组态弯曲的分离通道。然而，与直线分离通道的效率相比，此类弯曲通道不可避免地降低了总体分离的效率。
长的通道长度并非造成芯片尺寸大的唯一因素，对基底层进行穿孔以进入微信道的穿孔程序，也加大了装置尺寸。虽然在玻璃基底上穿孔，其孔洞直径可小于0.5厘米，但是，典型的毛细管电泳装置需要使用直径大于1厘米的孔洞，才能符合处理目的。
由上述背景可知，此技术中需要改良的毛细装置及制造这种装置的方法。
发明内容
本发明提供具有长直线型通道特征的毛细管电泳装置，并以微制造的方法使此类装置的尺寸最小化。本发明另一方面提供具有长直线型通道特征的毛细管电泳装置，增加液体进入此类通道的量。本发明再一方面提供制备毛细管电泳芯片及使用长直线型通道毛细管电泳装置的方法，其可大幅缩小装置尺寸，从而降低微制造装置的制造成本。
另外，本发明另一方面提供一个毛细管电泳芯片，该毛细管电泳芯片使用微制造技术，以玻璃及硅构造而成。此外，本发明另一方面提供一个毛细管电泳装置，该毛细管电泳装置使用以塑料注射成型结构封装毛细管电泳芯片，及样本填充，从而降低了制造成本。
因此，为本发明上述各方面均可达成，本发明提供一种毛细管电泳装置，其包括一种具有上表面及底表面的装置主体结构。该上表面上排列着复数个储存槽，以填充样本；该底表面上横向定义着复数列凹沟；该数列凹沟与该等储存槽互相连接。该装置主体结构中至少放置一个毛细管电泳芯片；该毛细管电泳芯片包含一个玻璃基底，其上放置一条直线型主要分离信道、一条注射信道以及复数个样本传输通道。该毛细管电泳芯片还包括一个涂层，用以保护性地覆盖该玻璃基底。该涂层上定义复数个进入孔。该等进入孔适用于确保液体可在主要分离信道、注射信道、样本传输通道与储存槽之间流通。将毛细管电泳芯片以密封方式嵌入定义在该装置主体结构底表面的凹沟中；该等进入孔能被导向储存槽，使液体得以流通。
此外，本发明的装置也提供用以施加并主动控制各储存槽中第一组及第二组电势的构件。第一组电势用于驱动该样本使其从传输信道进入注射信道，第二组电势则用以驱动该样本的一部分使其向下进入主要分离通道。
本发明还提供制备毛细管电泳装置的制造方法。在此制造方法中，先制备预定的注射成型塑料结构，然后再制备毛细管电泳芯片，最后再将毛细管电泳芯片以密封方式嵌入射出成型塑料结构中。
本发明还提供制备毛细管电泳芯片的制造方法。此方法包括以下步骤：于一个玻璃基底上定义复数个毛细信道，将毛细信道蚀刻成预定深度，接着用介电膜层覆盖该玻璃基底上方，再用一层经图样化的厚膜层来涂布该介电膜，最后在该介电膜中形成复数个进入孔。
本发明的上述及其它目的、特色及优点，将在下列实施方式、附图及所附的申请专利范围中予以详述。
附图说明
图1为根据本发明一个实施例所示的微制造毛细管电泳芯片侧视图。
图2A为根据本发明一个实施例的示范性毛细管电泳装置透视图，显示用以支撑复数个微制造毛细管电泳芯片的塑料结构。
图2B为根据本发明一个实施例的图2A放大透视图，显示塑料结构中的凹沟特征，用以支撑微制造毛细管电泳芯片。
图3A显示根据本发明一个实施例装置主体结构上表面，其中有复数个孔。
图3B显示根据本发明一个实施例图3A的侧视图。
图4A显示根据本发明一个实施例主体结构中刻划凹沟之前该装置主体结构的底表面。
图4B显示根据本发明一个实施例图4A的侧视图。
图5A显示根据本发明一个实施例主体结构中刻划凹沟以放置毛细芯片后该装置主体结构的底表面。
图5B显示根据本发明一个实施例图5A的侧视图。
图6A显示根据本发明一个实施例主体结构中刻划半月形空腔以放置接合剂后该装置主体结构的底表面。
图6B显示根据本发明一个实施例图6A的侧视图。
图7A显示根据本发明一个实施例主体结构中于该等半月形空腔与图5A的原始凹沟间刻划出阶梯后该装置主体结构的底表面。
图7B显示根据本发明的一个实施例的7A的侧视图。
图8A显示根据本发明一个实施例装置主体结构中将该等毛细芯片置入凹沟后的底表面。
图8B显示根据本发明一个实施例图8A的侧视图。
图9A为根据本发明一个实施例的图8A放大透视图，显示将一个毛细芯片置于一个凹沟中之后该装置主体结构的底表面。
图9B显示根据本发明一个实施例图9A的水平侧视图。
图10A为图8A的放大透视图，显示于根据本发明一个实施例中将一个毛细芯片置入一个凹沟之后该装置主体结构的底表面。
图10B显示根据本发明一个实施例图10A的垂直侧视图。
图11A显示根据本发明一个实施例中将一个毛细芯片置于一个凹沟中后该装置主体结构底表面的放大图。
图11B显示根据本发明一个实施例图11A的垂直侧视图。
图12A显示根据本发明一个实施例中于放置接合剂后该装置主体结构的底表面放大图。
图12B显示根据本发明一个实施例图12A的垂直侧视图。
图13显示根据本发明一个实施例的本发明装置侧视图，显示一个电极组件，可用于将一或多个样本填充电泳芯片中，并且于将该等一或多个样本填充芯片中后即可对其进行控制。
图14显示根据本发明一个实施例的毛细管电泳装置俯视图。
图15显示根据本发明一个实施例的毛细管电泳装置仰视图。
图16显示根据本发明一个实施例的毛细管电泳装置仰视图、侧剖面图与后剖面图。
图17A至17B显示根据本发明一个实施例中制造毛细管电泳芯片的方法。
图18显示根据本发明一个实施例的毛细管电泳芯片。
图19显示根据本发明一个实施例的注射模式。
图20显示根据本发明一个实施例的分离模式。
图21显示根据本发明一个实施例的检测模式。
图22显示利用根据本发明一个实施例的层析分离过程后，所得到φX174经Hae III酶切割的图谱。
具体实施方式
参照图1及2，显示根据本发明第一个优选实施例的毛细管电泳装置。毛细管电泳装置包括一个装置主体结构5，其具有一个上表面20及一个底表面(图2未显示)。上表面20之上排有复数个储存槽6，每个储存槽6用于填充一个液体样本。底表面有复数列凹沟，其被横向定义于底表面上，可连接至该等储存槽6。
装置主体结构5中至少置有一个毛细管电泳芯片1。毛细管电泳芯片1包含一个基底30(如玻璃)，其具有一条直线型主要分离通道11、一条注射通道2以及复数个被定义于其上的样本传输通道3。此外，毛细管电泳芯片1还覆有涂层，以保护玻璃基底。此涂层上定义复数个进入孔4。复数个进入孔4用于将毛细管电泳芯片1以密封方式嵌入被定义于装置主体结构5底表面上的凹沟7中，这种方式使该等进入孔4进入储存槽6之中，使得此液体便可在主要分离信道11、注射信道2、样本信道3与储存槽6之间流通。在此组态中，液体可在储存槽6的底部与进入孔4之间流通。
如图1所示，毛细管电泳芯片1包括直线型主要分离信道11、注射信道2以及复数个样本传输通道3。根据第一优选实施例，通道宽度为50μm，间隔为50μm，进入孔4宽度为60μm。同时，用于通道结构的装置面积百分比为24％。
如下文所详述，基底30的表面上沉积复数个介电薄膜306(图17)，该等介电薄膜306可为二氧化硅、氮化硅等，除提供介电特性外，还可保护通道免受环境污染。需要注意的是，在该介电膜上，进入孔4为敞开的，使得样本及缓冲液能在通道间及储存槽6间流通，从而通过进入孔4填充样本。以适当的缓冲液填充毛细通道后，再沿着样本传输信道3、注射信道2及分离信道11施加并控制电压电场；接着再透过样本传输信道3、注射信道2传输样本，并沿着分离通道11分离样本。在某些实施例中，毛细管电泳芯片1长约3.2公分，宽约0.05公分。在优选实施例中，将毛细管电泳芯片1封装于装置主体结构5之后，共有八个流体储存槽6可用于芯片。
如下文所详述，本发明还包括施加与控制构件，用以施加并主动控制各储存槽6中的第一电势及第二电势。该第一电势被调整成可驱动储存槽6中的样本使其从传输信道3进入注射信道2，该第二电势被调整成可驱动该样本的一部分，使其向下进入主要分离通道11。在此步骤中，介电层306有助于防止不同储存槽6中的电极产生短路。
简单地说，该毛细管电泳装置包括毛细管电泳芯片1及装置主体结构5，可用来封装毛细管电泳芯片1(CE芯片1)，并填充样本及缓冲液。
如图2A及图2B所示，毛细管电泳芯片1封装于装置主体结构5中。根据本发明的优选实施例，装置主体结构5具有一个上表面20及一个底表面。装置主体结构5的上表面20有复数个储存槽6以矩阵方式排列其上，底表面则有复数列凹沟7’-7”横向定义于其上，以置放毛细管电泳芯片1。需注意的是，该主体结构5的底表面上有半月形空腔矩阵8(接合剂接收孔)，以密封毛细管电泳芯片1，该毛细管电泳芯片1以环氧树脂或类似可固化密封剂封装于装置主体结构5。换句话说，先将毛细管电泳芯片1嵌入凹沟7’-7”中，再用环氧树脂或类似可固化密封剂填满毛细管电泳芯片1与凹沟4间的缝隙，以将毛细管电泳芯片1密封于装置主体结构5中。
在某些实施例中，两储存槽6的间距是4.5毫米，与传统384孔ELISA及微量滴定盘的间距相同。某些实施例也采用相同的标准孔间隔，以便利用标准液体处理仪器(例如以x-y板为基础的机器人)将样本及缓冲液自动填充储存槽6。
装置结构制造
上文已描述装置主体结构5的概况，下文将更详细说明如何制造本发明实施例的装置结构。需注意的是，本发明并不限于本文所述的步骤顺序，例如步骤1、2及3不必依序进行，可以改变顺序。事实上，在优选实施例中，只需进行「注射成型」这个步骤，便能一举完成步骤1至4；因此，此处一一说明步骤1至4，仅为强调发明装置的特定细节，并非制造该装置的最佳方法。
步骤1：形成储存槽6。图3A显示装置主体结构5的上表面20，上有复数个储存槽6定义成十二列，每列各有八个储存槽。其它实施例中，储存槽的列数不一定为十二列，每一列也不一定有八个储存槽。图3B为图3A依线3B的横切剖面图，显示各储存槽6如何贯穿装置主体结构5中以形成孔；然而，如图3B所示，储存槽6并未完全深入至底表面50。
步骤2：形成凹沟7。图4A显示装置主体结构5的底表面50，虚线处是上表面20中各储存槽的位置。图4B为图4A依线4B的横切剖面图，显示各储存槽6如何从上表面20贯穿装置主体结构5中以形成孔；然而，如图4B所示，储存槽6并未完全深入至底表面50。
参见图5A，装置主体结构5的底表面50上刻有第一复数个凹沟7；最后，将CE芯片1插入各凹沟7中，这一点将更详细地在后面说明。图5B为图5A依线5B的横切剖面图，显示各凹沟7如何刻入底表面50中，但并未完全到达储存槽6底部。
步骤3：形成半月形空腔8。步骤3将半月形空腔8(接合剂接收孔)模制为装置主体结构5的底表面50。图2B及图11A还显示该半月形空腔8的详细构造。图6B为图6A中之依线6B的横切剖面图，显示每个半月形空腔8与凹沟7及储存槽6底部的相对位置关系。明确地说，每个半月形空腔8均位于两个储存槽6之间。
步骤4：形成切口60。如图7A所示，步骤4在各储存槽6的凹沟7底部刻出切口60，使每个储存槽6上都有一个切口60，以连结凹沟7与其相对的储存槽6。每个切口60的宽度小于凹沟7的宽度。图7B为图7A中之依线7B的横切剖面图，显示各切60与半月形空腔8、凹沟7及储存槽6底部的相对位置关系。图7B显示各切口60如何刻入装置主体结构5中，以连接凹沟7与对应储存槽6的底部。图7B显示每个切60如何从邻近半月形空腔8至对应储存槽6底部定义一系列的阶梯。阶梯详细构造请见图11A(组件70)。
步骤5：将CE芯片1插入凹沟7。如图8A所示，将CE芯片1插入各凹沟7中，因此，在图8A的透视图中就看不见切口60及凹沟7。每个CE芯片1的宽度小于凹沟7的宽度，但是大于切口60的宽度。图8B为图8A中之依线8B的横切剖面图，显示凹沟7中CE芯片1的位置关系，由图中可知，每个切60都将CE芯片1的一面切开，朝向对应切60的储存槽6。
图9A为图8A中一列的放大图，底表面50朝上。明确地说，图9A显示CE芯片1应如何插入凹沟7，以及如何将半月形空腔8刻入底表面50上相邻的储存槽6之间。由于相邻储存槽6开口为上表面20，而非底表面50，故以虚线表示。因为CE芯片1的宽度与凹沟7的宽度几乎相同，所以图9A中的凹沟7并不明显。此外，CE芯片1盖住了图9A中的切口60，所以图中的切口亦不明显，但这些细节均可见于图9B中。图9B为图9A中之依线9B的横切剖面图，显示每个切口60的边缘均呈现阶梯70状。每一组阶梯70从半月形空腔8经过切口60，到达对应于切60的储存槽6底部。
图10A为图8A中一列的放大图，底表面50朝上。除了多了一条穿过半月形空腔8的直线10B以外，图10A与图9A完全相同。图10B为10A中之依线10B的横切剖面图，显示切口60与凹沟7、半月形空腔8及CE芯片1的相对位置关系。明确地说，图10B显示了切60如何将CE芯片表面暴露于对应储存槽6的底部。
图11A为底表面50特征的细节放大图。CE芯片1位于凹沟7，然而本图已将毛细芯片1的部分抽走，以便观察位于CE芯片1底部的细节。明确地说，抽走CE芯片1后，便可看见阶梯70。阶梯70于凹沟7中定义切口60的边缘。切口60从该图中央的半月形空腔8通往各空腔8侧面上相对的储存槽6。
图11B为图11A中之依线11B的横切剖面图，详细显示凹沟7中CE芯片1的位置。由图11B可知，CE芯片1位于凹沟7底部，然而本图与图11A相同，抽走了CE芯片1，以便观察发明装置架构的细节。本图右侧及左侧各有一个孔6，开口朝向装置主体结构5的上表面20，凹沟7的开口则朝向装置主体结构5的底表面50。由图可知，凹沟7底部(CE芯片所在处)并未延伸至储存槽6底部，因此必须在凹沟7上刻出切口60，每个切口60各自对应一个储存槽6的底部，并在对应储存槽6的底部切开一个窄缝，以使CE芯片1暴露于储存槽6。在优选实施例中，各切口60的宽度小于凹沟7的宽度。图11B还显示复数个阶梯70如何定义每个切口60的边缘。邻近切口60及储存槽6间共同定义装置主体结构5中的一个柱90。因此，CE芯片1便位于凹沟7底部处的复数个柱90之上，这些柱90可以防止储存槽6中的液体渗入邻近的储存槽6。
步骤6：将CE芯片1密封至装置主体结构5中。最后，采用接合剂将CE芯片1密封至凹沟7中。图12A为施加接合剂后底表面50一部分的放大图。至半月形孔8中已加入接合剂。因为凹沟7的宽度大于CE芯片1的宽度，所以CE芯片1的两侧都显现出一道裂缝，因此，接合剂从半月形孔8渗入裂缝中，并填满了毛细管电泳芯片1与凹沟7间的隙缝(即裂缝)，因而密封了毛细管电泳芯片1，并将其封装于主体结构5中。在图12A中，由于储存槽的开口朝向上表面20而非底表面50，所以用虚线表示。由图12A可知，CE芯片1位于凹沟7中；另外，本图先抽走CE芯片1，因此可见CE芯片1与凹沟7之间的裂缝95。接合剂从半月形孔8渗入，填满了裂缝95。在某些实施例中，CE芯片1的宽度约为500μm，凹沟7的宽度亦约为500μm，此时CE芯片1每侧裂缝的宽度约为50μm。
图12B为图12A中之依线12B的横切剖面图。图12B显示CE芯片1如何位于凹沟7的底部上。图中先抽走CE芯片1的一部分，显示出CE芯片1与凹沟7的侧壁间有一道裂缝95，并以接合剂填满裂缝95。图12B亦显示一对切口60，分别将左储存槽6及右储存槽6与凹沟7连接。虽然有一条线区分各切口60与对应储存槽6，但事实上，切口60及储存槽6之间有液体互相流通，因此暴露出CE芯片1的一部分，此部分含有进入孔4到储存槽6。事实上，在优选实施例中，每个切60都各自暴露出一个进入孔4；换言之，每个进入孔4都对应一个储存槽6。在此类优选实施例中，每个储存槽6都刚好与一个CE芯片1中的一个进入孔4进行液体流通。此外，图12B亦显示如何利用阶梯70来定义切口60的纵向边界，每组阶梯70皆从半月形孔8(显示于图12A而非图12B)通往各自的储存槽6底部。图12B亦显示相邻的切口60及储存槽6如何在装置主体结构5中定义一个柱90。CE芯片1便位于凹沟7底部的柱90上。
额外实施例及特征
如图14至15所示，根据本发明的一个实施例，在装置主体结构5的底表面50上，有四列凹沟7及复数个半月形孔8按几何方式排列。利用环氧树脂(或类似的可固化密封剂)，可藉毛细力密封CE芯片1与凹沟7侧壁间的间隙，因此便可以将每个CE芯片1各封装于一个凹沟7中。图14的俯瞰图中，有八个可填充样本及缓冲液的储存槽6，每个储存槽6各对应一个CE芯片1的进入孔4，样本及缓冲液可透过储存槽6的底部及进入孔4，流入毛细通道。四个储存槽6最好以电泳缓冲溶液填满，以控制样本在分离通道11中的传输、注射及分离。其余的四个储存槽6则用于个别样本。
电极组件
根据本发明的优选实施例，该毛细管电泳装置还包括施加与控制构件，用以同时施加并主动控制每个储存槽6中的电势。如图13显示导入一个电极板200，且有复数个电极202被置入储存槽6中，从而接触这些储存槽中的流体。施加第一组电势于储存槽电极202，以藉由电泳使储存槽中的样本从传输信道3进入注射信道2；接着施加第二组电势，以使一小部分的样本进入分离通道11。
图13为电极板200、装置主体结构5及CE芯片1的组合。虽然不能从图13中看到，但是在优选实施例中，电极板200向第三维延伸，并含有装置主体结构5中，每个储存槽的个别电极202；透过这些电极，可以将电压电场施加于毛细通道。
制备并应用毛细管电泳装置的方法
本发明亦提供制备并应用该毛细管电泳装置的方法，该方法包括以下步骤：(i)制备预定注射成型塑料结构5，(ii)制备毛细管电泳芯片1，(iii)将毛细管电泳芯片1以密封方式嵌入注模塑料结构5，(iv)将样本及缓冲液填充塑料结构5的储存槽6，以及(v)提供施加与控制构件，用以对样本施加并主动控制第一组电势及第二组电势，以沿毛细管电泳芯片1进行分离及检测。
图17为根据以上程序的步骤(ii)制备微制造毛细管电泳芯片的制造程序。
步骤1702。在步骤1702中会利用光阻310于基底30上定义出复数个毛细通道(如图1的毛细通道2、3及11)，以便在掩模302中定义出该图样。在某些实施例中，基底30由玻璃(例如玻璃、硼硅酸盐玻璃、铝硅酸盐玻璃、维克玻璃、熔化硅、玻璃硅、玻璃陶瓷)制造，而在某些实施例中，光阻310也可为正光阻或负光阻。适合作为光阻310的化合物包括但不限于酚醛树脂(Novolak)、聚异戊二烯、聚(甲基异丁烯酸酯)(PMMA)、聚(甲基异丙烯酮)(PMIPK)、聚(丁烯-1-砜)(PBS)、聚(三氟乙基氯乙酸酯)(TFECA)、共聚物(α-氰乙基丙烯酸酯-α-酰胺基乙基丙烯酸酯)(COP PCA)或聚(2-甲基戊烯-1-砜)(PMPS)，但不仅限于此。在某些实施例中，掩模302可为Cr/Au或多晶硅碳化物。
利用例如旋涂的方法，可将掩模302施加于干净且干燥的基底30上，同样，也可利用旋涂等方法，将光阻310覆盖于掩模302上。在某些实施例中，采用软烘步骤蒸发一部分的光阻310。接着将含有复数个毛细通道图样的滤片对准该基底，再用该滤片对光阻310进行曝光。任何对准器皆可使用，包括光学对准器及非光学对准器，例如接触对准器、接近对准器、投影对准器、步进对准器、X射线对准器及电子束对准器。如此一来，接着可对光阻310进行显影，从而留下被嵌入于显影后残留在掩模302之上的光阻310中的毛细图样。某些实施例中会采用碱性水溶液(例如氢氧化四甲基铵(TMAH)溶液、氢氧化钠或氢氧化钾)对光阻进行显影。
步骤1704。在步骤1704中，将在基底30中蚀刻出毛细通道304。在某些实施例中，利用化学湿式蚀刻方式进行蚀刻1704，直至已蚀刻出深度为约8μm至约20μm的通道。任何蚀刻剂只要能以比掩模302快的速率蚀刻基底30，便可以用于步骤1704。在优选实施例中，使用氢氟酸、氟化氢/氯化氢、氟化铵(NH4F)、缓冲氧化物蚀刻剂(BOE)或类似的湿式蚀刻剂。
步骤1706。在步骤1706中溶解了光阻310，还利用了标准光阻剂剥离技术将掩模302蚀刻掉，例如硫酸及氧化剂的混合溶液(如过氧化氢或过硫酸铵)。参见由纽约McGraw-Hill]公司于2000年出版的《微芯片制造》(Van Zant着)，此书全文在此并入本文中参考。
步骤1708。步骤1708将涂有介电薄膜306的硅芯片接合于304基底30，介电薄膜306可为氮化硅或二氧化硅等。沉积介电薄膜306时，可利用化学气相沉积(CVD)、低压力化学气相沉积(LPCVD)、等离子强化化学气相沉积(PECVD)等任何沉积技术。参见由纽约McGraw-Hill公司于2000年出版的《微芯片制造(Van Zant着)。
步骤1710。将介电薄膜306与硅芯片304涂层接合于基底30上之后，再用氢氧化钾溶液、氢氧化四甲基铵TMAH溶液、氟化氢/硝酸(HF/HNO3)、二氟化氙(XeF2)、EDP、SF6或类似蚀刻剂，以干式及/或湿式蚀刻来溶解硅芯片304。如此一来，介电薄膜306便转移至基底30上，覆盖了蚀刻出来的毛细通道308(其中308为通道3、11或2)。
步骤1712。在步骤1712中，厚膜320涂布于介电膜306上。厚膜320的材料可为以聚合物为基础的材料、光阻、聚酰亚胺、聚四氟乙烯等。
步骤1714。在步骤1714中，利用标准的制造技术来图样化厚膜320以形成进入孔4。参见纽约McGraw-Hill公司于2000年出版的《微芯片制造》(Van Zant着)；华盛顿伯利恒SPIE出版公司于2002年出版的《微影原理》(Levinson着)；华盛顿伯利恒SPIE出版公司于1997年出版的《微影、微加工及微制造》(Rai-Choudhury等人着)；以及纽约CRC出版公司于2002年出版的《微制造原理》第二版(Madou着)，上述书籍全文在此并入本文参考。进入孔4为至毛细信道308的信道。
步骤1716。在步骤1716中，利用一台干式蚀刻机器，蚀刻由厚膜320所定义图样的特定孔洞中的介电膜306，以便在CE芯片1上挖出复数个进入孔(参见图1)。
完成上述程序后，便可制备出毛细管电泳芯片1。根据一个优选实施例，可透过光微影及湿式蚀刻玻璃基底，形成毛细信道，毛细信道的深度约为10μm。在一个实施例中，CE芯片1的长度为3.2公分，宽度为0.05公分，装置的长宽比为64。
在一个实施例中，上述步骤(iv)还包括将缓冲液填充预定储存槽6，此时，要使用四个储存槽6以控制分离通道11中样本的注射及分离。在某些实施例中，这四个储存槽要用电泳缓冲溶液填满。最好使用合适的线性聚合物溶液作为电泳缓冲溶液。此类合适的聚合物包括线性聚丙烯酰氨、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等等，剩下的四个储存槽则用于个别样本。个别样本可通过CE芯片1中的通道4传输至注射信道2及分离信道11，接着将混合不同大小DNA分子的样本(例如限制酶切割后的产物)置于四个样本储存槽的其中一个。
在上述步骤(v)中，接着将电极202(图13)放置于储存槽6中，以便与此类储存槽6中的液体接触。施加第一组电势于储存槽电极6，以利用电泳使样本从传输信道3进入注射信道2。此步骤包括在第一组电极202与第二组电极202之间施加一个电压电势，其中一组电极是指一个或多个预定电极202。此时，介电层306可防止二组电极之间发生短路。接着，施加第二组电势，使一小部分的样本进入分离通道11。在第三组电极202与第四组电极202之间施加一个电压电势，即可建立此第二组电势。分子分离后，会穿过分离通道11末端的检测区域，可由萤光技术检测。完成分离之后，可施加另一组电势，以分析第二个样本，此电势须施加于第五组电极202与第六组电极202之间。以下范例一将说明在电极202间施加电势，从而将样本填充CE芯片1，并分离样本，参照图18-21。
范例一
装置说明。如图18所示，带有一个样本的CE芯片封装于封装装置5中。CE芯片1中有四个入口/出口。在图18中，这些入口/出口位于储存槽1、2、3及8中。
缓冲液填充。约有30μl的缓冲液填充图18的储存槽8中。接着，用注射器将CE芯片1中的所有通道以缓冲液强制填满，再将约30μl的缓冲液填充图18的储存槽1及3中。
样本填充及预跑。将约10μl至20μl的液体DNA样本(φX174，经萤光染料标记)填充图18的储存槽2中。每个储存槽皆置有一个电极202，如图13。接着再利用图20中的电极电势组态预跑分离通道。
样本注射。将电压设定改为注射模式。在注射模式中，电极电势组态为图19的组态。因为电极之间的电势不同，所以DNA样本会从储存槽2的入口流向废料储存槽3的出口，如图19所示。图19中的箭头方向说明流向(从低电势电压流向高电势电压)。
接着将电压设定改为分离模式(如图20所示)，如此一来，DNA样本的一部分便会注入主要分离通道11。由于DNA带的大小(DNA band size)及缓冲液，所以DNA样本就会开始在分离通道11中分离。
样本检测。先以激光或汞灯激发萤光染料，再用光电倍增管(PMT)观察检测区域中的信号(图21)。如图22所示，采用上述程序进行色度分离之后，萤光染料便会标注出φX174经限制酶HaeIII切割后的图谱分析。图22显示CE芯片1有效地分离了Hae III切割后产物。
结论
本领域的熟练技术人员应了解，上述图文所示的本发明实施例仅为示范，而不具限制性，因此，本发明的目的应视为已完全并有效地完成。上文亦已显示并说明实施例，以解说本发明的功能及结构原理，只要不脱离此结构原理，本发明可做任何变更。因此，任何修改只要符合下列申请专利范围的精神与范畴，皆为本发明的一部分。

Claims (21)

1.一种毛细管电泳装置，其包括：
一个装置主体结构，其具有第一表面及第二表面，其中于该第一表面上排列着复数个储存槽，并且于该第二表面上横向定义复数个凹沟；
至少一个长型毛细管电泳芯片，其被置放于该装置主体结构中，其中每个该等至少一个长型毛细管电泳芯片包含：
一个基底，其具有一条直线型主要分离信道及一条注射信道；
一个涂层，用以覆盖该基底；以及
复数个进入孔，其被定义在该涂层中，以允许(i)该主要分离信道及该注射信道中的液体，能分别与(ii)该等数个储存槽中对应于该主要分离信道及该注射信道的数个储存槽，进行液体流通；
其中，该等至少一个长型毛细管电泳芯片中的每个该个别长型毛细管电泳芯片，被嵌入对应的凹沟中，以便将该个别长型毛细芯片中的该等复数个进入孔导向该等复数个储存槽中对应的储存槽；以及
施加及控制构件，用于施加并主动控制该等复数个储存槽中每个该等储存槽处的第一组及第二组电势。
2.如权利要求1所述的毛细管电泳装置，其中：
在该至少一个长型毛细管电泳芯片中的一个长型毛细管电泳芯片，其包括一或多条样本传输通道，
该等复数个进入孔包括一或多个进入孔，用以分别让液体可在该等一或多条样本传输通道与该等复数个储存槽中的对应储存槽间进行流通，其中，该第一组电势会被适配成驱动该样本使其从该等一或多条传输通道中的一条传输信道进入该注射信道，而且其中该第二组电势会被适配成驱动该样本的一部分使其朝下进入主要分离通道。
3.如权利要求1所述的毛细管电泳装置，其中该装置主体结构为一种注射成型塑料结构。
4.如权利要求1所述的毛细管电泳装置，其中该至少一个长型毛细管电泳芯片中的一个毛细管电泳芯片的长宽比大于10。
5.如权利要求1所述的毛细管电泳装置，其中该等复数个储存槽之间有一个孔间隔，该孔间隔与384孔ELISA的间距一致。
6.如权利要求1所述的毛细管电泳装置，其中该涂层包括一层介电薄膜。
7.如权利要求6所述的毛细管电泳装置，其中该介电薄膜为二氧化硅膜、氮化硅膜或其混合物。
8.如权利要求1所述的毛细管电泳装置，其中该基底由玻璃制造。
9.一种制造毛细管电泳装置的方法，其包括：
(a)制备一个预定注射成型塑料结构；
(b)制备一个毛细管电泳芯片；
(c)将该毛细管电泳芯片以密封方式嵌入该注射成型塑料结构中；
(d)将一个样本及一种缓冲液填充该注射成型塑料结构中；以及
(e)提供施加及控制构件，用以施加并主动控制该样本中的第一组电势及第二组电势，从而沿该毛细管电泳芯片进行分离及检测。
10.如权利要求9所述的方法，其中该注射成型塑料结构具有第一表面及第二表面，其中在第一表面上排有复数个储存槽，以及在该第二表面上横向定义一个凹沟，以便与该等储存槽进行流通，并接收该毛细管电泳芯片。
11.如权利要求9所述的方法，其中制备步骤(b)还包括：
于一个玻璃基底上定义复数条毛细通道；
将该等毛细通道蚀刻至一个预定深度；
采用一个介电膜层覆盖该玻璃基底上方；
采用一层经图样化的厚膜涂布该介电膜；以及
在该介电膜中形成复数个进入孔。
12.如权利要求11所述的方法，其中该定义包括利用一个掩模，用以于该玻璃基底上定义该等毛细通道，其中该掩模选自由Cr/Au及多晶硅所组成的群组中。
13.如权利要求11所述的方法，其中该预定深度约为8μm至20μm。
14.如权利要求11所述的方法，其中采用一个介电膜层覆盖该玻璃基底上方的该步骤包括：
蚀刻该基底中的一个掩模；
将覆盖一层介电膜的硅芯片接合至该玻璃基底上；以及溶解该硅芯片。
15.如权利要求11所述的方法，其中于该介电膜中形成复数个进入孔的步骤包括采用一台干式蚀刻机器蚀刻该介电膜，以蚀刻该等复数个进入孔。
16.如权利要求9所述的方法，其中该密封式嵌入步骤(c)还包括采用一种密封剂来将该毛细管电泳芯片密封于该塑料结构中。
17.如权利要求9所述的方法，其中该缓冲液为一种线性聚合物溶液，其选自由聚丙烯酰氨、羟乙基纤维素及羟丙基纤维素所组成的群组中。
18.一种毛细管电泳装置，其包括：
一个装置主体结构(5)，其具有第一表面(20)及第二表面(50)，其中会在该第一表面(20)上排有复数个储存槽(6)，并且会在该第二表面(50)上横向定义至少一个凹沟(7)；
其中该至少一个凹沟中的一个凹沟(7)足够深，以便其可与该等复数个储存槽(6)的至少一部分互相流通，以及其中该凹沟(7)包括一个接合剂接收孔(8)；
一个长型毛细管电泳芯片(1)，其被置放在该装置主体结构(5)中，其中该长型毛细管电泳芯片(5)包括：
一个基底(30)，其具有一条直线型主要分离通道(11)及一条注射通道(2)；以及
复数个进入孔(4)，其被定义在该电泳芯片(1)上；
其中该个别长型毛细管电泳芯片(1)被嵌入该凹沟(7)中使得将该等复数个进入孔(4)导向该等复数个储存槽中对应的储存槽(6)。
19.如权利要求18所述的毛细管电泳装置，其中该凹沟(7)包括防止接合剂进入进入孔4的构件。
20.如权利要求18所述的毛细管电泳装置，其中该凹沟(7)包括一个或多个阶梯(70)，从该接合剂接收孔(8)通向一个个别储存槽(6)。
21.如权利要求18所述的毛细管电泳装置，其中该凹沟包括一个或多个阶梯(70)，从该个别储存槽(6)通向该接合剂接收孔(8)。
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