CN1718238A - 神经生长因子在制备治疗有机磷农药中毒所致迟发性神经病药物中的应用 - Google Patents

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冯宇霞
张洪山
马莉娜
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Abstract

本发明公开了神经生长因子在制备治疗有机磷农药中毒所致迟发性神经病药物中的应用，属于生物医药领域。本发明的优点是：1)有效治疗有机磷农药中毒迟发性神经病：对于目前无有效药物治疗有机磷农药中毒迟发性神经病的情况而言，神经生长因子能直接作用于中毒后受损的神经元，促进其存活和自身的功能恢复，改善患者的症状；2)无明显不良反应：与现有的药物相比，本研究中未发现神经生长因子有明显的不良反应：因此利用神经生长因子治疗有机磷农药中毒迟发性神经病具有良好的社会经济前景。

Description

神经生长因子在制备治疗有机磷农药中毒所致迟发性神经病药物中的应用
技术领域
本发明涉及神经生长因子在制备治疗有机磷农药中毒所致迟发性神经病药物中的应用，属于生物医药领域。
背景技术
早在40年代末，Bucker发现小鼠肉瘤S180细胞刺激正在发育的3日龄鸡胚体壁的感觉神经和交感神经的生长，而相应的感觉神经节的体积也明显增大，提示S180可能产生一种促进上述神经发育生长的活性大分子。50年代，Levi-Montalcini和Cohen一起从蛇毒和小鼠颌下腺分离纯化到这种活性大分子，根据其理化性质和生物学作用将其命名为神经生长因子(NGF)。之后对其分子结构及外周神经系统的生物效应进行了深入的研究，小鼠、蛇毒和人NGF的生化性质，氨基酸组成序列逐步得到阐明，证实NGF是神经系统最重要的生物活性分子之一，是中枢及外周神经系统交感神经元、感觉神经元及胆碱能神经元分化、发育、维持正常功能必不可少的营养分子。
在研究中发现，神经生长因子对大鼠糖尿病性神经病有一定的治疗效果；对工业毒物引起的周围神经病也有疗效(中国专利申请号99127304.4)；另外神经生长因子对癌症化疗过程中与抗癌药共用或在抗癌药引起的周围神经病后进行治疗，以减轻抗癌药副作用，提高抗癌药限量，增加抗癌药疗效(中国专利申请号03114321.0)。但对于神经生长因子对有机磷农药中毒所致迟发性神经病的治疗作用研究尚未见报道。
有机磷农药具有广谱、高效、量少、作用方式多、使用方便等特点，迄今仍是深受欢迎的农药，在保障农业丰收的许多环节中有一定的贡献。然而有些有机磷农药对人畜的毒性高，易发生急慢性中毒。而急性有机磷农药中毒所致迟发性神经病是对有机磷农药中毒抢救脱险后最为严重的并发症，其发生率约占中毒者的4％-5％。目前对于有机磷农药中毒所致迟发性神经病尚无特效的治疗药物。
在使用中发现丙胺氟磷、丙氟磷、甲氟磷、马拉硫磷、对硫磷、敌百虫、敌敌畏、三硫磷、苯硫磷、乐果、氧化乐果、内吸磷、溴苯磷、对溴磷、三甲苯磷、甲胺磷、乐胺磷(甲胺磷和乐果混合剂)、毒死蜱、坏虫磷、杀瞑松、保棉丰、氯蜱硫磷、稻瘟净等有机磷农药中毒后均可导致此类迟发性神经病。
迟发性神经病的临床表现主要是神经症状。通常首先累及感觉神经，逐渐累及运动神经，起初多见于远端部分，然后逐步发展并波及上肢。一般是下肢较上肢严重，运动障碍较感觉损害明显，病变两侧对称。感觉异常表现为肢端麻木，疼痛，逐渐向肢体近端发展。运动障碍表现为肢体无力，共济失调，逐渐发展为迟缓性麻痹，出现垂足、垂腕、腱反射消失；较严重者可出现肢体远端肌萎缩，少数病例后期可发展为痉挛性麻痹。
有机磷农药中毒迟发性神经病的发病机理尚未完全明确，可能是具有迟发神经毒性的有机磷干扰了神经细胞的代谢，使维持轴突正常功能的物质供应减少，致使距胞体最远的神经末梢和代谢需求最大的粗纤维最易受到影响，从而发生由轴突远端开始的“逆行死亡”。
发明内容
本发明的目的在于提供神经生长因子在制备治疗有机磷农药中毒迟发性神经病药物中的应用。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
神经生长因子在制备治疗有机磷农药中毒迟发性神经病药物中的应用。
虽然有机磷农药中毒迟发性神经病的发病机理尚未完全明确，但研究表明这种神经病是因神经细胞受阻，轴突变性等所造成的。而神经生长因子作为体内最具活性的神经营养因子，其有可能对有机磷农药中毒迟发性神经病具有治疗作用，但此前从未有过任何报道。为弥补现有技术的不足，本发明人对此进行了深入的研究，包括进行药物安全性试验和临床有效性试验，以详实、可靠的数据证实了NGF所具有的这种药效，最终完成了本发明。
本发明的优点是：1)有效治疗有机磷农药中毒迟发性神经病：对于目前无有效药物治疗有机磷农药中毒迟发性神经病的情况而言，神经生长因子能直接作用于中毒后受损的神经元，促进其存活和自身的功能恢复，改善患者的症状；2)无明显不良反应：与现有的药物相比，本研究中未发现神经生长因子有明显的不良反应；因此利用神经生长因子治疗有机磷农药中毒迟发性神经病具有良好的社会经济前景。
下面结合具体实施方式对本发明作进一步说明，并不以此限制本发明保护的范围。
具体实施方式
实施例1
有机磷农药中毒36例，其中男16例，女20例；年龄16-66岁，平均34.26±16.72岁；34例为消化道吸收中毒(自服)，2例经皮肤吸收中毒，均为重度中毒。两组基本情况无显著性差异，见表1
                             表1两组患者治疗前基本情况比较例
  组别   例数(男/女)   年龄(岁)                有机磷农药品种   昏迷时间(h)   入院时胆碱酯酶水平*1/U·L-1
  敌敌畏   敌百虫   甲胺磷   乐果   丙氟磷
  对照组   7/9   31.17±20.04   5   4   3   3   1   19.77±7.40   190.75±113.31
  治疗组   8/12   35.97±15.45   7   6   4   2   1   17.86±7.09   234.14±136.68
注：*1胆碱酯酶参考值4300-10500U·L-1
36例患者随机分为两组。对照组16例，按常规方法治疗。常规疗法为：维生素B12500μg，肌注，每周2次；维生素B6、维生素B1、三磷酸腺苷各20mg、复方丹参片3片，口服，每天三次；并给予对症、支持治疗等。治疗组20例，在常规方法治疗基础上，加用注射用鼠神经生长因子治疗，用法3000Au/日，静脉注射，3个月为一个疗程。于疗程结束后复查记录有关观察指标。
             表2两组治疗前神经传导速度比较m·s-1，x±s
  组别   例数            正中神经              腓总神经
  运动   感觉   运动   感觉
  对照组治疗组   1620   12.47±4.2513.65±3.77   10.04±4.189.63±3.38   10.16±3.2211.24±3.67   9.18±2.7410.25±2.06
疗效评定标准为痊愈：临床症状消失，肌力IV-V级，神经传导速度41-50ms-1；显效：临床感觉乏力，可以抗重力，但不能抗阻力，肌力III-IV级，神经传导速度31-40ms-1；有效，临床感觉无力，可运动关节，但不能抗重力，肌力II-III级，神经传导速度21-30ms-1；无效：临床无法运动，不能运动关节，肌力＜II级，神经传导速度＜20ms-1。以痊愈和显效计算显效率。
第一疗程结束后，治疗组痊愈3例(15％)，显效7例(35％)，有效8例(40％)，无效2例(10％)，显效率50％；对照组无一例痊愈，显效1例(5.6％)，有效3例(16.7％)，无效12例(75％)，显效率22.2％。治疗组临床疗效明显优于对照组，差异有极显著性(P＜0.01)。
治疗后，两组神经传导速度的比较见表3。治疗组正中神经的运动、感觉神经及腓总神经感觉神经传导速度较对照组明显增快(P＜0.01)，腓总神经运动神经传导速度较对照组增快(P＜0.05)。
                          表3两组治疗后神经传导速度比较
  组别   例数                  正中神经                腓总神经
  运动   感觉   运动   感觉
  对照组   16   19.73±9.54   27.71±10.05   20.79±10.18   25.45±11.96
  治疗组   20   32.48±10.15*1   40.35±12.30*1   30.64±11.23*2   39.01±14.47*1
通过以上研究可见，使用注射用鼠神经生长因子在相对较短的时间内(3个月)即可产生有益的治疗效果，好转的比例为90％。注射用鼠神经生长因子应用前后有明显的统计学差异，提示注射用鼠神经生长因子治疗有机磷农药中毒迟发性神经病有较好的疗效。
实施例2.安全性试验
一.急性毒性试验
1、药物
神经生长因子(舒泰神药业(北京)有限责任公司生产)冻干粉，临用时用生理盐水配制成注射液。
2、动物
上海种小鼠(购于军事医学科学院实验动物中心)，20只，雌雄各半。
3、方法及结果：小鼠静脉注射NGF，容量为0.17ml/10g，剂量为10万单位/公斤体重，给药后连续观察14天，未见动物出现异常表现，亦未发现死亡动物。故小鼠静脉注射神经生长因子的半数致死量大于10万单位/公斤体重。
二.长期毒性实验
1、药物
神经生长因子(舒泰神药业(北京)有限责任公司生产)冻干粉，临用时用生理盐水配制成注射液。
2、动物
Wistar大鼠(购于军事医学科学院实验动物中心)，20只，雌雄各半。
3、方法及结果：大鼠肌肉注射NGF，剂量为2万单位/公斤体重，每天一次，连续给药12周，共检测8项生理指标、8项血液学指标、13项血液生化指标、20多种组织脏器及注射部位的病理学检查，均未发现有毒理意义的变化，表明该药的安全范围是比较大的。
三.生殖毒性试验
1、药物
神经生长因子(舒泰神药业(北京)有限责任公司生产)冻干粉，临用时用生理盐水配制成注射液。
2、动物
昆明种小鼠(购于军事医学科学院实验动物中心)，20只，雌雄各半。
3、方法及结果：
(一)、一般生殖毒性试验
小鼠肌肉注射，剂量为4000、8000、16000单位/公斤体重/日，按一般毒性试验的规范要求进行试验和检查。试验结果表明，试验期间，小鼠体重增长正常，生长发育良好，胎仔外观、骨骼及内脏均未见畸形，雌性小鼠受孕率正常。
(二)、致畸敏感期毒性试验
小鼠肌肉注射，剂量为4000、8000、16000单位/公斤体重/同，按致畸敏感期毒性试验的规范要求进行试验和检查。试验结果表明，试验期间，小鼠体重增长正常，生长发育良好，胎仔外观、骨骼及内脏均未见畸形。
四.全身过敏试验
1、药物
神经生长因子(舒泰神药业(北京)有限责任公司生产)冻干粉，临用时用生理盐水配制成液体。
2、动物
成熟健康豚鼠(购于军事医学科学院实验动物中心)，8只，雄性。
3、方法及结果：豚鼠口服，剂量为85ug/只，隔日1次，共3次致敏后，首次给药14天胶21天以静脉注射每只豚鼠170ug剂量攻击，注射后未见异常表现。表明在本试验条件下，神经生长因子无全身过敏反应。
通过上述神经生长因子的急性毒性、长期毒性、生殖毒性及全身过敏试验未见致毒、致畸、致敏等毒性作用，安全使用的范围大。

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN104434975A (zh) * 2014-11-25 2015-03-25 大连医科大学 骨髓间充质干细胞作为治疗有机磷致迟发性神经病的药物的应用
CN104434976A (zh) * 2014-11-25 2015-03-25 大连医科大学 骨髓间充质干细胞来源的神经细胞作为治疗有机磷致迟发性神经病的药物的应用

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