CN1711209A - 微流体器件和制作该器件的流程 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一微流体器件，其包括一基板、形成在基板上的多个树脂层以及形成在多个树脂层的每一个中的一三维流体回路。本发明还提供了一种制作微流体器件的方法，其包括以下步骤：(a)在一基板上形成一树脂层，并且通过以激光加工去除所述树脂层来形成用作流体流动通路的具有预定图案的沟槽；(b)通过在已加工的树脂层的整个表面上涂覆树脂来形成一后续的树脂层，并且通过对后续树脂层进行激光加工，形成沟槽和/或通向形成在涂覆有所述树脂的树脂层中的沟槽的通孔；(c)重复步骤(b)；以及(d)通过最后的树脂涂覆形成一三维流体回路。

Description

微流体器件和制作该器件的流程
技术领域
本发明涉及一种可实现所谓的μ-TAS(微全分析系统，Micro TotalAnalysis System)的微流体器件和制作该器件的方法。
背景技术
传统上在很多领域中，流体成分必须在一些特殊的设备中进行分析，这样的分析要花费很多的时间。为解决上面的问题，人们日益需要小型、高灵敏度的微流体器件，并且开发出可被微型化到卡片尺寸的微全分析系统(μ-TAS)，这些微全分析系统包括彼此集成在一个微小尺寸内的分离器、混合器、传感器和分析器。这种用于分析流体成分的μ-TAS使用了微流体器件。
在传统μ-TAS的典型结构中，微通道、采样部分、过滤器、柱和探测器被微型化并被集成在一基板上。使用该μ-TAS进行分析需要较少的空间、功率、时间、样本、试剂等。
近些年，在很多包括基因研究和犯罪调查的领域内，为分析如DNA和有毒物质等痕量流体的成分，对开发微型器件和高灵敏探测方法已经有了越来越大的需求。对于使用少量样品进行的高精度分析，诸如目前最广泛使用的荧光分析方法的一些频谱分析方法有很多的缺陷。即使仪器已被微型化，目前也还没有关于它探测灵敏性方面的优点的报道。相反，μ-TAS有望能够使用少量样品或试剂进行测量。
同样在医疗领域内，作为对诸如多种蛋白质、激素和抗原抗体等参数测量(包括对红血球和白血球的计数)的最后手段，一些昂贵和大规模的生化分析仪不可避免的被使用到。人们正在研究使用μ-TAS来做这种测量，从而实现这样的廉价、迅速且高灵敏度的分析和测量。此外，μ-TAS的使用简化了元件的更换，免除了在血液分析时的对感染的顾虑，这样的应用有望促进医疗领域的公共卫生的发展。
除了前面提到的领域，μ-TAS有望在基因信息(DNA)分析领域发挥积极的作用，目前基因信息分析在包括美国的很多国家获得了最广泛的研究。作为它们的一个最终目标，针对进行适合个体的治疗的实验已经开展，这种治疗可以通过完全解码人的DNA信息以在基因水平上发现顽症的起因来实现。为这个目的，从迅速而精确地在个体水平上解码基因的角度来看，μ-TAS技术也值得期待。
关于系统本身，μ-TAS可以具有小尺寸，它可以以很低的成本被制作，而且能减少无用的体积。同时，它能极大的减小测量需要的样品和试剂的量，并减少分析中产生的废物的量。μ-TAS的这么许多优点使得它有望在很多领域获得应用和发展。
作为这种μ-TAS，传统的方案是为一系统设置被组合并固定至一基板的分析和探测部分以及微型化通道。
在这样一个传统μ-TAS中，在每次使用时都需要清洗整个系统或者丢弃它，特别是在医疗领域和分析基因信息时。然而，像这样的μ-TAS本身就是一个很昂贵的微型系统，因此希望能开发出在每次使用后不用被全部丢弃的系统和器件。
另一方面，人们已经开始关注作为一种制作微结构的方法的激光树脂加工。微流体器件的通道图案可以利用激光通过光刷的一次高速照射实现。此外，台阶状或倾斜的微通道可以通过激光以一被加速的速度扫描通道来形成。此外，可以使用紫外激光来实现较少受烧蚀的热影响的微加工(例如参考“The Physics and Technology of Microfabrication”Yoshikazu Yoshida，March25，1998，Shokabo，Tokyo)。
人们还开发了一种能够实现μ-TAS的微流体器件，它能被复制和再使用，每次进行测量和分析后即便是被污染的情况下也不必被丢弃。该微流体器件具有一基板，在它上面利用激光形成有用作μ-TAS的部件的流动通路(沟槽)等。基板包括树脂层和覆盖树脂层的树脂涂层，其中流体回路被形成在树脂层中(参考，例如日本未审查公布的专利2002-283293)。
当流体在传统的微流体器件中被混合时，流体从分开的流体输入端口51和52(参见图8(a))被输入到平面混合流动通路(如图8(a)和8(b)典型示出的)中。在流动通路彼此合并后，包含在相应流体中的物质的粒子55如箭头所示被迁移，并在梳状电极53的作用下混合(参见图8(a))，混合的流体从排出端口54被排出。
然而，在上面的混合方法中需要电能。而且，被混合的物质仅限于在其中能产生电迁移的物质。
发明内容
根据本发明，提供了如下措施：
(1)由一基板、形成在基板上的多个树脂层和形成在多个树脂层中的一三维流体回路构成的一微流体器件。
(2)一种制作微流体器件的方法，包括如下步骤：
(a)在一基板上形成一树脂层，并且通过以激光加工去除树脂层来形成用作流体流动通路的具有预定图案的沟槽；
(b)通过在已加工的树脂层的整个表面上涂覆树脂来形成一后续的树脂层，并且通过对后续树脂层进行激光加工，形成沟槽和/或通向形成在涂覆有所述树脂的树脂层中的沟槽的通孔；
(c)重复步骤(b)；以及
(d)通过以树脂涂覆最后形成入口和出口，形成一三维流体回路。
(3)根据上述项目(2)的制作微流体器件的方法，其中树脂层通过层压法形成的。
(4)根据上述项目(2)的制作微流体器件的方法，其中树脂层是通过旋涂法形成的。
本发明的微流体器件被使用在μ-TAS中。
附图说明
本发明的其它的和进一步的特征和优点将从下面的结合附图作出的描述中得到更充分显现。
图1(a)、1(b)、1(c)、1(d)和1(e)是图示根据本发明制作微流体器件的步骤的示例的说明性视图。
图2是说明构成微流体器件的微通道的示例的视图。
图3(a)是构成示例1中的微流体器件的微通道的透视图，图3(b)是微通道合并部分的剖面图。
图4(a)、4(b)、4(c)、4(d)和4(e)是说明在示例1中微通道的形成过程的视图。
图5(a)是组成示例2的微流体器件的微通道的透视图，图5(b)是微通道的合并部分的剖面图。
图6(a)、6(b)、6(c)和6(d)是说明在示例2中微通道的形成过程的视图。
图7是说明利用了微流体器件的形状的流体混合方法的视图。
图8(a)和8(b)是说明微流体器件中流体的电混合方法的视图。
具体实施方式
下面将详细描述本发明。
首先通过参考附图说明根据本发明制作微流体器件的方法。
图1(a)至1(e)示出了根据本发明的制作微流体器件的过程的一个示例。流体在构成微流体器件的三维流体回路(在下文中，称作微通道)中被输送、混合、搅动以及分离等。三维合并通道是通过在钠玻璃(soda glass)上形成热固性层压薄膜构成的多个层并用激光在各层中形成通道的一部分而制成的。
图1(a)是示出了第一树脂层2被层压在诸如钠玻璃等的基板1上的状态的透视图，其中的第一树脂层将在后面描述。图1(b)示出了通过在激光加工步骤中利用激光束加工第一树脂层2形成沟槽3的状态。对于利用激光形成通道的方法并没有特别的限制。作为示例，有一种方法，其中激光光源根据要形成的目标回路图案(沟槽的宽度和深度以及回路的形状)被移动以实现扫描曝光，还有一种方法，其中激光光源被固定，使基板1相对于激光移动，以便形成符合目标回路的图案。
接下来，如图1(c)所示，第二树脂层4通过将其层压在一具有沟槽3构成的流动通路的树脂层上以覆盖整个部件而被形成，通过使第二树脂层经受和第一树脂层同样的激光加工，在第二树脂层4上形成通孔5。接下来，如图1(d)所示，在第三树脂层6被同样层压后，通过使其经受同样的激光加工形成沟槽7和通孔8。此外，如图1(e)所示，在第四树脂层9被同样层压后，通过使其经受同样的激光加工形成通孔10。如图2的透视图所示，通过上面描述的加工步骤，形成了具有入口A11、入口B12和出口13的微通道。
作为本发明的基板，除了诸如钠玻璃、硅、石英玻璃、陶瓷和金属等的无机材料外，也可以使用诸如特氟隆(商业名，聚四氟乙烯)等的塑料。在通过从与其上形成有回路的微流体器件的表面相对的侧面(下侧表面)施加光来进行分析的时候，优选使用可透光的材料作为基板，例如石英玻璃。尽管对基板的厚度没有特殊的限制，基板厚度优选在0.1到5mm的范围内，更优选在0.4到1mm的范围内。
尽管对施加在基板上的树脂层的厚度也没有特别的限制，该厚度优选在10到1000μm范围内，更优选在20到50μm范围内。树脂层厚度的确定取决于测量的类型和测量需要的样品量。当厚度过大时，很难进行激光加工，而当厚度太薄时，诸如样品溶液的流体不会流动。作为所使用的树脂，任何一种可通过旋涂法、层压法和类似方法容易地被施加到基板上，并不与用于分析的样品发生反应并且在样品中不被洗出的树脂都可以被使用。优选那些使用后可容易被洗除的树脂，以便于降低成本、简化清洗和更换树脂。使用这种树脂确保了并非所有的部分都被丢弃并且确保了它是卫生的，这使得能够重新使用硅基板。
作为树脂，只要满足上面的要求任何树脂都可以被使用。这种树脂的示例包括热固性树脂，如聚酰亚胺和苯环丁烯树脂(BCB)，以及碳氟树脂，如特氟纶(商业名，聚四氟乙烯)。树脂层2的厚度通常被设计成与通道沟槽3的深度相同。然而，根据通道回路的某些部分的功能，树脂也可能被部分地保留。而且，在进行光探测时，即便树脂被部分地保留，只要保留部分的尺寸小于探测光的波长，也不会有任何问题。
在树脂层中形成通道的加工最好通过激光加工来进行。作为激光，紫外激光是优选的。
通过使用紫外光进行加工，可获得热影响较小的加工。在机械加工等中，因为热引起的应变或损坏使得很难进行精密加工。然而，使用紫外光的加工减小了热的产生，从而抑制了因为加工材料的热引起的精度的降低。此外，激光的会聚主要取决于它的波长，波长越短，会聚就越好。因此，使用紫外激光的加工可被应用于需要高精度的精密加工和精细加工种。另外，对热产生的抑制性使得紫外激光能够加工诸如树脂等一些很容易被热影响的材料。
在这些紫外激光中，优选紫外激光的波长从350nm或更短起，更优选为从150nm到300nm。
在本发明种使用紫外激光进行加工的时候，沟槽被认为是通过激光烧蚀现象形成的。这个机制被认为是这样的：当用紫外激光照射大分子材料时，分子键被断开，材料被蒸发掉。(a)首先，当用例如250nm波长的紫外激光照射大分子材料几十纳秒；(b)在大分子材料表面产生了高浓度的受激分子和各种激活原子团。(c)当分子从激光接收的能量大于构成分子的化学键所需要的能量时(当能量超过作为材料固有值的工作阈值时)，化学键被断开，材料在分子或原子水平被分解。这导致了迅速的体积膨胀。(d)此时，过量供给的能量转化为分子的动能，分子被射入被加工材料上方的开放空间内，由此被移除。
由于用于通过树脂涂覆形成树脂层的层压方法有若干种类型，所以任何类型的层压方法都可以被使用。作为本方法的特别示例，挤压层压法、干层压法和湿层压法在层压塑料薄膜的方面是比较典型的。由设置有环氧系(epoxy-series)粘合层等的聚酰亚胺构成的层压薄膜被作为塑料薄膜的典型示例。
在本发明中优选利用激光在已被层压在基板上的塑料薄膜中形成沟槽，再在它上面层压一塑料薄膜。在这种情况下，在后一层压的塑料薄膜中同样形成沟槽和孔。再层压一塑料薄膜，并在其上形成沟槽和孔。优选通过重复以上过程在利用层压塑料薄膜而形成的层结构中形成三维流动通路、最后通过层压塑料薄膜形成一覆盖层，以及形成入口和出口，来形成微流体器件。
当相继层压的树脂层被利用紫外激光加工时，通过适当地选择加工条件，如波长、脉冲能量、脉冲宽度和重复次数等，能够对树脂层进行加工直至其界面，从而可以在树脂层中形成沟槽或者形成穿过形成在层压的树脂层中的沟槽的通孔。
除了上述层压方法，树脂层可以通过传统旋涂法形成。
具有基板和多个树脂层的微流体器件可通过上面介绍的方法制作，其中树脂层被形成在基板上，并且三维流体回路与多个树脂层一体形成。
本发明的三维流动回路优选是三维混合流动通路。一微量流体A(41)和微量流体B(42)利用微量流体供给泵等从具有三维混合流动通路的微流体器件的分开的入口被输入。然后，例如，如图7所示，流体A和B利用迁移部分的三维流动通路沿箭头的方向流入，从而包含在各流体A和B中的物质就能被均匀的混合在一起。如上所述，到目前为止还很难均匀混合的微量溶液可通过设置分支和迁移部分被迅速混合。这个方法在混合时不需要电能，这与图8(a)和8(b)中所示的电学方法不同。
本发明所混合的物质可以是之间会发生反应的物质，并且反应速度可以比传统的电混合方法更快。
尽管对三维混合流动通路内混合的流体没有特别的限制，但是分析中所使用的血液样品和试剂溶液等都可以作为其示例。
在本发明中，优选在树脂部分中形成深度为20到30μm和宽度为20到100μm的微流动通路，以实现卡片大小的μ-TAS。利用树脂激光烧蚀方法形成微流动通路可获得如下的优点：1.能够容易地加工树脂；2.能生成三维结构；和3.图案能使用掩膜被移除。
本发明的微流体器件可被应用到众所周知的很多类型的μ-TAS中，如“背景技术”部分提到的。以下将说明在这些类型的μ-TAS中使用的探测方法的一些示例。
1)电化学探测方法
从将化学系统集成在基板上的角度看，该探测方法适合于本发明，因为探测部分被集成在基板上了。利用微机械加工技术可以很容易地在基板上形成微电极。同时该探测方法不需要光源，它可以称为用于微化学系统的一个理想探测方法。
2)化学发光方法
利用了化学发光的该探测方法既不需要诸如激光器之类的外部光源，也不需要诸如显微镜之类的复杂光学系统，因为反应系统本身发射光，该方法只需要一高灵敏度的光电探测器。因此，在微电极情况下，该探测方法是用于集成的一个理想方法。
3)电化学发光方法
该电化学方法能通过在电极上施加电压来控制化学发光，因此它比较简单，而且可以确保可靠的结果。
本发明的微流体器件可以通过用溶剂清洗树脂层而恢复至最初的硅基板。
在根据本发明的微流动器件中可以形成具有有着分支部分和合并部分的三维结构的流动通路，由此多种溶液可被混合，而且其反应速度也被提高。
基于下面给出的示例将详细说明本发明，但是本发明并不限于这些示例。
示例
示例1
被加工基板由钠玻璃(厚度：1.3mm)构成，一热固性薄膜(由NikkanIndustries公司生产的Nikaflex(商品名))被层压于其上。该层压的薄膜由25μm厚的聚酰亚胺层构成，在其上粘结一20μm厚的环氧粘合层。
使用了一脉冲Nd:YAG激光加工设备(由Quantel公司生产的Brilliant(商品名))。加工条件被设定成：波长266nm、脉冲能量3.1mJ、脉冲宽度4.3ns以及重复次数10赫兹。激光束被固定，被加工基板利用定位精度为5μm的XY平台被移动。加工设备以81μm/s的速度移动被加工材料，并且其具有一直径35μm的圆形会聚形状。
使用YAG激光器的第四谐波(266nm)在树脂部分上加工出微流体器件的通道(流动通路)，每一通道的宽度为20到100μm，深度为20到30μm，从而制造出图3(a)所示的具有微通道的微流体器件。在图3(a)中，标号21表示入口A，22表示入口B，23表示合并部分，24则表示出口。从入口输入的流体沿箭头的方向行进。此外，图2(b)示出了合并部分的剖面图。标号25表示基板，26表示第一树脂层，27表示第二树脂层，28表示第四树脂层。通过施加压力而从入口B 22输入的流体在形成于第一树脂层中的通道内流动，在合并部分处穿过形成于第二树脂层内的通孔，与从形成于第三树脂层内的入口A 21输入的流体混合，沿着箭头方向流动，并从出口24被排出。
图4(a)到4(e)示出了形成微通道的过程。首先，在图4(a)中，第一层的以黑色示出的沟槽利用激光被形成在层压到玻璃上的薄膜中。接下来，在图4(b)和4(c)中，层压第二层的薄膜，利用激光形成与第一层的沟槽相通的、第二层的以黑色示出的通孔。然后，在图4(d)中，层压第三层的薄膜，利用激光形成第三层的以黑色示出的沟槽，以及形成与第二层的孔相通的以黑色示出的通孔。最后，在图4(e)中，层压第四层的薄膜，通过利用激光形成第四层的入口和出口，以制成微通道，其中入口和出口都被涂以黑色。
示例2
图5(a)所示的具有微通道的微流体器件除了利用激光形成的图案被改变外，以与示例1相同的方式被制成。在图5(a)中，标号31表示入口A，32表示入口B，33表示合并部分(入口)。通道从合并部分到出口(未示出)是连续的。图5(b)示出了合并部分入口33的剖面图。标号34和35表示与入口A相连的通道，36和37表示与入口B相连的通道，38表示树脂层。
图6(a)到6(d)示出了形成微通道的过程。首先，在图6(a)中，第一层的以黑色示出的沟槽利用激光被形成在层压到玻璃上的薄膜中。接下来，在图6(b)中，层压第二层的薄膜，利用激光形成与第一层的沟槽相通的、第二层的以黑色示出的通孔。然后，在图6(c)中，层压第三层的薄膜，利用激光形成以黑色示出的沟槽，以及形成与第二层的孔相通的、第三层的以黑色示出的通孔。最后，在图6(d)中，层压第四层的薄膜，通过利用激光形成第四层的入口和出口，以制成微通道，其中入口和出口都被涂以黑色。
当在利用光学显微镜获得的照片中观察形成在第二层中的合并部分内的两个通道时，两个通道中心之间的距离是150μm。夹在两个通道间部分中，薄膜被剥落，利用剥落的部分，形成了一宽的通道。此外，其中加工出沟槽的其它部分以140μm的宽度被剥落。这些剥落部分可以通过层压后续的层的薄膜被重新覆盖，从而可以利用剥落部分形成宽的通道。
(流体供给实验)
接下来，进行供给纯净水到示例1和示例2中形成的通道内的实验。利用一个微量微泵(由Micro-Tech Scientific公司生产的UltraPlus II(商品名))来供给纯净水。通过在显微镜下进行的观察，证实了：在任何一次实验中，从入口以5μm/min的流速输入的纯净水通过合并部分，并从出口排出。
当墨水从示例1的微通道中的入口A21被输入，并且纯净水从入口B 22被输入时，它们在合并部分23被混合，被输入的墨水略微染色的均匀混合的流体从出口排出。此时，没有在通道中发生例如剥落这样的破坏。
此外，观察到：当墨水从示例2的微通道中的入口A被输入，并且纯净水从示例2的微通道中的入口B被输入，它们在合并部分被均匀混合。
上面的实验显示：可层压薄膜，可形成三维流动通路回路，并且溶液可在根据本发明的制作方法中形成的三维流动回路中令人满意地被混合。
实验还显示：由于加工沟槽被剥落的薄膜可通过再次层压薄膜而被重新覆盖。利用薄膜的剥落，可以形成沟槽宽度最多达到180μm的流动通路。
此外，在示例的微流体器件中，在以5μl/min的流速供给纯净水的实验中，没有层压的薄膜被剥落。
工业适用性
本发明的微流体器件优选使用在μ-TAS中。
此外，本发明的方法特别适合于制作微流体器件。
就以上实施例已经对我们的发明进行了描述，我们认为，除非特别指出，本发明不限于描述的任何细节，而是在所附权利要求书中陈述的精神和范围内来界定本发明的范围。

Claims (4)

1.一微流体器件，所述器件包括：
一基板；
形成在所述基板上的多个树脂层；和
形成在所述多个树脂层中的一三维流体回路。
2.一种制作微流体器件的方法，所述方法包括如下步骤：
(a)在一基板上形成一树脂层，并且通过以激光加工去除所述树脂层来形成用作流体流动通路的具有预定图案的沟槽；
(b)通过在所述已加工的树脂层的整个表面上涂覆树脂来形成一后续的树脂层，并且通过对所述后续树脂层进行激光加工，形成沟槽和/或通向形成在涂覆有树脂的树脂层中的所述沟槽的通孔；
(c)重复步骤(b)；以及
(d)通过以树脂涂覆最后形成入口和出口，形成一三维流体回路。
3.根据权利要求2所述的制作微流体器件的方法，其中，所述树脂是通过层压法形成的。
4.根据权利要求2所述的制作微流体器件的方法，其中，所述树脂层是通过旋涂法形成的。
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