CN107020165A - 一种重力驱动的可集成浮雕式微流控芯片及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种重力驱动的可集成浮雕式微流控芯片及其应用，属于微流控技术领域，由多个表面具有浮雕式结构的芯片通过拼接口拼接而成；所述的浮雕式微流控芯片的结构按功能分，有传输、筛分、劈裂、融合、震荡、跳跃、替换和收集八种。该结构包含了具有某种特定运动轨迹控制功能的微流控通道结构和外沿的拼接口结构，通过将芯片按照既定目的进行灵活拼装集成，同时结合重力驱动和芯片表面的超疏水改性，可以实现对液滴进行高速度、多通道和功能性的运动轨迹控制。

Description

一种重力驱动的可集成浮雕式微流控芯片及其应用
技术领域
本发明属于微流控技术领域，具体涉及利用软光刻的方法加工获得可集成的浮雕式微流控芯片，并由重力驱动液滴在芯片的轨道中运动，以实现对液滴行为和运动轨迹的控制。
技术背景
微流控是指通过尺寸在微米量级的微型管道对液滴进行操控的技术。而包含这种微型管道结构的微流控装置即称为微流控芯片。从上世纪70年代起，微流控的发展经历了从最早的利用光刻技术在硅片上制作的气相色谱仪，到后来的微流控毛细血管电泳仪和微型反应器等，在化学、生物和临床医学等方面都有重要应用。由此可见，无论是技术内核还是应用前景，都要求微流控芯片具有高度的可集成性和对液滴的精准操控能力。
微流控对液滴的操控原理除了依据微尺度环境下液滴的独特流体性质以外，还依赖于加工成微流控芯片的材料表面特性和引入的外界驱动力。比如，在材料方面，疏水材料表面具有对水滴的显著排斥性，使得水滴可在其上自由、快速滚动或滑动。将疏水材料加工成微流控芯片，可实现液滴的快速传输，大大地提高微流控芯片的效率。于是，疏水材料成为目前加工微流控芯片的主流材料。近年来，一些常见的疏水材料被用来加工各种二维/三维、开放/封闭式微流控芯片，包括硅片、玻璃、聚二甲基硅氧烷(PDMS)、聚四氟乙烯等。值得注意的是，鉴于材料表面的疏水性对液滴流速的决定性作用，可以考虑通过对材料进行表面改性来进一步获得微流控芯片表面的超疏水性，进而提升芯片的驱动效率。而在引入外界驱动力方面，人们尝试了引入外界电场、磁场、热梯度、光场和机械力等，对微流控芯片中的液滴进行驱动。这些外界驱动力虽然都能一定程度上实现驱动效果，但是全部需要提供一个附加装置来产生相应的力场(例如电场需要附加电极，磁场需要附加磁极等)。这样不仅在芯片设计上增加了复杂度，而且还涉及到能量消耗和效率等问题。而利用无处不在的重力恰恰能够解决这一问题。依据这个方案，人们利用激光直接在金属或硅板等疏水材料表面打出取向迂回的微型沟槽，然后向整片芯片施以一个微小倾角；这样，在引力场的驱动下，液滴即在沟槽内受自身重力作用牵引而快速运动。不过，目前这种方法仅实现了对液滴运动的简单的引导。据此，更精准和功能化的微流控通道设计才能满足对液滴运动的全方位操控和应用需求。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明要解决的技术问题是：提供一种重力驱动的可集成浮雕式微流控芯片。即单片芯片包含具有某种液滴行为控制功能的微流控通道结构和外沿的拼接口结构；通过拼接口将芯片两两拼接，可实现多芯片之间的紧密拼合，集成具有一系列连续性、多通道结构的微流控芯片。通过将芯片按照既定目的进行灵活拼装集成，同时结合重力驱动和芯片表面的超疏水改性，可以实现对液滴进行高速度、多通道和功能性的运动轨迹控制。
本发明通过如下技术方案实现：
一种重力驱动的可集成浮雕式微流控芯片，由多个表面具有浮雕式结构的芯片通过拼接口拼接而成；所述的浮雕式微流控芯片的结构按功能分，有传输、筛分、劈裂、融合、震荡、跳跃、替换和收集八种。
进一步地，所述的传输为使液滴定向移动；所述的筛分为依据液滴尺寸或动量对其进行筛分；所述的劈裂为利用撞击的冲力使液滴劈裂；所述的融合为使两个液滴相遇并融合；所述的震荡为使液滴反复改变运动方向；所述的跳跃为使液滴飞越多个通道；所述的替换为使液滴2撞击液滴1后将其替换；所述的收集为把液滴限制在某处。
进一步地，所述的芯片的材质为聚二甲基硅氧烷(PDMS)。
进一步地，所述的拼接口结构为正负两种拼接口；正负拼接口分别位于矩形芯片的四条边上，顺序为“正→负→正→负”，集成时将相邻两片芯片的正负口严密咬合实现拼接。
本发明的另一个目的是提供了一种重力驱动的可集成浮雕式微流控芯片的应用，具体地为，驱动方式为重力驱动，将所述的可集成浮雕式微流控芯片与水平面成一个微小倾角放置(1-15°)，使液滴在重力作用下沿微流控通道自高向低运动；具体应用在拉曼信号增强、生物监测和化学反应器等方面。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
1、在液滴驱动方面，重力驱动结合芯片表面的超疏水改性可以提高液滴流速，并使芯片结构更为简化、紧凑；
2、在液滴轨迹控制方面，通过芯片集成可获得多种功能化的复合微流控通道，提高了芯片的功能性、灵活性和应用性；
3、在芯片使用方面，集成芯片支持“掌上实验室”功能，即其任意集成/拆分的特性支持随时随地进行实验演示和研究，同时具有良好的便携性。
附图说明
图1为本发明的表面具有浮雕式微流控通道结构的芯片及其相应的微流控效果示意图；
其中，图1(a)-(h)为模块化的单片芯片上的七种浮雕式微流控结构，分别为传输结构、筛分结构、劈裂结构、融合结构、震荡结构、跳跃结构、替换结构和收集结构；图1(i)为集成后的浮雕式微流控芯片结构示意图；
图2为本发明的重力驱动的可集成浮雕式微流控芯片的结构示意图；
图3为本发明实施例2的重力驱动的可集成浮雕式微流控芯片应用于生物标记时的荧光显微镜照片；
其中，图3(a)为被标记细胞的明场荧光显微镜照片，图3(b)为被标记细胞的暗场荧光显微镜照片，数字标号指示癌细胞所在位置。
图4为本发明的重力驱动的可集成浮雕式微流控芯片应用于化学合成时反应生成的聚苯胺的扫描电镜照片；
图5为本发明的重力驱动的可集成浮雕式微流控芯片应用于拉曼信号增强时的芯片表面和沉积的银颗粒的激光共聚焦显微镜照片；
图6为本发明的重力驱动的可集成浮雕式微流控芯片应用于拉曼信号增强时所激发的表面增强拉曼光谱；
具体实施方式
下面结合附图对本发明的技术方案作进一步具体的说明。
实施例1
通过重力驱动和浮雕式微流控通道设计的结合实现对液滴运动轨迹的多种控制。
利用CO2激光器加工微流控芯片并对其表面改性，可获得具有超疏水表面的、支持液滴高速流动的微流控芯片。以重力作为驱动力，同时结合不同结构的微流控通道，可实现对液滴运动轨迹控制的多种方式的精准控制。
利用CO2激光器加工微流控芯片并对其表面改性的方法，具体步骤为：
(1)、板材雕刻：首先，建立激光焦点的运动轨迹，使用Coreldraw软件，依据待加工的微流控反结构的具体形貌将其沿纵深方向(即z轴方向)分割成10层，按照每层结构绘制出对应的二维格式图案，即为激光扫描每层结构时的焦点运动轨迹；然后，利用激光直写扫描对板材进行雕刻，激光焦点的扫描方式为“逐线扫描成层→逐层扫描成体”，线宽与线间距均为0.1mm，每层结构对应的图案均由线条组合而成；具体地，先将清洗并吹干后的PMMA有机玻璃板置于CO2激光器工作面，将激光聚焦在待雕刻板材表面；随后，将绘制好的二维格式图案导入到激光器的控制电脑中，雕刻时利用LaserCAD软件对图案格式进行识别并据此对激光焦点的运动轨迹进行实时控制，按照预设的运动轨迹在板材上以层层扫描的方式，加工出目标微流控芯片结构的反结构，即可供翻模的PMMA模板；扫描完毕后，再次清洗并吹干雕刻完毕的PMMA模板；其中，PMMA板材/模板的清洗是指在超纯水环境下超声20min，吹干是指在氮气流下吹干。
(2)、芯片翻模：将配置好的PDMS浇筑在雕刻清洗后的PMMA模板上，置于温度为80℃的恒温烘箱中烘2小时；待PDMS固化后，将其从PMMA模板上揭下，得到初期的PDMS微流控芯片。
其中，PDMS的配置步骤为：按照10:1的质量将PDMS与固化剂进行充分搅拌混合；然后置于真空干燥箱内3小时，在室温下去除气泡后方可使用。
(3)、表面改性：把步骤(2)获得的初期的PDMS微流控芯片作为衬底，利用CO2激光器对其进行扫描而改变其表面性质，从而获得超疏水表面，具体步骤为：将翻模后的PDMS衬底置于CO2激光器工作面，利用LaserCAD软件控制激光对PDMS衬底表面进行扫描，将步骤(2)中激光焦点的运动轨迹(芯片反结构)转化成对应的正结构的二维格式图案，从而获得表面改性的焦点运动轨迹；随后的导入、扫描方式均同步骤(2)；同时，扫描时需根据PDMS衬底具体的表面形貌，实时控制激光器工作面的位置(z坐标)，以确保激光实时聚焦在衬底表面，最终通过对初期PDMS芯片表面的完整扫描实现表面改性，从而获得表面具有浮雕式微流控结构的芯片。
本发明的一种重力驱动的可集成浮雕式微流控芯片，由多个表面具有浮雕式微流控结构的芯片通过拼接口拼接而成；所述的浮雕式微流控结构包括传输结构、筛分结构、劈裂结构、融合结构、震荡结构、跳跃结构、替换结构和收集结构。
如图1所示，图中举例的传输结构使液滴通过连续的U型通道；筛分结构利用立交桥式结构对液滴尺寸进行筛分；劈裂结构利用高速撞击使坠落的液滴劈裂；融合结构使两个液滴在交叉口处可以相遇并融合；震荡结构利用锯齿状沟槽使液滴上下震荡；跳跃结构使高速液滴爬上台阶并跳至桥的另一侧(飞越下方1条通道)；替换结构使液滴2撞击液滴1后将其替换；收集结构通过在通道中设置沟或脊结构使液滴被限制在该处。
所述的拼接口结构为正负两种拼接口；正负拼接口分别位于矩形芯片的四条边上，顺序为“正→负→正→负”，集成时将相邻两片芯片的正负口严密咬合实现拼接。
所述的芯片的材质为聚二甲基硅氧烷(PDMS)。
图2为本发明的重力驱动的可集成浮雕式微流控芯片的结构示意图，图中的集成芯片组为供实施例2-4使用的芯片组。该芯片组由四片芯片集成，自右向左四片芯片表面对应的结构类型依次为“传输→震荡→震荡→收集”。基于该芯片组的微流控效果，液滴的运动过程为：液滴A先静止在芯片1通道中某点，随后释放液滴B，使其碰撞液滴A并一起运动至芯片2和3，经历震荡过程并融合，最终融合后的液滴运动至芯片4被收集。实施例2-4即利用该芯片组的微流控效果实现三个方面不同的应用。
实施例2
一种重力驱动的可集成浮雕式微流控芯片在生物标记方面的应用。
利用浮雕式微流控结构可以实现乳腺癌被染色剂均匀染色的过程，并据此将芯片拼接集成，然后将含有乳腺癌细胞的液滴和染色剂液滴依次滴入芯片，液滴即在重力驱动下运动、相遇，并完成对乳腺癌细胞的均匀染色。
具体步骤为：
(1)、液滴运动轨迹和芯片集成：按照上述染色过程设计两个液滴的运动轨迹为“碰撞→融合→震荡”，并依此选取加工好的单片芯片并拼接集成，获得可实现预设运动轨迹的集成浮雕式微流控芯片。
其中，单片芯片的加工步骤同实施例1，层层扫描时的分层数为20层，线宽与线间距选取0.5mm。
(2)、驱动染色：将集成浮雕式微流控芯片与水平面成15°倾角放置，依次吸取20μLMCF7乳腺癌细胞和40μL染料Hoechst 33258(浓度5微克/mL)滴入芯片通道起点处，并使两液滴在重力驱动下沿微流控通道自高向低地快速运动，两液滴相遇后经历碰撞、融合和震荡的运动过程，最终完成对乳腺癌细胞的染色。
图2为步骤(1)中依据染色需求制备的集成浮雕式微流控芯片，通道起点在右端，重力驱动方向为从右向左(施加倾角使得右端起点位置高于左端终点)，对应实现的运动轨迹为使依次释放的两液滴相遇后经历“碰撞→融合→震荡”的运动过程，最终静止在左端的终点处并完成对乳腺癌细胞的染色。
从图3中可以看出：通过明场和暗场显微镜照片对比，可以看到由于被充分染色，暗场中所有被标记序号(1-7)的乳腺癌细胞在暗场中发荧光，并能够在明场中对应的标号位置处被清晰、准确的识别；即通过将单片芯片集成形成一系列的连续的复合微流控通道，可以准确控制单个或多个液滴的运动轨迹，使其沿着预设的功能化运动轨迹完成整个运动过程，进而准确、高效地实现生物染色这一应用。
实施例3
一种重力驱动的可集成浮雕式微流控芯片在化学反应方面的应用。
按照化学反应的具体反应物和过程设计浮雕式微流控结构，并依此将芯片拼接集成，然后将反应物液滴依次滴入芯片，液滴即在重力驱动下快速运动、相遇，并高效地完成化学反应。
具体步骤为：
(1)、液滴运动轨迹设计和芯片集成：按照上述化学反应过程设计两个液滴的运动轨迹为“融合→震荡”，并据此选取加工好的单片芯片并拼接集成，获得可实现预设运动轨迹的集成芯片。
其中，单片芯片的加工步骤同实施例1，层层扫描时的分层数为10层，线宽与线间距选取0.5mm。
(2)、反应物溶液配置：即苯胺的[Bmim]PF6(1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐离子液体)溶液，将苯胺溶解在[Bmim]PF6中得到，溶液浓度为0.22mmol/L。
(3)、驱动反应：将芯片与水平面成1°倾角放置，依次吸取20μL苯胺溶液液滴和40μL硝酸(体积浓度50％)液滴滴入芯片最右端的通道起点处，并使两液滴在重力驱动下沿复合微流控通道自高向低地运动，两液滴相遇后经历碰撞、融合和震荡的运动过程，最终静止在芯片最左端的通道终点的凹槽上；随后利用钠光灯照射反应物液滴，使其进行光聚合反应，经过75min后得到最终产物聚苯胺。
图2为步骤(1)中依据化学反应需求设计集成的芯片组，与实施例2中的芯片集成方式完全相同，具体为：通道起点在右端，重力驱动方向为从右向左(施加倾角使得右端起点位置高于左端终点)，对应实现的运动轨迹为使释放的反应物液滴经历“碰撞→融合→震荡”的运动过程，最终静止在左端的终点处并在光源辐射下完成光聚合反应；而利用与实施例2中的同样的芯片集成方式完成了重力驱动下的液滴光聚合反应，亦反映了芯片集成后的功能多样性，即一种集成方式可以实现多种应用。
由图4可知：密堆纳米粒子即为反应生成的聚苯胺，即液滴在重力驱动下完成光聚合反应，生成了固相的聚苯胺粒子；换言之，通过将反应物溶液液滴引入集成芯片上的复合微流控通道，利用重力便可简易、高效地操控单个液滴进行化学反应，充分说明了重力驱动的可集成浮雕式芯片作为化学反应器的可行性。
实施例4
一种重力驱动的可集成浮雕式微流控芯片在拉曼信号增强方面的应用。
在表面拉曼光谱测量中，通常采用贵金属(Au、Ag、Pt等)纳米结构经常作为衬底用来增强拉曼信号；即将待探测的分析物分子沉积在金属纳米结构表面，可以在测量时获得上千倍至更高倍数的信号强度。依据拉曼光谱待探测的分析物分子的沉积过程设计复合微流控通道，并依此将芯片拼接集成，然后将分析物分子和金属粒子液滴依次滴入通道，液滴即在重力驱动下快速运动、相遇，并高效地完成现分析物分子在金属粒子表面均匀沉积的过程，进而对表面拉曼光谱信号的增强。
具体步骤为：
(1)、液滴运动轨迹设计和芯片集成：按照上述分析物分子在金属粒子表面的沉积过程设计两个液滴的运动轨迹为“碰撞→融合→震荡”，并据此选取加工好的单片芯片并拼接集成，获得可实现预设运动轨迹的集成芯片。
其中，单片芯片的加工步骤同实施例1，层层扫描时的分层数为20层，线宽与线间距选取0.1mm。
(2)、银粒子溶液配制：首先，称取0.0085g AgNO3溶于500mL去离子水中，超声使其充分溶解；然后，取99mL AgNO3溶液置于烧杯中，在搅拌状态下加入0.026g柠檬酸钠，并继续搅拌10min，使其充分混合；另取0.0148g硼氢化钠溶于50mL水中，取出1mL硼氢化钠溶液逐滴加入上述混合溶液中，随着硼氢化钠溶液的滴入，混合溶液立即变为黄色的溶胶，继续搅拌2min后获得初始的银粒子溶液；最后，将上述银粒子溶液置于离心机中以3000转/分的转速离心5min，沥干后滴入去离子水获得体积为500μL的浓缩银粒子溶液，即为所需溶液。
(3)、驱动沉积：选取的分析物分子溶液为罗丹明6G溶液；将芯片与水平面成15°倾角放置，依次吸取15μL银粒子溶液液滴和35μL罗丹明6G溶液(浓度1×10-6mol/L)液滴滴入芯片最右端的通道起点处，并使两液滴在重力驱动下沿微流控通道自高向低地快速运动，两液滴相遇后经历碰撞、融合和震荡的运动过程，最终静止在芯片最左端的通道终点的凹槽上；使液滴在芯片上静置1h，完成待分析的罗丹明6G分子在银粒子上的充分沉积。
(4)、光谱测量：将上述含有完成分析物分子沉积的芯片置于拉曼光谱测量系统的工作面上，同时将激光聚焦在银粒子衬底表面，利用激光激发拉曼信号并采集光谱；所用激发波长为532nm。
图2为步骤(1)中依据拉曼光谱待测的分析物分子沉积需求设计集成的芯片组，与实施例2和3中的芯片集成方式完全相同，具体为：通道起点在右端，重力驱动方向为从右向左(施加倾角使得右端起点位置高于左端终点)，对应实现的运动轨迹为使释放的反应物液滴经历“碰撞→融合→震荡”的运动过程，最终静止在左端的终点处，静置后分析物分子完成在银粒子表面的充分沉积，可直接用于后续表面增强拉曼光谱的测量；而利用与实施例2和3中的同样的芯片集成方式完成了重力驱动下的分析物分子沉积并支持拉曼信号增强，亦反映了芯片集成后的功能多样性，即一种集成方式可以实现多种应用。
由图6可知：图中峰位在1573、1509、1360、1307、1178、775和610cm-1处的几个峰皆为罗丹明6G的特征峰，并且具有很高的信号强度；这说明通过将集成芯片应用于拉曼信号增强可获得显著的效果，即通过集成的复合微流控通道控制分析物分子液滴和银粒子液滴的运动轨迹和相互作用，能够使分析物分子更加高效、充分和均匀的沉积在银粒子表面，进而通过贵金属衬底的增强效应获得对拉曼信号的增强。

Claims (5)

1.一种重力驱动的可集成浮雕式微流控芯片，其特征在于，由多个表面具有浮雕式结构的芯片通过拼接口拼接而成；所述的浮雕式微流控芯片的结构按功能分，有传输、筛分、劈裂、融合、震荡、跳跃、替换和收集。
2.如权利要求1所述的一种重力驱动的可集成浮雕式微流控芯片，其特征在于，所述的传输为使液滴定向移动；所述的筛分为依据液滴尺寸或动量对其进行筛分；所述的劈裂为利用撞击的冲力使液滴劈裂；所述的融合为使两个液滴相遇并融合；所述的震荡为使液滴反复改变运动方向；所述的跳跃为使液滴飞越多个通道；所述的替换为使液滴2撞击液滴1后将其替换；所述的收集为把液滴限制在某处。
3.如权利要求1所述的一种重力驱动的可集成浮雕式微流控芯片，其特征在于，所述的芯片的材质为聚二甲基硅氧烷。
4.如权利要求1所述的一种重力驱动的可集成浮雕式微流控芯片，其特征在于，所述的拼接口结构为正负两种拼接口；正负拼接口分别位于矩形芯片的四条边上，顺序为“正→负→正→负”，集成时将相邻两片芯片的正负口严密咬合实现拼接。
5.如权利要求1所述的一种重力驱动的可集成浮雕式微流控芯片的应用。
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