CN1688286A - 皮肤光老化和光化性损害的治疗方法 - Google Patents
皮肤光老化和光化性损害的治疗方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1688286A CN1688286A CN 03824180 CN03824180A CN1688286A CN 1688286 A CN1688286 A CN 1688286A CN 03824180 CN03824180 CN 03824180 CN 03824180 A CN03824180 A CN 03824180A CN 1688286 A CN1688286 A CN 1688286A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- aryl
- alkyl
- hydrogen
- aralkyl
- skin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 230000006378 damage Effects 0.000 title claims abstract description 21
- ZZUBHVMHNVYXRR-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydroxyphenyl)-2h-chromen-7-ol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=CC2=CC=C(O)C=C2OC1 ZZUBHVMHNVYXRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- ADFCQWZHKCXPAJ-GFCCVEGCSA-N equol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1[C@@H]1CC2=CC=C(O)C=C2OC1 ADFCQWZHKCXPAJ-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims abstract description 19
- ADFCQWZHKCXPAJ-UHFFFAOYSA-N indofine Natural products C1=CC(O)=CC=C1C1CC2=CC=C(O)C=C2OC1 ADFCQWZHKCXPAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 33
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 30
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 26
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 208000009621 actinic keratosis Diseases 0.000 claims description 10
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 9
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 9
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 9
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 claims description 8
- 230000010339 dilation Effects 0.000 claims description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 6
- 206010025421 Macule Diseases 0.000 claims description 5
- 208000003351 Melanosis Diseases 0.000 claims description 5
- 201000010251 cutis laxa Diseases 0.000 claims description 4
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 claims description 3
- PSDYQSWHANEKRV-UHFFFAOYSA-N [S]N Chemical compound [S]N PSDYQSWHANEKRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004171 alkoxy aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 5
- CNNBJLXLTIKXGJ-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-2h-chromene Chemical class C1OC2=CC=CC=C2C=C1C1=CC=CC=C1 CNNBJLXLTIKXGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 235000019126 equol Nutrition 0.000 abstract 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 37
- 108091093078 Pyrimidine dimer Proteins 0.000 description 16
- 206010051246 Photodermatosis Diseases 0.000 description 11
- 230000008845 photoaging Effects 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 9
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 7
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 6
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 6
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 6
- 201000008261 skin carcinoma Diseases 0.000 description 6
- DIGQNXIGRZPYDK-WKSCXVIASA-N (2R)-6-amino-2-[[2-[[(2S)-2-[[2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2R,3S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[2-[[2-[[2-[(2-amino-1-hydroxyethylidene)amino]-3-carboxy-1-hydroxypropylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxypropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxybutylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1-hydroxypropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1,5-dihydroxy-5-iminopentylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxybutylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]hexanoic acid Chemical compound C[C@@H]([C@@H](C(=N[C@@H](CS)C(=N[C@@H](C)C(=N[C@@H](CO)C(=NCC(=N[C@@H](CCC(=N)O)C(=NC(CS)C(=N[C@H]([C@H](C)O)C(=N[C@H](CS)C(=N[C@H](CO)C(=NCC(=N[C@H](CS)C(=NCC(=N[C@H](CCCCN)C(=O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)N=C([C@H](CS)N=C([C@H](CO)N=C([C@H](CO)N=C([C@H](C)N=C(CN=C([C@H](CO)N=C([C@H](CS)N=C(CN=C(C(CS)N=C(C(CC(=O)O)N=C(CN)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O DIGQNXIGRZPYDK-WKSCXVIASA-N 0.000 description 5
- 108090000157 Metallothionein Proteins 0.000 description 5
- 102000003792 Metallothionein Human genes 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 102100031780 Endonuclease Human genes 0.000 description 4
- 108010042407 Endonucleases Proteins 0.000 description 4
- -1 isoflavan compound Chemical class 0.000 description 4
- 235000002324 isoflavanes Nutrition 0.000 description 4
- 230000033616 DNA repair Effects 0.000 description 3
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 3
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000009281 ultraviolet germicidal irradiation Methods 0.000 description 3
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- UPUOLJWYFICKJI-UHFFFAOYSA-N cyclobutane;pyrimidine Chemical class C1CCC1.C1=CN=CN=C1 UPUOLJWYFICKJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 2
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 239000013635 pyrimidine dimer Substances 0.000 description 2
- 210000004927 skin cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000036559 skin health Effects 0.000 description 2
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 230000028937 DNA protection Effects 0.000 description 1
- 206010013786 Dry skin Diseases 0.000 description 1
- 102000016942 Elastin Human genes 0.000 description 1
- 108010014258 Elastin Proteins 0.000 description 1
- 229940123457 Free radical scavenger Drugs 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- DCTLJGWMHPGCOS-UHFFFAOYSA-N Osajin Chemical group C1=2C=CC(C)(C)OC=2C(CC=C(C)C)=C(O)C(C2=O)=C1OC=C2C1=CC=C(O)C=C1 DCTLJGWMHPGCOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000018199 S phase Effects 0.000 description 1
- 206010043189 Telangiectasia Diseases 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 206010048222 Xerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000037336 dry skin Effects 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 229920002549 elastin Polymers 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- NNQSGBRGJHSRFN-UHFFFAOYSA-N isoflavan Chemical group C1OC2=CC=CC=C2CC1C1=CC=CC=C1 NNQSGBRGJHSRFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000505 pernicious effect Effects 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 1
- 238000000275 quality assurance Methods 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 230000037075 skin appearance Effects 0.000 description 1
- 239000002884 skin cream Substances 0.000 description 1
- 230000008470 skin growth Effects 0.000 description 1
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 1
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 1
- 208000022159 squamous carcinoma in situ Diseases 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000009056 telangiectasis Diseases 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000717 tumor promoter Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Abstract
本发明描述了牛尿酚、去氢牛尿酚和其它异黄-3-烯类(isoflav-3-enes)在预防和/或治疗皮肤光老化和光化性损害中的应用。本发明还描述了治疗这些疾病的方法。
Description
发明领域
本发明涉及牛尿酚和去氢牛尿酚和特别是基于异黄酮类环结构的化合物一般用于预防和/或治疗皮肤光老化和光化性损害的应用。
背景技术
皮肤细胞中的DNA损伤对人体健康而言特别重要,因为它对皮肤外观和健康可能具有主要影响,特别是有致皮肤癌的作用。当日光中的紫外(UV)光成分(特别是UV-B和UV-C)通过表皮下层时会发生DNA损伤。在其通过表皮时,UV照射使皮肤中所有细胞的基因组内的DNA链突变。那些突变物称作嘧啶二聚体,它们通常由特异性核内酶、诸如内切核酸酶自动修复,而完全修复需要约2-3天。修复包括切下受损片段并插入新的片段。在产生活性氧类(ROS)的复杂长级联后UV-诱导的氧化性应激导致的DNA损伤至多3天后发生。
特别是如果反复接触日光和在许多年内发生,那么这种DNA损伤具有许多潜在的损害性结果。它们包括小比例的错修复二聚体、易于发生诱变损害、特别是当错修复发生在诸如p53这类重要的质量保证基因中时。人们认为这些错修复基因的终生累积是致皮肤癌的主要易发因素。
皮肤中UV-诱导的DNA损伤或其它UV-诱发的皮肤损害的结果可能与光老化、光化性损害和致癌作用有关。这些术语一般具有如下含义:
1.光老化指的是接触日光的皮肤加速老化的过程。它包括皮肤细线和皱纹、雀斑、黄化、松弛、毛细血管膨胀(毛细血管扩张)、桃红色斑疹(血管瘤)和面色干燥。
2.光化性损害指的是恶化前或良性皮肤生长且包括诸如日光性角化病或光化性角化病这类损害。
3.皮肤癌指的是具有恶化可能性的损害且包括基底细胞癌、博温病(原位鳞状细胞癌)、鳞状细胞癌和黑色素瘤。
抗炎药、皮肤再水化、胶原蛋白注射、手术和皮肤摩擦术的应用恰是尝试矫正光老化和光化性损害结果所用的许多美容产品和操作中的某些手段。
能够促进DNA保护和/或修复的策略具有几个重要的有益作用。首先,通过减少进行DNA修复的时间可以减少病理性结果。其次,修复过程可以更有效且减少错修复发生的可能性。通过对患有遗传疾病、色素性皮肤干燥病的患者局部给予内切核酸酶证实了这种策略的有益性。患有这种疾病的个体难以制造内切核酸酶,其后果是患恶性皮肤癌危险性高和接触日光后的皮肤光老化。对这些个体的皮肤施用外源性内切核酸酶显著降低了这些个体发生皮肤癌和发展成光老化的危险。第三,通过增加皮肤中自由基清除剂的产生可以防止DNA受到因接触UV而形成的氧化性应激的损害。
已经推定某些化合物、包括牛尿酚可以具有预防皮肤中某些老化症状发作的能力(美国专利US 6,060,070,Gorbach)。
Gorbach的专利涉及与体内所有组织相关且可能与随年龄增加而下降的雌激素功能相关的天然老化过程。认为作为雌激素水平下降结果的皮肤中胶原蛋白含量降低和弹性蛋白纤维数量减少是产生与年龄相关的皱纹的主要原因。一般性老化与光老化完全不同。
本申请人目前已经发现在将本发明的化合物,即牛尿酚、去氢牛尿酚和其它异黄-3-烯和异黄烷化合物施用于皮肤或经口服或非肠道给药时,它们令人意外地促进嘧啶二聚体的修复并减少皮肤中的氧化性应激损害。完全令人意外的是本发明的化合物促进DNA修复且甚至更令人意外的是发现它们促进DNA修复和保护且可以用于预防和/或治疗皮肤光老化和光化性损害。
本发明的第一个方面提供了牛尿酚、去氢牛尿酚或其它异黄-3-烯类或异黄烷结构在预防和/或治疗UV接触的皮肤中光老化的应用。光老化包括皮肤细线、皱纹、雀斑、黄化、皮肤松弛、毛细血管膨胀、桃红色斑疹和面色干燥。
本发明在另一个方面中提供了本发明的化合物在预防和/或治疗光化性损害中的应用。光化性损害包括日光性角化病或光化性角化病。
本发明在另一个方面中提供了预防和/或治疗UV接触的皮肤中光老化的方法,包括对受试者给予一种组合物,该组合物含有与一种或多种可接受的载体和/或赋形剂混合的牛尿酚、去氢牛尿酚或其它异黄-3-烯类或异黄烷化合物中的一种或多种。
本发明在另一个方面中提供了预防和/或治疗光化性损害的方法,包括对受试者给予一种组合物,该组合物含有与一种或多种可接受的载体和/或赋形剂混合的牛尿酚、去氢牛尿酚或其它异黄-3-烯类或异黄烷化合物中的一种或多种。
异黄-3-烯类和异黄烷化合物,包括其可药用盐或衍生物,可以由通式(II)表示:
其中:
R1、R2、R3和R4独立为氢、羟基、OR9、OC(O)R10、OS(O)R10、CHO、C(O)R10、COOH、CO2R10、CONR11R12、烷基、卤代烷基、芳烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、烷芳基、烷氧基芳基、硫、烷硫基、氨基、烷氨基、二烷氨基、硝基或卤素;或
R3和R4如上所定义且R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成选自下列的5-元环:
R1和R4如上所定义且R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成选自下列的5-元环:
或
R1和R2如上所定义且R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成选自下列的5-元环:
且
其中
R5、R6和R7独立为氢、羟基、OR9、OC(O)R10、OS(O)R10、CHO、C(O)R10、COOH、CO2R10、CONR11R12、烷基、卤代烷基、芳烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、硫、烷硫基、氨基、烷氨基、二烷氨基、硝基或卤素;
R8为:氢、羟基、烷基、芳基、氨基、硫、NR11R12、CONR11R12、C(O)R13(其中R13为氢、烷基、芳基、芳烷基、或氨基酸)或CO2R14(其中R14为氢、烷基、卤代烷基、芳基或芳烷基);
R9为:烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、C(O)R13(其中R13如上所定义)或Si(R15)3(其中R15独立为氢、烷基或芳基);
R10为氢、烷基、卤代烷基、氨基、芳基、芳烷基、氨基酸、烷氨基或二烷氨基;
R11为:氢、烷基、芳烷基、链烯基、芳基、氨基酸、C(O)R13,其中R13如上所定义;或CO2R14,其中R14如上所定义;
R12为氢、烷基或芳基;或
R11和R12与它们所连接的氮一起构成吡咯烷基或哌啶基;
图
表示单键或双键,优选双键;
T独立为氢、烷基或芳基,且
X为O、NR12或S,优选O。
优选通式II的化合物为牛尿酚和去氢牛尿酚。
大部分人、包括儿童、青少年、成年人和老年人接触UV和日光。实际上,日光提供了发生经历的主要UV接触。认为大部分人可以得益于应用本发明的化合物。
本发明的化合物预防或治疗光老化和光化性损害。
此外,本发明的化合物提高皮肤中DNA修复和保护的速度和程度。
可以通过局部、经口或非肠道或通过其它给药方式给予本发明的化合物。
优选在接触UV或日光之前、当时或之后将含有一种或多种本发明化合物的组合物施用于皮肤。例如,组合物可以为霜剂形式,包括面霜或皮肤霜、洗剂、化妆品制剂等。例如,可以将本发明的化合物简单混合、与适宜的载体或基质混合或掺合而得到适合于施用于皮肤的组合物。
一般可以以20μg-500mg/kg受试者体重的用量使用通式II的化合物。以重量比为基准,局部用组合物可以含有例如0.01-60%重量的通式II的化合物,剩余部分包括载体和/或赋形剂和/或本领域中公知的皮肤可接受的组合物中所用的标准成分。
本发明的化合物具有如本文所述的预防和/或治疗应用。这些化合物的预防性在于它们减少、抑制或一般预防接触UV的皮肤中的光老化和光化性损害。本发明的化合物用于治疗上述疾病在于一旦个体发生了所述疾病中的一种或多种,则本发明化合物提供改善的效果。可以将本发明的化合物同时预防和治疗上述疾病,因为它们预防或减少光老化或光化性损害或皮肤癌,而同时治疗当前的疾病。
本申请人已经发现本发明的化合物促进DNA修复。促进DNA修复可以通过增加环丁烷嘧啶二聚体(CPD)的修复率、通过减少P53表达促进DNA修复和/或通过促进金属硫蛋白(MT)形成中的一种或多种来进行。这些作用可以通过提高皮肤健康和状况并预防皮肤细胞损害来预防和/或治疗皮肤光老化和光化性损害。
将CPD的形成看作是接触UVR的重要致命和诱变后果(Mitchell等,1989;Liardet等,2000)。动物模型已经证实表皮CPD修复与皮肤癌变之间存在相反关系(Young等,1996)。在UV照射导致DNA损伤后表达P53蛋白(TP53)。P53是阻断细胞G1至S期进程而由此防止受损DNA复制的转录因子(Campbell等,1993)。P53蛋白可以起肿瘤促进剂的作用(Murphey等,2001)。
参照下面的非限制性实施例来描述本发明。
实施例1
在UV照射后即刻和4小时后和6小时后将牛尿酚施用在5位人类志愿者的皮肤上。在UV照射后24小时,测定MT产生。还使用不合牛尿酚的对照洗剂。本实验证实牛尿酚使被照射的皮肤基层中的MT水平(UV照射后24小时)与未照射的基线皮肤(前-UVR)相比产生了统计显著性(P=0.469)升高。与未照射的基线皮肤相比,载体自身没有在统计学意义上改变照射皮肤基层中的MT水平。
还可以观察到皮肤皱纹、毛细血管膨胀和干燥皮肤的减少。
实施例2
环丁烷嘧啶二聚体(CPD):
在接触UV时即刻发生的CPD形成不会受UVR后施用的任何治疗剂的影响(Viv Reeve,pers comm)。然而,牛尿酚可以增加CPD修复率。如果这种情况发生,那么可以观察到由牛尿酚治疗的皮肤中CPD的数量少于仅用载体治疗的皮肤中的CPD数量。
牛尿酚(CAS No.531-95-3)
在人类志愿者的未照射的皮肤中几乎没有CPD,而CPD在接触UV后10分钟的人体志愿者中表现出预期的显著升高。治疗的人类受试者在牛尿酚治疗的皮肤中显示出较低的CPD+ve表皮细胞百分比。
较低水平的CPD可能与预防和/或治疗皮肤细线、皱纹、雀斑、黄化、皮肤松弛、毛细血管膨胀、桃红色斑疹、面色干燥、日光性角化病或光化性角化病有关。
实施例3
在接触UV前或长期接触UV后用牛尿酚或去氢牛尿酚治疗的无毛小鼠相比于未治疗小鼠表现出减小的皮肤厚度。皮肤厚度增加可能与皱纹、毛细血管膨胀和皮肤干燥以及光化性损害有关。
除非另有说明,将本说明书和如下权利要求的全文中的术语″包括″理解为包含所述的整体或步骤或整体或步骤组,但并不排除任何其它整体或步骤或整体或步骤组。
本说明书中对任何现有技术的参考并不且不应视为承认该现有技术属于澳大利亚的一般常识。
参考文献
Campbell,C.,Quinn,A.G.,Angus,B.,Farr,P.M.and Rces,J.L.(1993)″Wavelengthspecific patterns of p 53 induction in human skin following exposure to UVradiation″Cancer Research52(12):2697-9
Hahada,K.,Baba,T.,Hashimoto,I.,Fukui,R.and Watanabe,S(1992)″Possible role ofcutaneous metallothioncin in protection against photo-oxiditativc stress-epidcrmallocalization and scavenging activity for superoxide and hydroxyl radicals″Photodermatology.Photoimmunology & Photomedicine 9(5):209-13
Liardet,S.,Scaletta,C.,Panizzon,R.,Hohlfeld.P.,and Laurent-Applegate L.(2001)″Protection against pyrimidine dimers.p 53.and 8-hydroxy-2′-deoxyguaosinccxpressionin ultraviolet-irradiated human skin hy sunscreens:Difference betweenUVB+UVA and UVA alone sunscreens″Journal of Investigative Dermatology117:1437-1441
Mitchell,D.L. and Naim,R.S.(1989)″The biology of the(6-4)photoproduct″Photochemistry & Photobiology 49(6):805-19
Murphcy,R.,Young,A.R.,Wulf H.C.,Kulms,D.and Schwarz,T.(2001)″The molcculardeterminants of sunburn cell formation″Experimental Dermatology 10(3):155-60
Young,A.R.,Chadwick,C.A.,Harrison,G.I.,Hawk,J.J.,Nikaido,O.and Pottcn,C.S.(1996)″The in situ repair kinctics of epidcrmal thymine dimers and 6-4photoproducts in human skin typcs I and II″Journal of Investigative Dermatology106(6):1307-13
Claims (9)
1.通式II的化合物或其药物上可接受的盐或衍生物在预防和/或治疗与接触UV相关的皮肤光老化或皮肤光化性损害中的应用,其中所述的通式II的化合物含有如下结构式:
其中:
R1、R2、R3和R4独立为氢、羟基、OR9、OC(O)R10、OS(O)R10、CHO、C(O)R10、COOH、CO2R10、CONR11R12、烷基、卤代烷基、芳烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、烷芳基、烷氧基芳基、硫、烷硫基、氨基、烷氨基、二烷氨基、硝基或卤素;或
R3和R4如上所定义且R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成选自下列的5-元环:
R1和R4如上所定义且R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成选自下列的5-元环:
R1和R2如上所定义且R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成选自下列的5-元环:
且
其中
R5、R6和R7独立为氢、羟基、OR9、OC(O)R10、OS(O)R10、CHO、C(O)R10、COOH、CO2R10、CONR11R12、烷基、卤代烷基、芳烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、硫、烷硫基、氨基、烷氨基、二烷氨基、硝基或卤素;
R8为:氢、羟基、烷基、芳基、氨基、硫、NR11R12、CONR11R12、C(O)R13,其中R13为氢、烷基、芳基、芳烷基、或氨基酸;或CO2R14,其中R14为氢、烷基、卤代烷基、芳基或芳烷基;
R9为:烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、C(O)R13,其中R13如上所定义;或Si(R15)3,其中每个R15独立为氢、烷基或芳基;
R10为氢、烷基、卤代烷基、氨基、芳基、芳烷基、氨基酸、烷氨基或二烷氨基;
R11为:氢、烷基、芳烷基、链烯基、芳基、氨基酸、C(O)R13,其中R13如上所定义;或CO2R14,其中R14如上所定义;
R12为氢、烷基或芳基;或
R11和R12与它们所连接的氮一起构成吡咯烷基或哌啶基;
T独立为氢、烷基或芳基,且
X为O、NR12或S,优选O。
2.权利要求1的应用,用于预防和/或治疗选自皮肤细线、皱纹、雀斑、黄化、皮肤松弛、毛细血管膨胀、桃红色斑疹和面色干燥的皮肤光老化。
3.权利要求1的应用,用于预防和/或治疗选自日光性角化病或光化性角化病的光化性损害。
4.权利要求1的应用,其中所述的通式(II)化合物包括牛尿酚或去氢牛尿酚。
5.预防和/或治疗皮肤光老化或皮肤光化性损害的方法,包括对个体施用一种或多种通式(II)化合物或其药物上可接受的盐和衍生物:
其中:
R1、R2、R3和R4独立为氢、羟基、OR9、OC(O)R10、OS(O)R10、CHO、C(O)R10、COOH、CO2R10、CONR11R12、烷基、卤代烷基、芳烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、烷芳基、烷氧基芳基、硫、烷硫基、氨基、烷氨基、二烷氨基、硝基或卤素;或
R3和R4如上所定义且R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成选自下列的5-元环:
R1和R4如上所定义且R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成选自下列的5-元环:
R1和R2如上所定义且R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成选自下列的5-元环:
且
其中
R5、R6和R7独立为氢、羟基、OR9、OC(O)R10、OS(O)R10、CHO、C(O)R10、COOH、CO2R10、CONR11R12、烷基、卤代烷基、芳烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、硫、烷硫基、氨基、烷氨基、二烷氨基、硝基或卤素;
R8为:氢、羟基、烷基、芳基、氨基、硫、NR11R12、CONR11R12、C(O)R13,其中R13为氢、烷基、芳基、芳烷基、或氨基酸;或CO2R14,其中R14为氢、烷基、卤代烷基、芳基或芳烷基;
R9为:烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、C(O)R13,其中R13如上所定义;或Si(R15)3,其中每个R15独立为氢、烷基或芳基;
R10为氢、烷基、卤代烷基、氨基、芳基、芳烷基、氨基酸、烷氨基或二烷氨基;
R11为:氢、烷基、芳烷基、链烯基、芳基、氨基酸、C(O)R13,其中R13如上所定义;或CO2R14,其中R14如上所定义;
R12为氢、烷基或芳基;或
R11和R12与它们所连接的氮一起构成吡咯烷基或哌啶基;
图
表示单键或双键,优选双键;
T独立为氢、烷基或芳基,且
X为O、NR12或S,优选O。
6.权利要求5的方法,其中所述的一种或多种通式(II)的化合物包括牛尿酚和去氢牛尿酚。
7.权利要求5的方法,其为预防和/或治疗选自皮肤细线、皱纹、雀斑、黄化、皮肤松弛、毛细血管膨胀、桃红色斑疹和面色干燥的皮肤光老化的方法。
8.权利要求5的方法,其为预防和/或治疗选自日光性角化病或光化性角化病的光化性损害的方法。
9.权利要求5的方法,其中在皮肤暴露之前和/或之后经口、非肠道或局部给予所述的一种或多种通式(II)的化合物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
AU2002951572 | 2002-09-23 | ||
AU2002951572A AU2002951572A0 (en) | 2002-09-23 | 2002-09-23 | Repair of uv-induced damage in skin |
AU2003900236 | 2003-01-21 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1688286A true CN1688286A (zh) | 2005-10-26 |
Family
ID=28047327
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN 03824180 Pending CN1688286A (zh) | 2002-09-23 | 2003-09-23 | 皮肤光老化和光化性损害的治疗方法 |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN1688286A (zh) |
AU (1) | AU2002951572A0 (zh) |
-
2002
- 2002-09-23 AU AU2002951572A patent/AU2002951572A0/en not_active Abandoned
-
2003
- 2003-09-23 CN CN 03824180 patent/CN1688286A/zh active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2002951572A0 (en) | 2002-10-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NZ539149A (en) | Skin photoageing and actinic damage treatment using compounds having isoflavonoid ring structure | |
EP2224900A2 (fr) | Composition pour le traitement photodynamique de la peau | |
CY1111353T1 (el) | Χρηση ενωσεων κααλαλιδης για την παραγωγη φαρμακου για τη θεραπεια της ψωριασης | |
ATE424824T1 (de) | Verfahren zur verhütung oder behandlung von herzarrhythmie | |
JPH03145419A (ja) | 紫外線老化の防御薬剤 | |
Tedesco et al. | Low level energy photodynamic therapy for skin processes and regeneration | |
JP6986251B2 (ja) | 抗老化剤 | |
US20070042976A1 (en) | Method of treating cosmetic and dermatologic conditions by a demethylating agent | |
CN1688286A (zh) | 皮肤光老化和光化性损害的治疗方法 | |
CN1159447A (zh) | 新l-2-氧代噻唑烷-4-羧酸衍生物及其用于护理皮肤的用途 | |
CN1824086A (zh) | 保健胶囊 | |
MXPA05002519A (es) | Reparacion de dano mutagenico al dna. | |
Hammiller et al. | Delivery of antioxidant enzymes for prevention of ultraviolet irradiation-induced epidermal damage | |
AU2003264176B2 (en) | Skin photoageing and actinic damage treatment | |
DE50213170D1 (de) | Verwendung eines Mittel zur Therapie der Herzhypertrophie | |
Mitchell | Oxidative stress and the skin | |
EP2790692B1 (fr) | Association d'un agoniste des récepteurs des prostaglandines et d'un agoniste du récepteur mc1r pour le traitement et/ou la prévention de désordres de la pigmentation | |
US20060210553A1 (en) | Topical use of tyrosine kinase inhibitors of microbial origin to prevent and treat skin disorders characterised by excesssive cell proliferation | |
Zadorozhnyy et al. | Photobiomodulation therapy in ophthalmology | |
Scarci et al. | In Vitro Evaluations for a New Topical Anti-Aging Formulation | |
KR101297823B1 (ko) | Led 조사를 이용한 광감각제 및 송진추출물을 유효성분으로 포함하는 치주질환 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 | |
Ramakrishnan et al. | Photoaging and Anti‐Photoaging Activity of Compounds Derived From Marine Origin | |
Kolliyavar | Subepithelial connective tissue graft | |
CN1100932A (zh) | 用于治疗牛皮癣药的制备的取代的氮杂螺烷 | |
Demidova et al. | Wound healing stimulation in mice by low-level light |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1081848 Country of ref document: HK |
|
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20051026 |
|
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: WD Ref document number: 1081848 Country of ref document: HK |