CN1688286A - 皮肤光老化和光化性损害的治疗方法 - Google Patents
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Abstract
本发明描述了牛尿酚、去氢牛尿酚和其它异黄－3－烯类(isoflav－3－enes)在预防和/或治疗皮肤光老化和光化性损害中的应用。本发明还描述了治疗这些疾病的方法。
Description
发明领域
本发明涉及牛尿酚和去氢牛尿酚和特别是基于异黄酮类环结构的化合物一般用于预防和/或治疗皮肤光老化和光化性损害的应用。
背景技术
皮肤细胞中的DNA损伤对人体健康而言特别重要，因为它对皮肤外观和健康可能具有主要影响，特别是有致皮肤癌的作用。当日光中的紫外(UV)光成分(特别是UV-B和UV-C)通过表皮下层时会发生DNA损伤。在其通过表皮时，UV照射使皮肤中所有细胞的基因组内的DNA链突变。那些突变物称作嘧啶二聚体，它们通常由特异性核内酶、诸如内切核酸酶自动修复，而完全修复需要约2-3天。修复包括切下受损片段并插入新的片段。在产生活性氧类(ROS)的复杂长级联后UV-诱导的氧化性应激导致的DNA损伤至多3天后发生。
特别是如果反复接触日光和在许多年内发生，那么这种DNA损伤具有许多潜在的损害性结果。它们包括小比例的错修复二聚体、易于发生诱变损害、特别是当错修复发生在诸如p53这类重要的质量保证基因中时。人们认为这些错修复基因的终生累积是致皮肤癌的主要易发因素。
皮肤中UV-诱导的DNA损伤或其它UV-诱发的皮肤损害的结果可能与光老化、光化性损害和致癌作用有关。这些术语一般具有如下含义：
1.光老化指的是接触日光的皮肤加速老化的过程。它包括皮肤细线和皱纹、雀斑、黄化、松弛、毛细血管膨胀(毛细血管扩张)、桃红色斑疹(血管瘤)和面色干燥。
2.光化性损害指的是恶化前或良性皮肤生长且包括诸如日光性角化病或光化性角化病这类损害。
3.皮肤癌指的是具有恶化可能性的损害且包括基底细胞癌、博温病(原位鳞状细胞癌)、鳞状细胞癌和黑色素瘤。
抗炎药、皮肤再水化、胶原蛋白注射、手术和皮肤摩擦术的应用恰是尝试矫正光老化和光化性损害结果所用的许多美容产品和操作中的某些手段。
能够促进DNA保护和/或修复的策略具有几个重要的有益作用。首先，通过减少进行DNA修复的时间可以减少病理性结果。其次，修复过程可以更有效且减少错修复发生的可能性。通过对患有遗传疾病、色素性皮肤干燥病的患者局部给予内切核酸酶证实了这种策略的有益性。患有这种疾病的个体难以制造内切核酸酶，其后果是患恶性皮肤癌危险性高和接触日光后的皮肤光老化。对这些个体的皮肤施用外源性内切核酸酶显著降低了这些个体发生皮肤癌和发展成光老化的危险。第三，通过增加皮肤中自由基清除剂的产生可以防止DNA受到因接触UV而形成的氧化性应激的损害。
已经推定某些化合物、包括牛尿酚可以具有预防皮肤中某些老化症状发作的能力(美国专利US 6,060,070，Gorbach)。
Gorbach的专利涉及与体内所有组织相关且可能与随年龄增加而下降的雌激素功能相关的天然老化过程。认为作为雌激素水平下降结果的皮肤中胶原蛋白含量降低和弹性蛋白纤维数量减少是产生与年龄相关的皱纹的主要原因。一般性老化与光老化完全不同。
本申请人目前已经发现在将本发明的化合物，即牛尿酚、去氢牛尿酚和其它异黄-3-烯和异黄烷化合物施用于皮肤或经口服或非肠道给药时，它们令人意外地促进嘧啶二聚体的修复并减少皮肤中的氧化性应激损害。完全令人意外的是本发明的化合物促进DNA修复且甚至更令人意外的是发现它们促进DNA修复和保护且可以用于预防和/或治疗皮肤光老化和光化性损害。
本发明的第一个方面提供了牛尿酚、去氢牛尿酚或其它异黄-3-烯类或异黄烷结构在预防和/或治疗UV接触的皮肤中光老化的应用。光老化包括皮肤细线、皱纹、雀斑、黄化、皮肤松弛、毛细血管膨胀、桃红色斑疹和面色干燥。
本发明在另一个方面中提供了本发明的化合物在预防和/或治疗光化性损害中的应用。光化性损害包括日光性角化病或光化性角化病。
本发明在另一个方面中提供了预防和/或治疗UV接触的皮肤中光老化的方法，包括对受试者给予一种组合物，该组合物含有与一种或多种可接受的载体和/或赋形剂混合的牛尿酚、去氢牛尿酚或其它异黄-3-烯类或异黄烷化合物中的一种或多种。
本发明在另一个方面中提供了预防和/或治疗光化性损害的方法，包括对受试者给予一种组合物，该组合物含有与一种或多种可接受的载体和/或赋形剂混合的牛尿酚、去氢牛尿酚或其它异黄-3-烯类或异黄烷化合物中的一种或多种。
异黄-3-烯类和异黄烷化合物，包括其可药用盐或衍生物，可以由通式(II)表示：
其中：
R1、R2、R3和R4独立为氢、羟基、OR9、OC(O)R10、OS(O)R10、CHO、C(O)R10、COOH、CO2R10、CONR11R12、烷基、卤代烷基、芳烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、烷芳基、烷氧基芳基、硫、烷硫基、氨基、烷氨基、二烷氨基、硝基或卤素；或
R3和R4如上所定义且R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成选自下列的5-元环：
R1和R4如上所定义且R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成选自下列的5-元环：
或
R1和R2如上所定义且R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成选自下列的5-元环：
且
其中
R5、R6和R7独立为氢、羟基、OR9、OC(O)R10、OS(O)R10、CHO、C(O)R10、COOH、CO2R10、CONR11R12、烷基、卤代烷基、芳烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、硫、烷硫基、氨基、烷氨基、二烷氨基、硝基或卤素；
R8为：氢、羟基、烷基、芳基、氨基、硫、NR11R12、CONR11R12、C(O)R13(其中R13为氢、烷基、芳基、芳烷基、或氨基酸)或CO2R14(其中R14为氢、烷基、卤代烷基、芳基或芳烷基)；
R9为：烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、C(O)R13(其中R13如上所定义)或Si(R15)3(其中R15独立为氢、烷基或芳基)；
R10为氢、烷基、卤代烷基、氨基、芳基、芳烷基、氨基酸、烷氨基或二烷氨基；
R11为：氢、烷基、芳烷基、链烯基、芳基、氨基酸、C(O)R13，其中R13如上所定义；或CO2R14，其中R14如上所定义；
R12为氢、烷基或芳基；或
R11和R12与它们所连接的氮一起构成吡咯烷基或哌啶基；
图
表示单键或双键，优选双键；
T独立为氢、烷基或芳基，且
X为O、NR12或S，优选O。
优选通式II的化合物为牛尿酚和去氢牛尿酚。
大部分人、包括儿童、青少年、成年人和老年人接触UV和日光。实际上，日光提供了发生经历的主要UV接触。认为大部分人可以得益于应用本发明的化合物。
本发明的化合物预防或治疗光老化和光化性损害。
此外，本发明的化合物提高皮肤中DNA修复和保护的速度和程度。
可以通过局部、经口或非肠道或通过其它给药方式给予本发明的化合物。
优选在接触UV或日光之前、当时或之后将含有一种或多种本发明化合物的组合物施用于皮肤。例如，组合物可以为霜剂形式，包括面霜或皮肤霜、洗剂、化妆品制剂等。例如，可以将本发明的化合物简单混合、与适宜的载体或基质混合或掺合而得到适合于施用于皮肤的组合物。
一般可以以20μg-500mg/kg受试者体重的用量使用通式II的化合物。以重量比为基准，局部用组合物可以含有例如0.01-60％重量的通式II的化合物，剩余部分包括载体和/或赋形剂和/或本领域中公知的皮肤可接受的组合物中所用的标准成分。
本发明的化合物具有如本文所述的预防和/或治疗应用。这些化合物的预防性在于它们减少、抑制或一般预防接触UV的皮肤中的光老化和光化性损害。本发明的化合物用于治疗上述疾病在于一旦个体发生了所述疾病中的一种或多种，则本发明化合物提供改善的效果。可以将本发明的化合物同时预防和治疗上述疾病，因为它们预防或减少光老化或光化性损害或皮肤癌，而同时治疗当前的疾病。
本申请人已经发现本发明的化合物促进DNA修复。促进DNA修复可以通过增加环丁烷嘧啶二聚体(CPD)的修复率、通过减少P53表达促进DNA修复和/或通过促进金属硫蛋白(MT)形成中的一种或多种来进行。这些作用可以通过提高皮肤健康和状况并预防皮肤细胞损害来预防和/或治疗皮肤光老化和光化性损害。
将CPD的形成看作是接触UVR的重要致命和诱变后果(Mitchell等，1989；Liardet等，2000)。动物模型已经证实表皮CPD修复与皮肤癌变之间存在相反关系(Young等，1996)。在UV照射导致DNA损伤后表达P53蛋白(TP53)。P53是阻断细胞G1至S期进程而由此防止受损DNA复制的转录因子(Campbell等，1993)。P53蛋白可以起肿瘤促进剂的作用(Murphey等，2001)。
参照下面的非限制性实施例来描述本发明。
实施例1
在UV照射后即刻和4小时后和6小时后将牛尿酚施用在5位人类志愿者的皮肤上。在UV照射后24小时，测定MT产生。还使用不合牛尿酚的对照洗剂。本实验证实牛尿酚使被照射的皮肤基层中的MT水平(UV照射后24小时)与未照射的基线皮肤(前-UVR)相比产生了统计显著性(P＝0.469)升高。与未照射的基线皮肤相比，载体自身没有在统计学意义上改变照射皮肤基层中的MT水平。
还可以观察到皮肤皱纹、毛细血管膨胀和干燥皮肤的减少。
实施例2
环丁烷嘧啶二聚体(CPD)：
在接触UV时即刻发生的CPD形成不会受UVR后施用的任何治疗剂的影响(Viv Reeve，pers comm)。然而，牛尿酚可以增加CPD修复率。如果这种情况发生，那么可以观察到由牛尿酚治疗的皮肤中CPD的数量少于仅用载体治疗的皮肤中的CPD数量。
牛尿酚(CAS No.531-95-3)
在人类志愿者的未照射的皮肤中几乎没有CPD，而CPD在接触UV后10分钟的人体志愿者中表现出预期的显著升高。治疗的人类受试者在牛尿酚治疗的皮肤中显示出较低的CPD+ve表皮细胞百分比。
较低水平的CPD可能与预防和/或治疗皮肤细线、皱纹、雀斑、黄化、皮肤松弛、毛细血管膨胀、桃红色斑疹、面色干燥、日光性角化病或光化性角化病有关。
实施例3
在接触UV前或长期接触UV后用牛尿酚或去氢牛尿酚治疗的无毛小鼠相比于未治疗小鼠表现出减小的皮肤厚度。皮肤厚度增加可能与皱纹、毛细血管膨胀和皮肤干燥以及光化性损害有关。
除非另有说明，将本说明书和如下权利要求的全文中的术语″包括″理解为包含所述的整体或步骤或整体或步骤组，但并不排除任何其它整体或步骤或整体或步骤组。
本说明书中对任何现有技术的参考并不且不应视为承认该现有技术属于澳大利亚的一般常识。
参考文献
Campbell，C.，Quinn，A.G.，Angus，B.，Farr，P.M.and Rces，J.L.(1993)″Wavelengthspecific patterns of p 53 induction in human skin following exposure to UVradiation″Cancer Research52(12)：2697-9
Hahada，K.，Baba，T.，Hashimoto，I.，Fukui，R.and Watanabe，S(1992)″Possible role ofcutaneous metallothioncin in protection against photo-oxiditativc stress-epidcrmallocalization and scavenging activity for superoxide and hydroxyl radicals″Photodermatology.Photoimmunology & Photomedicine 9(5)：209-13
Liardet，S.，Scaletta，C.，Panizzon，R.，Hohlfeld.P.，and Laurent-Applegate L.(2001)″Protection against pyrimidine dimers.p 53.and 8-hydroxy-2′-deoxyguaosinccxpressionin ultraviolet-irradiated human skin hy sunscreens：Difference betweenUVB+UVA and UVA alone sunscreens″Journal of Investigative Dermatology117：1437-1441
Mitchell，D.L. and Naim，R.S.(1989)″The biology of the(6-4)photoproduct″Photochemistry & Photobiology 49(6)：805-19
Murphcy，R.，Young，A.R.，Wulf H.C.，Kulms，D.and Schwarz，T.(2001)″The molcculardeterminants of sunburn cell formation″Experimental Dermatology 10(3)：155-60
Young，A.R.，Chadwick，C.A.，Harrison，G.I.，Hawk，J.J.，Nikaido，O.and Pottcn，C.S.(1996)″The in situ repair kinctics of epidcrmal thymine dimers and 6-4photoproducts in human skin typcs I and II″Journal of Investigative Dermatology106(6)：1307-13
Claims (9)
1.通式II的化合物或其药物上可接受的盐或衍生物在预防和/或治疗与接触UV相关的皮肤光老化或皮肤光化性损害中的应用，其中所述的通式II的化合物含有如下结构式：
其中：
R1、R2、R3和R4独立为氢、羟基、OR9、OC(O)R10、OS(O)R10、CHO、C(O)R10、COOH、CO2R10、CONR11R12、烷基、卤代烷基、芳烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、烷芳基、烷氧基芳基、硫、烷硫基、氨基、烷氨基、二烷氨基、硝基或卤素；或
R3和R4如上所定义且R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成选自下列的5-元环：
R1和R4如上所定义且R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成选自下列的5-元环：
R1和R2如上所定义且R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成选自下列的5-元环：
且
其中
R5、R6和R7独立为氢、羟基、OR9、OC(O)R10、OS(O)R10、CHO、C(O)R10、COOH、CO2R10、CONR11R12、烷基、卤代烷基、芳烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、硫、烷硫基、氨基、烷氨基、二烷氨基、硝基或卤素；
R8为：氢、羟基、烷基、芳基、氨基、硫、NR11R12、CONR11R12、C(O)R13，其中R13为氢、烷基、芳基、芳烷基、或氨基酸；或CO2R14，其中R14为氢、烷基、卤代烷基、芳基或芳烷基；
R9为：烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、C(O)R13，其中R13如上所定义；或Si(R15)3，其中每个R15独立为氢、烷基或芳基；
R10为氢、烷基、卤代烷基、氨基、芳基、芳烷基、氨基酸、烷氨基或二烷氨基；
R11为：氢、烷基、芳烷基、链烯基、芳基、氨基酸、C(O)R13，其中R13如上所定义；或CO2R14，其中R14如上所定义；
R12为氢、烷基或芳基；或
R11和R12与它们所连接的氮一起构成吡咯烷基或哌啶基；
图
表示单键或双键，优选双键；
T独立为氢、烷基或芳基，且
X为O、NR12或S，优选O。
2.权利要求1的应用，用于预防和/或治疗选自皮肤细线、皱纹、雀斑、黄化、皮肤松弛、毛细血管膨胀、桃红色斑疹和面色干燥的皮肤光老化。
3.权利要求1的应用，用于预防和/或治疗选自日光性角化病或光化性角化病的光化性损害。
4.权利要求1的应用，其中所述的通式(II)化合物包括牛尿酚或去氢牛尿酚。
5.预防和/或治疗皮肤光老化或皮肤光化性损害的方法，包括对个体施用一种或多种通式(II)化合物或其药物上可接受的盐和衍生物：
其中：
R1、R2、R3和R4独立为氢、羟基、OR9、OC(O)R10、OS(O)R10、CHO、C(O)R10、COOH、CO2R10、CONR11R12、烷基、卤代烷基、芳烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、烷芳基、烷氧基芳基、硫、烷硫基、氨基、烷氨基、二烷氨基、硝基或卤素；或
R3和R4如上所定义且R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成选自下列的5-元环：
R1和R4如上所定义且R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成选自下列的5-元环：
R1和R2如上所定义且R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成选自下列的5-元环：
且
其中
R5、R6和R7独立为氢、羟基、OR9、OC(O)R10、OS(O)R10、CHO、C(O)R10、COOH、CO2R10、CONR11R12、烷基、卤代烷基、芳烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、硫、烷硫基、氨基、烷氨基、二烷氨基、硝基或卤素；
R8为：氢、羟基、烷基、芳基、氨基、硫、NR11R12、CONR11R12、C(O)R13，其中R13为氢、烷基、芳基、芳烷基、或氨基酸；或CO2R14，其中R14为氢、烷基、卤代烷基、芳基或芳烷基；
R9为：烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、C(O)R13，其中R13如上所定义；或Si(R15)3，其中每个R15独立为氢、烷基或芳基；
R10为氢、烷基、卤代烷基、氨基、芳基、芳烷基、氨基酸、烷氨基或二烷氨基；
R11为：氢、烷基、芳烷基、链烯基、芳基、氨基酸、C(O)R13，其中R13如上所定义；或CO2R14，其中R14如上所定义；
R12为氢、烷基或芳基；或
R11和R12与它们所连接的氮一起构成吡咯烷基或哌啶基；
图
表示单键或双键，优选双键；
T独立为氢、烷基或芳基，且
X为O、NR12或S，优选O。
6.权利要求5的方法，其中所述的一种或多种通式(II)的化合物包括牛尿酚和去氢牛尿酚。
7.权利要求5的方法，其为预防和/或治疗选自皮肤细线、皱纹、雀斑、黄化、皮肤松弛、毛细血管膨胀、桃红色斑疹和面色干燥的皮肤光老化的方法。
8.权利要求5的方法，其为预防和/或治疗选自日光性角化病或光化性角化病的光化性损害的方法。
9.权利要求5的方法，其中在皮肤暴露之前和/或之后经口、非肠道或局部给予所述的一种或多种通式(II)的化合物。
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