CN1686470A - 一种治疗心脑血管疾病的中药制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗心脑血管疾病的中药制剂及其制备方法，该制剂由中药红花、灯盏细辛经提取加工制备而成。

Description

一种治疗心脑血管疾病的中药制剂及其制备方法

技术领域：

本发明涉及一种治疗心脑血管疾病的中药制剂及其制备方法，该制剂由中药红花、灯盏细辛经提取加工制备而成。

背景技术：

心脑血管疾病，如冠心病、脑梗塞，是人类致病和死亡的主要原因，占总死亡率的三分之一，在中国其死亡率已经超过癌症。而且随着中国随着人民生活水平的提高，患心血管疾病的人群日益庞大，存活者中留有病残，给患者造成巨大的生命威胁，同时患者多需长期或终身服药，生活质量受到严重影响，也给患者家庭乃至整个社会造成沉重的负担。

红花活血通经、散瘀止痛，既能破瘀生新，又能活血止痛，是治疗胸痹、中风的常用药。红花黄色素是从红花中提取的一类水溶性黄酮类化合物，是红花的有效部位，药效学研究表明：红花有降低冠脉阻力，增加冠脉流量和心肌营养的作用，红花黄色素能缩小兔实验性心肌梗塞的范围与程度，改善损伤及坏死型心电图变化；还有较好的抗凝血、抗血栓、降血脂、镇静和镇痛等作用；红花黄色素还能降低血压、扩张血管、改善心、脑等器官供血，其降压作用具有显效快、效果明显、持续时间长等特点，这与直接扩张外周血管有关。

灯盏细辛，云南大部分地区均产，为常用草药，有散寒解表，祛风除湿，活血止痛功效。民间治疗中风后遗症瘫痪有很好的疗效，对小儿麻痹后遗症和脑炎后遗症的瘫痪也有效。七、八十年代，通过云南省药物研究所科研人员的潜心研究，证明其原生药粗提物和有效部位总黄酮提取物——灯盏花素都具有显著的增加脑血流量，降低脑血管阻力，提高血脑屏障通透性和抗血液凝集的药理作用。有研究证明，灯盏花素对心肌缺血再灌注损伤有防治作用：能提高心肌缺血再灌注模型动物的总超氧化物歧化酶活性，降低脂质过氧化产物丙二醛的含量，改善受损心脏动力学，显著增加左室射血分数，心律失常发生率降，示出灯盏细辛对缺血性心脏疾病的防治作用。此外，灯盏花素可以改善全血粘度、纤维蛋白原含量等血液流变学指标，有较强抗血栓作用。

目前，治疗冠心病的中西药很多，但是西药多少有一些副作用，而且在脑血管疾病的治疗方面几乎没有有效的方法中医中药在治疗心脑血管疾病方面具有一定的特色，利用活血化瘀方法治疗心脑血管疾病有了一定的效果，成为近年来心脑血管疾病领域研究的热点。

现有药物有些属于治标不治本，有些使用价格昂贵的成分，有些在应用过程中由于疗效不确切而中断使用。有鉴于此，本发明人研制一种服用方便、作用平稳、疗效确切、剂型稳定、质量可控且无毒副作用的治疗心脑血管疾病纯中药制剂，以满足广大患者的需求。

本发明药物注射剂与红花注射液比较，我们对药物进行了精提，提高了有效成分含量和纯度，增强了制剂稳定性，减小了制剂规格，疗效更好，使用更方便。

发明内容：

本发明提供一种中药制剂，该制剂是用中药红花、灯盏细辛为原料，经提取加工制备而成的，该制剂是由以下配比的中药原料制成的。

其组分配比(重量份)以生药计，

红花2500-10000份、灯盏细辛2000-8000份。

优选的是红花3000-8000份、灯盏细辛3500-7000份。

更优选的是红花5000份、灯盏细辛4000份。

以上组成中，药的重量是以生药计算的，每1份可以是1克，也可以是公斤或吨，如果用克为单位，该配方组成可制成药物制剂1000剂。所述1000剂指，制成的成品药物制剂，如制成胶囊制剂1000粒，片剂1000片，颗粒剂1000g，口服液1000ml等，作为颗粒剂也可以制成大包装，如100-500袋，具体可以是100袋、125袋、200袋、250袋、500袋等，每袋可作为1次服用剂量。

以上组成，可制成50-1000次服用剂量的制剂，如作为片剂，制成1000片，每次服用剂量可以是1-20片，共可服用50-1000次。如作为颗粒剂，制成200袋，每次服用1-2袋，共可服用100-200次。

以上组成是按重量作为配比的，在生产时可按照相应比例增大或减少，如大规模生产可以以公斤为单位，或以吨为单位，小规模生产也可以以毫克为单位，重量可以增大或者减小，但各组成之间的生药材重量配比的比例不变。

以上重量配比的比例是经过科学筛选得到的，对于特殊病人，如重症或轻症，肥胖或瘦小的病人，可以相应调整组成的量的配比，增加或减少不超过100％，药效不变。

本发明的中药制剂，是通过将上述配方组成的中药原料经过提取或其他方式加工，制成药物活性物质，随后，以该物质为原料，需要时加入药物可接受的载体，按照制剂学的常规技术制成的。所述活性物质可以通过分别提取中药原料得到，也可以通过共同提取中药原料得到，也可以通过其他方式得到，如：通过粉碎、压榨、煅烧、研磨、过筛、渗漉、萃取、水提、醇提、酯提、酮提、层析等方法得到、这些活性物质可以是浸膏形式的物质，可以是干浸膏也可以是流浸膏，根据制剂的不同需要决定制成不同的浓度。

本发明的药物制剂中的药物活性物质，其在制剂中所占重量百分比可以是0.1-99.9％，其余为药物可接受的载体。本发明的药物制剂，以单位剂量形式存在，所述单位剂量形式是指制剂的单位，如片剂的每片，胶囊的每粒胶囊，注射剂的每支等，单位剂量中，含有活性物质的量为5-800mg，优选的是20-450mg。

本发明的药物制剂可以是任何可药用的剂型，这些剂型包括：片剂、胶囊剂、口服液、糖浆剂、颗粒剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、注射剂、栓剂、霜剂、喷雾剂、滴丸剂、贴剂、缓释制剂、控释制剂。

本发明的药物制剂，其口服给药的制剂可含有常用的赋形剂，诸如粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂和湿润剂，必要时可对片剂进行包衣。

适用的填充剂包括纤维素、甘露糖醇、乳糖和其它类似的填充剂。适宜的崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羟基乙酸淀粉钠。适宜的润滑剂，例如硬脂酸镁。适宜的药物可接受的湿润剂包括十二烷基硫酸钠。

可通过混合，填充，压片等常用的方法制备固体口服组合物。进行反复混合可使活性物质分布在整个使用大量填充剂的那些组合物中。

口服液体制剂的形式例如可以是水性或油性悬浮液、溶液、乳剂、糖浆剂或酏剂，或者可以是一种在使用前可用水或其它适宜的载体复配的干燥产品。这种液体制剂可含有常规的添加剂，诸如悬浮剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪，乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇一油酸酯或阿拉伯胶；非水性载体(它们可以包括食用油)，例如杏仁油、分馏椰子油、诸如甘油的酯的油性酯、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸，并且如果需要，可含有常规的香味剂或着色剂。

对于注射剂，制备的液体单位剂型含有本发明的活性物质和无菌载体。根据载体和浓度，可以将此化合物悬浮或者溶解。溶液的制备通常是通过将活性物质溶解在一种载体中，在将其装入一种适宜的小瓶或安瓿前过滤消毒，然后密封。辅料例如一种局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂也可以溶解在这种载体中。为了提高其稳定性，可在装入小瓶以后将这种组合物冰冻，并在真空下将水除去。

本发明的药物制剂，在制备成药剂时可选择性的加入适合的药物可接受的载体，所述药物可接受的载体选自：甘露醇、山梨醇、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C、EDTA二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、β-环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁等。

本发明的药物制剂，活性成分可以分别将二味药提取，也可以混在一起提取。分别提取时，方法如下：

红花活性成分红花黄色素的制备方法：称取红花，加水温浸，温浸液离心，离心液过大孔树脂，进行洗脱，洗脱液过分离柱，得红花黄色素；

灯盏细辛活性成分灯盏花素的制备方法：取灯盏细辛适量，用3～4倍量的75％乙醇冷浸三次，冷浸液减压浓缩成浸膏，加热碱水调pH值至约6.5，趁热滤过，滤液加入硫酸调pH值至2.0～2.5，静置48小时，析出沉淀物，沉淀物用乙醇洗涤，用甲醇重结晶，将结晶物真空干燥挥干甲醇，即得灯盏花素；

以上二种活性成分混合在一起，作为药物活性成分，加入药物可接受的载体后，通过制剂学常规技术制成药物制剂。

以下通过药理实验说明本发明药物的有益效果：

红花、灯盏细辛复方注射液(以下简称复方注射液)的药理研究

一、对心肌缺血的保护作用

取Wistar大鼠，随机分成3组，即模型对照组、治疗组、阳性对照组。模型对照组腹腔注射蒸馏水，治疗组腹腔给予复方注射液(100mg/kg体重)，阳性对照组腹腔注射红花注射液(100mg/kg体重)，每天给药一次，连续6天。末次给药1h后，乌拉坦(5％，20ml/kg)麻醉大鼠，仰位固定，沿胸骨中线剪开动物皮肤，在胸骨左缘6～7肋间开口，迅速挤出心脏后，立刻结扎左心冠状动脉前降支根部，将心脏放回胸腔，关闭胸腔并缝合，6h后取出心脏，-20℃保存过夜。实验过程中，分别于手术前(正常)、结扎即刻、结扎后2h、6h记录心电图，观察ST段变化和心肌缺血改善状况。

结果表明复方注射液治疗组对心电图ST段抬高有显著的降低作用。与模型对照组比较，治疗组结扎后2h，ST段抬高降低42.35％，结扎后6h，降低54.26％，P＜0.01，心肌缺血范围降低43.1％(治疗组为16.8％，模型组为29.5％)，P＜0.01；与红花注射液对照组比较，治疗组结扎后2h，ST段抬高降低25.37％，结扎后6h，降低26.5％，P＜0.05，心肌缺血范围降低17.6％(治疗组为16.8％，阳性对照组为20.4％)，P＜0.05。本发明复方注射液的作用优于红花注射液。

综上所述，本发明复方注射液对对结扎冠状动脉导致的大鼠急性心肌缺血有着保护作用。

二、对大鼠脑缺血的保护作用

参考文献(吴俊芳，史以菊，刘天培，小檗碱对小鼠和大鼠脑缺血的保护作用，中国药理学与毒理学杂志，1995，9(2)：100-103。)所述可逆性大脑中动脉梗塞(MCAO)法复制大鼠局灶性脑缺血模型。分正常对照组、模型对照组、本发明复方注射液治疗组和红花注射液阳性对照组共4组。造模2h后对动物的神经症状按照文献(Bedexson JB.Pitts LH，Tsuji M，et al.Stroke，1986，17：472。)进行评分，24小时后断头取脑，测定脑梗塞范围。

各组大鼠的神经功能障碍等级评分为：模型对照组为8.3分，治疗组为5.3分，阳性对照组为7.2分，表明本发明复方注射液能明显降低模型大鼠的神经功能障碍等级评分，其作用有显著性意义(P＜0.01，P＜0.01)。

各组大鼠脑梗塞范围测定：模型对照组为14.3％，治疗组为9.6％，阳性对照组为11.3％，治疗组与模型组比较降低32.87％，P＜0.01；治疗组与阳性对照组比较降低15.04％，P＜0.05。

本发明复方注射液的作用优于红花注射液。

以上结果表明本发明复方注射液对MCAO脑缺血模型大鼠具有明显的保护作用。

急性毒性实验和长期毒性实验证明，本发明药物无明显的毒副作用，对动物的肝肾功能、血常规、血液生化指标无明显影响。

本发明一种治疗心脑血管疾病的注射剂，可以是注射剂，胶囊剂，颗粒剂，片剂，优选注射剂。成分红花黄色素、灯盏花素可以混合于合适的载体，稀释剂或者赋型剂中。

本发明的优点在于，由于采用精提，药理活性大大提高，质量可控，稳定性好，毒副作用降低具有良好的市场前景。

具体实施方式：

以下通过具体实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。

实施例1

颗粒剂制备方法，

活性成分的制备方法如下：

红花活性成分红花黄色素的制备方法：称取红花4000g，加水温浸，温浸液离心，离心液过大孔树脂，进行洗脱，洗脱液过分离柱，得红花黄色素48.5g；

灯盏细辛活性成分灯盏花素的制备方法：取灯盏细辛5000g，用3～4倍量的75％乙醇冷浸三次，冷浸液减压浓缩成浸膏，加热碱水调pH值至约6.5，趁热滤过，滤液加入硫酸调pH值至2.0～2.5，静置48小时，析出沉淀物，沉淀物用乙醇洗涤，用甲醇重结晶，将结晶物真空干燥挥干甲醇，即得灯盏花素91.2g；

取红花和灯盏细辛二种活性成分粉碎、混合均匀后，加入一定量的辅料混合均匀制颗粒，得1000g颗粒剂。

实施例2

胶囊剂制备方法，

活性成分的制备方法如下：

红花活性成分红花黄色素的制备方法：称取红花10000g，加水温浸，温浸液离心，离心液过大孔树脂，进行洗脱，洗脱液过分离柱，得红花黄色素109.2g；

灯盏细辛活性成分灯盏花素的制备方法：取灯盏细辛8000g，用3～4倍量的75％乙醇冷浸三次，冷浸液减压浓缩成浸膏，加热碱水调pH值至约6.5，趁热滤过，滤液加入硫酸调pH值至2.0～2.5，静置48小时，析出沉淀物，沉淀物用乙醇洗涤，用甲醇重结晶，将结晶物真空干燥挥干甲醇，即得灯盏花素145.2g；

取红花和灯盏细辛二种活性成分粉碎、混合均匀后，加入一定量的辅料混合均匀装入胶囊，制得1000粒胶囊，铝塑包装后再装入瓶中密封。

实施例3

片剂制备方法，

活性成分的制备方法如下：

红花活性成分红花黄色素的制备方法：称取红花2500g，加水温浸，温浸液离心，离心液过大孔树脂，进行洗脱，洗脱液过分离柱，得红花黄色素30.4g；

灯盏细辛活性成分灯盏花素的制备方法：取灯盏细辛适量2000g，用3～4倍量的75％乙醇冷浸三次，冷浸液减压浓缩成浸膏，加热碱水调pH值至约6.5，趁热滤过，滤液加入硫酸调pH值至2.0～2.5，静置48小时，析出沉淀物，沉淀物用乙醇洗涤，用甲醇重结晶，将结晶物真空干燥挥干甲醇，即得灯盏花素54.3g；

取红花和灯盏细辛二种活性成分粉碎、混合均匀后，加入一定量的辅料混合均匀，制粒、压片，制得1000片。

实施例4

注射剂的制备

活性成分的制备方法如下：

红花活性成分红花黄色素的制备方法：称取红花5000g，加水温浸，温浸液离心，离心液过大孔树脂，进行洗脱，洗脱液过分离柱，得红花黄色素61.0g；

灯盏细辛活性成分灯盏花素的制备方法：取灯盏细辛4000g，用3～4倍量的75％乙醇冷浸三次，冷浸液减压浓缩成浸膏，加热碱水调pH值至约6.5，趁热滤过，滤液加入硫酸调pH值至2.0～2.5，静置48小时，析出沉淀物，沉淀物用乙醇洗涤，用甲醇重结晶，将结晶物真空干燥挥干甲醇，即得灯盏花素72.5g；

取红花活性成分及灯盏细辛活性成分加入注射用水，加热搅拌使溶解，调pH值，滤过，加活性炭加热15分钟，冷却，滤过，加注射用水定容至规定的体积，用已灭菌0.2μm微孔滤膜精滤，除菌，装瓶，冷冻干燥得1000瓶(200mg/瓶)。

Claims (10)

1.一种治疗心脑血管疾病的药物制剂，其特征在于，每1000个剂量单位由以下配比的中药原料制成，红花2500-10000份、灯盏细辛2000-8000份。

2.权利要求1的药物制剂，其特征在于，每1000个剂量单位由以下配比的中药原料制成，红花3000-8000份、灯盏细辛3500-7000份。

3.权利要求1的药物制剂，其特征在于，每1000个剂量单位由以下配比的中药原料制成，红花5000份、灯盏细辛4000份。

4.权利要求1的药物制剂，其特征在于，该制剂由红花中提取的任何一种或几种药理活性成分与由灯盏细辛中提取的任何一种或几种药理活性成分结合在一起作为药物制剂的活性成分制成的。

5.权利要求4的药物制剂，其特征在于，所述红花中提取的任何一种或几种药理活性成分是红花黄色素，灯盏细辛中提取的任何一种或几种药理活性成分是灯盏花素。

6.权利要求1的药物制剂，其中还包括药物可接受的载体。

7.权利要求1的药物制剂，是注射剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂或滴丸剂。

8.权利要求1的药物制剂在制备治疗心脑血管疾病的药物中的应用。

9.权利要求1的药物制剂的制备方法，其特征在于，经过以下步骤：

红花活性成分红花黄色素的制备方法：称取红花，加水温浸，温浸液离心，离心液过大孔树脂，进行洗脱，洗脱液过分离柱，得红花黄色素；

灯盏细辛活性成分灯盏花素的制备方法：取灯盏细辛适量，用3～4倍量的75％乙醇冷浸三次，冷浸液减压浓缩成浸膏，加热碱水调pH值至约6.5，趁热滤过，滤液加入硫酸调pH值至2.0～2.5，静置48小时，析出沉淀物，沉淀物用乙醇洗涤，用甲醇重结晶，将结晶物真空干燥挥干甲醇，即得灯盏花素；

以上二种活性成分合在一起，作为药物活性成分，该活性成分与药物药物可接受的载体混合后制成制剂。

10、权利要求9的制备方法，其特征在于，其中红花投料量为2500-10000份、灯盏细辛投料量为2000-8000份。