CN1683339A

CN1683339A - 7－取代－8－甲氧基氟喹诺酮羧酸衍生物、制法、制剂及其用途

Info

Publication number: CN1683339A
Application number: CN 200510037806
Authority: CN
Inventors: 王尔华; 吴葆金; 王新图
Original assignee: AOXIN MEDICINE SCIENCE AND TECHNOLOGY Co Ltd NANJING
Current assignee: AOXIN MEDICINE SCIENCE AND TECHNOLOGY Co Ltd NANJING
Priority date: 2005-02-22
Filing date: 2005-02-22
Publication date: 2005-10-19
Anticipated expiration: 2025-02-22
Also published as: CN100341855C

Abstract

本发明涉及药物化学领域，公开了具有光学活性的7－取代－8－甲氧基氟喹诺酮羧酸衍生物，即式(I)的7－取代－1－环丙基－6－氟－1，4－二氢－8－甲氧基－4－氧代－3－喹啉羧酸与盐(其中取代基R和Z见说明书定义)及其制备方法和可人用或兽用的药用组合物，其抗菌活性比加替沙星和左氟沙星更强，安全性更好。

Description

7-取代-8-甲氧基氟喹诺酮羧酸衍生物、制法、制剂及其用途

技术领域

本发明涉及7-取代-8-甲氧基氟喹诺酮羧酸衍生物，即7-取代-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸衍生物与其盐，其制备方法、以它们为活性成份的药物组合物以及它们作为抗菌药物的用途。

背景技术

廿世纪八十年代以来，氟喹诺酮类抗菌药物得到了迅速发展。众所周知，环丙沙星、氧氟沙星等成为治疗各种感染疾病的一线药物，但随着氟喹诺酮抗菌剂的广泛应用，某些细菌如金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌、大肠杆菌等对以环丙沙星为首的已有品种产生了耐药性；有些品种与非甾体抗炎药、茶碱及抗酸剂之间的药物反应日益显现；此外，有些品种尚存在较强的毒副反应，诸如中枢神经毒性、细胞毒性和光毒性。为了适应临床变化的需要，大日本第一制药的左氟沙星，日本杏林制药的加替沙星，德国拜耳的莫西沙星等相继推向市场，取得了较好的效果。左氟沙星系消旋体氧氟沙星的左旋异构体，虽疗效增加不大，但副作用下降明显，目前，上市份额已超过环丙沙星而跃居首列。加替沙星和莫西沙星母核相同，仅C₇侧链不同，它们8位引人甲氧基，克服了光毒副作用，增强了对G⁺菌的活性，而且对厌氧菌、衣原体、支原体和分支杆菌也有良好活性。

加替沙星(日本特开昭62-252772号)于2002年12月首先在美国上市，其后在法、韩、中等国上市。该药广谱强效，几无光毒性，但有一定的中枢神经系统毒副作用。加替沙星系消旋体，据报道，它们的(S)构型和(R)构型光学对映体体内抗菌活性相差不大(日本化学疗法学会杂志：27-30，47卷，1999年；112-113，47卷，1999年；124-130，47卷，1999年)。其后日本第一制药高桥寿(WO02/076458A1，公开日2002年10月3日，优先权日2001年3月27日)对(S)构型和(R)构型的加替沙星进行了心脏毒性的研究，结果发现，(S)构型对映体的心脏毒性比(R)构型对映体低得多。

发明内容

本发明公开了一类抗菌活性比加替沙星更强的新化合物，具有如下通式：

其中Z代表下列结构的基团：

R代表：直链或支链C₁～C₅烷基，C₁～C₅烷卤基，羰氧烷基，羰烷基，羰烷卤基，5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基-甲基。

本发明化合物均为含手性碳原子的化合物，与同种结构类型的已知代表物相比，对各种G⁺、G^-菌均有更高的抗菌活性。

优选的化合物为：R-Z代表

暂取名为胜普沙星(shengpufloxacin，简记Senpuxacin)，完整的结构式为；

或者R-Z代表

暂取名为超加沙星(chaojiafloxacin，简记Chaogaxacin)，完整的结构式为：

胜普沙星和超加沙星的抗菌活性异乎寻常的强，尤其对G⁺菌的抗菌活性十分突出，而且无光毒性，对CNS的副作用极微，化学性质稳定。超加沙星的盐酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、富马酸盐以及乳酸盐水溶性很大，极易制成多种注射剂、滴眼剂、滴耳剂等液体制剂，而且稳定性很好。

部分通式(I)化合物的结构如下：

本发明化合物可以用如下方法制备：将式(V)化合物与式(VI)化合物进行反应或使用三乙酸硼酐、氟硼酸、三氟化硼乙醚将式(V)螯合后与式(VI)化合物反应，再经酸或碱水解得到式(VII)化合物。

其中X代表氟或氯；R′代表氢或乙基；Z定义同前。

如果需要，式(V)化合物或其螯合物与式(VI)化合物在酸结合剂下进行反应。

式(VII)化合物与式(VIII)化合物在极性非质子溶剂和酸结合剂中反应得到式(I)化合物。

R-Y

(VIII)

其中Y代表氟、氯、溴、碘；R定义同前。

以X为氟为例，反应过程可用下式表示：

可举出的部分实例如下：

1-环丙基-6-氟-7-[(S)-3-甲基-4-甲基-1-哌嗪基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸

1-环丙基-6-氟-7-[(R)-3-甲基-4-甲基-1-哌嗪基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸

1-环丙基-6-氟-7-[(S)-3-甲基-4-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基-1-哌嗪基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸

1-环丙基-6-氟-7-[(R)-3-甲基-4-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基-1-哌嗪基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸

1-环丙基-6-氟-7-[(S)-3-甲基-4-(2-氟乙基)-1-哌嗪基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸

1-环丙基-6-氟-7-[(S)-3-甲基-4-乙氧基甲酰基-1-哌嗪基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸

1-环丙基-6-氟-7-[(R)-3-甲基-4-乙酰基-1-哌嗪基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸

用作起始化合物的式(V)是已知的(浙江尖峰药业有限公司生产)，也可用已知方法制备。式(VI)化合物有市售(南京市广通医药化工有限公司生产)，也可用已知方法(JP180557/88，1988.7.20；JP224220/88，1988.9.7；Miyamoto et al，J Med Chem 1990，33(6)：1652)制备。也可以使用化合物(VI)的盐的形式，例如盐酸盐：

式(VIII)化合物是已知，也可用已知的方法制备，可以举出的部分实例如下：

碘甲烷，溴乙烷，溴戊烷，1-氟-2-溴乙烷，乙酰氯，特戊酰氯，氯甲酸乙酯，氯乙酰氯。

化合物(V)或其螯合物与化合物(VI)的反应可以在极性非质子溶剂中，例如二甲亚砜，N，N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮，二乙基乙酰胺，六甲基磷酸三胺(HMPA)，环丁砜，乙腈，乙二醇-单甲醚，乙二醇二甲醚进行；或在水、醇类如甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，戊醇，异戊醇；或吡啶，甲基吡啶中进行；也可以使用以上溶剂的混合溶剂。如果需要，反应可以在酸结合剂存在下进行，所有常用的无机或有机酸结合剂均可用作酸结合剂，包括碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐，有机胺类和脒类。特别适合的极性非质子溶剂是二甲亚砜，乙腈。适合的酸结合剂是三乙胺，1，4-二氮杂双环[2，2，2]辛烷(DABCO)，1，8-二氮杂双环[5，4，0]-十一碳-7-烯(DBU)等叔胺。最好的反应溶剂是二甲亚砜，最好的酸结合剂是三乙胺。

反应温度可在相对较宽的范围内变化。所述反应一般在20-200℃，适宜20-130℃，优选25-80℃下进行。压力可为常压或1-30大气压。反应中，每摩尔化合物(V)可使用1-10摩尔，适宜1-5摩尔，优选1-3摩尔的化合物(VI)。此外，如果需要，可用适合的氨基保护基例如乙氧羰基，甲氧羰基或最好是叔丁氧羰基保护游离的仲氨氮，反应结束后可通过合适的酸如盐酸或三氯乙酸处理将仲氨氮游离出来。

化合物(VII)与化合物(VIII)在极性非质子溶剂，如二甲亚砜，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺，优选乙腈中和酸结合剂，如三乙胺，DBU，DABCO，优选三乙胺中反应得到式(I)化合物。

本发明所述的可药用盐为与下列酸加成的盐：氢卤酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、对甲苯磺酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、乳酸、羟基丁酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、萘磺酸、樟脑磺酸、谷氨酸、丙氨酸、天门冬氨酸、精氨酸、赖氨酸。

优选的可药用盐为与下列酸加成的盐：盐酸，甲磺酸，乳酸，马来酸，富马酸，L-天门冬氨酸，柠檬酸。

本发明的酸加成盐可以用常规方法制得。例如可将内铵盐化合物溶于足够量的酸水溶液中，然后用可与水混溶的有机溶剂如甲醇，乙醇，丙酮，乙腈沉淀出盐；也可以将等当量的内铵盐化合物和酸的水或醇，如乙醇和乙二醇单甲醚，乙二醇单乙醚溶液加热，然后将混合物蒸发至干或滤去沉淀的盐。

制备式(I)化合物可供药用的盐的方法，亦可将通式(I)化合物与碱金属、碱土金属氢氧化物溶液、碱性氨基酸的溶液反应形成碱性盐。

本发明的式(I)的碱金属或碱土金属盐可按如下方法制得：将内铵盐化合物溶于少量等当量的碱金属或碱土金属氢氧化物溶液中，过滤除去未溶的内铵，然后将滤液蒸干。药学上常用的适合的盐是钠、钾或钙盐(内服)、铝盐(外用)，亦可如上法制得。

本发明化合物可以直接给药或以适当的药物制剂形式口服，经胃肠外、皮肤、鼻腔给药。药物组合物含有治疗有效量的本发明化合物和药学上可接受的载体。药物组合物中的本发明化合物可以是游离形式的化合物，也可以是化合物的药用盐，还可以是化合物的水合物形式。

可以提及的优选的口服药物制剂为片剂、分散片、口颊片、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、溶液剂、悬浮剂、乳剂；注射途径的制剂为注射剂、无菌粉针、冻干粉针；外用制剂为糊剂、软膏剂、凝胶剂、霜剂、洗剂、栓剂、滴眼剂、滴耳剂、粉剂和喷雾剂；口服给药还可采用含药物的食物或饮用水等形式。

所述剂型如注射剂的制备如下：将活性化合物或其可供药用的盐溶于适当的溶剂中，如果需要可以加入一些辅料如助溶剂，酸碱缓冲盐、抗氧剂，然后将溶液无菌过滤并分装于容器中。也可将装有无菌滤液的容器置于冷冻柜中，将其制成冻干粉针；或将活性化合物或其可供药用的盐以无菌操作法分装于容器中制成无菌粉针，使用时以适宜的溶剂溶解。

可以提及的溶剂为：生理上相容的溶剂如水、醇类如乙醇、丁醇、苄醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇类，N-甲基吡咯烷酮以及它们的混合物；如果需要，活性化合物也可溶于适用于注射的生理上相容的植物油或合成油中。

助溶剂是为了促进活性化合物在主溶剂中溶解或防止活性化合物沉淀。实例为聚乙烯吡咯烷酮、聚氧乙烯化脱水山梨糖醇酯类。

注射剂，特别是大容量注射液所用的辅料除无毒外，还需考虑等渗和pH的要求。

片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、冲剂含有本发明的活性化合物或其可药用盐，另外可加入的辅料有：1.填充剂、助流剂，如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖、二氧化硅、淀粉；2.结合剂、助崩剂，如羧甲基纤维素，藻酸盐明胶，交链聚乙烯基吡咯烷酮；3.湿润剂，如滑石粉，硬脂酸钙，硬脂酸镁，固体聚乙二醇等。上述各成型剂可以按需组合，上述剂型可以包衣或装外壳，可以透明或不透明的。

栓剂除了本发明化合物或复方化合物外，还含有惯用的水溶性成形剂，如聚乙二醇，脂肪如椰子脂和高级脂或这些物质的混合物。

软膏、糊剂、乳膏、凝胶除了含有本发明的活性化合物或复方化合物外，还含有惯用的成形剂，如动植物脂肪、蜡、石蜡、淀粉、黄耆胶、纤维素衍生物，聚乙二醇、二氧化硅、滑石粉、氧化锌或它们的组合物。

粉剂、喷雾剂除了含有本发明的活性化合物或复方化合物外，还含有惯用的成形剂，如乳糖、滑石粉、氢氧化铝、二氧化硅、聚酰胺粉，或它们的组合物。另外，喷雾剂也可含有通常的推进剂如氟氯烃。

溶液剂、乳剂除了含有本发明的活性化合物或复方化合物外，还含有通常的成形剂，如水、醇、酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇，1，3-丁二醇，N，N-二甲基甲酰胺；油类如棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄榄油、蓖麻油、芝麻油、甘油、聚乙二醇、脱水山梨醇、脂肪酸酯或它们的混合物。

本发明的配方可以含着色剂、防腐剂和改善气味和味道的添加剂，如薄荷油和桉树油，以及甜味剂如糖精。

本发明的活性化合物或按配方配制的药剂能局部用药、口服、非经口给药、腹膜内给药和/或直肠给药，用作全身治疗时最好是口服和非经口如静脉滴注给药。

本发明化合物可用于杀灭G⁺菌、G^-菌、衣原体、支原体、分枝杆菌和其他一些微生物，以及用于预防、改善和/或治愈由这些病原体引起的疾病；特别适合于用作人和兽医用药物的化学治疗活性化合物，以用于预防和治疗由这些病原体引起的人和兽的局部和/或全身性感染。所提及的兽类包括家禽和饲养的家畜，如哺乳动物牛、马、驴、羊、猪、猫、狗、兔、鹿；此外，还包括鸟类，水产品如鱼、虾、蟹、甲鱼等。

本发明的一种或几种化合物按总重量给药，其量为每公斤体重0.5-450mg，最好是24小时的用量为每公斤体重4-90mg，亦可采用几次给药方法。

最佳方案是一天一次给予本发明的一种或多种活性化合物的量为1-200mg/kg，特优剂量为3-12mg/kg。为了符合人或兽用的理想给药方案，这一剂量可视病情轻重、治疗难易以及所用化合物的不同上下波动，或遵医嘱。

尤其值得推崇的是本发明的活性化合物可以按通常浓度和家禽、家畜、水产类饲料配合使用，或加入配制好的饲料或饮水中使用，可以预防、减轻和/或治疗G⁺、G^-、衣原体、支原体等多种感染。

本发明的应用范围一般为：由下列病原体或者由下列病原体混合物导致的局部和/或系统的疾病可被治疗和/或预防。这些病原体是：微球菌种，如金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌，酿脓链球菌，α和β-溶血性链球菌和非T-溶血性链球菌，肠球菌和肺炎双球菌；肠杆菌种，如大肠杆菌，产气肠杆菌和阴沟肠杆菌，肺炎克雷伯氏菌，粘质赛氏杆菌，变形杆菌；假单胞菌种；拟杆菌种，支原体属如肺炎支原体；分支杆菌如结核分支杆菌，麻风分支杆菌等以及非典型微生物。以上列出的病原体仅作举例而非局限于上述例子。

本发明的化合物一种或多种制成各种配方可预防、缓解和/或治愈的疾病例子为：耳炎、咽炎、鼻炎、肺炎、乳腺炎、汗腺炎、肠炎、菌痢、腹膜炎、膀胱炎、前列腺炎、肾盂肾炎、肛门周围脓肿、心内膜炎、支气管炎、关节炎、阴道炎、淋菌性尿道炎、子宫内感染、子宫附件炎、局部及皮肤感染、软组织与骨感染、败血症及全身感染。

用标准的琼脂平板二倍系列稀释法测定本发明化合物的最低抑菌浓度(MIC)。对于各试验化合物，制备一系列琼脂平板，各板含有每次进行两倍稀释的浓度梯度递减的活性化合物。用过夜的病原体培养物进行接种，活化。将活化后的菌液稀释，使细菌接种量为10⁴-10⁵CFU/点，采用多点接种器将其点种到上述含药平板上。接种过细菌的琼脂平板在37℃下培养大约20小时后，肉眼观察细菌生长与否，并与对照板(无药)相比较，以能够抑制细菌可见生长的药效的最低浓度作为该化合物的最低抑菌浓度(MIC)。试验中所用的加替沙星和左氟沙星系市售品；左加替沙星为本课题组合成，合成方法见实施例1。

下表列出本发明的部分化合物的MICs(μg/ml)

	No.1	No.2	No.5	No.7	No.9	No.13	加替沙星	左加替沙星	左氟沙星
	No.1	No.2	No.5	No.7	No.9	No.13	加替沙星	左加替沙星	左氟沙星	金黄色葡萄球菌ATCC25923金黄色葡萄球菌(临床)金黄色葡萄球菌(MRSA)表皮葡萄球菌(临床)大肠杆菌ATCC25922大肠杆菌(临床)伤寒杆菌(临床)福氏痢疾杆菌(临床)克雷伯氏肺炎杆菌46117	≤0.0250.050.10.05≤0.025≤0.025≤0.025≤0.0250.05	≤0.0250.050.10.05≤0.025≤0.025≤0.025≤0.0250.05	0.050.050.10.050.05≤0.025≤0.0250.050.05	≤0.0250.050.050.050.050.050.050.050.05	0.10.10.10.050.10.10.050.10.05	0.050.050.10.10.10.050.050.10.05	0.10.10.20.20.050.050.050.10.05	0.050.10.10.10.050.050.050.10.05	0.20.20.40.40.050.10.10.20.05

弗氏枸橼酸杆菌淋球菌绿脓杆菌粘质沙雷氏菌

≤0.0250.050.050.5

0.050.050.050.5

0.050.050.11

0.050.050.10.5

0.050.050.11

0.050.050.051

0.050.050.12

具体实施方式

实施例1

1-环丙基-6-氟-7-[(S)-3-甲基-4-甲基-1-哌嗪基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸(No.1，超加沙星)

将16.2g(22.3ml，0.16mol)三乙胺，40.5ml二甲亚砜和16.1g(0.16mol)(S)-2-甲基哌嗪混合，搅拌下加入33.92g(0.0802mol)1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸双乙酰氧硼酯(螯合物)，于50℃左右反应5小时，TLC检测，反应完全后，减压蒸馏至干，残留物加水水解，用碱中和至中性，滤取沉淀，以乙醇重结晶得左旋加替沙星半水合物淡黄色晶体12.7g，收率41.2％，mp189～191℃(dec)。

将18.5g(0.048mol)左旋加替沙星半水合物和108ml37％甲醛溶液混合，微热，加入180ml甲酸，于60℃左右反应6小时，减压蒸干，残留物水洗，以乙醇重结晶，得类白色或淡黄色结晶性粉末，即超加沙星12.5g，收率66.8％，mp166～169℃。

MS(EI，70V，m/z)390.2[M+H]⁺，412.1[M+Na]⁺

IR(KBr，cm^-1)3448，2894，1715，1621，1509

¹H-NMR(CDCl₃，δ，ppm)：0.8-1.2(7H，m，C_a，a′-H，C₁₃-CH₃)，2.8-3.0(3H，s，N-CH₃)，3.1-3.7(7H，m，C_9-12-H)，3.9(3H，s，OCH₃)，4.3(1H，m，C_b-H)，7.8(1H，d，C₅-H)，8.6(1H，s，C₂-H)，14.6(1H，s，COO-H)

元素分析：C₂₀H₂₄N₃O₄F

计算值(％) C61.68 H6.21 N10.79

实测值(％) C61.80 H6.33 N10.86

实施例2

1-环丙基-6-氟-7-[(S)-3-甲基-4-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基-1-哌嗪基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸(No.2，胜普沙星)

按例1相同方法制得左旋加替沙星半水合物，取15.4g(0.04mol)左旋加替沙星半水合物，12g(0.08mol)4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮和200mlN，N-二甲基甲酰胺相混，加入4.8克KHCO₃，0℃反应9小时，减压蒸干，残留物水洗得黄色粗品，柱层析得浅黄色粉末14g，收率71.8％，mp165.2～166.4℃。

MS(EI，70V，M/Z)：488[M+H]⁺

IR(KBr，cm^-1)：3446，2845，1727，1623，1461，1329，1063

¹H-NMR(二甲亚砜-d₆，δ，ppm)：1.13(4H，m，C_a，a′-H)，1.35(3H，m，C₁₃-CH₃)，8.72(1H，S，C₂-H)，7.80(1H，d，C₅-H)，3.74(3H，S，OCH₃)，4.35(1H，m，C_b-H)，3.46-3.36(7H，m，C_9-12-H)，1.99-2.42(5H，m，C_14-15-H)

元素分析：C₂₄H₂₆N₃O₇F

计算值(％) C59.13 H5.38 N8.62

实测值(％) C59.25 H5.46 N8.65

实施例3

1-环丙基-6-氟-7-[(R)-3-甲基-4-甲基-1-哌嗪基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸(No.3)

将16.2g(22.3ml，0.16mol)三乙胺，40.5ml二甲亚砜和16.1g(0.16mol)(R)-2-甲基哌嗪混合，搅拌下加入33.92g(0.0802mol)1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸双乙酰氧硼酯(螯合物)于50℃左右反应5小时，TLC检测，反应完全后，减压蒸馏至干，残留物加水水解，用碱中和至中性，滤取沉淀，以乙醇重结晶得右旋加替沙星半水合物淡黄色晶体12.9g，收率41.8％，mp187～189℃。

将18.5g(0.048mol)右旋加替沙星半水合物溶于200ml乙腈，加入8.5ml三乙胺，6ml(0.096mol)碘甲烷，室温反应10小时，减压浓缩至干，乙醇重结晶得类白色或淡黄色粉末12.7克，收率68.8％，mp165～167℃。

MS(EI，70V，M/Z)：390.2[M+H]⁺，412.1[M+Na]⁺

IR(KBr，cm^-1)：3447，2894，1715，1621，1509

元素分析：C₂₀H₂₄N₃O₄F

计算值(％) C61.68 H6.21 N10.79

实测值(％) C61.78 H6.30 N10.81

实施例4

1-环丙基-6-氟-7-[(R)-3-甲基-4-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基-1-哌嗪基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸(No.4)

同实施例3方法制得右旋加替沙星半水合物，再按例2方法制得本品，mp164.5～166℃。

实施例5

1-环丙基-6-氟-7-[(S)-3-甲基-4-乙基-1-哌嗪基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸(No.5)

18.5g(0.048mol)左旋加替沙星半水合物溶于200ml乙腈，加入8.5ml三乙胺，7ml(0.096mol)溴乙烷，室温反应10小时，减压浓缩至干，乙醇重结晶得类白色结晶15.6g，收率80.5％，mp176～178℃。

MS(EI，70V，M/Z)：404.2[M+H]⁺，426.2[M+Na]⁺；

IR(KBr，cm^-1)：3444，2848，1732，1621，1541

¹H-NMR(CDCl₃，δ，ppm)：0.9-1.2(10H，m，C_a，a′-H，C₁₃-CH₃，(NCH₂)-CH₃)，2.6(2H，m，N-CH₂)，2.8-3.7(7H，m，C_9-12-H)，3.8(3H，s，OCH₃)，4.0(1H，m，C_b-H)，7.8(1H，d，C₅-H)，8.6(1H，s，C₂-H)，14.6(1H，s，COO-H)；

元素分析：C₂₁H₂₆N₃O₄F

计算值(％) C62.52 H6.50 N10.42

实测值(％) C62.75 H6.44 N10.36

实施例6

1-环丙基-6-氟-7-[(R)-3-甲基-4-乙基-1-哌嗪基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸(No.6)

按照例3方法制得右旋加替沙星半水合物，取18.5g(0.048mol)右旋加替沙星半水合物溶于200ml乙腈，加入8.5ml三乙胺，7ml(0.096mol)溴乙烷室温反应10小时，减压浓缩至干，乙醇重结晶，得类白色结晶15.1g，收率80％，mp174～176℃。

MS(EI，70V，M/Z)：404.2[M+H]⁺，442.1[M+K]⁺

IR(KBr，cm^-1)：3441，2848，1732，1621，1541

¹H-NMR(CDCl₃，δ，ppm)：0.8-1.2(10H，m，C_a，a′-H，C₁₃-CH₃，(NCH₂)-CH₃)，2.2-2.5(2H，m，N-CH₂)，2.8-3.7(7H，m，C_9-12-H)，3.7(3H，s，OCH₃)，4.0(1H，m，C_b-H)，7.8(1H，d，C₅-H)，8.6(1H，s，C₂-H)，14.6(1H，s，COO-H)

元素分析：C₂₁H₂₆N₃O₄F

计算值(％) C62.52 H6.50 N10.42

实测值(％) C62.71 H6.47 N10.39

实施例7

1-环丙基-6-氟-7-[(S)-3-甲基-4-(2-氟乙基)-1-哌嗪基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸(No.7)

18.5g(0.048mol)左旋加替沙星半水合物溶于200ml乙腈，加入8.5ml三乙胺，7.15ml，(0.096mol)2-氟溴乙烷，方法同例5，得白色晶体15.3g，收率80.2％，mp143～145℃。

MS(EI，70V，M/Z)：422.2[M+H]⁺，444.1[M+Na]⁺

IR(KBr，cm^-1)：3440，2807，1731，1620，1508

¹H-NMR(CDCl₃，δ，ppm)：0.8-1.4(7H，m，C_a，a′-H，C₁₃-CH₃)，3.7(3H，s，OCH₃)，3.0-4.6(11H，m，C_9-12-H，F-CH₂CH₂)，4.0(1H，m，b)，8.0(1H，d，C₅-H)，8.8(1H，s，C₂-H)，14.8(1H，s，COO-H)

元素分析：C₂₁H₂₅N₃O₄F₂

计算值(％) C59.85 H5.98 N9.97

实测值(％) C60.08 H6.09 N9.84

实施例8

1-环丙基-6-氟-7-[(R)-3-甲基-4-(2-氟乙基)-1-哌嗪基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸(No.8)

用右旋加替沙星半水合物作原料，方法同例7，得白色晶体15.1g，收率79.1％，mp149～151℃。

MS(EI，70V，M/Z)：422.2[M+H]⁺，444.2[M+Na]⁺

IR(KBr，cm^-1)：3442，2845，1731，1620，1508

¹H-NMR(CDCl₃，δ，ppm)：0.8-1.4(7H，m，C_a，a′-H，C₁₃-CH₃)，3.7(3H，s，OCH₃)，3.0-4.6(11H，m，C_9-12-H，F-CH₂CH₂)，4.0(1H，m，C_b-H)，8.0(1H，d，C₅-H)，9.0(1H，s，C₂-H)，15.0(1H，s，COO-H)

元素分析：C₂₁H₂₅N₃O₄F₂

计算值(％) C9.85 H5.98 N997

实测值(％) C60.01 H6.03 N 987

实施例9

1-环丙基-6-氟-7-[(S)-3-甲基-4-三甲基乙酰基-1-哌嗪基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸(No.9)

按类似于例5的方法，以左旋加替沙星半水合物与特戊酰氯反应制得，收率85％，mp146-148℃。

MS(EI，70V，M/Z)：460.2[M+H]⁺，482.2[M+Na]⁺

IR(KBr，cm^-1)：3489，2840，1732，1727，1540

¹H-NMR(CDCl₃，δ，ppm)：1.0-1.4(4H，m，C_a，a′-H)，1.2-1.6(12H，m，C₁₃-CH₃，-C(CH₃)₃)，3.3(3H，s，OCH₃)，4.0(1H，m，C_b-H)，3.2-4.8(7H，m，C_9-12-H)，7.8(1H，d，C₅-H)，8.6(1H，s，C₂-H)，14.6(1H，s，COO-H)

元素分析：C₂₄H₃₀N₃O₅F

计算值(％) C62.73 H6.58 N9.14

实测值(％) C62.88 H6.51 N9.20

实施例10

1-环丙基-6-氟-7-[(R)-3-甲基-4-三甲基乙酰基-1-哌嗪基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸(No.10)

按类似于例5的方法，以右旋加替沙星半水合物与特戊酰氯反应制得，收率80％，mp150～152℃。

MS(EI，70V，M/Z)：460.2[M+H]⁺，498.1[M+K]⁺；

IR(KBr，cm^-1)：3486，2841，1729，1622，1540

¹H-NMR(CDCl₃，δ，ppm)：1.0-1.4(4H，m，C_a，a′-H，)，1.2-1.6(12H，m，C₁₃-CH₃，-C(CH₃)₃)，3.6-3.9(3H，s，OCH₃)，4.0(1H，m，C_b-H)，3.2-4.8(7H，m，C_9-12-H)，7.8(1H，d，C₅-H)，8.6(1H，s，C₂-H)，14.6(1H，s，COO-H)

元素分析：C₂₄H₃₀N₃O₅F

计算值(％) C62.73 H6.58 N9.14

实测值(％) C62.90 H6.49 N9.17

实施例11

1-环丙基-6-氟-7-[(S)-3-甲基-4-乙酰基-1-哌嗪基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸(No.11)

按类似于例5的方法，以左旋加替沙星半水合物与乙酰氯反应制得淡黄色结晶，收率85.4％，mp180～182℃。

MS(EI，70V，M/Z)：418.1[M+H]⁺，440.2[M+Na]⁺

IR(KBr，cm^-1)：3449，2850，1733，1625

¹H-NMR(CDCl₃，δ，ppm)：1.0-1.5(4H，m，C_a，a′-H，C₁₃-CH₃)，2.0-2.2(3H，s，-COCH₃)，3.7(3H，s，OCH₃)，3.8-4.3(7H，m，C_9-12-H)，4.0(1H，m，C_b-H)，7.9(1H，d，C₅-H)，8.9(1H，s，C₂-H)，14.9(1H，s，COO-H)

元素分析：C₂₁H₂₄N₃O₅F

计算值(％) C60.42 H5.80 N10.07

实测值(％) C60.30 H5.94 N10.06

实施例12

1-环丙基-6-氟-7-[(R)-3-甲基-4-乙酰基-1-哌嗪基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸(No.12)

按类似于例5的方法，以右旋加替沙星半水合物与乙酰氯反应制得白色结晶，收率78.3％，mp184～186℃。

MS(EI，70V，M/Z)：418.1[M+H]⁺，440.1[M+Na]⁺

IR(KBr，cm^-1)：3450，2851，1730，1623

¹H-NMR(CDCl₃，δ，ppm)：1.0-1.5(4H，m，C_a，a′-H，C₁₃-CH₃)，2.0-2.2(3H，s，-COCH₃)，3.7(3H，s，OCH₃)，3.8-4.2(7H，m，C_9-12-H)，4.3(1H，m，C_b-H)，7.9(1H，d，C₅-H)，8.9(1H，s，C₂-H)，14.9(1H，s，COO-H)

元素分析：C₂₁H₂₄N₃O₅F

计算值(％) C60.42 H5.80 N10.07

实测值(％) C60.33 H5.91 N10.01

实施例13

1-环丙基-6-氟-7-[(S)-3-甲基-4-乙氧基甲酰基-1-哌嗪基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸(No.13)

按类似于例5的方法，以左旋加替沙星半水合物与氯甲酰乙酯反应制得白色结晶，收率80.5％，mp150～151℃。

MS(EI，70V，M/Z)：448.1[M+H]⁺，470.1[M+Na]⁺

IR(KBr，cm^-1)：3448，2865，1706，1625

¹H-NMR(CDCl₃，δ，ppm)：1.0-1.4(10H，m，C_a，a′-H，C₁₃-CH₃，CH₃-CH₂)，3.9(3H，s，OCH₃)，3.4-4.2(9H，m，C_9-12-H，CH₃-CH₂)，4.7(1H，m，C_b-H)，8.0(1H，d，C₅-H)，8.8(1H，s，C₂-H)，14.7(1H，s，COO-H)

元素分析：C₂₂H₂₆N₃O₆F

计算值(％) C59.32 H5.43 N9.43

实测值(％) C59.17 H5.13 N9.54

实施例14

1-环丙基-6-氟-7-[(R)-3-甲基-4-乙氧基甲酰基-1-哌嗪基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸(No.14)

按类似于例5的方法，以右旋加替沙星半水合物与氯甲酸乙酯反应制得淡黄色结晶，收率82.1％，mp147～149℃。

MS(EI，70V，M/Z)：448.1[M+H]⁺，470.2[M+Na]⁺

IR(KBr，cm^-1)：3443，2863，1708，1625

¹H-NMR(CDCl₃，δ，ppm)：1.0-1.4(10H，m，C_a，a′-H，C₁₃-CH₃，CH₃-CH₂)，3.9(3H，s，OCH₃)，3.4-4.3(9H，m，C_9-12-H，CH₃-CH₂)，4.7(1H，m，C_b-H)，7.9(1H，d，C₅-H)，8.8(1H，s，C₂-H)，14.7(1H，s，COO-H)

元素分析：C₂₂H₂₆N₃O₆F

计算值(％) C59.32 H5.43 N9.43

实测值(％) C59.15 H5.11 N9.50

实施例15

1-环丙基-6-氟-7-[(S)-3-甲基-4-氯乙酰基-1-哌嗪基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸(No.15)

按类似于例5的方法，以左旋加替沙星半水合物与氯乙酰氯反应制得白色结晶，收率77.7％，mp122～124℃。

MS(EI，70V，M/Z)：452.1[M+H]⁺，474.1[M+Na]⁺

IR(KBr，cm^-1)：3441，2831，1728，1655，1620，1516

¹H-NMR(CDCl₃，δ，ppm)：1.0-1.2(4H，m，C_a，a′-H)，1.8(3H，m，C₁₃-CH₃)，3.9(3H，s，OCH₃)，3.7(2H，s，ClCH₂)，3.8-4.3(8H，m，C_9-12-H，C_b-H)，8.0(1H，d，C₅-H)，8.9(1H，s，C₂-H)，14.8(1H，s，COO-H)

元素分析：C₂₁H₂₃N₃O₅FCl

计算值(％) C55.82 H5.13 N9.30

实测值(％) C55.77 H5.19 N9.38

实施例16

1-环丙基-6-氟-7-[(R)-3-甲基-4-氯乙酰基-1-哌嗪基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸(No.16)

按类似于例5的方法，以右旋加替沙星半水合物与氯乙酰氯反应制得白色结晶，收率78.3％，mp126～127℃。

MS(EI，70V，M/Z)：452.0[M+H]⁺，474.1[M+Na]⁺

IR(KBr，cm^-1)：3442，2827，1718，1652，1616，1506

¹H-NMR(CDCl₃，δ，ppm)：1.0-1.2(4H，m，C_a，a′-H)，1.8(3H，m，C₁₃-CH₃)，3.7(3H，s，OCH₃)，3.7(2H，s，ClCH₂)，3.8-4.3(8H，m，C_9-12-H，C_b-H)，8.2(1H，d，C₅-H)，8.9(1H，s，C₂-H)，14.8(1H，s，COO-H)

元素分析：C₂₁H₂₃N₃O₅FCl

计算值(％) C55.82 H5.13 N9.30

实测值(％) C55.79 H5.17 N9.35

实施例17

1-环丙基-6-氟-7-[(S)-3-甲基-4-戊基-1-哌嗪基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸(No.17)

按类似于例5的方法，以左旋加替沙星半水合物和正戊溴烷反应制得白色结晶，收率67.4％，mp230-232℃。

MS(EI，70V，M/Z)：446.2[M+H]⁺，468.2[M+Na]⁺

IR(KBr，cm^-1)：3448，2951，1737，1622，1542

¹H-NMR(CDCl₃，δ，ppm)：0.8(3H，s，C₁₃-CH₃)，0.9-1.1(4H，d，C_a，a′-H)，1.3-1.9(9H，m，CH₃-(CH₂)₃，(CH₂)₃)，3.7(3H，s，OCH₃)，4.0(1H，m，C_b-H)，4.0(9H，m，C_9-12-H，N-CH₂)，7.9(1H，d，C₅-H)，8.6(1H，s，C₂-H)，14.6(1H，s，COO-H)

元素分析：C₂₄H₃₂N₃O₄F

计算值(％) C64.70 H7.24 N9.43

实测值(％) C64.82 H7.33 N9.56

实施例18

1-环丙基-6-氟-7-[(R)-3-甲基-4-戊基-1-哌嗪基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸(No.18)

按类似于例5的方法，以右旋加替沙星半水合物和正戊溴烷反应制得白色结晶，收率72.5％，mp232～234℃。

MS(EI，70V，M/Z)：446.2[M+H]⁺，468.1[M+Na]⁺

IR(KBr，cm^-1)：3446，2951，1737，1622，1542

¹H-NMR(CDCl₃，δ，ppm)：0.8(3H，s，C₁₃-CH₃)，0.9-1.1(4H，d，C_a，a′-H)，1.3-1.9(9H，m，CH₃-(CH₂)₃，(CH₂)₃)，3.8(3H，s，OCH₃)，4.0(1H，m，b)，4.0(9H，m，1 C_9-12-H，N-CH₂)，8.0(1H，d，C₅-H)，8.6(1H，s，C₂-H)，14.8(1H，s，COO-H)

元素分析：C₂₄H₃₂N₃O₄F

计算值(％) C64.70 H7.24 N9.43

实测值(％) C64.80 H7.31 N9.54

实施例19

1-环丙基-6-氟-7-[(S)-3-甲基-4-甲基-1-哌嗪基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸盐酸盐(No.19)

将1g超加沙星和10ml乙醇混合，加1ml盐酸反应1小时，冷却，滤取结晶，用乙醇重结晶，得白色超加沙星盐酸盐，收率70％，mp215～216.5℃。

实施例20

超加沙星甲磺酸盐

用类似例19的方法，将超加沙星和甲磺酸反应制得超加沙星甲磺酸盐，mp245.5～247.5℃。

实施例21

超加沙星马来酸盐

用类似例19的方法，将超加沙星和马来酸反应制得超加沙星马来酸盐，mp202.5～204.5℃。

实施例22

超加沙星富马酸盐

用类似例19的方法，将超加沙星和富马酸反应制得超加沙星富马酸盐，mp231.5～234.2℃。

实施例23

超加沙星片

超加沙星 100g

羟丙甲基纤维素E5 15g

微晶纤维素MCC102 18g

8％聚维酮K30 适量

硬酯酸镁 2g

1000片

取上述配方，用常规方法制备成片剂。

实施例24

超加沙星胶囊处方

超加沙星 100g

羟丙甲基纤维素60RT15 38g

微晶纤维素MCC112 8g

8％聚维酮K30醇溶液适量

硬酯酸镁 1g

1000粒

用常规方法制备。

实施例25

超加沙星氯化钠注射液处方

超加沙星 2.0g

药用乳酸适量

氯化钠 8.5g

注射用水→ 1000ml

将超加沙星加至900毫升注射用水中，用乳酸ml，搅拌使溶，加入氯化钠使溶，活性炭脱色，过滤，加余量的水，精滤、灌装、灭菌。

实施例26

超加沙星注射液处方

超加沙星 50.0g

药用乳酸适量

注射用水→ 1000ml

制备方法同实施例25。

实施例27

超加沙星冻干粉针处方

超加沙星 200.0g

枸橼酸 108.5g

注射用水→ 3000ml

1000瓶

将枸橼酸溶于2600毫升注射用水中，加入超加沙星，搅拌使溶，活性炭脱色，过滤，加注射用水至足量，无菌过滤，灌装，冷冻干燥。

实施例28

超加沙星滴眼液处方

超加沙星 3.0g

苯扎溴铵溶液(1→5) 2.0ml

药用乳酸(1→5) 4.0ml

氯化钠 9.0g

0.1N氢氧化钠适量

注射用水→ 1000ml

将乳酸加入900毫升注射用水中，加超加沙星使溶，加入氯化钠、苯扎溴铵溶液，搅拌均匀，用氢氧化钠溶液调pH5.5，加注射用水至足量。

实施例29

超加沙星滴耳液处方

超加沙星 3.0g

苯扎溴铵溶液 0.05ml

氯化钠 8.5g

灭菌蒸馏水→ 1000ml

制备方法同实施例28。

Claims

1、通式(I)化合物或其可药用盐、水合物：

其中Z代表：

或

R代表直链或支链C₁～C₅烷基、烷卤基、羰氧烷基、羰烷基、羰烷卤基或5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基-甲基。

2、权利要求1的化合物，其中R-Z代表：

或

3、权利要求1的化合物，其可药用盐为与碱金属、碱土金属的氢氧化物或下列酸加成的盐：氢卤酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、对甲苯磺酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、乳酸、羟基丁酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、萘磺酸、樟脑磺酸、谷氨酸、丙氨酸、天门冬氨酸、精氨酸、赖氨酸。

4、权利要求3的化合物，其可药用盐为与下列酸加成的盐：盐酸，甲磺酸，乳酸，马来酸，富马酸，L-天门冬氨酸，柠檬酸。

5、通式(I)化合物的制备方法：包括将式(V)化合物与式(VI)化合物反应或使用三乙酸硼酐、氟硼酸、三氟化硼乙醚将式(V)化合物螯合后，再与式(VI)化合物反应，然后经酸或碱水解制得式(VII)化合物，式(VII)化合物与式(VIII)化合物在极性非质子溶剂和酸结合剂中反应得到通式(I)化合物，

其中X代表氟或氯，R′代表氢或乙基，Y代表氟、氯、溴、碘，R和Z定义同权利要求1。

6、一种药物组合物，其中含有治疗有效量的权利要求1所述化合物和药学上可接受的载体。

7、权利要求6的药物组合物，其剂型为：片剂、胶囊剂、注射剂或滴眼剂。

8、权利要求1所述化合物用于制备抗菌药物的用途。