CN1681515A - 包含双膦酸类化合物和hmg－coa还原酶抑制剂的组合疗法 - Google Patents

包含双膦酸类化合物和hmg－coa还原酶抑制剂的组合疗法 Download PDF

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Abstract

一种用于治疗恶性疾病、特别是多发性骨髓瘤(MM)的药物组合物，其包含用于同时、依次或分别使用的双膦酸类化合物如唑来膦酸或盐或酯和HMG－CoA还原酶抑制剂的组合。还提供了治疗恶性疾病患者的方法，该方法包括向该患者施用有效量的双膦酸类化合物和有效量的HMG－CoA还原酶抑制剂。

Description

包含双膦酸类化合物和HMG-COA还原酶抑制剂的组合疗法
本发明涉及双膦酸类化合物、特别涉及双膦酸类化合物的新的药物用途和含有双膦酸类化合物的组合物。
双膦酸类化合物在多种涉及过量或不适当的骨再吸收的良性和恶性疾病中被广泛用于抑制破骨细胞的活性。这些焦磷酸类似物不仅可减少骨骼相关性事件的发生，而且为患者提供了临床益处并提高存活率。双膦酸类化合物能够防止体内的骨再吸收；双膦酸类化合物的治疗功效已经在骨质疏松、骨量减少、Paget′s骨病、肿瘤诱导的高钙血症(TIH)以及更近期的骨转移(BM)和多发性骨髓瘤的治疗中得以证明(综述参见Fleisch H 1997，“双膦酸类化合物的临床”，《骨疾病中的双膦酸类化合物：由实验室到患者》，Eds：The Parthenon Publishing Group，纽约/伦敦，第68-163页)。双膦酸类化合物抑制骨再吸收的机理尚不完全了解，并且似乎根据所研究的双膦酸类化合物而异。已经显示双膦酸类化合物可强烈地结合骨的羟基磷灰石晶体、减少骨的代谢回转和再吸收以及降低血中羟基脯氨酸或碱性磷酸酶的水平，另外还可抑制破骨细胞的形成、补充、激活和活性。
近期研究也已经显示，某些双膦酸类化合物对肿瘤细胞具有直接作用。因此，例如已经发现，较高浓度的双膦酸类化合物、包括唑来膦酸，在体外可引起乳癌和前列腺癌以及骨髓瘤细胞的细胞凋亡(Senaratne等人，Br.J.Cancer， 82：1459-1468，2000；Lee等人，Cancer Res.，6 1：2602-2608，2001，Shipman等人，Br.J.Cancer， 98：665-672(1997))。
他汀类药物如氟伐他汀(Lescol，Novartis Pharma AG)是3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶的抑制剂、即HMG-CoA还原酶抑制剂，并且广泛用作降胆固醇药。
现已发现：如果将某些类型的双膦酸类化合物与某些类型的HMG-CoA还原酶抑制剂组合在体外治疗人骨髓瘤细胞，则双膦酸类化合物和HMG-CoA还原酶抑制剂可协同地起作用以抑制骨髓瘤细胞增殖并诱导骨髓瘤细胞的细胞凋亡。另外，已经发现HMG-CoA还原酶抑制剂氟伐他汀本身在体外可抑制人骨髓瘤细胞的增殖并诱导其细胞凋亡。
因此，本发明提供了用于治疗恶性疾病的药物组合物，其包含用于同时、依次或分别使用的双膦酸类化合物和HMG-CoA还原酶抑制剂的组合。
此外，本发明提供了HMG-CoA还原酶抑制剂在制备用于与双膦酸类化合物组合以治疗恶性疾病的药物中的用途。
备选地，本发明提供了双膦酸类化合物在制备用于与HMG-CoA还原酶抑制剂组合以治疗恶性疾病的药物中的用途。
另一方面，本发明提供了治疗恶性疾病患者的方法，该方法包括向该患者施用有效量的双膦酸类化合物和有效量的HMG-CoA还原酶抑制剂。
再一方面，本发明提供了HMG-CoA还原酶抑制剂与双膦酸类化合物的组合用于抑制癌细胞生长或诱导癌细胞凋亡的用途。
因此，本发明还提供了用于抑制癌细胞生长或诱导癌细胞凋亡的药物组合物，该组合物包含用于同时、依次或分别使用的双膦酸类化合物和HMG-CoA还原酶抑制剂的组合。
本发明还提供了双膦酸类化合物在制备用于与HMG-CoA还原酶抑制剂组合以抑制癌细胞生长或诱导癌细胞凋亡的药物中的用途。
根据本发明，已经发现HMG-CoA还原酶抑制剂本身可抑制癌细胞生长或诱导癌细胞凋亡。
因此，在另一实施方案中，本发明提供了：
治疗恶性疾病患者的方法，该方法包括向该患者施用有效量的HMG-CoA还原酶抑制剂；以及
HMG-CoA还原酶抑制剂在制备抗癌药物中的用途。
在本说明书中，术语“治疗”包括预防性或防止性的治疗以及治愈性或疾病改进性治疗，包括治疗处危感染疾病患者或被怀疑已感染疾病的患者或者患病患者。
本发明通常可用于治疗适用双膦酸类治疗的恶性疾病。因此，所述疾病通常是与骨转移或过量骨再吸收发展有关的恶性疾病。该疾病的实例包括癌症如乳癌和前列腺癌、多发性骨髓瘤(MM)、肿瘤诱导的高血压(TIH)以及类似的疾病和病症。特别地，本发明可用于治疗多发性骨髓瘤(MM)和相关联的骨转移(BM)。
本发明的组合物、用途和方法代表了对恶性疾病现有疗法的改善，其中使用了双膦酸类化合物例如以防止或抑制骨转移或过量骨再吸收的发展，并且其中双膦酸类化合物治疗还可抑制癌细胞生长或诱导癌细胞凋亡。双膦酸类化合物与HMG-CoA还原酶抑制剂的组合可有利地产生增强的、优选协同水平的癌细胞生长抑制作用或癌细胞凋亡、例如抑制增殖和诱导人骨髓瘤细胞凋亡。
用于本发明的双膦酸类化合物优选为N-双膦酸类化合物。
就本说明书而言，N-双膦酸类化合物是除了特征性的偕位二膦酸部分外还包括含氮侧链的化合物，例如式I化合物及其可药用盐或其任意的水合物：
其中，
X为氢、羟基、氨基、烷酰基或被C1-C4烷基或烷酰基取代的氨基；
R为氢或C1-C4烷基；且
Rx为含有任选取代的氨基或含氮杂环(包括芳香族含氮杂环)的侧链。
因此，例如用于本发明的适合的N-双膦酸类化合物可包括下述化合物或其可药用盐或其任意的水合物：3-氨基-1-羟基丙烷-1，1-双膦酸(帕米膦酸)，例如帕米膦酸盐(APD)；3-(N，N-二甲氨基)-1-羟基丙烷-1，1-双膦酸，例如二甲基-APD；4-氨基-1-羟基丁烷-1，1-双膦酸(阿仑膦酸)，例如阿仑膦酸盐；1-羟基-3-(甲基戊基氨基)-亚丙基-双膦酸，即依本膦酸，例如依本膦酸盐；6-氨基-1-羟基己烷-1，1-双膦酸，例如氨基-己基-BP；3-(N-甲基-N-正戊氨基)-1-羟基丙烷-1，1-双膦酸，例如甲基-戊基-APD(＝BM 21.0955)；1-羟基-2-(咪唑-1-基)乙烷-1，1-双膦酸，例如唑来膦酸；1-羟基-2-(3-吡啶基)乙烷-1，1-双膦酸(利塞膦酸)，例如利塞膦酸盐，包括其N-甲基吡啶鎓盐，例如N-甲基碘化吡啶鎓如NE-10244或NE-10446；3-[N-(2-苯硫基乙基)-N-甲氨基]-1-羟基丙烷-1，1-双膦酸；1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-1，1-双膦酸，例如EB 1053(Leo)；1-(N-苯基氨基硫代羰基)甲烷-1，1-双膦酸，例如FR78844(Fujisawa)；5-苯甲酰基-3，4-二氢-2H-吡唑-3，3-双膦酸四乙基酯，例如U-81581(Upjohn)；以及1-羟基-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙烷-1，1-双膦酸，例如YM 529。
在一个实施方案中，特别优选的用于本发明的N-双膦酸类化合物包括式II化合物及其药理学可接受的盐：
其中，
Het为咪唑、噁唑、异噁唑、噁二唑、噻唑、噻二唑、吡啶、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑或苯并咪唑基团，其任选被以下基团取代：烷基、烷氧基、卤素、羟基、羧基、任选被烷基或烷酰基取代的氨基或者任选被烷基、硝基、氨基或氨基烷基取代的苄基；
A为含有1至8个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和的烃部分；
X′为氢原子，任选被烷酰基取代，或任选被烷基或烷酰基取代的氨基，且
R为氢原子或烷基。
在另一实施方案中，特别优选的用于本发明的双膦酸类化合物包括式III化合物及其药理学可接受的盐和异构体：
Figure A0382133300081
其中，
Het′为未取代或取代的五元芳香族杂环，选自咪唑基、咪唑啉基、异噁唑基、噁唑基、噁唑啉基、噻唑基、噻唑啉基、三唑基、噁二唑基和噻二唑基，其中所述的环可以被部分氢化，且其中所述取代基选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、苯基、环己基、环己基甲基、卤素和氨基中的至少一个，并且其中Het′的两个相邻的烷基取代基可一起形成第二个环；
Y为氢或C1-C4烷基；
X″为氢、羟基、氨基或被C1-C4烷基取代的氨基，且
R为氢或C1-C4烷基。
在另一实施方案中，特别优选的用于本发明的双膦酸类化合物包括式IV化合物或其药理学可接受的盐：
其中，
Het为咪唑基、2H-1，2，3-三唑基、1H-1，2，4-三唑基或4H-1，2，4-三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基或噻二唑基，其为未取代的或者被下述取代基C-单或二取代：低级烷基、低级烷氧基、又可被低级烷基、低级烷氧基和/或卤素单或二取代的苯基、羟基、二低级烷基氨基、低级烷硫基和/或卤素，并且在可取代的N-原子上被低级烷基或被苯基低级烷基N-取代，所述苯基低级烷基又可在苯基部分被低级烷基、低级烷氧基和/或卤素单或二取代，且
R2为氢、羟基、氨基、低级烷硫基或卤素；
所述的低级基团具有至多且包括7个碳原子。
特别优选的用于本发明的N-双膦酸类化合物的实例为：
2-(1-甲基咪唑-2-基)-1-羟基乙烷-1，1-双膦酸；
2-(1-苄基咪唑-2-基)-1-羟基乙烷-1，1-双膦酸；
2-(1-甲基咪唑-4-基)-1-羟基乙烷-1，1-双膦酸；
1-氨基-2-(1-甲基咪唑-4-基)乙烷-1，1-双膦酸；
1-氨基-2-(1-苄基咪唑-4-基)乙烷-1，1-双膦酸；
2-(1-甲基咪唑-2-基)乙烷-1，1-双膦酸；
2-(1-苄基咪唑-2-基)乙烷-1，1-双膦酸；
2-(咪唑-1-基)-1-羟基乙烷-1，1-双膦酸；
2-(咪唑-1-基)乙烷-1，1-双膦酸；
2-(4H-1，2，4-三唑-4-基)-1-羟基乙烷-1，1-双膦酸；
2-(噻唑-2-基)乙烷-1，1-双膦酸；
2-(咪唑-2-基)乙烷-1，1-双膦酸；
2-(2-甲基咪唑-4(5)-基)乙烷-1，1-双膦酸；
2-(2-苯基咪唑-4(5)-基)乙烷-1，1-双膦酸；
2-(4，5-二甲基咪唑-1-基)-1-羟基乙烷-1，1-双膦酸，和
2-(2-甲基咪唑-4(5)-基)-1-羟基乙烷-1，1-双膦酸，
及其药理学可接受的盐。
最优选的用于本发明的N-双膦酸类化合物为2-(咪唑-1-基)-1-羟基乙烷-1，1-双膦酸(唑来膦酸)或其药理学可接受的盐。
上述所提及的所有N-双膦酸衍生物均可从文献中已知。这包括它们的制备(例如参见EP-A-513760，第13-48页)。例如，3-氨基-1-羟基丙烷-1，1-双膦酸可按照例如美国专利US 3,962,432中的描述制备，其二钠盐可按照美国专利US 4,639,338和4,711,880中的描述制备，1-羟基-2-(咪唑-1-基)乙烷-1，1-双膦酸可按照例如美国专利4,939,130中的描述制备。还可参见美国专利US 4,777,163和4,687,767。
适当时，N-双膦酸类化合物可以以异构体或异构体混合物的形式使用，通常为旋光异构体如对映异构体或非对映异构体或几何异构体，通常为顺式-反式异构体。所述的旋光异构体可以以纯的对映体和/或外消旋物的形式获得。
N-双膦酸类化合物还可以以其水合物形式使用或者包括在其结晶中使用的其它溶剂。
本发明的药物组合物和治疗方法中所用的HMG-CoA还原酶抑制剂优选为他汀类药物，例如包括阿伐他汀、西立伐他汀、尼伐他汀(nisvastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、普伐他汀、斯伐他汀(simavastatin)、氟伐他汀和类似的化合物及其盐和酯。
特别地，HMG-CoA还原酶抑制剂为氟伐他汀或相关化合物，例如EP0 114 027B、US 4,739,073和US 5,354,772中所描述的HMG-CoA还原酶抑制剂及其可药用盐和酯。
双膦酸类化合物和HMG-CoA还原酶抑制剂的药理学可接受的盐优选为与碱形成的盐，便利地为由元素周期表的Ia、Ib、IIa和IIb族的金属衍生的金属盐，包括碱金属盐如钾盐和尤其是钠盐，或者碱土金属盐、优选为钙盐或镁盐，还可以是与氨或有机胺形成的铵盐。
N-双膦酸类化合物的特别优选的可药用盐是其中双膦酸的一、二、三或四个、特别是一或两个酸性氢被可药用的阳离子、特别是钠、钾或铵且首先是钠替代的那些盐。
非常优选的一组N-双膦酸类化合物的可药用盐的特征在于：在每个膦酸基团中具有一个酸性氢和一个可药用阳离子、尤其是钠。
本发明的药物、即HMG-CoA还原酶抑制剂和双膦酸类化合物优选以药物制剂的形式使用，所述制剂含有相关治疗有效量的每种活性成分(分别或组合)且任选联合或混合有适于施用的无机或有机、固态或液态的可药用载体。HMG-CoA还原酶抑制剂和双膦酸类化合物活性成分可存在于同一药物组合物、例如作为固定组合，但是优选存在于分开的药物组合物中。因此，活性成分可在同一时间(例如同时)或不同时间(例如依次)和经过彼此分开或重叠的不同的时间段施用。
N-双膦酸类化合物优选以含有治疗有效量的活性成分且任选含有或混合有适于施用的无机或有机、固态或液态的可药用载体的药物组合物的形式使用。
N-双膦酸类化合物的药物组合物可例如是用于肠内如口服、直肠、气溶胶吸入或经鼻施用的组合物、用于胃肠道外如静脉内或皮下施用的组合物或者用于透皮施用(例如被动或离子电渗)的组合物。
优选地，N-双膦酸类化合物的药物组合物适用于口服或胃肠道外(尤其是静脉内、动脉内或透皮)施用。静脉内和口服且首先和首要是静脉内施用被认为特别重要。优选N-双膦酸类活性成分为胃肠道外的形式、最优选为静脉内的形式。
具体的施用模式和剂量可由主治医师酌情考虑患者的具体情形、尤其是年龄、体重、生活方式、活动水平和疾病状态而选择。然而最优选地，N-双膦酸类化合物经静脉内施用。
用于本发明的N-双膦酸类化合物的剂量取决于多种因素，例如活性成分作用的效力和持续时间、施用模式、温血动物的种属和/或温血动物的性别、年龄、体重和个体状况。
通常的剂量为：对体重约75kg的温血动物施用0.002-20.0mg/kg、尤其是0.01-10.0mg/kg的双膦酸类活性成分的单次剂量。如果希望，该剂量还可以以若干任选等分的剂量服用。
“mg/kg”指mg药物/每kg所治疗哺乳动物、包括人的体重。
HMG-CoA还原酶抑制剂的药物组合物可例如是用于肠内如口服、直肠、气溶胶吸入或经鼻施用的组合物、用于胃肠道外如静脉内或皮下施用的组合物或者用于透皮施用(例如被动或离子电渗)的组合物。
优选地，HMG-CoA还原酶抑制剂的药物组合物适用于口服或胃肠道外(尤其是口服)施用。优选HMG-CoA还原酶抑制剂活性成分为口服形式。
具体的施用模式和剂量可由主治医师酌情考虑患者的具体情形、尤其是年龄、体重、生活方式、活性水平等而选择。
本发明的药物的剂量可取决于多种因素，例如活性成分作用的效力和持续时间、施用模式、温血动物的种属和/或温血动物的性别、年龄、体重和个体状况。
本发明的药理学活性化合物可用于制备包含有效量的该药理学活性化合物、联合或混合有适于肠内或胃肠道外施用的赋性剂或载体的药物组合物。优选包含活性成分和下述赋性剂或载体的片剂和明胶胶囊：a)稀释剂，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纤维素和/或甘氨酸；b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁或硬脂酸钙和/或聚乙二醇；对于片剂还含有c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要还可含有d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐或者泡腾合剂；和/或e)吸收剂、着色剂、芳香剂和甜味剂。注射用组合物优选为水性等渗溶液或悬浮液，栓剂可有利地由脂肪乳剂或悬浮液来制备。所述组合物可以是灭菌的和/或含有辅剂如防腐剂、稳定剂、润湿剂和/或乳化剂、增溶剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。另外，它们还可含有其它有治疗价值的物质。所述的组合物可分别按照常规的混合、制粒或包衣方法制备，且含有约0.1至75％、优选约1至50％的活性成分。
根据本领域已知的方法，可将片剂包薄膜衣或包肠溶衣。
用于透皮施用的适合制剂包括有效量的本发明的化合物和载体。有利的载体包括可吸收的药理学可接受的溶剂以有助于穿透宿主皮肤。例如，透皮装置为绷带剂形式，所述的绷带剂包括背衬部分(backing member)、含有化合物及任选的载体的储库，还任选包括控速屏障以将宿主皮肤上的化合物在延长的时期内以控速和预定的速度递送，并且还包括将所述装置固定在皮肤上的手段。
用于局部应用、例如用于皮肤和眼睛的适合制剂包括水性溶液、悬浮液、软膏剂、乳膏、凝胶剂或例如通过气溶胶来递送的喷雾制剂等。该局部递送系统特别适合以乳膏、洗液、喷雾剂等用于皮肤施用，例如用于治疗皮肤癌，例如用于预防性应用。
所施用的HMG-CoA还原酶抑制剂的剂量取决于温血动物(哺乳动物)的种属、体重、年龄和个体状况以及取决于施用模式。对约50至70kg的哺乳动物口服施用的单位剂量含有约5至1000mg、例如100至800mg、优选50至200mg的活性成分。
单次剂量单位形式的HMG-CoA还原酶抑制剂制剂优选含有约1％至约90％的活性成分，非单次剂量单位形式的制剂优选含有约0.1％至约50％的活性成分。单次剂量单位形式如胶囊、片剂或糖衣丸含有例如约1mg至约1000mg的活性成分。
用于肠内和胃肠道外施用的HMG-CoA还原酶抑制剂的药物制剂例如是剂量单位形式的那些，例如糖衣丸、片剂或胶囊还有安瓿。它们可以以本身已知的方法制备，例如通过常规的混合、制粒、成型、溶解或冷冻干燥法来制备。例如，用于口服施用的药物制剂可如下获得：将活性成分与固态载体混合且酌情将所得混合物制粒，如果希望或者必须时可在加入适宜的辅料后将该混合物或颗粒制成片剂或糖衣丸芯。
HMG-CoA还原酶抑制剂的优选制剂在GB 2,262,229A和US 5,356,896中有描述。
其它口服施用的药物制剂是由明胶制成的干填充胶囊剂和由明胶及增塑剂如甘油或山梨糖醇制成的密封软胶囊剂。干填充胶囊剂可含有颗粒形式的活性成分，所述的活性成分例如与填充剂如乳糖、粘合剂如淀粉和/或助流剂如滑石粉或硬脂酸镁以及酌情与稳定剂混合。在软胶囊中，活性成分优选溶于或悬浮于适宜的液体如脂肪油、石蜡油或液态聚乙二醇中，还可能加入稳定剂。
胃肠道外制剂尤其是以多种方式均有效的可注射液体，所述方式如静脉内、肌内、腹膜内、鼻内、皮内或皮下。该液体优选是可临用前配制的等渗水溶液或悬浮液，例如由仅含有活性成分或还含有可药用载体的冷冻干燥制剂来配制。药物制剂可以是灭菌的和/或含有辅料，所述的辅料例如是防腐剂、稳定剂、润湿剂和/或乳化剂、增溶剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。
用于透皮施用的适合制剂包括有效量的活性成分和载体。有利的载体包括可吸收的药理学可接受的溶剂以有助于穿透宿主皮肤。就特征而言，透皮装置为绷带剂形式，所述绷带剂包括背衬部分、含有化合物及任选载体的储库，还任选包括控速屏障以将宿主皮肤上的活性成分在延长的时期内以控速和预定的速度递送，并且包括将所述装置固定在皮肤上的手段。
在优选实施方案中，鉴于双膦酸类化合物与HMG-CoA还原酶抑制剂的协同活性，可使用较低剂量的两种化合物，所述剂量低于仅单独使用双膦酸类化合物或HMG-CoA还原酶抑制剂治疗时的剂量。
下述实施例意欲解释本发明，而不应解释为对本发明的限制。
                         实施例
A.制剂实施例
实施例1
湿法制粒片剂组合物
每片含量                成分
25mg                    HMG-CoA还原酶抑制剂
79.7mg                  微晶纤维素
79.7mg                  乳糖一水合物
6mg                     羟丙基纤维素
8mg                     交联羧甲基纤维素钠
0.6mg                   氧化铁
1mg                     硬脂酸镁
通过改变总重和前三种成分的比例，可将片剂剂量浓度调节为5至125mg。通常优选保持微晶纤维素∶乳糖一水合物的比率为1∶1。
实施例2
直接压制的片剂组合物
每片含量                成分
25mg                    HMG-CoA还原酶抑制剂
106.9mg                 微晶纤维素
106.9mg                 脱水乳糖
7.5mg                   交联羧甲基纤维素钠
3.7mg                   硬脂酸镁
通过改变总片重和前三种成分的比例，可将片剂剂量浓度调节为5至125mg。通常优选保持微晶纤维素∶乳糖一水合物的比率为1∶1。
实施例3
硬明胶胶囊组合物
每粒胶囊的含量          成分
25mg                    HMG-CoA还原酶抑制剂
37mg                    微晶纤维素
37mg                    脱水乳糖
1mg                     硬脂酸镁
1粒胶囊                 硬明胶胶囊
通过改变总填充重量和前三种成分的比例，可将胶囊剂剂量浓度调节为1至50mg。通常优选保持微晶纤维素∶乳糖一水合物的比率为1∶1。
实施例4
口服溶液
每5mL的含量             成分
50mg                     HMG-CoA还原酶抑制剂
用聚环氧乙烷400加至5mL
实施例5
口服悬浮液
每5mL剂量的含量          成分
101mg                    HMG-CoA还原酶抑制剂
150mg                    聚乙烯吡咯烷酮
口服悬浮液
每5mL剂量的含量          成分
2.5mg                    聚氧乙烯山梨糖醇酐单月桂酸酯
10mg                     苯甲酸
用山梨糖醇溶液(70％)加至5mL。
通过改变前两种成分的比例，可将悬浮液剂量浓度调节为1至50mg/50ml。
实施例6
静脉内输液
每200mL剂量的含量        成分
1mg                      HMG-CoA还原酶抑制剂
0.2mg                    聚环氧乙烷400
1.8mg                    氯化钠
加至200mL                净化水
实施例7：
含有活性成分的包衣小丸的胶囊，例如以帕米膦酸二钠五水合物作为活性成分：
芯丸：
活性成分(研细)              197.3mg
微晶纤维素                  52.7mg
(AvicelPH 105)           250.0mg
+内层包衣料：
纤维素HP-M 603              10.0mg
聚乙二醇                    2.0mg
滑石粉                      8.0mg
                            270.0mg
+耐胃液的外层包衣料：
EudragitL 30 D(固态)     90.0mg
枸橼酸三乙酯                21.0mg
AntifoamAF               2.0mg
水
滑石粉                      7.0mg
                            390.0mg
将帕米膦酸二钠与AvicelPH 105的混合物用水润湿并捏和、挤压并形成小球。然后将干燥小丸在流化床中用由纤维素HP-M 603、聚乙二醇(PEG)8000和滑石粉组成的内层包衣料和由EudragitL 30 D、枸橼酸三乙酯和AntfioamAF组成的水性耐胃液的包衣料连续包衣。将包衣的小丸用滑石扑粉，并借助市售胶囊填充机、例如Hfliger和Karg将其填充入胶囊(0号胶囊)中。
实施例8
含有例如1-羟基-2-(咪唑-1-基)-乙烷-1，1-双膦酸作为活性成分的Monolith胶粘透皮系统：
组成：
聚异丁烯(PIB)300(Oppanol B1，BASF)            5.0g
PIB 35000(Oppanol B10，BASF)                  3.0g
PIB 1200000(Oppanol B100，BASF)               9.0g
氢化的烃类树脂(Escorez 5320，Exxon)           43.0g
1-十二烷基氮杂环庚-2-酮                       20.0g
(Azone，Nelson Res.，Irvine/CA)
活性成分                                      20.0g
共计                                          100.0g
制备：
将上述组分通过在滚筒齿轮床(roller gear bed)中翻转而一起溶于150g特定沸点的石油馏分100-125中。借助涂布装置、使用300mm的医用刀片将该溶液涂布于聚酯薄膜上(Hostaphan，Kalle)，得到约75g/m2的涂层。在干燥(于60℃下15分钟)后，涂布聚硅氧烷处理的聚酯薄膜(厚度75mm，Laufenberg)，用作剥离膜。用打孔器在制成的系统上打出所需形式的5至30cm2大小的孔。将所完成的系统逐个密封在铝纸囊中。
实施例9：
含1.0mg干燥、冻干的1-羟基-2-(咪唑-1-基)乙烷-1，1-双膦酸(其混合钠盐)的小瓶。在用1ml水稀释后，得到用于静脉内输注的溶液(浓度为1mg/ml)。
组成：
活性成分(游离双膦酸)              1.0mg
甘露糖醇                          46.0mg
枸橼酸三钠×2H2O                 约3.0mg
水                                1ml
注射用水                          1ml。
在1ml水中，将活性成分用枸橼酸三钠×2H2O滴定至pH为6.0。然后加入甘露糖醇，将溶液冻干，并将冻干物填充入小瓶中。
实施例10：
含有溶于水中的活性成分、例如帕米膦酸二钠五水合物的安瓿。该溶液(浓度为3mg/ml)在稀释后用于静脉内输注。
组成：
活性成分                  19.73mg
( 5.0mg无水活性成分)
甘露糖醇                  250mg
注射用水                  5ml。
实施例11：3′-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂氟伐他汀单独和与Zometa(唑来膦酸)的组合对人骨髓瘤细胞系的生长抑制和细胞凋亡诱导的体外分析
我们使用四唑嗡还原测定法在体外研究了HMG-CoA还原酶抑制剂氟伐他汀对人多发性骨髓瘤细胞系LP-1、OPM-2、U266、NCI-H929和RPMI-8226的细胞毒性效应。在0至50μM氟伐他汀存在下培养3天后，使用Promega MTS测定试剂来确定细胞增殖抑制和/或细胞死亡的水平。浓度低至2.5μM的氟伐他汀可显著抑制除RPMI-8226以外的所有细胞系的增殖(成对Student′s t-检验，p＜0.05)。浓度为25μM和50μM的氟伐他汀可显著抑制所有细胞系的增殖(成对Student′s t-检验，p＜0.05)，在50μM时对于U266至OPM-2的抑制为45至＞90％。
使用同一测定法，我们研究了氟伐他汀体外对抗多发性骨髓瘤的活性是否可通过加入双膦酸类化合物Zometa(唑来膦酸)而增强。使用80％细胞抑制作为终点，构建等效曲线图(isobologram)，以显示氟伐他汀和Zometa之间的相互作用。等效曲线图分析表明，在人骨髓瘤细胞系中氟伐他汀和Zometa协同诱导细胞死亡。为了解释这一点，需要用单独的＞50μM的氟伐他汀或＜100μM的Zometa来诱导骨髓瘤细胞系LP-1的80％细胞死亡，而25μM的氟伐他汀与0.21μM的Zometa的组合即具有相同效应。
这些原始数据表明，作为单独的药物或与其它药物如Zometa组合的氟伐他汀是治疗多发性骨髓瘤的潜在的治疗药物。

Claims (12)

1、用于治疗恶性疾病的药物组合物，其包含用于同时、依次或分别使用的双膦酸类化合物和HMG-CoA还原酶抑制剂的组合。
2、HMG-CoA还原酶抑制剂在制备用于与双膦酸类化合物组合以治疗恶性疾病的药物中的用途。
3、双膦酸类化合物在制备用于与HMG-CoA还原酶抑制剂组合以治疗恶性疾病的药物中的用途。
4、HMG-CoA还原酶抑制剂与双膦酸类化合物的组合在抑制癌细胞生长或诱导癌细胞凋亡中的用途。
5、治疗恶性疾病患者的方法，该方法包括向该患者施用有效量的双膦酸类化合物和有效量的HMG-CoA还原酶抑制剂。
6、根据权利要求1的组合物、根据权利要求2至4的用途或者根据权利要求5的方法，其用于抑制癌细胞生长或诱导癌细胞凋亡。
7、根据权利要求1的组合物、根据权利要求2至4的用途或者根据权利要求5的方法，其中双膦酸类化合物为N-双膦酸类化合物。
8、根据权利要求1的组合物、根据权利要求2至4的用途或者根据权利要求5的方法，其中双膦酸类化合物为式I化合物或其可药用盐或其任意的水合物：
Figure A038213330002C1
其中，
X为氢、羟基、氨基、烷酰基或被C1-C4烷基或烷酰基取代的氨基；
R为氢或C1-C4烷基；且Rx为含有任选取代的氨基或含氮杂环(包括芳香族含氮杂环)的侧链。
9、根据权利要求1的组合物、根据权利要求2至4的用途或者根据权利要求5的方法，其中双膦酸类化合物为2-(咪唑-1-基)-1-羟基乙烷-1，1-双膦酸(唑来膦酸)或其药理学可接受的盐。
10、治疗恶性疾病患者的方法，该方法包括向该患者施用有效量的HMG-CoA还原酶抑制剂。
11、根据权利要求5或权利要求10的方法，其中HMG-CoA还原酶抑制剂是他汀类药物。
12、根据权利要求11的方法，其中HMG-CoA还原酶抑制剂是氟伐他汀或其可药用盐或酯。
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