CN1671411A - 色素性视网膜炎的酶治疗法以及试剂盒形式的相关药物组合物 - Google Patents

色素性视网膜炎的酶治疗法以及试剂盒形式的相关药物组合物 Download PDF

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Abstract

一种用于治疗色素性视网膜炎的试剂盒，包含谷胱甘肽过氧化物酶，氨酰基脯氨酸二肽酶，葡萄糖－6－磷酸脱氢酶，以及任选地醛糖还原酶，其以适合于按预定时间顺序施用酶的等分部分及相互作用的量存在。

Description

色素性视网膜炎的酶治疗法以及 试剂盒形式的相关药物组合物
发明领域
本发明涉及借助酶对色素性视网膜炎的治疗以及可用于此治疗的试剂盒形式的药物组合物。
现有技术的描述
色素性视网膜炎是一种视网膜疾病，呈多种不同的病理表现：当其影响到视网膜的外周区域时，可导致视野受限并且导致越来越难以适应黑暗和半黑暗，视网膜的外周区域容纳着大部分的视杆细胞，而视杆细胞负责在半黑暗条件下引起可能的视觉以及对旁侧区域中的运动的感知；或者当视锥细胞经历改变时，可导致中心视力的丧失。该病的进展速度因人而异。一般规律是，色素性视网膜炎在青年期出现，但也常常影响儿童并以潜伏方式作用。
引起此缺陷的原因至今尚不清楚，因此，不存在任何针对患此病病人的治疗手段。专家处理时唯一的确定信息是色素性视网膜炎的遗传来源，即遵循遗传学家所知的机制，部分是通过遗传从一代传给下一代。大部分色素性视网膜炎形式是遗传性的，迄今为止已经确定了三种传播模式：常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传和与性别密切相关(X-染色体连锁)。
该病的主要症状是黄昏和夜间失明，即当光照条件差时视觉困难，以及从光线好的环境到黑暗环境时或反之亦然的适应问题。这个现象(至少在大部分病例中)是由于在疾病早期发展阶段，侵袭集中在视杆细胞上。其它典型症状是对极强光的反应(目眩)，视野的逐渐缩小，其表现形式为感知放在任一侧的物体时困难，或者过台阶或其它低障碍物时绊倒，最终完全失明。
该病的进程是极其多变的过程，但总是渐进的并最终导致残疾。在大部分的病例中，前述症状开始加重，视野变得越来越小，最终完全关闭。在那些目眩的人中，其它症状倾向于表现不能分辨颜色以及特殊形式的白内障。很不幸，在很多病例中，最后的结果是完全失明。
为了诊断该疾病，通常依赖一些检查，如眼底检查、视野检查、视网膜电流图、荧光血管造影及视力检查。
-眼底检查旨在评估视网膜的状况和查找在视网膜表面是否有典型的色素斑点存在，在该疾病中认为这些斑点呈典型的“成骨细胞样”外观。尽管表现相同的症状，然而一些罕见形式的色素性视网膜炎不以眼底斑点为特征。
-视野检查可以评价多个视网膜区域对光刺激的敏感性。这对客观记录患者视觉感知的困难程度是有用的。
-视网膜电流图(EGR)由记录视网膜电流活动对特殊光刺激的反应组成，由此可以确切评估两种不同形式的光感受器(即视锥细胞和视杆细胞)的功能。视网膜电流图是诊断色素性视网膜炎的非常重要的一项检查，因为即使在疾病的最初阶段，报告迹线也几乎总是或者很平坦或完全消失。
-荧光血管造影是通过静脉注射荧光底物，随后在不同时间对视网膜成像来进行。事实上，荧光底物通过血液循环到达视网膜，它给动脉、毛细血管和静脉标上颜色，以使它们及其壁的功能状态可被观察到。
-视力检查是对视敏清晰度进行评估，由患者在三米的距离读取大小不同的字母组成。
尽管在大约上世纪中期，色素性视网膜炎已经得到鉴定和分类，但不论在可能的治疗手段方面还是在同样重要的了解决定和调控其进程的原因方面，几乎没有获得具体的进展。目前国际研究最广泛遵循的几条线路分别是遗传学途径，即寻找某个或某些导致该病的基因，从而通过现代基因工程技术进行干涉；移植途径，其旨在完善技术，使视网膜组织移植或至少使健康的细胞移植至患病视网膜成为可能；以及免疫学途径，着手于证明一些理论，这些理论假设该病归因于免疫系统的某些改变。
本发明的目的是提供将使色素性视网膜炎得到有效治疗的试剂盒形式的药物组合物。
本发明的另一个目的是提供一种治疗色素性视网膜炎的方法，此方法将使视敏度逐渐恢复、视野扩大、视像清晰、感知颜色并且最后重新形成正常的视网膜电流图。
根据本发明，通过使用一些特定的酶来实现了这些目的，这些酶掺入试剂盒形式的药物组合物，以用于以注射至眼球后组织的方法治疗色素性视网膜炎，所有这些如权利要求1所述。
更具体地，所用的酶是谷胱甘肽过氧化物酶(下文称为酶A)，氨酰基脯氨酸二肽酶(下文称为酶B)，葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(下文称为酶C)，这些酶依据下文进一步详述的时间顺序和形式给药。
任选地，治疗方法也提供醛糖还原酶(下文称为酶D)的应用，发现酶D在病人抱怨视觉模糊时(这种情况发生在较大部分的病例中)是有用的。
根据本发明的治疗方法中所用的酶可以以冻干形式在商业上获得，并可溶于生理溶液中以使其可用于治疗。
每种酶以酶溶液的形式、连续三天向每只眼睛眼球后注射的方法来给药，在另外两个时间重复给药，每次与上次间隔一个月时间(对于每种酶)。在实践中，程序如下：
-在治疗开始时，连续三天将酶A的一个剂量注射到每只眼睛的眼球后组织，在第二和第三个月重复此治疗；
-在第四、第五和第六个月连续三天将酶B的一个剂量注射到每只眼睛的眼球后组织；
-在第七、第八和第九个月连续三天将酶C的一个剂量注射到每只眼睛的眼球后组织；
-如果需要，然后在接下来的三个月每个月连续三天用酶D继续治疗，给药方式与前述完全一样。
不同酶用于每次注射(用于每只眼睛)的剂量如下：
酶A                             0.03-0.05U.I.
酶B                             5-7U.I.
酶C                             7-9U.I.
酶D                             7-9U.I.
不同的酶每次注射的优选剂量如下：
酶A                             0.04U.I.
酶B                             6.67U.I.
酶C                             8.00U.I.
酶D                             8.00U.I.
这些剂量对所有的患者保持一致，完全不依赖于类型学的变化。具体地，这些酶溶液以这样一种方式配制，使得以上所列的剂量可以包含在0.4ml注射剂中。例如，适用于提供0.4ml注射剂量的含有上述优选的酶量的酶溶液如下配制：
酶A：
含有10U.I.冻干酶的小瓶，用生理溶液加至100ml。
酶B：
含有1000U.I.冻干酶的小瓶，用生理溶液加至60ml。
酶C：
含有2000U.I.冻干酶的小瓶，用生理溶液加至100ml。
酶D：
含有2000U.I.冻干酶的小瓶，用生理溶液加至100ml。
当然，在上述剂量范围内，如果决定改变任一种酶的剂量，这些比例应该进行调整。
这些酶要按上述的顺序给药，而且注射周期必须不间断地连续进行。
根据本发明的用于治疗色素性视网膜炎的试剂盒以适合于给药的等分部分及相互作用的量包含上述酶：
a)酶A，在0.4ml生理溶液中含0.03至0.05U.I.的浓度连用三天，以每月一次的间隔，连续三天并用于每只眼睛；
b)酶B，从酶A最后一次给药的下月开始，在0.4ml生理溶液中含5至7U.I.的浓度连用三天，以每月一次的间隔，用三个月并用于每只眼睛；
c)酶C，从酶B最后一次给药的下月开始，以0.4ml生理溶液中含7至9U.I.的浓度连用三天，以每月一次的间隔，用三个月并用于每只眼睛。
任选地，该试剂盒也可以包含待施用的酶D，从酶C最后一次给药的下月开始，以0.4ml生理溶液中含5至7U.I.的浓度连用三天，以每月一次的间隔，用三个月并用于每只眼睛。
具体地，在每个试剂盒中，这些酶以冻干形式存在，其含量足以用于至少一个给药完整周期，将每种酶分成等分部分，包含足以用于一轮三个月注射循环(即十八次注射)或用于一天给药(即两次注射)的剂量，而且任选地包含适当量的用于组成上述等分部分的生理溶液。具体地，在每个试剂盒中，不同的酶被分成一个或多个等分部分，每个等分部分以上述优选的剂量形式包含0.04U.I.至0.72U.I.的酶A，6.67U.I.至120U.I.的酶B，8U.I.至144U.I.的酶C，和可能地，8U.I.至144U.I.的酶D。也可能存在每种0.4ml至7.2ml生理溶液中的三种或更多种的等分部分。
接受根据本发明的治疗的患者，其视敏度、视野、颜色感知及视像清晰(清晰度)得到逐步改善。他们的视网膜电流图一点点好转，最终基本得到恢复。虽然时间周期不同，但在所有的患者中，给药治疗都得到了积极结果。5-8年后的复查表明，得到的改善是持久的，而且没有产生任何形式的副作用。
一些实验数据证实了一种假说，即色素性视网膜炎可能起因于改变视网膜代谢的某种酶缺失，这种代谢改变不仅改变了视觉过程，而且促使色素堆积，色素堆积是该疾病的典型特征。
申请者之一在兔子(新西兰/Fulvo di Borgogna)上进行的研究显示，一些酶的完全抑制引起视网膜电流图的改变，去极化波减少直至消失，并显示在眼球后施用谷胱甘肽过氧化物酶(酶A)和氨酰基脯氨酸二肽酶(酶B)后正常迹线的恢复。其后，通过与没有患色素性视网膜炎、表面上健康状况良好的受试者的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶之红细胞水平相比较，证明了患有色素性视网膜炎的病人，其葡萄糖-6-磷酸脱氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶的红细胞水平降低，两组之间在性别和年龄方面相似。

Claims (10)

1.一种用于治疗色素性视网膜炎的药物试剂盒，包含谷胱甘肽过氧化物酶(酶A)，氨酰基脯氨酸二肽酶(酶B)，葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(酶C)，以及任选地，醛糖还原酶(酶D)，以适于给药的等分部分及相互作用的量存在：
a)酶A，以0.4ml生理溶液中含0.03至0.05U.I.的浓度连用三天，以每月一次的间隔，用三个月并用于每只眼睛；
b)酶B，从酶A最后一次给药的下月开始，以0.4ml生理溶液中含5至7U.L.的浓度连用三天，以每月一次的间隔，用三个月并用于每只眼睛；
c)酶C，从酶B最后一次给药的下月开始，以0.4ml生理溶液中含7至9U.I.的浓度连用三天，以每月一次的间隔，用三个月并用于每只眼睛；
d)酶D，从酶C最后一次给药的下月开始，以0.4ml生理溶液中含5至7U.I.的浓度连用三天，以每月一次的间隔，用三个月并用于每只眼睛。
2.根据权利要求1的试剂盒，其中酶A的浓度是0.4ml生理溶液中含0.04U.I.，酶B的浓度是0.4ml生理溶液中含6.67U.I.，酶C的浓度是0.4ml生理溶液中含8U.I.，任选的酶D的浓度等于0.4ml生理溶液中含8U.I.。
3.根据权利要求1或权利要求2的试剂盒，其中所述试剂盒包含冻干形式的所述酶，其含量足以用于至少一组从a)到c)和任选地d)的给药，所述酶分装入等分部分，对每一种酶而言，等分部分包含足够组成所述等分部分的酶量。
4.根据权利要求1-3的任意一项的试剂盒，其中所述试剂盒包含冻干形式的分装入一个或多个等分部分的所述酶，每个中含有0.04U.I.至0.72U.I.的酶A，0.67至120U.I.的酶B，8至144U.I.的酶C，以及任选地，8至144U.I.的酶D，并且，任选地，包含每个为0.4ml至7.2ml生理溶液的三个或更多个等分部分。
5.谷胱甘肽过氧化物酶(酶A)、氨酰基脯氨酸二肽酶(酶B)、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(酶C)以及任选地，醛糖还原酶(酶D)的用途，用于制备以注射至眼球后组织的方式治疗色素性视网膜炎的试剂盒形式的药物组合物，所述试剂盒含有等分部分形式的、适于给药的相互作用的量的所述酶：
a)酶A，以0.4ml生理溶液中含0.03至0.05U.I.的浓度连用三天，以每月一次的间隔，用三个月并用于每只眼睛；
b)酶B，从酶A最后一次给药的下月开始，以0.4ml生理溶液中含5至7U.I.的浓度连用三天，以每月一次的间隔，用三个月并用于每只眼睛；
c)酶C，从酶B最后一次给药的下月开始，以0.4ml生理溶液中含7至9U.I.的浓度连用三天，以每月一次的间隔，用三个月并用于每只眼睛；
d)酶D，从酶C最后一次给药的下月开始，以0.4ml生理溶液中含5至7U.I.的浓度连用三天，以每月一次的间隔，用三个月并用于每只眼睛。
6.根据权利要求6的酶的用途，其中酶A的浓度是0.4ml生理溶液中含0.04U.I.，酶B的浓度是0.4ml生理溶液中含6.67U.I.，酶C的浓度是0.4ml生理溶液中含8U.I.，任选的酶D的浓度等于0.4ml生理溶液中含8U.I.。
7.根据权利要求5或6的酶的用途，其中所述试剂盒包含冻干形式的所述酶，其量足以用于至少一组从a)到c)和任选地d)的给药，所述酶分装入等分部分，对每一种酶而言，等分部分包含足够组成所述等分部分的酶量。
8.根据前述权利要求的任意一项的酶的用途，其中所述试剂盒包含以冻干形式分装入一个或多个等分部分的所述酶，每个含有0.04U.I.至0.72U.I.的酶A，0.67至120U.I.的酶B，8至144U.I.的酶C，以及任选地，8至144U.I.的酶D，并且，任选地，包含每个为0.4ml至7.2ml生理溶液的三个或更多个等分部分。
9.一种以注射至眼球后组织的方式实现如下物质给药治疗色素性视网膜炎的方法：
a)酶A，以0.4ml生理溶液中含0.03至0.05U.I.的浓度连用三天，以每月一次的间隔，用三个月并用于每只眼睛；
b)酶B，从酶A最后一次给药的下月开始，以0.4ml生理溶液中含5至7U.I.的浓度连用三天，以每月一次的间隔，用三个月并用于每只眼睛；
c)酶C，从酶B最后一次给药的下月开始，以0.4ml生理溶液中含7至9U.I.的浓度连用三天，以每月一次的间隔，用三个月并用于每只眼睛；
d)任选地，酶D，从酶C最后一次给药的下月开始，以0.4ml生理溶液中含5至7U.I.的浓度连用三天，以每月一次的间隔，用三个月并用于每只眼睛。
10.根据权利要求9的方法，其中酶A的浓度是0.4ml生理溶液中含0.04U.I.，酶B的浓度是0.4ml生理溶液中含有6.67U.I.，酶C的浓度是0.4ml生理溶液中含8U.I.，任选的酶D的浓度等于0.4ml生理溶液中含8U.I.。
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