CN1666317A - 具有改进的质量准确性的质谱仪 - Google Patents

Abstract

质谱仪，以及用于操作其的方法和装置，包括计算机程序产品，实现用于以高质量准确度测量一个或多个分析物离子的质量的技术。该技术包括校准过程，其包括多个校准步骤以解决系统非线性。控制系统的组件可以放置在印制电路板上的热控环境中。

Description

具有改进的质量准确性的质谱仪

相关申请的交叉引用

本申请要求于2002年5月31日提交的临时申请60/384,742号的优先权益，其在此引入作为参考。

技术领域

本发明涉及质量分析方法和装置，其中装置的滤质动作由数字控制的模拟系统来扫描。

背景技术

在高性能质谱仪中，通常期望在确定所测量的样品或分子的组成时获得可能的最佳准确性。两个关键属性帮助确定这一点。首先，分辨率是质谱仪区分不同质荷比的离子的能力。其次，质量准确性是质谱仪准确地确定所测量离子的质荷比的能力。

较大分辨率直接对应于区分具有相似分子量的离子的增强的能力。将具有相似质荷比的两种离子彼此区分的能力直接涉及在质谱中观察那些离子的分离质量峰的能力。分辨率越好，未知化学物种的质量可以测量得越准确，并且该物种的质量峰可以越容易地与背景噪声或者与在质量上接近于该未知物种的其他化学物种的质量峰区分。

高分辨率质谱测量的另外优点在于，消除相同标称质量但不同精确质量的化学背景，因而分别增加信噪比和灵敏度。用低分辨率，仅获得组合的质谱结果。用高分辨率，可以获得单独的检测，从而单独的隔离以及MS/MS质谱。

分辨率受到，尤其是仪器设计和构造的影响。仪器制造商典型地指定在标准样品制备过程下处理的并且用最佳仪器设置来分析的众所周知分子的分辨率。制造商通常提供在他们的机器中可用的不同操作模式的说明。质量准确性提供在分子量确定过程中所期望的最大误差的测量。质量准确性受到，尤其是分析物的类型、仪器设计、仪器构造、样品制备，以及质心轴线校准(内部的或外部的)方法的影响。

精确的质量可以用来确认相当小的分子中的元素成分。在本实例中，通过计算预期在化合物中的所有原子的质量的总数来计算理论上的“精确质量”。然后，该计算的质量与实验测量的质量相比较，以确定它们是否在通常可接受的预期公差，例如典型的百万分之五(ppm)的规格内一致。在这些情况下测量精确质量相对直接，因为在进行质谱测量之前知道答案应该是什么。排除可能选择的足够的准确性是所需要的。

互补的过程更困难。在该情况下，样品的元素成分并不知道，因此通过测量样品的精确质量来开始。一般地，基于实际质量处于平均误差(5ppm)内的假设来工作。但是，如果分子包含几种不同元素，可能存在许多将符合在+/-5ppm平均误差范围内的元素式。很明显+/-1ppm或更好的误差是“精确质量标记”所需要的，至少例如肽的识别。

商业仪器制造商典型地将质量准确性指定为以百分比(％)或百万分率(ppm)为单位的相对误差。关于分辨率，单独的质量准确性规格典型地基于内部和外部校准方法以及质谱仪中不同操作模式为质量确定而提供。

在许多类型的质谱仪中，控制电压被扫描，以改变质量选择-例如选择性地从离子阱中放出离子，或者选择性地使离子穿过质量选择过滤器。扫描电压的线性度和精度决定了所选离子的质量可以什么样的精确性来确定。使用数字控制电压源来选择质量范围的质谱仪由于将数字控制字转换成模拟电压时固有的误差而遭受分辨率损失。

发明内容

本发明提供用于精确且准确地确定离子质量的技术。一般地，在一方面，本发明特征在于实现操作质谱仪的技术的方法和装置，包括计算机程序产品，其包括离子产生装置、质量分析器、离子检测器，以及控制装置。该技术包括：执行DAC校准以校准控制装置的数模转换器的输出电压响应；执行第一质心轴线校准，第一质心轴线校准是质量分析器的响应的一级校准：以及执行第二质心轴线校准，以跨越质谱仪的质量范围来校准质量分析器的响应，以表征仪器响应的不完美性。

特定实现可以包括下面特征的一个或多个。校准的步骤可以上述顺序或以不同顺序执行。第一质心轴线校准可以在执行第二质心轴线校准之后重复。控制装置可以包括放置在热控环境中的一个或多个元件。锁定质量校准可以执行，以定义多个锁定质量中锁定质量之间的线性校正。质量分析器响应可以跨越1500 AMU质量范围而校准到1mmu的准确度。质量分析器响应可以校准到至少1,500,000分之二的线性度。

DAC校准可以包括计算控制装置的主数模转换器的多个设定点的每个处的模拟输出电压误差，以及定义与该多个设定点的每个相对应的模拟修整电压。模拟修整电压可以是由控制装置的修整数模转换器输出的电压。主数模转换器和修整数模转换器可以一起构成复合数模转换器，该复合数模转换器是线性到至少7微伏并且需要少于24控制位的10伏设备。计算主数模转换器的模拟输出电压误差可以包括将主数模转换器的模拟输出电压与多于2000个设定点的每个处的期望输出电压相比较。定义模拟修整电压可以包括保存多个修整值，每个修整值对应于由修整数模转换器在主数模转换器的多个设定点的每个处施加的校正。修整数模转换器可以用来在主数模转换器的设定点之间插值。

执行第一质心轴线校准可以包括在两个质点处执行质量分析器的响应的粗略校准。执行第二质心轴线校准可以包括：引入包含具有跨越质谱仪的质量范围的已知质量的多个物种的样品，测量样品中物种的质量，计算所测量质量的每个与相应物种的已知质量的偏差，执行分段多项式拟合以校正所测量质量的每个的偏差，以及保存基于多项式拟合的多个校正值，该校正值与控制装置的数模转换器的校正模拟输出电压相对应。执行分段多项式拟合可以包括执行样条拟合。

该技术可以包括补偿转换速率相关性，以当扫描速率被调整时保持所测量的质量峰在适当的位置。补偿转换速率相关性可以包括执行实时质量计算和调节数据采集的时标，使得每个样品时间比被调节以提供每个样品原子质量单位的恒定比值。该技术可以包括将样品引入到质谱仪中，以及测量从样品中的物种中得到的离子的精确质量。

一般地，在另一方面，本发明特征在于一种包括用于确定所选离子质量的质量选择装置的质谱仪。质量选择装置包括能够提供模拟控制电压的控制装置。控制装置能够提供线性变化的质量选择，并且包括放置在热控环境中的一个或多个元件。

特定实现可以包括下面特征的一个或多个。质量选择装置可以包括用于扫描RF场的振幅的装置。该一个或多个元件可以包括选自精度数模转换器、相关运算放大器，增益调整电阻器，以及RF检测二极管的一个或多个组件。该一个或多个元件可以包括至少两个数模转换器。

热控环境可以包括集成或嵌入到印刷线路板中的一个或多个电阻加热元件。该一个或多个加热元件可以包括一个或多个铜迹线。加热元件可以被构造以向印刷线路板的一个或多个区域提供平滑变化量的热量。印刷线路板可以包括两层或三层，并且加热元件中的一个或多个可以跨越至少两层的至少一部分而分布。加热元件可以被构造以将热控环境的温度调节在+/-0.5℃，+/-0.2℃，或+/-0.05℃的范围内。

印刷线路板可以包括定义热控区域的边界。边界可以由一个或多个间隙、狭缝或穿孔来定义。热控环境可以包括基本上覆盖温度可控区域表面的绝缘元件。

质谱仪可以包括质量分析器，离子引入其中以供质量分析。质量分析器可以包括至少两对双曲线杆。杆可以制造成好于六千分之二、六千分之一，或八千分之二的准确度。质量分析器可以包括谐振储能电路，其包括至少两对导电杆、RF放大器、变压器、DC放大器和电容器。储能电路可以具有大于300、大于500或大于700的高Q。变压器的至少一个绕组可以包括多股绞合线。变压器的调谐圈可以包括绞合线。调谐圈可以包括具有使得调谐圈的RF电阻基本上为零的线规和匝数的绞合线。

一般地，在另一方面，本发明特征在于一种质谱仪，其包括用于接收供质量分析的离子的质量分析器。该分析器包括谐振储能电路，该谐振储能电路包括至少一个变压器，该变压器包括由绞合线形成的调谐圈。

一般地，在另一方面，本发明特征在于用于控制质量分析器的线性化扫描电压产生电路。该电路包括：用于指定与质量分析器中的期望质量设定点相对应的数字控制字的数字控制装置，连接到数字控制装置的主数模转换器，以及连接到数字控制装置的修整数模转换器。主数模转换器被配置以接收来自数字控制装置的数字控制字，并基于数字控制字产生模拟输出电压来控制质量分析器。主数模转换器具有多个设定点的每个处的误差。修整数模转换器被配置以接收来自数字控制装置的数字修整字，并产生模拟修整电压来校正由主数模转换器产生的模拟输出电压中的误差，使得给定模拟输出电压和相应模拟修整电压总和成相应数字控制字的期望质量设定点的模拟设置电压。

特定实现可以包括下面特征的一个或多个。电路可以包括保存多个数字修整字的修整查找表。每个数字修整字可以对应于多个数字控制字中的一个。每个数字修整字可以代表模拟修整电压，该电压可以由修整数模转换器产生以校正由主数模转换器为相应数字控制字产生的模拟输出电压中的误差。该电路的一个或多个元件可以放置在印刷线路板的热控区域上。

本发明可以实现以提供下面优点的一个或多个。质谱仪的精确校准可以允许获得准确的质量测量。在一些实施方案中，根据本发明的校准过程的使用可以使得在能够测量1500amu的质谱仪上仅1mmu的质量准确度。在系统性能不够线性以允许使用锁定质量来准确地指定未知峰位置的情况下，可以使用本技术。

本发明的一种或多种实施方案的细节在下面的附随附图和说明书中陈述。除非另外定义，在这里使用的所有技术和科学术语都具有由本发明所属领域中技术人员所通常理解的意义。在这里提及的所有出版物、专利申请、专利，以及其他参考，在此引入其全部内容作为参考。在冲突的情况下，以本说明书，包括定义为准。本发明的其他特征和优点将从描述、附图和权利要求中变得明白。

附图说明

图1是根据本发明一方面的质谱仪的示意图。

图2是用于产生质量分析控制电压的数模转换器(DAC)子系统的示意图。

图3显示DAC子系统电压线性偏差的输出。

图4显示线性化的子系统电压。

图5显示在质量校正之前和在质量校正之后的质量输出。

图6是根据本发明一方面的热/温度控制系统的示意图。

图7是根据本发明一方面的热/温度控制系统的横截面示意图。

图8是可以通过本发明一方面来校准的四极质谱仪的示意图。

图9是可以通过本发明一方面来校准的四极离子阱质谱仪的示意图。

图10是可以用来改变变压器磁通中回路角度的一种装置的示意图。

图11是可以通过本发明一方面来校准的三重四极质谱仪的示意图。

图12是可以通过本发明一方面来校准的磁区质谱仪的示意图。

各个附图中同样的参考数字和标记表示同样的元件。

具体实施方式

质谱仪测量离子的质荷比。当所观测的物种具有单位电荷时，如典型地许多常见电离方法的情况中，离子的质荷比和质量是相同的；结果，通常说质谱仪只是测量离子的“质量”。但是，几种较新的电离技术，例如电喷雾电离，常规地产生多电荷离子。幸运地，多电荷(m/z)状态在质谱中给出能够数学地处理以得到分子的原始分子质量的峰。在本说明书中，术语“质量”用来指质量(当离子的电荷已经说明时)或质荷比(当离子的电荷还没有说明时)。

图1是根据本发明一方面的质谱仪100的示意图。质谱仪100包括离子产生装置110、质量分析器120、离子检测器130，以及控制装置140，该控制装置140包括数字信号处理器(DSP)150和数模转换器(DAC)160，后面是接收来自DAC 160的模拟控制信号并处理该模拟控制信号的模拟系统170，使得质量分析器120将所选质量或质量范围的离子传送到离子检测器130。

在操作中，从离子产生装置110中得到的离子传送到质量分析器120中。在质量分析器120中，离子根据它们的质荷比来分离，并且期望质荷比(或质荷比的范围)的离子传递到检测器，在那里离子信号被获得并处理，以提供质谱180。质量分析器120中的分离在连接到DAC160的DSP 150的控制下执行。为了选择传送到检测器130的期望质量范围，DSP 150向DAC 160输出对应于期望DC电压电平的数字控制字，该期望DC电压电平对应于质量分析器120中的期望质量范围。DAC 160将数字控制字转换成模拟输出电压。

商业上可获得的DAC 160不是完美的，也就是并不具有所期望的分辨率或准确度(例如，为获得早期提到的+/-5ppm或+/-1ppm数字)并且偏离于期望路径，例如可能是非线性的，模拟输出电压偏离于从DSP 150接收的数字控制字的值的预期电压。为了校正该固有误差(例如非线性)，DAC 160的输出电压使用具有更细量化(也就是，每最小有效位改变时较小电压改变)的第二DAC 190来“修整”。应当注意，在本说明书中，“线性”和“线性度”并不局限于沿着由方程y＝mx+b定义的直线而展开的特性或性质，而是扩展到由其他方程，例如二次函数、指数函数等定义的线。当使用正确的修整值编程时，第二DAC 190输出校正第一DAC 160的实际输出电压及其预期输出电压之间、给定DSP数字控制字的任何差异。该校正后的电压供给到模拟系统170，其促使质量分析器120将所选质量或质量范围的离子传送到检测器130。该过程的线性度和精度决定所选离子的质量可以什么准确度来确定。

离子源110可以是多种常规离子源的任何一种，例如大气压力化学电离(APCI)源、大气压力光致电离(APPI)源、大气压力光化学电离(APPCI)源、基质辅助激光解吸电离(MALDI)源、大气压力MALDI(AP-MALDI)源、电子碰撞电离(EI)源、电喷雾电离(ESI)源、电子俘获电离源、快速原子轰击源或二次离子(SIMS)源，或任何其他类型的离子源。

质量分析器120可以是能够配置以选择性地传送给定质量或质量范围的离子的多种常规质量分析器的任何一种。这种质量分析器120可以包括，例如四极滤质器、四极离子阱、三重四极质谱仪、磁场型质谱仪，以及轨道阱质谱仪。质量分析器的特定结构以及系统100的剩余组件可以依赖于所使用的质量分析器的类型。

特定质量分析器的校准曲线定义模拟控制系统170的数模转换器(提供数字控制)的设置之间的精确经验关系，该系统典型地负责质量选择或排斥。模拟控制系统170将具有依赖于特定分析器的质量选择参数，并且可以包括，例如RF俘获电压，或者外加磁、电或加速场的幅度。校准曲线通常使用适合于被校准质谱仪、并且具有处于跨越所关注质量范围而分布的众所周知的值处的质量的校准参考样品来建立。从准备好的校准图中，可以选择将导致特定m/z值的排斥或选择的DAC值的组合(提供数字控制)。

仪器性能可以在质谱仪的校准中起重要作用。部件级的短期热漂移难以避免。大部分IC说明书列出每摄氏温度的偏移作为部件规格。另外，存在应变效应以及典型地因相对于总体系统性能无关紧要而被忽略的其他众所周知电子巧合。例如，在每个引脚处IC引线到电路板的连接具有每摄氏度c.a.10微伏的热电偶效应。在某些实现中，这里所描述的技术试图说明这些仪器巧合的一些或全部。这些技术特别适用于总体系统性能不足够正确(或线性)以使得锁定质量的使用能够准确地指定未知峰位置的情况。

校准过程可以用来补偿系统偏差。校准过程可以包括多个单独的校准功能。在一种实现中，三个单独的系统校准功能用来在质谱仪上测量精确质量。作为选择，四个或更多单独的系统校准功能可以使用。

第一校准是DAC线性化过程，其纯粹是硬件校准，并且通常执行一次。该校准可以由IC制造商来执行。商业部件通常称之为激光修整DAC，其中校准烧入芯片中。利用动态校准方法的其他商业实现也可以使用，例如Analog Devices出售的16/18位自校准串行/字节DACPORT。在一些实现中，现场执行DAC线性化可以提供比使用这种市场上可买到的部件可获得的优越的结果。该DAC线性化典型地在系统已经热调节到设备打算以此运行的温度之后执行。取20位的输入并且至少能够以几微伏(0-2μV)的平均线性度、小于5微伏的标准偏差，以及20微伏的峰间值而执行的商业DAC，将提供获得所寻求准确度所需的性能。校准DAC信息可以保存(例如在非易失性存储器中)供随后使用。

第二校准是垂直质心轴线校准，如使用建立的系统调谐和校准来执行的。在一种实现中，质心轴线校准仅利用两个校准点来执行，从而消除在系统性能中出现拐点的可能性。因为该校准影响分段线性校正，多于两个校准点的使用导致与典型仪器相关的相对低性能的校准。因此，仅使用两个点是简单的线性粗略校准。仪器的固有非线性将在两个粗略校准点之间和之外平稳地持续。

第三校准是系统线性化步骤，其也是质量校准，但比当前在本领域中执行的标准校准要分神得多。该第二质量校准表征跨越整个质量范围的系统非线性度。它测量跨越所关注质量范围的已知峰的位置，从而允许未知化合物的质量峰从已知参考化合物的测量质量中插值。驱动扫描发生器的这三种校准的组合提供真正与质量呈线性的质量扫描功能。两种质量校准可以组合成单个校准过程，但是在一些实现中，分开它们可能是有利的。第一校准施加到整个DAC子系统，其为更精细的第二校准保留全范围的修整控制。

第四校准是锁定质量的应用，其典型地使用空前最高质量准确度的质谱仪来执行。因为该系统与质量呈线性，锁定质量校正是简单的线性校正。单个锁定峰作为偏移量而施加，并且多个锁定峰定义分段线性校正功能。

图2说明数模系统200的一种实施方案，其可根据本发明一方面操作来提供作为质量函数的质谱仪扫描电压的准确控制，以提供精确质量测量。

系统质量线性度必须精确以允许从已知参考化合物的插值，以得到未知化合物质量的测量。接收来自DSP 202的数字输出并产生扫描控制电压的DAC或数模转换器是扫描电压线性度的关键。

系统200包括数字信号处理器(DSP)202，其提供数字输出到两个商业DAC 204和206，该商业DAC可以是例如具有R2R梯形网络的简单16位DAC，其中梯形网络具有低的热漂移。在该实施方案中，DAC 204用作主DAC，而DAC 206用作修整DAC。DAC的11位用来产生0～2047的数。如果DAC 204提供有电压，使得65,535(二进制的1111 1111 1111 1111)对应于10V，那么DAC 204可以大约150微伏为一级来设置从0到10V的任何电压。但是，因为DAC 204不是完美的(也就是，在该实例中非线性)，DAC 204的特定设置不会产生期望的精确输出电压。

因此，为了校正(即在该实例中线性化)DAC 204，DAC 204的输出210与修整DAC 206的输出208相加，其被削弱，留下足够的范围以覆盖线性化主DAC所需的跨度，加上零偏移量，加上线性化仪器质量范围所需的范围。在一种实施方案中，修整值可以加上从+/-7000微伏到DAC 204的输出210的任何值，以修整或线性化它。因此，例如DAC 204中的设置3，其对应于二进制的0000 0000 0000 0011，可以产生437微伏而不是预期450微伏的电压。在该实例中为了线性化DAC204，DAC 206可以加上13微伏以将DAC 204的输出线性化成450微伏。

由修整DAC 206提供的修整值保存在修整查找表中，并且如下来确定。首先，主DAC 204使用精确并线性的24位ACD 212在使用其11个最高有效位的2048个点处编程。然后，与这些点相对应的电压被记录，并且它们与线性的偏差如图3中所示来测量。这些偏差用来计算必须编程到DAC 206中的数字字以产生将修整DAC 204输出电压的另外输出电压。修整字保存于修整查找表中，对于编程到DAC 204中的给定字，修整查找表返回应当编程到DAC 206中以修整DAC 204的输出电压从而线性化它的相应修整字。

另外，修整DAC 206用来在主DAC 204的2048个设置之间插值。削弱的修整DAC 206不需要线性化，因为削弱的非线性度在系统需求以下。但是，ADC 212用来精确测量修整DAC的全刻度范围，并且该信息用来准确地选择2048个校正点的每个处的修整DAC设置。

数字信号处理器202使用该信息从单个复合DAC设定点来设置这两个DAC 204和206。在一种实施方案中，使用具有7.3位分辨率的该复合DAC的32位浮点表示。所获得的系统是线性且精确的，好于跨越整个10伏范围的20微伏，且局部设定点分辨率为2微伏，如图4中所示。在使用10伏DAC的一种实施方案中，所获得的系统线性到小于7微伏(在一个实例中低至6.6微伏)，并且需要小于24位控制(在一个实例中20.5位控制)。

该完整的复合DAC子系统216与控制系统的其他温度敏感元件一起放置在温度可控环境中。注意，更多或更少位(相对于DAC设定点)可以被记录，虽然在一组实验中发现更多设定点的测量不一定产生更好的结果，但是需要更多时间。因为需要更多时间来测量更大量的设定点，存在更多时间可供DAC子系统的温度变化或漂移，因此最终的校准不利于获得更好的结果。

系统质量线性化被执行来解决系统中另外的误差或非线性度。系统线性化测量跨越所关注质量范围的已知峰的位置。一旦DAC 204已经如上讨论被线性化，样品混合物(优选地物种处于沿着整个质量范围的均匀间隔处)被引入到质谱仪中，并且质量峰的位置被测量。在一种实施方案中，样品混合物是表现出44 Dalton间隔的质量峰的PEG的混合物，但是任何适当的混合物都可以使用，只要峰位置已知并且不存在来自质谱仪背景的干扰峰。

绘制显示作为质量(确切地说，扫描电压)的函数，测量的质量峰如何偏离于预期质量峰的绘图。这显示为图5中的曲线500。执行分段多项式拟合以去除质量偏差曲线500中明显的弯曲(非线性)。因为测量质量是由DAC 204供给到模拟系统170的扫描电压的函数，多项式拟合可以用来确定上面说明的质量偏差。然后，这些质量偏差可以通过校正DAC 204的输出电压，如前所述，通过调整从修整表编程到DAC206中的修整值来校正。使用这些调整后的修整值，作为质量或扫描电压函数的、样品混合物的质量峰的偏差应当被校正。这被完成，如图5中曲线502中所示。因此，通过使用来自多项式拟合的数据修整DAC206的输出电压，曲线502中所示、作为质量的函数的质量偏差是平的，如预期的具有零斜率。

在一种实施方案中，样条拟合，例如三次样条拟合，用来校正质量DAC修整表中的2048个设定点处的质量线性化数据。在执行样条拟合时，信号域或x-轴划分成许多典型地大小相等的样条间隔。每个样条间隔由不同的多项式，例如二次或三次方程来表示。在样条间隔的边界处，施加约束，强迫两个相邻方程的值、一阶导数、二阶导数等直到多项式的阶数减一都是相等的。对于三次样条，直到二阶的导数强制在边界处相等。对于二次样条，仅一阶导数被强制相等。

样条拟合保证基本上每一个所测量校准样品质量峰都拟合到样条上。对于在所测量校准样品质量数据点的每个之间的每个间隔，三次多项式被选择。(一个三次多项式典型地不在整个域上选择。)三次多项式这样来选择，以便使得三次多项式的一阶导数在整个域上是连续的。这里目的在于获得经过所测量校准质量点的每个的曲线，并且其提供跨越整个测量域的平滑连续曲线。尤其是，用这种曲线拟合以跟系统非线性一致的方式在校准点之间准确地插值。已经发现，三步校准过程的使用跨越整个质量范围产生优异结果，而不需要锁定质量。

当使用锁定质量时，线性系统性能使得那些锁定质量之间的线性插值能够给出准确结果。最终的锁定质量算法只是施加线性校正，以在锁定峰之间精确地插值并准确地指定所测量质量。没有由先前校准步骤提供的线性化，好的结果仅当锁定质量接近未知峰时才可能。虽然当锁定质量接近时仍然获得最佳结果，选择远离未知峰的锁定质量的损失显著地减少。

在一些实施方案中，其他特征可以用来补偿转换速率相关性，以当调整扫描速率时保持峰在适当位置。这些中的一种是离子飞行时间，这对于低eV离子可能是重要的。例如，在三重四极质量分析器中，Q3中的离子飞行时间可能在每SQRT(质量)7微秒附近；在Q1中，它可能在每SQRT(质量)22微秒附近。为了利用该特征，数字信号处理器可以在飞行中执行质量计算，并且调整数据采集的时标以线性化质心轴线。每个样品时间这样调整，以保持每个样品的原子质量单位(amu)恒定。另外，因为飞行时间依赖于离子路径中每个元件的电压，质心轴线被校准并用查找表来调整离子飞行时间参数，其具有微秒每SQRT(质量)的单位。

虽然DAC的线性化使得能够进行精确质量测量，所获得的测量只有当系统中的其他非线性、偏差或漂移被补偿、最小化或者基本上消除时才准确。

在一些情况下，保持系统及其组件的热稳定度基本上恒定可能是困难或不可能的。出于这个原因，质谱仪所有组件的材料和公差可以被选择使得热膨胀尽可能地受限。例如，在使用四极的一种实施方案中，四极制造成“半径”(双曲线半径)为6mm并且具有好于峰到峰2微米准确度的精度(其等同于好于六千分之二)的双曲线杆。更严格的公差-例如6mm双曲线杆上1微米的公差(六千分之一)，或者更大双曲线半径杆例如8mm上1微米的公差(八千分之一)-将允许具有提高质量准确度的测量。机械加工规定公差越精确，获得的质量准确度结果越精确。更好的设计也可能将四极放置在热控环境中。

电路组件自身的响应可能依赖于环境条件包括热环境而漂移。因此，在另一方面，本发明通过为一个或多于一个热相关组件提供热控环境，从而将热相关组件的温度维持在预先确定温度，来简化热相关组件的热控制。如此，能够保证所述装置，在该实例中质谱仪，被校准并操作，使得热相关组件维持在基本上相同温度。在一个组件比另一个对温度变化更灵敏的实例中，可以在较不灵敏的组件上做妥协以便适应更灵敏的组件。

根据本发明该方面的热控制系统可以实现为集成或嵌入到电路板中的一个或多个专用通电电阻加热元件，例如铜迹线。加热器由热控制电路连接到电源，并且被配置以提供一定级别的热量到满足各自区域中温度相关组件的预先确定温度标准的电路板特定区域。安装在这种温度可控区域中的组件可以包括精度DAC、相关运算放大器、增益调整电阻器，以及RF检测二极管的一个或多个。

在一种实施方案中，如图6和7中所示，加热器610被配置以提供平滑变化量的热量到电路板630的不同段/区域620，而不仅仅不同级别(从低或高功率的转换或循环，例如)的热量。在该实施方案中，传递到加热器610的功率可以经由PID(比例积分微分)控制算法640平滑地改变，使得电路板段620的温度可以精确地维持。铜迹线(其代表加热器610)相对低的电阻率使得铜迹线的长度必须足够大以提供所需的电阻。因为这些铜迹线的长度，铜迹线均匀地覆盖所控制的整个区域620的一层或多层，其间隔足够以允许被加热电路所需的任何通路。为了帮助由铜加热器610迹线提供的热量传播遍及区域620，铜平面650可以在铜加热器迹线的上面和/或下面提供。

间隙、狭缝、或一组穿孔660形式的边界定义被控制的电路板630的区域620。该边界物理地隔离需要维持在基本上恒定温度的电路板630的区域620。这使得维持温度所需的功率达到最小，并且使得跨越温度可控区域的温度梯度达到最小。已知组件特性例如电阻器的电阻，或放大器的补偿电压可以被影响以改变温度。另外，组件引线和电路板之间的每个焊接头形成热电偶。所有这些热电偶的净效应依赖于不同连接的温度之间的差值，并且达到最小如果温度差达到最小。边界也可以用来减轻通过引线框连接到集成电路组件的应力，否则该应力可能导致特性例如电压参考的稳定电压的偏移。

电源调节器640提供电源到放置在热控电路板630上的加热器610。电源可以是标准商业电源。温度传感器670位于温度可控区域620中，并且来自该传感器670的信息用来节流电源调节器以在温度传感器670处产生恒定的温度。在实施方案中，热控环境的温度可以调节到+/-0.5℃，+/-0.2℃，或+/-0.05℃或更好，例如大约0.01摄氏度内，在质谱仪操作期间。电路板630可以具有绝缘元件680，其基本上覆盖至少一个温度可控区域620的顶和底面，以便使得由对流和传导造成的热量损失达到最小，并且使得加热器功率需求量达到最小。

热控环境结合上面识别的校准方法的使用(对于下面描述的四极质谱仪实施方案，包括随后在该申请中讨论的基本上所有增强，包括绞合线调谐圈，高Q储能电路和铜迹线集成加热器)，使得能够获得至少一百五十万分之二的线性度；在一种特定实验中，达到一百五十万分之1.5的线性度。

在另一方面，本发明特征在于具有高Q值(典型地大于300，并且在一些实施方案中，在400，500，600，甚至高达700的级别)的谐振电路(储能电路)。通常，用来将模拟系统的选择参数(例如RF电压)连接到简化质量分析器中的质量选择/排斥的组件的电路，(例如四极滤质器，四极和杆驱动器)包括储能电路。该储能电路提供RF电压到例如四极场设备，四极滤质器，以及2-和3-D四极离子阱质量分析器。储能电路或RF谐振变压器次级线圈用来将RF和DC转换成四极。参考图8，储能电路812控制连接到四极802，804，806，808的初级绕组840和次级绕组842。(应当注意，实际上储能电路812包括四极802，804，806，808以及初级线圈840和次级线圈842)。四极代表电容。参考图9，储能电路950用来将补充RF振幅发生器938连接到离子阱900的端盖904，906。(应当注意，实际上储能电路950包括离子阱的端盖904，906，以及初级线圈936和次级线圈930)。Q是定义谐振电路质量的参数，并且它定义为中心频率与3dB点处带宽的比值。

好的质谱依赖于频率内容和振幅稳定性方面的纯RF。储能电路质量或Q对此的贡献是相当大的。储能电路的Q值越高，其排斥谐波的能力越大。谐波引起基频处RF振幅的误差，因为它们引起所测量RF振幅的误差，这提供反馈以调整施加到四极滤质器或离子阱的RF振幅，使得它遵循来自DAC的控制的质量选择电压。储能电路的Q值越高，电路中经历的功率损耗和加热越少，并且谐振频率越稳定。如果系统失调(因机械振动，例如)，最稳定的操作位置将是谐振曲线的峰。在峰处，曲线的斜率为零，并且由失调经历的任何偏移将引起操作在峰任意一侧的点处发生。由失调引起的幅度漂移因此将相对小。如果远离峰操作，将在谐振响应的斜坡上操作。该斜坡越陡峭，随着谐振响应偏移振幅改变越多。例如，如果振动引起谐振频率沿斜坡向上偏移，响应将允许振动来振幅调制RF。在一种实施方案中，储能电路可以包括极高Q空心变压器。空心线圈的使用已经被发现具有典型地大于300的自由空气Q，并且可以是400，500，600或者甚至高达700的级别。该高Q谐振电路排斥从RF放大器发出的谐波，其包括导致铁氧体磁心以及非线性半导体功率分量的谐波。

高Q调谐电路表现出谐振时的低RF损耗和高电压。高Q减小谐波的振幅，及其相关误差。在本发明的方面，RF系统的储能电路具有高Q的先进线圈设计。这由于许多因素。线圈盒相对于线圈是大的(至少×2)并且它由径向维度中没有接缝的挤制铝材构造。长度与直径的线圈纵横比相当地接近一。

当电流在导体中流动时，功率以热量的形式消散在导体的电阻中。由导体消散的功率量与导线电阻，以及与通过它的电流的平方直接成比例。电阻或电流的值越大，消散的功率越大。上述系统使用包括绕组的变压器。按照惯例，变压器的初级绕组和次级绕组通常由低电阻的铜线制成。

给定绕组的电阻是导线横截面面积及其长度的函数。损耗可以通过使用适当直径的导线而达到最小。大直径导线为高电流绕组所需，而小直径导线可以用于低电流绕组。但是，当电流是交变电流时，磁力将导线内的电子通量推向外面，并且大部分电流沿着导线外表面或外壳而传导。该趋肤效应是频率相关的并且减小有效导线横截面。这又减小导线的导电率而增大其电阻。绞合线已经用来解决该问题。绞合线包括由捆扎在一起的许多独立绝缘股组成的导体。当各个股的直径与RF电流的趋肤深度相当时，趋肤深度完全通过导线，RF电阻基本上与DC电阻相同，并且每个导线的大部分面积可用于传导RF电流。因为每股倾向于占据整个导体横截面中所有可能位置，该设计均衡使得电流均匀传播遍及导体的各个股的磁通匝数(以及电抗)。因此，绞合线的使用减小实心导体经历的趋肤效应。结果，存在较少的加热并且线圈自身以较低温度运行。通过使用良好绝缘导线束，导线的表面面积与其体积成比例地极大地增加。这产生给定直径导线束的较低总体电阻。出于这个原因，RF变压器的次级绕组经常用绞合线生产以减小变压器中的电阻和相关功率损耗。功率损耗的该减小增加系统的Q，并且减少因加热而导致的变压器绕组尺寸变化。

因此，在一种实施方案中，RF线圈的次级绕组使用450股46号AWG(美国线规)导线构造，每股具有1.57毫英寸的直径。如上说明的，使用这种类型的导线，趋肤深度与导线的直径相当，所以导线的整个体积有助于其RF导电率，从而使得RF电阻与DC电阻相同。在导线中流动的RF电流在最大质量时仅大约1.5A。结果，存在很少加热并且线圈自身以非常低的温度运行。这通过增强系统稳定性而有助于质量准确度。

利用绞合线，大于300的固有线圈Q-例如在500～700的范围内-可以获得。当这种线圈包括于质谱仪系统中时，大于300的级别例如在500～700范围内的Q是可实现的。

为了产生所需高RF电压，储能电路必须以所选频率谐振或者频率必须被选择以与储能电路谐振。在一种实施方案中，频率是固定的，并且储能电路的一个或多个元件是可调节的以使得最佳谐振可以实现。变压器中短接回路的引入可以用来减小线圈的电感。该回路典型地是具有大横截面的实心铜线以减小电阻。变压器的电感可以通过改变回路的角度，从而短接的变压器通量的横截面来调节。

不幸地，在短接回路中流动的电流是真实的并且功率损耗减小储能电路的Q。另外，短接回路的加热可以使储能电路失调，进一步增加损耗。该功率必须来自RF电源，这又在仪器外壳内产生更多的热量。

这些问题通过使用绞合线构造短接回路来减轻。参数例如线规和匝数被选择，使得趋肤深度大于导线半径，并且RF电阻基本上与DC电阻相同。在一些实施方案中，超过4000股导线可以使用。例如，一种实施方案在以超过1MHz的频率操作的系统中使用5000股1000线规绞合线的回路。虽然可能已经期望该构造将无效因为绞合线在500kHz以上失去其有效性(它使因趋肤效应而导致的损耗达到最小的能力)，系统显示惊人的好结果。由1/8”铜杆构成的传统调谐回路在以大功率操作之后变得足够热以至于难以轻触，但是绞合线回路(5000股1000线规的绞合线)比较冷。当回路是实心铜线时，加热导致尺寸改变，这使得储能电路漂移而失调。即使或多或少失调的储能电路比处于调谐中的储能电路比较不能排斥谐波。因此，功率相关失调是在精确质量系统中无法忍受的漂移的源。

图10说明可以用来在变压器的1004通量的横截面内旋转或改变回路1002平面的角度的设备1000。回路1002位于细长元件1015的插槽1010中，细长元件1015从外壳1020的一侧延伸到另一侧，并且可旋转地保持在这里的孔径1025中。细长元件1015的旋转经由可移动元件1030而简化，其中可移动元件1030经由保护装置(没有显示)安全地连接到细长元件1015，并最终到回路1002。可移动元件1030包括彼此正交并相交、并形成中心空白1045的两个插槽1035，1040。安全地位于插槽1035，1040中的是操纵螺母1050，其包括衬套1055和分段杆1060，分段由衬套1055形成。如所示，分段杆1060安全地保留在第一插槽1035的至少一部分中。衬套1055位于第二插槽1040的至少一部分中，并且也穿过空白1045。回路1002的旋转由在一端包括第一螺纹部分1070的传动元件1065来帮助。传动元件在另一端连接到步进电机1075。螺纹部分1070位于衬套1055的第二螺纹部分1080中。第二螺纹部分1080在垂直于衬套1055自身的轴的方向上定向。在操作中，步进电机1075使得传动元件1065旋转；传动元件1065的螺纹部分1070的旋转引起操纵螺母1050沿着传动元件1065的轴而移动。分段杆1060安全地保留在可移动元件1030的插槽1035，1040中，因此引起可移动元件1030沿着传动元件1065的轴移动，在细长元件1015的轴上旋转。因为可移动元件1030安全地连接到细长元件1015，并且回路1002安全地保留在细长元件1015中，回路1002因此被使得旋转，或如所示在外壳1020中改变其角度。操纵螺母1050被防止离开传动元件1065的第一螺纹部分1070，当物理接触在可移动元件1030和“停止”1085之间发生时，其中“停止”1085可以由分立元件(如所示)提供或者作为实际外壳1020的一部分。

根据上述技术使用校准方法并优化质谱仪的装置提供在质量确定方面更准确的结果。该技术可以在任何质谱仪中实现，包括上面列出的那些。当用在“刨皮机”例如三重四极质谱仪中时，该技术使得能够更好地隔离母离子或子离子，并且提供结果的更准确确定。这是因为滤质器必须准确地设置，这是来自能够从获得的质谱中确定质量的独特需求。例如，中性丢失扫描需要Q1和Q3以使用确定性的质量差扫描。当滤质器的一个或两个都设置成高分辨率时，传递特定母体以产生跃迁所需的精度成比例地困难。因此，校准质量扫描功能而不是获得的数据的方法是成功操作的需要。上述技术的增强在这点上特别有用。

使用在这里描述的技术的质量确定的准确度，一般而言，好于待确定质量的50ppm(百万分率)，对于完全无噪声的质谱。使用优化的条件，好于5ppm，或1ppm的质量准确度可以实现。在一些情况下，单一同位素峰的质量可以被反映而基本上没有误差，这下降到低于ppm的级别。

图8说明构造以实现上述技术的作为实例的质谱仪。四极滤质器800包括位于提供四极场的构造中的两对细长导电杆802，804和806，808，研究中的材料离子通过该四极场传播。杆经由变压器812连接到射频(RF)放大器810并且连接到DC放大器814和816。包括杆、电容器818、寄生电容和变压器绕组的谐振电路形成具有Q值的储能电路。

在操作中，质量控制值应用到控制扫描振荡器822的数字信号处理器820中的算法。DC/RF比例电路824将扫描电压施加到RF放大器810，其将扫描电压施加到变压器初级绕组826，到DC放大器814和816，其又将DC电压施加到绕组。DC/RF比例电路保证振幅比遍及扫描保持适当。RF控制回路包括传感产生的RF的量的RF检测电容器828和RF检测电路830。RF/DC控制电路使用RF检测系统来调整施加的RF电压。四极滤质器的滤质动作通过扫描模拟系统、由RF扫描振荡器来提供，其中RF扫描振荡器由数字信号处理器820来数字地控制。

图9显示第二个作为实例的质谱仪，四极离子阱900，其包括双曲线结构的环形电极902和彼此相对的两个端盖904和906。由RF发生器908提供的RF电压通过射频(RF)放大器910施加到端盖904，906和环形电极902之间，以产生俘获场。数字信号处理器或计算机912驱动为RF发生器908，并且最终将扫描RF电压(经由储能电路940)施加在端盖904，906和环形电极902之间的RF放大器910形成扫描控制电压的扫描振荡器914，从而选择性地排斥离子。

端盖的一个904包括电子束孔径916，用于电离引入到离子存储区域918中的样品分子的电离电子束通过其射出。相对的端盖906如说明地穿孔以使得在离子阱的场中不稳定的离子能够离开并且由在线922上产生离子信号的电子倍增器920检测到。线922上的信号由静电计924从电流转换成电压。结果被总和并由单元926保存且由单元928处理。数字信号处理器912连接到RF发生器910以使得RF电压的频率的幅度能够改变。这提供质量选择。

数模转换器(DAC)(没有显示)连接到RF俘获场发生器908和用于控制输出电压振幅的RF放大器910。在该示意图中，双曲线端盖904，906连接到具有接地的中心抽头934的耦合变压器932的次级绕组930。变压器932初级绕组936连接到补充RF频率发生器938。

质心轴线对于补充频率的固定值来校准。理想地，质量(m)与外加电压(V)和DAC控制值线性相关。使用适合于以电离法的形式使用的校准材料，电离法例如电子碰撞电离的PFTBA或电喷雾电离的MRFA，例如，其中众所周知的值的质量跨越所关注质量范围而分布，分段线性校准曲线在DAC值与对于固定补充场而谐振地排斥的离子质量之间确定。该曲线建立DAC值以将给定质量带入与固定补充场的谐振中。使用为谐振排斥建立的中心轴线校准，以隔离校准范围内的任何特定质量(m)，与质量相对应的DAC值从校准曲线中获取并作为RF电压斜坡的最大值设置到DAC中。随着RF电压向上倾斜，离子从阱中射出直到如由设计参数，例如r0、RF频率、谐振排斥频率和最大RF电压确定的分析器的质量限制。

为LC/MS应用而配置的三重四极质谱仪1100在图11中显示，并且在美国专利4,234,791号中更详细地描述。室1102中的大气压离子源对接到串联或三重质量四极质量分析器1103，在该实例中经由三个真空抽气阶段1104，1108和1110。具有最高压力的第一阶段1104由装满油的回旋叶片式真空抽气机1106抽空。其他类型的真空抽气机也可以用于该阶段，例如隔膜泵和涡卷泵。第二和第三阶段1108和1110由具有孔1114的透镜1112分离，并且由单独的真空抽气阶段，优选地使用混合或复合涡轮分子泵1116抽空，虽然单独的真空抽气机也可以用于该目的。

所述三重四极质谱仪的离子源是大气压离子源1102，其可能是电喷雾离子源，大气压化学电离源，光致电离源或其他适当技术。使用这种离子源，样品引入到室1102中，其处于大气压下并被电离。离子通过可能被加热的毛细管1118而吸入到室1104中。毛细管1118的末端与包括中心孔或孔径1122的圆锥分离器1120相对。分离器1120将低压阶段1104与更低压阶段1108分离。离子和气流的一部分从离开毛细管1118的自由射流胀大中分离并且进入第二较低压阶段1108。通过分离器1120传播的离子由第一和第二多极离子导管1124和1126导入质量分析器1103中。离子导管1124，1126使用绝缘座(没有显示)同轴地安装。四极离子导管1124，1126通过施加RF电压1128和1130到众所周知导向离子的杆来操作。进入第二1108和第三1110阶段的离子在施加在分离器透镜1120和透镜1112之间的DC电压1132的影响下，由施加在透镜1112和透镜1134之间的DC电压1136，以及由施加到离子导管1124和1126的DC补偿电压(没有显示)漂移。四极Q1和Q3是每个由电路例如图1中所示的那个驱动的四极过滤器或质谱仪。

MS/MS实验经常在三重四极质谱仪，例如图11中所示的一个中进行。这些实验通常涉及选择具有Q1的特定母离子，经由碰撞分离Q2中的母离子以产生片段或子离子，以及质量分解具有Q3的子离子。众所周知，几种扫描模式技术可以帮助确定未知物质的组分或识别复杂混合物中的化合物，当使用这些类型的实验时：

(1)在特定母离子处设置Q1(m/z值)以将小范围质量分解的离子隔离并传送到碰撞单元Q2中，然后经由Q3扫描以提供子离子的质谱。

(2)在特定子离子处设置Q3(m/z值)然后扫描Q1以提供母离子质谱。

(3)使用它们之间的固定m/z差同时扫描Q1和Q3，以提供中心丢失质谱。

图12示意地显示常规磁场型质谱仪1200的方案。质谱仪1200包括离子源1202，用于离子加速的电极1204，用于离子加速的电源1206，磁场入射狭缝1208，磁场出射狭缝1210，用于分析的磁体1212，接地电极1214，用于电流检测的电极1216，以及静电计1218。

从离子源1202中产生的离子由离子加速电极1204加速到恒定能级并且引入到在用于分析的磁体1212的分析部分中形成的磁场中。在磁场中，离子沿着具有由离子的动量和磁场强度确定的半径的轨道进行圆周运动。在磁场出口处提供的磁场出射狭缝1210被安排以仅允许沿着具有由加速能量、质荷比以及离子速度确定的预先确定半径的轨道移动的离子通过。

在图8，9和11的实例中，由四极过滤器或质量分析器传送的或者由离子阱排出的离子的质量由外加RF扫描电压的振幅，模拟系统确定。特定过滤器、质量分析器或离子阱的校准曲线创造RF俘获电压的数模转换器(提供数字控制)的设置与谐振地排斥并且对于DAC设置也就是RF俘获场的特定值在所选固定补充场处检测到的离子的质量之间精确的经验关系。校准曲线通常使用具有跨越所关注质量范围而分布的众所周知值的质量的校准参考样品例如PFTBA或聚酪氨酸或聚乙二醇(PEG)来建立。从准备好的校准图中，可以选择将导致任意m/z值的排斥或选择的DAC的值。

在图12的实例中，由磁场分析器传送的离子的质量由外加磁、电和加速场(模拟系统)的振幅确定。如上，一旦校准图准备好，可以选择将导致特定m/z值的选择的DAC值(提供数字控制)的组合。

本发明的方法可以在数字电子电路中，或者在计算机硬件、固件、软件或它们的组合中实现。本发明的方法可以实现为计算机程序产品，也就是计算机程序，其确实地在信息载体中，例如机器可读存储设备中或传播信号中实施，用于由数据处理装置，例如可编程处理器、计算机或多个计算机执行，或者控制其操作。计算机程序可以任何形式的编程语言编写，包括编译或解释语言，并且它可以任意形式使用，包括作为独立程序或作为模块、组件、子例程，或其他适合于在计算环境中使用的单元。计算机程序可以使用以在一个计算机上或处于一个位置或跨越多个位置分布且由通信网络互连的多个计算机上执行。

本发明的方法步骤可以由执行计算机程序以通过在输入数据上操作并产生输出来完成本发明功能的一个或多个可编程处理器来执行。方法步骤也可以由专用逻辑电路，例如FPGA(现场可编程门阵列)或ASIC(专用集成电路)执行，并且本发明的装置可以实现为这些形式。

适合于计算机程序的执行的处理器包括，作为实例，通用和专用微处理器，以及任意种类数字计算机的任何一个或多个处理器。通常，处理器将从只读存储器或随机存取存储器或二者中接收指令和数据。计算机的主要元件是用于执行指令的计算机和用于存储指令和数据的一个或多个存储器。通常，计算机也将包括，或操作地连接以从其接收数据或发送数据到其上，或二者，用于存储数据的一个或多个海量存储设备，例如磁、磁光盘，或光盘。适合于实施计算机程序指令和数据的信息载体包括所有形式的非易失性存储器，包括作为实例半导体存储设备，例如EPROM，EEPROM，以及闪速存储设备；磁盘，例如内置硬盘或可移动磁盘；磁光盘；以及CD-ROM和DVD-ROM盘。处理器和存储器可以由专用逻辑电路补充或包括于其中。

为了提供与用户的交互作用，本发明可以在具有用于显示信息给用户的显示设备，例如CRT(阴极射线管)或LCD(液晶显示)显示器以及用户可以通过其提供输入给计算机的键盘和定点设备例如鼠标或跟踪球的计算机上实现。其他种类的设备同样可以用来提供与用户的交互作用；例如，提供给用户的反馈可以是任意形式的感觉反馈，例如视觉反馈、听觉反馈、或触觉反馈；并且来自用户的输入可以任意形式接收，包括声音、说话或触觉输入。

本发明已经根据特定实施方案来描述。其他实施方案处于下面权利要求的范围内。例如，本发明的步骤可以不同的顺序执行，和/或组合，并且仍然实现所希望的结果。虽然本发明的技术已经在与四极场设备相关的应用的上下文中描述，它们更广阔地适用并且可以任何设备的形式使用，其中设备的质量分析特性被扫描以选择性地促进离子的通过。

Claims (65)

1.一种操作质谱仪的方法，该质谱仪包括离子产生装置、质量分析器、离子检测器，以及控制装置，该方法包括：

(a)执行DAC校准以校准控制装置的数模转换器的输出电压响应；

(b)执行第一质心轴线校准，该第一质心轴线校准是质量分析器的响应的一级校准；以及

(c)执行第二质心轴线校准，以跨越质谱仪的质量范围来校准质量分析器的响应，以表征仪器响应的不完美性。

2.根据权利要求1的方法，其中：

步骤(a)到(c)以叙述的顺序执行。

3.根据权利要求1的方法，还包括：

在步骤(c)之后重复步骤(b)。

4.根据权利要求1的方法，其中：

控制装置包括放置在热控环境中的一个或多个元件。

5.根据权利要求1的方法，还包括：

(d)执行锁定质量校准，以定义多个锁定质量中锁定质量之间的线性校正。

6.根据权利要求1的方法，其中：

质量分析器响应跨越1500AMU质量范围而校准到1mmu的准确度。

7.根据权利要求1的方法，其中：

质量分析器响应校准到至少1,500,000分之二的线性度。

8.根据权利要求1的方法，其中执行DAC校准包括：

计算控制装置的主数模转换器的多个设定点的每个处的模拟输出电压误差；以及

定义与该多个设定点的每个相对应的模拟修整电压，该模拟修整电压是由控制装置的修整数模转换器输出的电压。

9.根据权利要求8的方法，其中：

主数模转换器和修整数模转换器一起构成复合数模转换器，该复合数模转换器是线性到至少7微伏并且需要少于24控制位的10伏设备。

10.根据权利要求8的方法，其中：

计算主数模转换器的模拟输出电压误差包括将主数模转换器的模拟输出电压与多于2000个设定点的每个处的期望输出电压相比较。

11.根据权利要求8的方法，其中：

定义模拟修整电压包括保存多个修整值，每个修整值对应于由修整数模转换器在主数模转换器的多个设定点的每个处施加的校正。

12.根据权利要求8的方法，其中：

修整数模转换器用来在主数模转换器的设定点之间插值。

13.根据权利要求1的方法，其中：

执行第一质心轴线校准包括在两个质点处执行质量分析器的响应的粗略校准。

14.根据权利要求1的方法，其中执行第二质心轴线校准包括：

引入包含具有跨越质谱仪质量范围的已知质量的多个物种的样品；

测量样品中物种的质量；

计算所测量质量的每个与相应物种的已知质量的偏差；

执行分段多项式拟合以校正所测量质量的每个的偏差；以及

保存基于多项式拟合的多个校正值，该校正值与控制装置的数模转换器的校正模拟输出电压相对应。

15.根据权利要求14的方法，其中：

执行分段多项式拟合包括执行样条拟合。

16.根据权利要求1的方法，还包括：

补偿转换速率相关性，以当扫描速率被调整时保持所测量的质量峰在适当的位置。

17.根据权利要求16的方法，其中：

补偿转换速率相关性包括执行实时质量计算并调节数据采集的时标，使得时间每样品比被调节以提供每个样品原子质量单位的恒定比值。

18.根据权利要求1的方法，还包括：

将样品引入到质谱仪中；以及

测量从样品中的物种中得到的离子的精确质量。

19.一种在确实介质中实施、用于操作质谱仪的计算机程序产品，该质谱仪包括离子产生装置、质量分析器、离子检测器，以及控制装置，该计算机程序产品包括指令，其可操作以使得可编程处理器：

(a)执行DAC校准以校准控制装置的数模转换器的输出电压响应；

(b)执行第一质心轴线校准，该第一质心轴线校准是质量分析器的响应的一级校准；以及

(c)执行第二质心轴线校准，以跨越质谱仪的质量范围来校准质量分析器的响应，以表征仪器响应的不完美性。

20.根据权利要求19的计算机程序产品，其中：

指令是可操作的以使得可编程处理器以叙述的顺序执行步骤(a)到(c)。

21.根据权利要求19的计算机程序产品，还包括指令，其是可操作的以使得可编程处理器：

在步骤(c)之后重复步骤(b)。

22.根据权利要求19的计算机程序产品，其中：

控制装置包括放置在热控环境中的一个或多个元件。

23.根据权利要求19的计算机程序产品，还包括指令，其是可操作的以使得可编程处理器：

(d)执行锁定质量校准，以定义多个锁定质量中锁定质量之间的线性校正。

24.根据权利要求19的计算机程序产品，其中：

质量分析器响应跨越1500AMU质量范围而校准到1mmu的准确度。

25.根据权利要求19的计算机程序产品，其中：

质量分析器响应校准到至少1,500,000分之二的线性度。

26.根据权利要求19的计算机程序产品，其中可操作以使得可编程处理器执行DAC校准的指令包括指令，其是可操作的以使得可编程处理器：

计算控制装置的主数模转换器的多个设定点的每个处的模拟输出电压误差；以及

定义与该多个设定点的每个相对应的模拟修整电压，该模拟修整电压是由控制装置的修整数模转换器输出的电压。

27.根据权利要求26的计算机程序产品，其中：

主数模转换器和修整数模转换器一起构成复合数模转换器，该复合数模转换器是线性到至少7微伏并且需要少于24控制位的10伏设备。

28.根据权利要求26的计算机程序产品，其中可操作以使得可编程处理器计算主数模转换器的模拟输出电压误差的指令包括指令，其是可操作的以使得可编程处理器：

将主数模转换器的模拟输出电压与多于2000个设定点的每个处的期望输出电压相比较。

29.根据权利要求26的计算机程序产品，其中可操作以使得可编程处理器定义模拟修整电压的指令包括指令，其是可操作的以使得可编程处理器：

保存多个修整值，每个修整值对应于由修整数模转换器在主数模转换器的多个设定点的每个处施加的校正。

30.根据权利要求26的计算机程序产品，其中：

修整数模转换器用来在主数模转换器的设定点之间插值。

31.根据权利要求19的计算机程序产品，其中可操作以使得可编程处理器执行第一质心轴线校准的指令包括指令，其是可操作的以使得可编程处理器：

在两个质点处执行质量分析器的响应的粗略校准。

32.根据权利要求19的计算机程序产品，其中可操作以使得可编程处理器执行第二质心轴线校准的指令包括指令，其是可操作的以使得可编程处理器：

接收识别样品中多个物种的测量质量的信号，该多个物种具有跨越质谱仪质量范围的已知质量；

计算所测量质量的每个与相应物种的已知质量的偏差；

执行分段多项式拟合以校正所测量质量的每个的偏差；以及

保存基于多项式拟合的多个校正值，该校正值与控制装置的数模转换器的校正模拟输出电压相对应。

33.根据权利要求32的计算机程序产品，其中可操作以使得可编程处理器执行分段多项式拟合的指令包括指令，其是可操作的以使得可编程处理器：

执行样条拟合。

34.根据权利要求19的计算机程序产品，还包括指令，其是可操作的以使得可编程处理器：

补偿转换速率相关性，以当扫描速率被调整时保持所测量的质量峰在适当的位置。

35.根据权利要求34的计算机程序产品，其中可操作以使得可编程处理器补偿转换速率相关性的指令包括指令，其是可操作的以使得可编程处理器：

执行实时质量计算并调节数据采集的时标，使得时间每样品比被调节以提供每个样品原子质量单位的恒定比值。

36.根据权利要求19的计算机程序产品，还包括指令，其是可操作的以使得可编程处理器：

接收与从引入到质谱仪中的样品中的物种中得到的离子的测量质量相对应的信号；以及

计算离子的精确质量。

37.一种质谱仪，包括：

用于确定所选离子质量的质量选择装置，该质量选择装置包括能够提供模拟控制电压的控制装置，该控制装置能够提供线性变化的质量选择，该控制装置包括放置在热控环境中的一个或多个元件。

38.根据权利要求37的质谱仪，其中：

质量选择装置包括用于扫描RF场的振幅的装置。

39.根据权利要求37的质谱仪，其中：

该一个或多个元件包括选自精度数模转换器、相关运算放大器、增益调整电阻器，以及RF检测二极管的一个或多个组件。

40.根据权利要求37的质谱仪，其中：

该一个或多个元件包括至少两个数模转换器。

41.根据权利要求37的质谱仪，其中：

热控环境包括集成或嵌入到印制电路板中的一个或多个电阻加热元件。

42.根据权利要求41的质谱仪，其中：

该一个或多个加热元件包括一个或多个铜迹线。

43.根据权利要求41的质谱仪，其中：

加热元件被构造以向印制电路板的一个或多个区域提供平滑变化量的热量。

44.根据权利要求41的质谱仪，其中：

印制电路板包括两层或多层；以及

加热元件中的一个或多个跨越至少两层的至少一部分而分布。

45.根据权利要求41的质谱仪，其中：

印制电路板包括定义热控区域的边界。

46.根据权利要求42的质谱仪，其中：

边界由一个或多个间隙、狭缝、或穿孔来定义。

47.根据权利要求41的质谱仪，其中：

加热元件被构造以将热控环境的温度调节在+/-0.5℃的范围内。

48.根据权利要求41的质谱仪，其中：

加热元件被构造以将热控环境的温度调节在+/-0.05℃的范围内。

49.根据权利要求41的质谱仪，其中：

热控环境包括基本上覆盖温度可控区域的表面的绝缘元件。

50.根据权利要求37的质谱仪，还包括：

离子引入其中以供质量分析的质量分析器，该质量分析器包括至少两对双曲线杆。

51.根据权利要求50的质谱仪，其中：

杆被制造成好于六千分之二的准确度。

52.根据权利要求50的质谱仪，其中：

杆被制造成好于六千分之一的准确度。

53.根据权利要求50的质谱仪，其中：

杆被制造成好于八千分之二的准确度。

54.根据权利要求37的质谱仪，还包括：

包括谐振储能电路的质量分析器，该谐振储能电路包括至少两对导电杆、RF放大器、变压器、DC放大器以及电容器。

55.根据权利要求54的质谱仪，其中：

储能电路具有高Q。

56.根据权利要求55的质谱仪，其中：

储能电路具有大于300的Q。

57.根据权利要求55的质谱仪，其中：

储能电路具有大于500的Q。

58.根据权利要求55的质谱仪，其中：

储能电路具有大于700的Q。

59.根据权利要求54的质谱仪，其中：

变压器的至少一个绕组包括多股绞合线。

60.根据权利要求54的质谱仪，其中：

变压器的调谐圈包括绞合线。

61.根据权利要求60的质谱仪，其中：

调谐圈包括具有使得调谐圈的RF电阻基本上为零的线规和匝数的绞合线。

62.一种质谱仪，包括：

用于接收供质量分析的离子的质量分析器，该分析器包括谐振储能电路，该谐振储能电路包括至少一个变压器，该变压器包括由绞合线形成的调谐圈。

63.一种用于控制质量分析器的线性扫描电压产生电路，包括：

用于指定与质量分析器中期望质量设定点相对应的数字控制字的数字控制装置；

连接到数字控制装置的主数模转换器，该主数模转换器被配置以接收来自数字控制装置的数字控制字，并基于数字控制字产生模拟输出电压来控制质量分析器，该主数模转换器在多个设定点的每个处具有误差；以及

连接到数字控制装置的修整数模转换器，该修整数模转换器被配置以接收来自数字控制装置的数字修整字，并产生模拟修整电压以校正由主数模转换器产生的模拟输出电压中的误差，使得给定模拟输出电压和相应模拟修整电压总和成相应数字控制字的期望质量设定点的模拟设置电压。

64.根据权利要求63的电路，还包括：

保存多个数字修整字的修整查找表，每个数字修整字对应于多个数字控制字中的一个，每个数字修整字代表模拟修整电压，该模拟修整电压可以由修整数模转换器产生以校正由主数模转换器为相应数字控制字产生的模拟输出电压中的误差。

65.根据权利要求63的电路，其中：

电路的一个或多个元件放置在印制电路板的热控区域上。

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