CN1665456A - 输精管吻合术用聚合物支架 - Google Patents

Abstract

本发明涉及用于哺乳动物输精管吻合术的可植入型管状医用器件，其中该器件是由一种亲水性生物相容性聚合物制成的，该聚合物包含：一种亲水成分，优选为N－乙烯基吡咯烷酮；一种疏水成分，优选为丙烯酸正丁酯；和一种交联剂，优选四甘醇二甲基丙烯酸酯。本发明还涉及一种通过聚合其组成物质来制备所述聚合物的方法。

Description

输精管吻合术用聚合物支架

本发明涉及一种新的医疗设备，该医疗设备用来促进和辅助被称为输精管吻合术的泌尿科手术的进行。输精管吻合术是通常作为男性节育方法而施行的输精管结扎术的逆转手术。相对而言，输精管结扎术比较简单，从20世纪20年代起就按照常规的原则来施行。在施行局部麻醉之后，在阴囊上一侧睾丸的上方切开一个小的切口，输精管的一小部分于是被切除(图1)，断口端部打上结或灼合以阻止它们的再结合。手术是在两侧睾丸的上部进行的。

输精管结扎术在短期内会产生一些副作用(例如些许肿胀并且亦或可能发炎)，输精管结扎术是一种流行并且非常有效的节育方法，其可靠性好、经济划算、无需维护而且基本上不会有不适感。

如果由于某种原因，男性希望恢复其生育能力，已经开发了一种被称为输精管吻合术的显微外科手术可以对输精管结扎进行逆转。在大多数的病例中施行的输精管吻合术还算是成功的，尽管比照初始状况而言观察到相当程度的精子数量和质量的下降。而且，长期而言，例如由于输精管在吻合部位缓慢缩窄的结果，精子的质量会进一步的下降。泌尿科医师取得共识的是，原始输精管结扎和输精管吻合术的间隔时间是预估输精管吻合手术成功性的一个重要指标。

因此本发明的一个目的是提供能够使输精管吻合术有效和快速地进行的手段。

因此，本发明涉及一种用于哺乳动物输精管吻合术的可植入型管状医用器件。

该器件也被称为“支架”(stent)，用来帮助输精管的两断端的再结合，使得不发生在接合位置处的输精管内腔的缩窄。所述支架至少通过三处缝合固定到位，以防止精液泄漏和外部支架的脱位。每一处的缝合都连接输精管睾丸侧断端和输精管腹侧断端，支架这样被固定到其位置。为了要在体内植入这样的一个器件，该器件应该能为身体所接纳。

因此优选所述器件由生物相容性材料制成。这也将使不希望的副作用如发炎、排斥反应、结疤和/或凝血的发生机会最小化。

为了使用所述支架帮助输精管的两断端的再结合，使得不发生在接合位置处的输精管的内腔的缩窄，可以采用特定的形状来提供这些特点。

因此，在本发明的一个实施方式中，所述管状医用器件的两端呈圆锥状，如图2B中所示。图2B中的角α的合适值范围在30-80°，优选在40-70°，比如60°。

这样具有如下的优点，即该支架可以容易地插进输精管的两断端。

所述支架可以提供有能够将其固定到位的设置。优选采用脊的形式，所述脊可以设置在该器件的中间部位。所述脊的基本功能是防止支架从接合处移开。在一个优选的实施方式中，所述管状医用器件在器件的中间部位包含一个脊。因此任何可以使支架保持其位置的措施都可以视为本发明的一种实施方式。

泌尿科医师们采用三处缝合，将所述支架固定到其位置。每一处的缝合都连接输精管睾丸侧断端和输精管腹侧断端，支架这样被固定到其位置。

为将支架固定到位，制造支架的生物相容性材料最好具有某些特性。为将支架固定到位，如果材料在插入到输精管时具有一定的硬度是有利的，而在插入并缝合后，又希望支架能够较好地适合输精管的组织特性。因此根据本发明设计的材料在植入后由于吸收水分而膨胀。支架的构造于是具有了比得上原有输精管及其周围组织的机械特性。

原则上，输精管吻合术用支架可以由任何适当的聚合物材料制造。所用材料可以具有相似的或稍微不同的膨胀特性。采用亲水性成分不占有优势的聚合物材料可以得到能在更长的时间范围(time-window)内操作处理的支架，从而使得输精管吻合术更加容易进行。然而，在例如为了提供不同的膨胀特性而改变聚合物材料的成分时，不应该减损聚合物材料的生物相容性。

选择聚合物材料的成分时，膨胀发生的时帧(time-frame)可以是变化的。如果手术快速进行，支架膨胀的时帧为1-2分钟之内或更长是合适的。

因此，优选所述可植入的医用器件所用的生物相容性材料在干燥状态下具有硬挺性，在润湿状态下具有橡胶状力学性能。

本发明的另一个目的是提供用于构造所述支架的材料。本发明因此包括用于构造所述支架的生物材料和该生物材料的合成方法。

本发明因此还涉及一种亲水性生物相容性材料，其包含一种亲水成分和一种疏水成分，所述亲水成分和疏水成分的摩尔比在0.1到10之间，优选在0.3到5之间，更优选在0.5到3之间。

在本发明的一个实施方式中，所述生物相容性材料还包含不大于80重量％的交联剂。

据认为所述生物相容性材料中的亲水成分在该材料插入输精管后能够提供弹性特征。不希望被任何理论所束缚，我们认为生物相容性材料的膨胀是由于材料吸收水分引起的。这也是在选择生物相容性材料中亲水成分时的一个标准。

在本发明的一个实施方式中，所述亲水材料选自其上带有亲水性侧链的甲基丙烯酸酯，例如甲基丙烯酸2-羟乙酯，甲基丙烯酸2-N，N-二甲基氨基乙酯，或者是诸如N-乙烯基吡咯烷酮的化合物。在一个优选的实施方式中，所用亲水材料是N-乙烯基吡咯烷酮。

在本发明的一个实施方式中，所述疏水材料选自疏水的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯，优选甲基丙烯酸正丁酯。

所述生物相容性材料还包含一种能够交联所述亲水和疏水成分的交联剂。

在本发明的一个实施方式中，所述交联剂选自具有亲水特性的甲基丙烯酸酯型双官能反应性单体，优选四甘醇二甲基丙烯酸酯。

反应性单体(亲水和疏水成分)连同交联剂一起发生聚合反应。本发明因此还涉及到一种亲水性生物相容性材料的制备方法，其包括其包括使亲水成分、疏水成分和交联剂聚合。

在本发明的一个优选实施方式中，聚合后得到的材料是一种亲水性的三维聚合物网络，其组成中包含N-乙烯基吡咯烷酮作为亲水组分，其它的组分为甲基丙烯酸正丁酯(疏水部分)，和双官能交联剂分子四甘醇二甲基丙烯酸酯。

所述生物相容性材料可以被制成均质的玻璃状杆体，在保持材料无水的情况下，由这些杆体可以机械加工出所述的聚合物支架。可以使用计算机控制的车床/轧制工具来制备所述的支架，也可以使用其它的可以使该材料成形的技术。

所述支架已经使用兔子标本作过输精管吻合术试验。

手术操作的详细资料在实施例2中叙述。

                       附图说明

图1：表示输精管结扎后和输精管吻合前的情形，可见输精管的两端。

图2A：表示根据本发明的输精管吻合术用支架的示意图。

图2B：表示图2A中的支架的示意图，包括以mm表示的尺寸。

图2C：表示在显微镜(放大倍率为9倍；支架长度为9mm)下观察到的根据本发明的支架的图像。该支架材料得自N-乙烯基吡咯烷酮和甲基丙烯酸正丁酯，使用四甘醇二甲基丙烯酸酯作为双官能交联剂。

图3A：输精管吻合术用支架的横断面显微图片，所述支架在植入#3兔子体内15周以后取出。

Figure 3B：同一输精管在接近支架近端大约1cm处的横断面显微图片。

                    实施例1

亲水性生物相容的输精管吻合术用支架材料的制备。

输精管吻合术用支架的构造材料由N-乙烯基吡咯烷酮和甲基丙烯酸正丁酯，以及双官能交联剂四甘醇二甲基丙烯酸酯制得。采用AIBN作为自由基引发剂引发这些反应性物质之间的聚合。

典型的，混合N-乙烯基吡咯烷酮(25.83g，232mmol)、甲基丙烯酸正丁酯(14.17g，355mmol)和四甘醇二甲基丙烯酸酯(220mg，0.2mol％)以及AIBN(24mg，0.044mol％)，并转移至特氟隆管中(长：20cm，内径：8mm，外径：10mm)。这些管的一端用玻璃塞紧密封住，将管子置入恒温油浴中，所述油浴连接着一个时间/温度控制系统(PM Lauda，Kningshofen Germany)。随后，运行如下的时间/温度曲线：(i)初始60分钟：从环境温度升温至60℃；(ii)接着300分钟：恒温60℃；(iii)接着60分钟：升温至80℃；(iv)接着240分钟：恒温80℃；(v)接着60分钟：升温至100℃；(vi)接着240分钟：恒温100℃；(vii)冷却至环境温度(非强制)。通过上述步骤可以制出期望的材料，小心打开特氟隆管，得到硬质透明玻璃状的杆体。杆体的上下部分被切掉不要。通过机械加工由剩余的材料制出输精管吻合术用支架。

                  实施例2

使用所述输精管吻合术用支架再造兔子标本输精管的研究。

在研究中用26只新西兰白兔来评价所述输精管吻合术用支架的性能。切除动物的输精管(左和右)，并且或者采用支架方式(n＝13)或者采用单层显微外科端对端吻合手术(n＝13)使之再接合。

精子细胞计数显示了该支架的功效。而且可以确定的是，手术操作显著加快和简化了。精液分析的结果汇总在表1和2中。

表1.对带有两个植入微支架的兔子测得的精子细胞浓度

号码	每mL精子细胞，术前(百万)	进行术后精液分析的周数	每mL精子细胞平均数，术后(百万)	最终的每mL精子细胞数(百万)
					微支架组
1	160	4，6，9，12	136	209
					2	107	2，4，10，13	403	710
3	1400	8，12，16	544	871
					4	316	7，13，25，37，42	776	770
5	261	7，17，31，36，41	454	520
					6	205	7，17，17，31，36，41	540	1268
7	300	14，31，33，38，41	439	375
					8	54	7，22，28，31，33	361	423
9	755	17，24，27，28	663	425
					10	845	17，24，27，29	505	690
11	193	13，23，26，28	395	371
					12	125	13，23，26，28	327	187
13	980	11，21，25，26	569	76

表2.对采取常规端对端输精管吻合术的对照组兔子测得的精子细胞浓度

号码	每mL精子细胞，术前(百万)	进行术后精液分析的周数	每mL精子细胞平均数，术后(百万)	最终的每mL精子细胞数(百万)
					端对端吻合组
1	850	8，14，26，38，42	410	651
					2	760	8，14，26，38，42，47	300	154
3	374	7，13，25，37，41	312	233
					4	785	7，13，26，37，42	650	960
5	414	7，23，37，42，47	531	258
					6	625	7，13，25，37	570	463
7	766	13，30，37，40	437	450
					8	249	13，31，37，40	380	439
9	889	16，23，26，28	421	620
					10	324	16，23，26，28	641	520
11	477	15，22，26，29，30	440	1267
					12	283	15，25，28，30	270	215
13	325	15，22，28，40	492	480

从表1和2的数据可以清楚的看到，与对照组相比较，采用本发明的支架的手术组动物的术后精细胞浓度有提高。并且，手术时间，即手术的持续时间，大大缩减了，下面表3的数据明显地表明了这一点，其表明通过采用本发明的支架，手术时间明显缩减。

表3.采用支架的试验组和常规再造的试验组的手术时间(p＜0.001)

处理
				常规		支架
兔子编号	手术时间(min)	兔子编号	手术时间(min)
				1	142分钟	7	98分钟
2	148分钟	8	92分钟
				3	131分钟	9	110分钟
10	168分钟	11	111分钟
				13	123分钟	12	62分钟
14	131分钟	15	111分钟
				16	142分钟	17	75分钟
21	139分钟	18	83分钟
				23	111分钟	25	105分钟
24	99分钟	26	113分钟
				29	121分钟	27	98分钟
30	149分钟	28	107分钟
				31	112分钟	32	109分钟
平均时间	132分钟(99-168分钟)		98分钟(62-113)

此外，通过支架的应用，可以使人员和医疗设备的更加有效的利用。这个结果的意义是重要的，因为显微外科输精管吻合术已经被认为是输精管切除术引起的障碍性精子缺乏症的首选治疗方法，这强调了本发明的重要性。

手术后14-15周进行了组织学的研究。将编号1、2和3的兔子的包含一个输精管吻合术用支架的输精管固定于福尔马林中，制备多个横断面片断，并用光学显微镜检查。3只兔子中，没有一只观察到在围绕输精管吻合术用支架周围的输精管上的组织反应。输精管吻合术用支架内腔在其整个长度上是敞开的，有利于精子通过接合处。

图3表示了一个有代表性的输精管吻合术用支架的横断面显微图片(苏木精/曙红染色)，所述支架在植入#3兔子体内15周以后取出(图3A)。图3B表示同一输精管在接近支架处的横断面显微图片。

从图中可以清楚地看出：根据本发明的支架适用于输精管吻合术。

这个初步研究明显表明了输精管吻合术用支架的有效性。在兔子标本试验中可以顺利的完成输精管吻合术，通过使用支架形成一个别致的支架管腔，而支架的生物-材料不产生不利的效果。而且，在将采用支架的试验组和常规再造的试验组相比较时，没有发现缩窄现象。

所述医用器件在吻合位置处对输精管提供力学支撑，其对保持输精管的开放是有功效的。而且，所述输精管吻合术用支架很好地辅助并加快输精管吻合术的进行。

在本发明的一个替代实施方案中，所述支架可以做成封闭的栓的形状，而不是中空的管状器件。其外部形状和材质可以与上文所述相同。由于在该实施方案中的栓不是中空的，其可以用来在输精管切断后封闭输精管睾丸侧断端。这样可以密封住输精管而达到有效的绝育，是常规的输精管结扎的替代方案。这种绝育术的优点是，其逆转手术相对容易进行，用上文所述的中空的支架取代该栓即可。

Claims (16)

1、用于哺乳动物输精管吻合术的可植入型管状医用器件，其包含一种亲水性生物相容性材料，所述材料包含一种亲水成分和一种疏水成分，所述亲水成分和疏水成分的摩尔比在0.1到10之间。

2、根据权利要求1的可植入型管状医用器件，其中所述器件由生物相容性材料制造。

3、根据权利要求1或2的可植入型管状医用器件，其中所述管状医用器件的两端呈圆锥状。

4、根据权利要求1-3中任一项的可植入型管状医用器件，其中所述管状医用器件的中间部分包含一个脊。

5、根据权利要求1-4中任一项的可植入型医用器件，其中所述生物相容性材料在干燥状态下具有硬挺性，在润湿状态下具有橡胶状力学性能。

6、根据前述任一权利要求的可植入型医用器件，其中所述亲水成分和疏水成分的摩尔比在0.3到5之间，优选在0.5到3之间。

7、根据前述任一权利要求的可植入型医用器件，其还包含不大于80重量％的交联剂。

8、根据前述任一权利要求的可植入型医用器件，其中所述亲水材料是N-乙烯基吡咯烷酮。

9、根据前述任一权利要求的可植入型医用器件，其中所述疏水材料是甲基丙烯酸正丁酯。

10、根据前述任一权利要求的可植入型医用器件，其中所述交联剂是四甘醇二甲基丙烯酸酯。

11、制备根据前述任一权利要求所述的亲水性生物相容性材料的方法，其包括使亲水成分、疏水成分和交联剂聚合，所述交联剂优选为一种双官能交联剂。

12、根据权利要求11的方法，其中所述交联剂是四甘醇二甲基丙烯酸酯。

13、根据权利要求11或12的方法，其中所述聚合是由自由基引发剂引发的，所述自由基引发剂优选为AIBN。

14、根据权利要求1-10的任何一项所述的或根据权利要求11-13的任何一项方法制得的用于输精管吻合术的支架。

15、根据权利要求14的支架在制备输精管吻合术器具中的应用。

16、根据权利要求14的支架在连接哺乳动物的生物管道中的应用。

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