CN1662226A - 单室渗透控制药物输递系统 - Google Patents

单室渗透控制药物输递系统 Download PDF

Info

Publication number
CN1662226A
CN1662226A CN03814462XA CN03814462A CN1662226A CN 1662226 A CN1662226 A CN 1662226A CN 03814462X A CN03814462X A CN 03814462XA CN 03814462 A CN03814462 A CN 03814462A CN 1662226 A CN1662226 A CN 1662226A
Authority
CN
China
Prior art keywords
delivery system
drug delivery
single chamber
control drug
infiltration control
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN03814462XA
Other languages
English (en)
Inventor
N·B·维斯瓦纳杉
R·杉卡尔
R·K·弗马
R·S·拉古凡石
A·K·兰帕尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ranbaxy Laboratories Ltd
Original Assignee
Ranbaxy Laboratories Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ranbaxy Laboratories Ltd filed Critical Ranbaxy Laboratories Ltd
Publication of CN1662226A publication Critical patent/CN1662226A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/64—Sulfonylureas, e.g. glibenclamide, tolbutamide, chlorpropamide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0004—Osmotic delivery systems; Sustained release driven by osmosis, thermal energy or gas
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明涉及一种包含难溶性药物和至少一种褐藻酸衍生物的单室渗透控制药物输递系统。

Description

单室渗透控制药物输递系统
技术领域
本发明涉及包含难溶性药物和至少一种褐藻酸衍生物的单室渗透控制药物输递系统(monocompartment osmotic controlled drug delivery system)。
背景技术
控释药物输递系统的优点是证据充分的。已经开发了多种技术以获得需要的药物释放性能，以满足安全治疗和患者顺应性的需要。广泛使用的控释技术是基于渗透压控制的药物传递，见F.Theewas在J.Pharm.Sci.，Vol.64，12，1987-91(1975)所述。最简单的基本口服渗透系统(OROS，Alza Corp.)的形式是常规的包衣片剂。它包含以半透壁/层包被的均匀片心片剂，经壁形成孔用于从片心释放内容物。当置于溶出介质/胃肠液中，水通过半透壁渗透入片心并溶解药物。因此产生渗透压对壁造成压力并通过壁上的孔释放出药物溶液。
渗透控制的药物输递系统在体外体内显示较好的相关性，因为据报道这们的性能不依赖于胃肠道的pH和内容物。而且，它们对肠道内的机械应力有高度抵抗力。因此，可证明合适设计的渗透系统是十分重要的。
F.Theewas设计的简单渗透系统的使用限制在有限的几种药物中，这些药物的溶解足以产生足够高的渗透压。难溶性药物不能以需要的形式从该系统中传递，因此需要对F.Theewas的设计进行改进以利用这些渗透传递系统的优点。
授于Alza公司的美国专利No.4,111,202通过构造“推-拉”(双室片心)渗透系统解决了此问题，其中上述的OROS系统的片心被包含难溶性药物组合物的“推”室和包含水溶性的渗透活性剂的“拉”室取代。两个室通过弹性隔膜的方式分开。当使用时，在“推”室中产生的渗透压使其体积增加。体积增加扩展了弹性隔膜，从而使“推”室中的药物通过孔压出。虽然该发明优于OROS系统，但是“推-拉”系统的制造在技术上复杂，成本高，需要在两个室之间恰当放置弹性隔膜。而且，对于具有大治疗剂量的难溶性药物，需要大体积的“推-拉”系统无法接受。
在欧洲专利申请No.52917中通过开发无弹性隔膜的渗透系统使“推-拉”系统的概念进一步简化。该专利申请公开的渗透系统以两个不同的组合物层取代“推-拉”系统的两个层，即，包含药物和渗透剂的药物层，和由将液体吸收入室内并从静止状态扩大到膨胀状态的水膨胀性水凝胶形成的可膨胀的推动构件层。推动构件的膨胀对药物层产生压力，迫使其内容物从孔中释出。上述系统的制造仍然有问题，需要多压制步骤和在压制过程中颗粒的粒径的高度一致性。对药物层表面通过半透壁的钻孔的鉴定也是麻烦的。
授于Ciba-Geigy的美国专利No.4,857,336(再公告的Re 34,990)和美国专利No.4,992,278公开了克服上述问题的均质单室渗透系统。美国专利No.4,992,278公开的单室治疗系统包含(a)由对水有渗透性和对含有活性成分的片心组分不渗透的材料组成的壳；(b)片心包含微溶于水的活性成分或该活性成分、由乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯共聚物与环氧乙烷均聚物的混合物组成的亲水聚合膨胀剂的混合物，任选地用于引导渗透作用的水溶性物质，可进一步任选地包含药学上可接受的附加物；和(c)通过壳(a)将包含在片心中的成分输送到周围水性体液的通道。而且，该专利涉及使用在单室系统中不能工作的两室系统的常规膨胀剂，如聚乙烯吡咯烷酮、聚环氧乙烷、聚甲基丙烯酸酯等。这是因为这些聚合物的膨胀压如此大以致与水接触后半透膜胀裂和整个系统在在短时间后胃内分解。
因此，需要合理选择能够容易地制造单室系统并提供控制膨胀而不破坏半透膜的合适的膨胀剂。另一方面，膨胀压应足够使内容物压出系统并获得所需的控制药物释放性能。
发明概要
我们发现使用至少一种褐藻酸衍生物作为单室渗透控制药物输递系统的膨胀剂可克服上述的问题并帮助难溶性药物获得所需的控制药物释放性能。
在总的方面，本发明提供了包括难溶性药物和至少一种褐藻酸衍生物的单室渗透控制药物输递系统。
单室渗透控制药物输递系统的实施例可包括下列一个或多个特性。例如，单室渗透控制药物输递系统可进一步包含片心、包住至少一部分片心的半透膜，并在半透膜中形成至少一条通道以传递片心的内容物到周围介质中。片心包含难溶性药物、至少一种褐藻酸衍生物，和至少一种药学上可接受的惰性赋形剂。
片心可进一步包含一种渗透剂。片心可进一步包含在半透膜以下和/或以上的一个或多个附加层。一个或多个附加层可包含药物的即释层，药物可与片心中的药物相同或不同。片心可以有形状的致密组合物。
难溶性药物可以是单一药物或药物组合物。难溶性药物可以是抗糖尿病药、抗肿瘤剂、抗高血压药、精神药理学制剂、心血管制剂、血小板聚集抑制剂、镇痛药、抗微生物药、利尿药、解痉药中的一种或几种。难溶性药物可以是格列吡嗪、多沙唑嗪、维拉帕米、哌唑嗪、伊拉地平、西洛他唑、硝苯地平、尼索地平、苄氟噻嗪、氯磺丙脲、氢化可的松、布洛芬和双氯芬酸中的一种或几种。难溶性药物可以是格列吡嗪、多沙唑嗪或西洛他唑。难溶性药物可以是以大约2.5mg，5mg或10mg存在的格列吡嗪。
褐藻酸衍生物可以是褐藻酸和它的药学上可接受的盐，药学上可接受的酯，或其他药学上可接受的衍生物中的一种或几种。褐藻酸盐可以是褐藻酸与钠、钾、镁、钙或氨中的一种或几种盐。褐藻酸盐可以是褐藻酸钠。褐藻酸酯可以是丙二醇藻酸盐。
药学上可接受的惰性赋形剂可以是粘合剂、稀释剂、表面活性剂、pH调节剂、润滑剂/助流剂、稳定剂、增塑剂和着色制剂。
半透膜可以是半透膜形成的聚合物和包衣添加剂中的一种或几种。半透膜形成的聚合物可以是纤维素衍生物、醋酸纤维素、三醋酸纤维素、醋酸琼脂、醋酸直链淀粉、醋酸乙基氨基甲酸纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、醋酸甲基氨基甲酸纤维素、醋酸琥珀酸纤维素、醋酸二甲基氨基乙酸纤维素、醋酸乙基碳酸纤维素、醋酸氯乙酸纤维素、醋酸乙基草酸纤维素、醋酸甲基磺酸纤维素、醋酸丁基磺酸纤维素、醋酸丙酸纤维素、醋酸二乙基氨基乙酸纤维素、醋酸辛酸纤维素、醋酸月桂酸纤维素、醋酸对-甲苯磺酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、聚合环氧化物、环氧烷烃和烷基缩水甘油醚的共聚物、聚乙二醇、聚乳酸衍生物，和乙基丙烯酸酯和甲基异丁酸酯的共聚物中的一种或几种。纤维素衍生物可以是醋酸纤维素。半透膜形成的聚合物可以是有不同乙酰化程度的醋酸纤维素的组合物。
包衣添加剂可以是流动增强剂和药学上可接受的惰性赋形剂中的一种或几种。流动增强剂可以是羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、羟丙基纤维素、丙二醇和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种。流动增强剂可以是羟丙基甲基纤维素。流动增强剂可以是聚乙二醇。
渗透剂可以是水溶性的无机酸盐、水溶性的有机酸盐、有高水溶解性的非离子有机化合物、水溶性氨基酸、尿素、尿素衍生物中的一种或几种。一种或几种水溶性的无机酸盐可包括氯化镁、硫酸镁、氯化锂、氯化钠、氯化钾、磷酸氢锂、磷酸氢钠、磷酸氢钾、磷酸二氢锂、磷酸二氢钠和磷酸二氢钾。水溶性的有机酸盐可以是醋酸钠、醋酸钾、琥珀酸镁、苯甲酸钠、柠檬酸钠和抗坏血酸钠中的一种或几种。有高水溶解性的非离子有机化合物可以是一种或几种碳水化合物，其中碳水化合物包括甘露糖醇、山梨糖醇、阿拉伯醣、核糖、木糖、葡萄糖、果糖、甘露糖、半乳糖、蔗糖、麦芽糖、乳糖和棉子糖中的一种或几种。水溶性的氨基酸可以是甘氨酸、亮氨酸、丙氨酸和甲硫氨酸中的一种或几种。渗透剂可以是山梨糖醇或乳糖。
在另一个总的方面，本发明提供了单室渗透控制传递系统的制备方法，包括将难溶性药物、至少一种褐藻酸衍生物和至少一种药学上可接受的惰性赋形剂混合；并将混合物压制成致密的片心；以包含一种或几种半透膜形成的聚合物及其他包衣添加剂的包封组合物的溶液/分散液的片心；并在半透膜上形成至少一条通道。
该方法的实施例可包括下列特性中一个或几个。例如，该方法可进一步包括将混合物压制成致片心之前用粘合剂使混合物成颗粒。包封组合物的溶液/分散液可以在包含二氯甲、异丙基乙醇、丙酮、甲醇、乙醇和水中的一种或几种的溶剂中制成。颗粒可以在包含二氯甲烷、异丙基乙醇、丙酮、甲醇、乙醇和水中的一种或几种的溶剂中制成。
在另一个总的方面，获得超过至少4小时的难溶性药物的控制传递的方法包括提供包含难溶性药物和至少一种褐藻酸衍生物的单室渗透控制药物输递系统。
本发明的一种或几种实施方案的细节在下文附图和描写中列出。本发明的其他特性、目的和优点在描述和权利要求中是明显的。
附图的简要描述
图1是比较单室渗透控制药物输递系统在体外对实施例1a，1b和1c的每个组合物的药物(格列吡嗪)释放的图。
图2是比较单室渗透控制药物输递系统在体外对实施例2a，2b和2c的每个组合物的药物(格列吡嗪)释放的图。
图3是比较单室渗透控制药物输递系统在体外对实施例3的每个组合物的药物(格列吡嗪)释放的图，以半透膜厚度等同于片心重量分别增加11％，13％，15％，18％和20％。
图4是比较单室渗透控制药物输递系统在体外对实施例4a，4b，4c和4d的每个组合物的药物(甲磺酸多沙唑嗪)释放的图。
图5是比较单室渗透控制药物输递系统在体外对实施例5的每个组合物的药物(西洛他唑)释放的图，以半透膜厚度等同于片心重量分别增加7.6％和10.8％。
发明详述
褐藻酸衍生物用作单室渗透控制药物输递系统的膨胀剂具有所需的膨胀特性以形成难溶性药物的稠性分散体，该分散容易地流过通道而不破坏半透膜。有上述特征的组合物在渗透系统中传统使用的膨胀剂中很少发现。而且，片心中使用的褐藻酸衍生物的量可以在很大范围内变化。大多数褐藻酸衍生物已经被证明在口服施用时对人和哺乳动物无毒并被批准用于人。进一步，通过对渗透剂及其他药学上可接受的惰性赋形剂的适当选择和不同的量的使用，药物输递系统可以被设计以获得药物释放的不同特性。药物释放的速度也可以通过控制半透膜的厚度和特性来控制，如适当选择其他包衣添加剂。
当本发明的单室渗透控制给药物输递系统被置于溶出介质/胃肠道液时，水通过半透膜渗透入片心。水的吸收使得核片心的褐藻酸衍生物膨胀，因而产生对抗半透膜的压力并迫使难溶性药物通过通道分散入周围介质中。在释出系统时，分散的药物容溶解在周围介质中。
本文使用的术语“膨胀”指接触水时体积增加。在某些情况下膨胀甚至可导致凝胶形成，其稠度就像难溶性药物包埋在分散体形式中。所以，术语“膨胀”和“胶凝”在本文中可以互换使用。
本文使用的术语“片心”指包括有确定的形状如片剂、模塑、胶囊等的任何致密的组合物。
本文使用的术语“难溶性药物”包括在水中的溶解度约1比25份或更多低的药物。它也包括其中1份药物是小于25份水溶解，但是在酸性或碱性条件下，或在其他赋形剂的影响下在25份水中的溶解度降至1的药物。用于本发明的治疗制剂的合适例子包括抗糖尿病药、抗肿瘤剂、抗高血压药、精神药理学制剂、心血管制剂、血小板聚集抑制剂、镇痛药、抗微生物药、利尿药、解痉药等。难溶性药物的具体例子包括格列吡嗪、多沙唑嗪、维拉帕米、哌唑嗪、伊拉地平、西洛他唑、硝苯地平、尼索地平、苄氟噻嗪、氯磺丙脲、氢化可的松、布洛芬和双氯芬酸等，以及它们的组合物。本文中使用的术语“药物”可包括单体药物和它们的任何药学上可接受的盐。本文使用的难溶性药物可以是商品化形式的；或者是使用粉碎、微乳化、共融化、固体分散、喷雾干燥、与药学上可接受的惰性赋形剂共处理、药物包含络合作用等等技术加工的产物。
本文使用的术语“褐藻酸衍生物”包括褐藻酸及其任何其药学上可接受的衍生物如盐、酯等，和它们的混合物。褐藻酸盐的具体例子包括褐藻酸钠、钾、镁、钙或胺的盐。具体的褐藻酸酯是丙二醇藻酸盐。
褐藻酸是天然产生的亲水胶体多糖，主要由β-1，4连接的D-甘露糖醛酸和α-1，4连接的L-葡糖醛酸。取决于制造中使用的海藻种类，甘露糖醛酸和葡糖醛酸含量的比率通常在0.4到0.9范围。褐藻酸平均分子量范围在约10,000-6,00,000并广泛用于药学领域作为稳定剂、增厚剂、胶凝制剂和乳化剂。它在水中不溶解但其盐与水形成热不可逆凝胶，该凝胶的粘度在较高pH值会下降。褐藻酸衍生物在市场上销售的是白色到微黄褐色的丝状、粒状、颗粒状或粉末状形式，其商品名可以是非独占的KELACID，ALGINIC ACID HF/D，ALGINIC ACID DC，KELTONE LVCR，KELTONE HVCR，MANUCOL LKX，MANUCOL LB，MANUCOL DMF，KELCOSOL、MANUGEL DMB，KELCOLOID LVF，MANUCOL ESTER ERK，改进的KELMAR，KELTOSE中的一种或几种。根据使用的级别和所需的药物释放特性，褐藻酸衍生物的量可以从约5％到约98％不等(接片心的总重量计算)。
获得有效的水合作用和因此褐藻酸衍生物的控制膨胀的重要因素之一是单个微粒在片心中的适当分散。分散差可导致未水合的褐藻酸衍生物形成大块并明显延长水合与膨胀时间，可产生不稳定的药物释放特性。
获得褐藻酸衍生物微粒合适分散的一个途径是与渗透剂混合，减少形成大块的倾向。而且，渗透剂可用来控制片心中难溶性药物形成的分散物的粘度，和控制药物释放特性。
本文中使用的术语“渗透剂”包括适合引导渗透作用的所有的药学上可接受的惰性水溶性化合物，例如，在药典，“Hager”，和《雷明顿药物科学》(Remington’sPharmaceutical Sciences)所述的。作为渗透剂的合适化合物的例子包括水溶性的无机酸的盐如氯化镁或硫酸镁，氯化锂，氯化钠，氯化钾，磷酸氢锂，磷酸氢钠，磷酸氢钾、磷酸二氢锂、磷酸二氢钠和磷酸二氢钾；水溶性的有机酸的盐如醋酸钠、醋酸钾、琥珀酸镁、苯甲酸钠、柠檬酸钠，和抗坏血酸钠；有高水溶解性的非离子有机化合物，如，碳水化合物如甘露糖醇、山梨糖醇、阿拉拍醣、核糖、木糖、葡萄糖、果糖、甘露糖、半乳糖、蔗糖、麦芽糖、乳糖和棉子糖；水溶性的氨基酸如甘氨酸、亮氨酸、丙氨酸和甲硫氨酸；尿素和尿素衍生物等；和它们的混合物。在片心中使用的渗透剂的量可以达到约60％(接片心的总重量计算)。
本文中使用的“半透膜”是允许水分子通过但不允许片心的内容物通过的膜或包衣。药物传递系统的半透膜包括一种或多种膜形成的聚合物及其他药学上可接受的包衣添加剂。膜形成的聚合物是在胃肠道中不代谢，即，没有变化的从大便中排出体外。膜形成聚合物也包括本领域已知的半透膜的构造和文献中的描述，如美国专利No.3,916,899和3,977,404中的内容。半透膜形成的聚合物包括纤维素衍生物如醋酸纤维素、三醋酸纤维素、醋酸琼脂、醋酸直链淀粉、醋酸乙基氨基甲酸纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、醋酸甲基氨基甲酸纤维素、醋酸琥珀酸纤维素、醋酸二甲基氨基乙酸纤维素、醋酸乙基碳酸纤维素、醋酸氯乙酸纤维素、醋酸乙基草酸纤维素、醋酸甲基磺酸纤维素、醋酸丁基磺酸纤维素、醋酸丙酸纤维素、醋酸二乙基氨基乙酸纤维素、醋酸辛酸纤维素、醋酸月桂酸纤维素、醋酸对-甲苯磺酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、聚合环氧化物、环氧烷烃和烷基缩水甘油醚的共聚物、聚乙二醇或聚乳酸衍生物，和乙基丙烯酸酯和甲基异丁酸酯的共聚物等，和它们的混合物。可选择的是，有不同乙酰化程度的醋酸纤维素的组合物可用作膜形成的聚合物。随着醋酸纤维素的乙酰化程度的增加，膜的通透性下降。特别是，可以使用具有乙酰基内容物在约8％到约50％范围的醋酸纤维素的组合物。而且，其他包衣添加剂可与膜形成的聚合物联合以适应需要的渗透性。控制膜厚度也有助于控制膜的渗透性，膜厚度的范围在片心重量的约3％到约40％重量。
本文使用的术语“通道”指包括将片心的内容物释放入周围介质的任何合适的方式。术语包括经过半透膜产生的通道、孔、膛、洞、开口等，在片心与周围介质之间形成连接。通道可以通过机械钻孔或激光钻孔形成，或由作用于药物传递系统的渗透压形成。基于所需的药物释放的特性，可以调节通道的数量和直径。但是，通道的直径不应当大到足以允许体液通过对流过程进入药物传递系统。
本文使用的术语“药学上可接受的惰性赋形剂”包括本领域制造渗透控制剂量形式使用的和文献中描述的所有赋形剂。例子包括粘合剂、稀释剂、表面活性剂、pH调节剂、润滑剂/助流剂、稳定剂、增塑剂和着色剂等，及它们的混合物。
粘合剂的具体例子包括甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、阿拉伯树胶、乙基纤维素、聚乙烯乙醇、支链淀粉、预凝胶化淀粉、琼脂、黄蓍胶、藻酸钠、丙二醇等、及它们的混合物。
稀释剂的具体例子包括碳酸钙、二价磷酸钙、三价磷酸钙、硫酸钙、微晶纤维素、粉状纤维素、葡萄糖结合剂、糊精、葡萄糖赋形剂、果糖、高岭土、乳糖醇、乳糖、甘露糖醇、山梨糖醇、淀粉、预凝胶化淀粉、蔗糖、压缩性糖、糖果制造用糖等，及它们的混合物。
表面活性剂可用于促进难溶性药物的湿化和促进褐藻酸衍生物的水合作用并包括适合用于药物组合物的非离子和离子(阳离子，阴离子和两性离子)表面活性剂。它们包括聚乙氧基化脂肪酸及其衍生物，例如，聚乙二醇400二硬脂酸盐，聚乙二醇20二油酸盐，聚乙二醇4-150单二月桂酸酯，和聚乙二醇-20甘油硬脂酸盐；乙醇-油酯基转换作用产品，例如，聚乙二醇-6玉米油；聚甘油化脂肪酸，例如，聚甘油基-6戊油酸盐；丙二醇脂肪酸酯，例如，丙二醇单辛酸盐；单和二甘油酯，例如，甘油蓖麻醇酸酯；甾醇和甾醇衍生物；山梨聚糖脂肪酸酯及其衍生物；例如聚乙二醇-20山梨聚糖单油酸盐，和山梨聚糖单月桂酸酯；聚乙二醇烷基醚或酚，例如聚乙二醇-20十六烷基醚，聚乙二醇-10-100壬基酚；糖酯，例如，蔗糖单棕榈酸盐；被称为“泊洛沙姆”的聚氧乙烯-聚氧丙烯阻滞共聚物；离子表面活性剂，例如，己酸钠，甘胆酸钠，大豆卵磷脂，硬脂酰延胡索酸钠；丙二醇藻酸盐，辛基硫代琥珀酸二钠，和棕榈酰肉碱等及它们的混合物。
pH调节剂是有助于维持药物周围局部环境在有利于适当调节药物的溶解度特性和/或褐藻酸衍生物的胶凝特性的值的物质。pH调节剂的具体例子包括二价磷酸钠、抗坏血酸钠、葡甲胺、柠檬酸钠、三甲醇胺、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氧化镁、氢氧化镁、氨、三代磷酸钠、二乙醇胺、乙二胺、L-赖氨酸等，及其混合物。
润滑剂/滑动剂的具体例子包括胶状二氧化硅、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、氢化蓖麻油、脂肪酸的蔗糖酯、微晶石蜡、黄色石蜡、白色石蜡，和类似物，及它们的混合物。
增塑剂的具体例子包括乙酰化甘油三乙酸酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、甘油三丁酸盐、单甘油酯、菜油、橄榄油、芝麻油、乙酰柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三乙酯、甘油山梨糖醇、草酸二乙酯盐、邻苯二甲酸二乙酯、苹果酸二乙酯、胡索酸二乙酯、琥珀酸二丁酯、丙二酸二乙酯、邻苯二甲酸二辛酯、癸二酸二丁酯等，及它们的混合物。
稳定剂包括抗氧化剂、缓冲剂、酸等及它们的混合物。
着色制剂包括FDA批准可口服使用的色料，和它们的混合物。
本文使用的术语“包衣添加剂“包括在包衣技术领域中使用的和文献描述的所有传统包衣添加剂。例子包括流动增强剂和上文所述的药学上可接受的惰性赋形剂。
流动增强剂是帮助从周围介质中吸引水分并有助于控制半透膜通透性的水溶性物质。具体例子包括羟甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙二醇、羟丙基纤维素、丙二醇、聚乙烯吡咯烷酮等及它们的混合物。
一个实施方案中，单室渗透控制药物输递系统可按照先有技术中已知的步骤制备，如，通过粉碎、混合、成粒、筛分、填充、成型、喷雾、浸渍、包衣等。片心的制备通过：(1)混合难溶性药物、至少一种褐藻酸衍生物，任选一种渗透剂和药学上惰性赋形剂；(2)任选择对混合物成颗粒加工；和(3)将混合物/颗粒压制成致密的片心。通过形成半渗透的组合物以溶液/分散剂的形式应用，将致密的片心封装在半透膜内。溶液或分散剂包括形成半透膜的聚合物和包衣添加剂。最后，采用合适的技术通过半透膜产生通道。
用于成粒或制备包衣组合物的溶液/分散剂的溶剂的例子包括二氯甲烷，异丙基乙醇，丙酮，甲醇，乙醇，水等及它们的混合物。
可选择的是，施加在核上的附加包衣层可在半透膜下或在半透膜上。附加层包含包衣添加剂并提供平滑的表面使半透膜可以均匀地施用或印制识别标志。此外，一层或多层可提供美学吸引力。
如果需要即时作用，单室渗透控制传递系统可以用即释层包被，该即释层包括与片心中一样的药物，或者半透膜上的不同的药物。
而且，多种药物的组合物也可用于片心和/或即释层。例如，如果两种或两种以上的药物用于治疗某种疾患并适合在单室渗透控制给传递系统中传递，该药物可在片心中和/或在片心与即释层中传递。
本发明通过下列实施例进一步阐明，这些实施例用于阐明本发明而不是限制本发明。
实施例1a-1c
I.片心组合物
成分 重量(mg)每个片心
实施例1a 实施例1b 实施例1c
格列吡嗪 11.0 11.0 10.0
藻酸钠 - 137.5 100.0
山梨糖醇 137.5 - 100.0
聚乙烯吡咯烷酮 8.5 8.5 6.3
硬脂酸镁 2.0 2.0 2.2
II.半透膜组合物
成分 重量百分比
醋酸纤维素(32％乙酰含量) 72.83
醋酸纤维素(39.8％乙酰含量) 10.94
羟丙甲基纤维素 8.11
聚乙二醇 8.11
步骤：
1.片心成分被筛分到所需的大小水平并称出需要的量。
2.格列吡嗪、藻酸钠、山梨糖醇和聚乙烯吡咯烷酮混合在一起以形成均质混合物。
3.步骤2的混合物使用异丙醇和甲醇(50∶50v/v)的混合物进行成颗粒。
4.湿的颗粒在流化床干燥器中干燥并通过合适的筛子分大小。
5.干的颗粒通过与硬脂酸镁混合来润滑并使用合适的工具压制成圆凹面形的片心。
6.醋酸纤维素、羟丙甲基纤维素和聚乙二醇溶解在二氯甲烷和甲醇(80∶20w/w)的混合物中制备4％w/w溶液。
7.步骤5的片心在包衣盘中用步骤6的溶液包被，直至达到重量增加片心重量的10％(实施例1a和1b)或16％(实施例1c)。
8.包被的片心在热气烘箱中干燥并使用1mm机械钻孔机在半透膜上钻孔以获得单室渗透控制药物输递系统。
根据实施例1a，1b和1c从单室渗透控制药物输递系统中体外释放药物(格列吡嗪)在900ml磷酸缓冲液(pH 7.5)中使用USP II溶出设备，浆速50rpm下进行研究。研究结果如图1所示。
图1表明实施例1a(无褐藻酸衍生物)的组合物的药物释放速度和量都明显低于实施例1b和1c的组合物的药物释放速度和量。因此，褐藻酸衍生物在获得单室渗透控制药物输递系统中难溶性药物的可接受的释放性能上起主要作用。而且，虽然实施例1b和1c的药物释放性能十分相似，实施例1c(有渗透剂)的延迟时间比实施例1b低。所以，控制渗透剂联合褐藻酸衍生物的量和使用在控制药物释放性能上是有用的途径。
实施例2a-2c
I.片心组合物
成分 重量(mg)每个片心
实施例2a 实施例2b 实施例2c
格列吡嗪 10.0 10.0 10.0
藻酸钠 125.0 125.0 125.0
山梨糖醇 125.0 62.5 -
乳糖 - 62.5 125.0
聚乙烯吡咯烷酮 12.0 12.0 12.0
硬脂酸镁 3.0 3.0 3.0
II.半透膜组合物
成分 重量百分比
醋酸纤维素(32％乙酰含量) 72.83
醋酸纤维素(39.8％乙酰含量) 10.94
羟丙甲基纤维素 8.11
聚乙二醇 8.11
步骤：
1.片心成分被筛分列所需的大小水平并称出需要的量。
2.格列吡嗪、藻酸钠、山梨糖醇、乳糖和聚乙烯吡咯烷酮混合在一起以形成均质混合物。
3.步骤2的混合物使用异丙醇进行成颗粒。
4.湿的颗粒在流化床干燥器中干燥并通过合适的筛子分大小。
5.干的颗粒通过与硬脂酸镁混合来润滑并使用合适的工具压制成圆凹面形的核。
6.醋酸纤维素、羟丙甲基纤维素和聚乙二醇溶解在二氯甲烷和甲醇(80∶20w/w)的混合物中制备3.5％w/w溶液。
7.步骤5的片心在包衣盘中用步骤6的溶液包被，直至达到重量增加片心重量的17％。
8.包被的片心在热气烘箱中干燥并使用1mm机械钻孔机在半透膜上钻孔以获得单室渗透控制药物输递系统。
根据实施例2a，2b和2c从单室渗透控制药物输递系统中体外释放药物(格列吡嗪)在900ml磷酸缓冲液(pH 7.5)中使用USP II溶出设备，浆速50rpm下进行研究。研究结果如图2所示。
图2表明虽然实施例2a，2b和2c的药物释放性能十分相似，但实施例2a(使用山梨糖醇作为渗透剂)的延迟时间比实施例2b(使用相等重量的山梨糖醇和乳糖作为渗透剂)的低，也比实施例2c(使用乳糖作为渗透剂)的低。由于乳糖的溶解性低于山梨糖醇，可以推断随着渗透剂的溶解性增加，延迟时间下降。因此，通过对渗透剂的合适选择可获得具有所需的延迟时间的传递系统。
实施例3
I.片心组合物
成分 重量(mg)片心
格列吡嗪 11.0
藻酸钠 105.0
山梨糖醇 170.0
胶状二氧化硅 2.0
聚乙烯吡咯烷酮 15.0
硬脂酸镁 6.0
II.预包衣组合物
成分 重量百分比
羟丙甲基纤维素 80.0
聚乙二醇 20.0
III.半透膜组合物
成分 重量百分比
醋酸纤维素(32％乙酰含量) 72.83
醋酸纤维素(39.8％乙酰含量) 10.94
羟丙甲基纤维素 8.11
聚乙烯乙二醇 8.11
步骤：
1.片心成分被筛分到所需的大小水平并称出需要的量。
2.格列吡嗪、藻酸钠和山梨糖醇混合在一起以形成均质混合物。
3.步骤2的混合物使用异丙基乙醇和聚乙烯吡咯烷酮的溶液进行成颗粒。
4.湿的颗粒在流化床干燥器中干燥并通过合适的筛子分大小。
5.干的颗粒通过与硬脂酸镁混合来润滑并使用合适的工具压制成圆凹面形的核。
6.羟丙甲基纤维素和聚乙二醇溶解在异丙醇和二氯甲烷(60∶40w/w)的混合物中制备5％w/w溶液。
7.步骤5的片心在包衣盘中用步骤6的溶液包被以形成预包衣的片心，直至达到重量增加片心重量的1％。
8.醋酸纤维素、羟丙甲基纤维素和聚乙二醇溶解在二氯甲烷和甲醇(80∶20w/w)的混合物中制备3.5％w/w溶液。
9.步骤7的预包衣的片心在包衣盘中用步骤8的溶液包被制备五种不同的包衣的片心，这些包衣的片心分别达到重量增加片心重量的11％，13％，15％，18％和20％。
10.步骤10的包衣的片心在热气烘箱中干燥并使用0.6mm机械钻孔机在半透膜上钻孔以获得单室渗透控制药物输递系统。
根据实施例3的组合物和半透膜厚度分别等于片心重量的11％，13％，15％，18％和20％的重量增加，从五种不同的单室渗透控制药物输递系统中体外释放药物(格列吡嗪)在900ml磷酸缓冲液(pH 7.5)中使用USP II溶出设备，浆速50rpm下进行研究。研究结果如图3所示。
图3的药物释放性能清楚地表明随着半透膜厚度等于超过片心重量的18％的重量增加，药物释放速度降低。因此，控制半透膜厚度可用来控制药物释放性能。
实施例4a-4d
I.片心组合物
    成分                     重量(mg)/片心
                      实施例号
    4a     4b     4c     4d
甲磺酸多沙唑嗪     10.7     10.7     10.7     10.7
藻酸钠     135.0     100.0     100.0     137.3
山梨糖醇     135.0     170.0     170.0     134.7
胶状二氧化硅     2.0     2.0     2.0     2.6
聚乙烯吡咯烷酮     14.3     14.3     14.3     15.3
氧化镁     -     30.0     -     -
葡甲胺     -     -     30.0     -
泊洛沙姆     -     -     -     10.0
硬脂酸镁     3.0     3.0     3.0     4.6
II.半透膜组合物
成分 重量百分比
实施例4a-4c 实施例4d
醋酸纤维素(39.8％乙酰含量) 77.0 83.9
羟丙甲基纤维素 - 8.0
聚乙二醇4000 11.5 8.0
聚乙二醇400 11.5 -
步骤：
1.片心成分被筛分列所需的大小水平并称出需要的量。
2.甲磺酸多沙吡嗪、藻酸钠、山梨糖醇、聚乙烯吡咯烷酮、胶状二氧化硅、氧化镁(实施例4b)、葡甲胺(实施例4c)、和Poloxamer(实施例4d)混合在一起以形成均质混合物。
3.步骤2的混合物通过与硬脂酸镁混合来润滑并使用合适的工具压制成圆凹面形的核。
4.醋酸纤维素和聚乙二醇溶解在丙酮和水(90∶10w/w)的混合物中制备4％w/w溶液(实施例4a-4c)，对于实施例4d醋酸纤维素、聚乙二醇和羟丙甲基纤维素溶解在二氯甲烷和甲醇(80∶20w/w)的混合物中制备3.5％w/w溶液。
5.步骤5的片心在包衣盘中用步骤5的相应的包衣溶液包被，直至达到重量增加片心重量的11％(实施例4a)或12％(实施例4b，4c和4d)。
6.包衣的片心在热气烘箱中干燥并使用0.6mm机械钻孔机在半透膜上钻孔以获得单室渗透控制药物输递系统。
根据实施例4a-4d从单室渗透控制药物输递系统中体外释放药物(甲磺酸多沙吡嗪)在900ml磷酸缓冲液(pH 6.8)与0.5％十二烷基硫酸钠中使用USP II溶出设备，浆速50rpm下进行研究。研究结果如图4所示。
实施例5
I.片心组合物
成分 重量(mg)/片心
西洛他唑 200.0
藻酸钠 80.0
山梨糖醇 52.0
乳糖 50.0
聚乙烯吡咯烷酮 15.0
十二烷硫酸钠 20.0
硬脂酸镁 3.0
II.半透膜组合物
成分 重量百分比
醋酸纤维素(39.8％乙酰含量) 74.07
聚乙二醇4000 14.82
聚乙二醇400 11.11
步骤：
1.片心的成分被筛分列所需的大小水平并称出需要的量。
2.西洛他唑、藻酸钠、山梨糖醇、乳糖、十二烷基硫酸钠和聚乙烯吡咯烷酮混合在一起以形成均质混合物。
3.步骤2的混合物使用异丙醇进行成颗粒。
4.湿的颗粒在流化床干燥器中干燥并通过合适的筛子分大小。
5.干的颗粒通过与硬脂酸镁混合来润滑并使用合适的工具压制成圆凹面形的核。
6.醋酸纤维素和聚乙二醇溶解在丙酮和水(90∶10w/w)的混合物中制备4％w/w溶液。
7.步骤5的片心在包衣盘中用步骤6的溶液包被，制备重量增加分别达到片心重量的7.6％和10.8％的两种不同的包衣的片心。
8.步骤7的包衣的片心在热气烘箱中干燥并使用0.6mm机械钻孔机在半透膜上钻孔以获得单室渗透控制药物输递系统。
根据实施例5的组合物和半透膜厚度分别等于片心重量的7.6％和10.8％的的重量增加从两种不同的单室渗透控制药物输递系统的药物(西洛他唑)900ml磷酸缓冲液(pH 6.8)与0.25％十二烷基硫酸钠中使用USP II溶出设备，浆速50rpm下进行研究。研究结果如图5所示。
本发明的几种具体形式已经被阐明和描述，很明显对本发明的正文中和权利要求中的细节可进行各种改进和组合而不脱离本发明的精神和范围。例如，每个单室渗透控制药物输递系统可包含大约2.5mg，5mg或10mg的格列吡嗪。而且，可以预见本文描述的发明中的任选特性中的任何单个特性或任何组合可以从本发明专利要求中特别地排除并被描述为消极发明。因此，除非如所附权利要求所述，本发明不受到限制。

Claims (41)

1.一种单室渗透控制药物输递系统，所述系统包含一种难溶性药物和至少一种褐藻酸衍生物。
2.如权利要求1所述的单室渗透控制药物输递系统，其进一步包含片心、包封至少一部分片心的半透膜、并在半透膜中形成至少一条通道以传递片心的内容物到周围介质中，其特征在于，所述片心包含难溶性药物、至少一种褐藻酸衍生物，和至少一种药学上可接受的赋形剂。
3.如权利要求2所述的单室渗透控制药物输递系统，其特征在于，所述片心还包含渗透剂。
4.如权利要求2所述的单室渗透控制药物输递系统，其特征在于，所述片心包含在本渗透膜以下和/或以上的一个或多个附加层。
5.如权利要求4所述的单室渗透控制药物输递系统，其特征在于，所述一个或多个附加层包含药物的即释层，其中，所述药物包含与片心中相同或不同的药物。
6.如权利要求2所述的单室渗透控制药物输递系统，其特征在于，所述片心包含具有形状的致密组合物。
7.如权利要求1所述的单室渗透控制药物输递系统，其特征在于，所述药物包含单一药物或药物组合。
8.如权利要求2所述的单室渗透控制药物输递系统，其特征在于，所述难溶性药物包含抗糖尿病药、抗肿瘤剂、抗高血压药、精神药理学制剂、心血管制剂、血小板聚集抑制剂、镇痛药、抗微生物药、利尿药或解痉药中的一种或几种。
9.如权利要求8所述的单室渗透控制药物输递系统，其特征在于，所述难溶性药物包含格列吡嗪、多沙唑嗪、维拉帕米、哌唑嗪、伊拉地平、西洛他唑、硝苯地平、尼索地平、苄氟噻嗪、氯磺丙脲、氢化可的松、布洛芬和双氯芬酸中的一种或几种。
10.如权利要求9所述的单室渗透控制药物输递系统，其特征在于，所述难溶性药物包含格列吡嗪。
11.如权利要求9所述的单室渗透控制药物输递系统，其特征在于，所述难溶性药物包含多沙唑嗪。
12.如权利要求9所述的单室渗透控制药物输递系统，其特征在于，所述难溶性药物包含西洛他唑。
13.如权利要求1所述的单室渗透控制药物输递系统，其特征在于，所述褐藻酸衍生物包含褐藻酸及其药学上可接受的盐，药学上可接受的酯，或其他药学上可接受的衍生物中的一种或几种。
14.如权利要求13所述的单室渗透控制药物输递系统，其特征在于，所述褐藻酸盐包含褐藻酸与钠、钾、镁、钙或氨中的一种或几种盐。
15.如权利要求14所述的单室渗透控制药物输递系统，其特征在于，所述褐藻酸盐包含藻酸钠。
16.如权利要求13所述的单室渗透控制药物输递系统，其特征在于，所述褐藻酸酯包含丙二醇藻酸盐。
17.如权利要求2所述的单室渗透控制药物输递系统，其特征在于，所述药学上可接受的惰性赋形剂包含粘合剂、稀释剂、表面活性剂、pH调节剂、润滑剂/助流剂、稳定剂、增塑剂和着色剂中的一种或几种。
18.如权利要求2所述的单室渗透控制药物输递系统，其特征在于，所述半透膜包含半透膜形成的聚合物中的一种或几种和一种或几种包衣添加剂。
19.如权利要求18所述的单室渗透控制药物输递系统，其特征在于，所述半透膜形成的聚合物包含纤维素衍生物、醋酸纤维素、三醋酸纤维素、醋酸琼脂、醋酸直链淀粉、醋酸乙基氨基甲酸纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、醋酸甲基氨基甲酸纤维素、醋酸琥珀酸纤维素、醋酸二甲基氨基乙酸纤维素、醋酸乙基碳酸纤维素、酸酯氯乙酸纤维素、醋酸乙基草酸纤维素、醋酸甲基磺酸纤维素、醋酸丁基磺酸纤维素、醋酸丙酸纤维素、醋酸二乙基氨基乙酸纤维素、醋酸辛酸盐纤维素、醋酸月桂酸纤维素、醋酸对-甲苯磺酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、聚合环氧化物、环氧烷烃和烷基缩水甘油醚的共聚物、聚乙二醇、聚乳酸衍生物，和乙基丙烯酸酯和甲基异丁酸酯的共聚物中的一种或几种。
20.如权利要求19所述的单室渗透控制药物输递系统，其特征在于，所述纤维素衍生物包含醋酸纤维素。
21.如权利要求20所述的单室渗透控制药物输递系统，其特征在于，所述半透膜形成的聚合物包含有不同乙酰化程度的醋酸纤维素的组合物。
22.如权利要求18所述的单室渗透控制药物输递系统，其特征在于，所述包衣添加剂包含各种流动增强剂和药学上可接受的惰性赋形剂中的一种或几种。
23.如权利要求22所述的单室渗透控制药物输递系统，其特征在于，所述流动增强剂包含羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、羟丙基纤维素、丙二醇和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种。
24.如权利要求23所述的单室渗透控制药物输递系统，其特征在于，所述流动增强剂包含羟丙基甲基纤维素。
25.如权利要求23所述的单室渗透控制药物输递系统，其特征在于，所述流动增强剂包含聚乙二醇。
26.如权利要求3所述的单室渗透控制药物输递系统，其特征在于，所述渗透剂包含水溶性的无机酸盐、水溶性的有机酸盐、有高水溶解性的非离子有机化合物、水溶性氨基酸、尿素和尿素衍生物中的一种或几种。
27.如权利要求26所述的单室渗透控制药物输递系统，其特征在于，所述一种或几种水溶性的无机酸盐包含氯化镁、硫酸镁、氯化锂、氯化钠、氯化钾、磷酸氢锂、磷酸氢钠、磷酸氢钾、磷酸二氢锂、磷酸二氢钠和磷酸二氢钾。
28.如权利要求26所述的单室渗透控制药物输递系统，其特征在于，所述水溶性的有机酸盐包含醋酸钠、醋酸钾、琥珀酸镁、苯甲酸钠、柠檬酸钠和抗坏血酸钠中的一种或几种。
29.如权利要求26所述的单室渗透控制药物输递系统，其特征在于，所述具有高水溶解性的非离子有机化合物包含一种或几种碳水化合物，其中碳水化合物包括甘露醇、山梨糖醇、阿拉伯醣、核糖、木糖、葡萄糖、果糖、甘露糖、半乳糖、蔗糖、麦芽糖、乳糖和棉子糖中的一种或几种。
30.如权利要求26所述的单室渗透控制药物输递系统，其特征在于，所述水溶性的氨基酸包含甘氨酸、亮氨酸、丙氨酸和甲硫氨酸中的一种或几种。
31.如权利要求26所述的单室渗透控制药物输递系统，其特征在于，所述渗透剂包含山梨糖醇。
32.如权利要求26所述的单室渗透控制药物输递系统，其特征在于，所述渗透剂包含乳糖。
33.如权利要求10所述的单室渗透控制药物输递系统，其特征在于，所述难溶性药物包含大约2.5mg的格列吡嗪。
34.如权利要求10所述的单室渗透控制药物输递系统，其特征在于，所述难溶性药物包含大约5mg的格列吡嗪。
35.如权利要求10所述的单室渗透控制药物输递系统，其特征在于，所述难溶性药物包含大约10mg的格列吡嗪。
36.一种单室渗透控制药物输递系统的制备方法，包括以下步骤：
将难溶性药物、至少一种褐藻酸衍生物和至少一种药学上可接受的惰性赋形剂混合；和
将混合物压制成致密的片心；和
用包含一种或几种半透膜形成的聚合物及其他包衣添加剂的包封组合物的溶液/分散液包被片心；和
在半透膜中形成至少一条通道。
37.如权利要求36的方法，进一步包括在混合物压制成致密的片心之前用粘合剂使混合物成颗粒。
38.如权利要求36的方法，进一步包括将至少一种褐藻酸衍生物与混合物混合。
39.如权利要求36的方法，其特征在于，所述包封组合物的溶液/分散液在包含二氯甲烷、异丙醇、丙酮、甲醇、乙醇和水中一种或几种的溶剂中制成。
40.如权利要求37的方法，其特征在于，所述颗粒在包含二氯甲烷、异丙醇、丙酮、甲醇、乙醇和水中一种或几种的溶剂中制成。
41.一种获得超过至少4小时的难溶性药物的控制传递的方法，所述方法包括提供包含难溶性药物和至少一种褐藻酸衍生物的单室渗透控制药物输递系统。
CN03814462XA 2002-05-06 2003-05-06 单室渗透控制药物输递系统 Pending CN1662226A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN530DE2002 2002-05-06
IN530/DEL/2002 2002-05-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1662226A true CN1662226A (zh) 2005-08-31

Family

ID=29287800

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN03814462XA Pending CN1662226A (zh) 2002-05-06 2003-05-06 单室渗透控制药物输递系统

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20050208135A1 (zh)
EP (1) EP1503740A1 (zh)
JP (1) JP2005529902A (zh)
CN (1) CN1662226A (zh)
AU (1) AU2003224358A1 (zh)
BR (1) BR0309853A (zh)
CA (1) CA2484874A1 (zh)
EA (1) EA200401462A1 (zh)
WO (1) WO2003092660A1 (zh)
ZA (1) ZA200409726B (zh)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0203296D0 (en) 2002-02-12 2002-03-27 Glaxo Group Ltd Novel composition
US8637512B2 (en) 2002-07-29 2014-01-28 Glaxo Group Limited Formulations and method of treatment
US7611728B2 (en) 2003-09-05 2009-11-03 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Osmotic delivery of therapeutic compounds by solubility enhancement
WO2006054152A1 (en) * 2004-11-22 2006-05-26 Ranbaxy Laboratories Limited Monocompartment osmotic-controlled delivery system of doxazosin
US8747897B2 (en) 2006-04-27 2014-06-10 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Osmotic drug delivery system
CA2749933A1 (en) * 2009-02-04 2010-08-12 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Formulations of desvenlafaxine
KR101767288B1 (ko) * 2010-03-31 2017-08-10 모찌다 세이야쿠 가부시끼가이샤 복용 용이성 고형 제제
CA2847614C (en) 2011-09-30 2018-10-23 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Easily dosable solid preparation

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3916899A (en) * 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US3977404A (en) * 1975-09-08 1976-08-31 Alza Corporation Osmotic device having microporous reservoir
US4111202A (en) * 1976-11-22 1978-09-05 Alza Corporation Osmotic system for the controlled and delivery of agent over time
GB2049469B (en) * 1979-05-10 1983-02-16 Alza Corp Process for making an osmotically driven active agent dispenser
USRE34990E (en) * 1986-08-07 1995-07-04 Ciba-Geigy Corporation Oral therapeutic system having systemic action
ATE72111T1 (de) * 1987-01-14 1992-02-15 Ciba Geigy Ag Therapeutisches system fuer schwerloesliche wirkstoffe.
US5612059A (en) * 1988-08-30 1997-03-18 Pfizer Inc. Use of asymmetric membranes in delivery devices
IL92966A (en) * 1989-01-12 1995-07-31 Pfizer Hydrogel-operated release devices
US5200195A (en) * 1991-12-06 1993-04-06 Alza Corporation Process for improving dosage form delivery kinetics
US5713852A (en) * 1995-06-07 1998-02-03 Alza Corporation Oral dosage and method for treating painful conditions of the oral cavity
DE60042352D1 (de) * 1999-02-10 2009-07-23 Pfizer Prod Inc Osmotisches System zur Verabreichung von Wirkstoffen, die feste amorphe Dispersionen enthalten
WO2001091716A1 (en) * 2000-05-30 2001-12-06 Add Advanced Drug Delivery Technologies Ag Peroral therapeutic system comprising glipizide

Also Published As

Publication number Publication date
CA2484874A1 (en) 2003-11-13
EA200401462A1 (ru) 2005-06-30
AU2003224358A1 (en) 2003-11-17
JP2005529902A (ja) 2005-10-06
EP1503740A1 (en) 2005-02-09
US20050208135A1 (en) 2005-09-22
WO2003092660A1 (en) 2003-11-13
ZA200409726B (en) 2005-07-18
BR0309853A (pt) 2005-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11253523B2 (en) Tofacitinib oral sustained release dosage forms
US9028870B2 (en) Hydrogel-driven drug dosage form
CN1213738C (zh) 对活性成份起缓释作用的高机械稳定性的固体口服剂型
CN1090017C (zh) 原位形成通道的水溶性药物控释配方
MXPA03001209A (es) Forma de dosificacion de farmaco activada por hidrogel.
CN1607947A (zh) 包含3－(3－二甲基氨基－1－乙基－2－甲基－丙基)苯酚并能提供活性成分的延迟释放的药物
KR20090065524A (ko) 프로그래머블 부력전달기술
CN1237104A (zh) 可迅速崩解的小药丸
CN1571663A (zh) 治疗的剂型、装置和方法
CN1630513A (zh) 流体动力平衡的以两相释放的口服药物输递系统
CN1662226A (zh) 单室渗透控制药物输递系统
US20060003006A1 (en) Controlled delivery system for bioactive substances
CN1124140A (zh) 口服延缓释放的曲美他嗪药物组合物
CN1316900A (zh) 长期释放药物的缓释性制剂
CN1736379A (zh) 莫西沙星明胶胶囊剂及其制备方法
CN1785186A (zh) 泮托拉唑或其盐的口服肠溶微丸及其制备工艺
CN1761453A (zh) 口服控释药物递送系统
CN1720026A (zh) 含有阿夫唑嗪的缓释组合物
CN1853634A (zh) 用于口服给药的、含有伊曲康唑的组合物
WO2006054152A1 (en) Monocompartment osmotic-controlled delivery system of doxazosin
CN1259040C (zh) 一种沙丁胺醇时控脉冲缓释口服制剂及其制备方法
CN1805734A (zh) 从单室渗透性剂型中格列吡嗪的双相释放
EP1622591A1 (en) Biphasic release of glipizide from monocompartment osmotic dosage form
KR102412207B1 (ko) 확장형 구조를 갖는 위체류 약물전달장치 및 이의 제조 방법
CN1895693A (zh) 控制渗透压泵系统的原位通道形成时间的方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication