CN1660736A

CN1660736A - 光学纯(s)－1,2,4－丁三醇的制备方法

Info

Publication number: CN1660736A
Application number: CN 200410103071
Authority: CN
Inventors: 王明亮; 刘举正; 蔡征宇
Original assignee: Southeast University
Current assignee: Southeast University
Priority date: 2004-12-30
Filing date: 2004-12-30
Publication date: 2005-08-31

Abstract

本发明公开了一种光学纯(S)－1，2，4－丁三醇的制备方法，它采用(S)－3－羟基－γ－丁内酯为原料，用硼氢化钠作为还原剂，在醇类或醚类有机溶剂中直接还原，并经分离提纯制得(S)－1，2，4－丁三醇。与现有技术相比，本发明安全可靠、反应完全、后处理便捷、产品纯度高，它是一种具有极大经济价值和实用价值的光学纯(S)－1，2，4－丁三醇的制备方法，特别适合于工业化生产。

Description

光学纯(S)-1，2，4-丁三醇的制备方法

一、技术领域

本发明涉及一种光学纯(S)-1，2，4-丁三醇的制备方法。

二、背景技术

光学纯(S)-1，2，4-丁三醇是许多天然产物合成中的重要合成砌块，也是许多手性化合物的合成前体。它的结构式为：

光学纯(S)-1，2，4-丁三醇作为关鍵中间体可以制备降胆固醇药物Movinolin[吉林农业大学学报，20，92-98(1998)]、抗癌药物compatin[生命的化学，14，32-34(1994)]、治疗皮肤病药羟基二十碳四烯酸(12-HETE)[中华血液学杂志，15，145-146(1996)；天津药学，12，29-30(2000)]；同时(S)-1，2，4-丁三醇经环合后生成的(S)-3-羟基四氢呋喃为艾滋病药物(Agenerase；HIV蛋白酶抑制剂)的基本中间体[J.Am.Chem.Soc.，117，1181(1995)；国际专利公开WO94/05,639]。在制备这些手性化合物中，光学纯度是重要的因素。

目前制备(S)-1，2，4-丁三醇的常规方法主要有以下四种：

第一种是以L-苹果酸二酯为原料，以四氢铝锂(LiAlH₄)为还原剂进行还原反应制备(S)-1，2，4-丁三醇[J.Org.Chem.，48，2767-2769(1983)]。该方法存在明显不足，即所用还原剂较为昂贵，无任何商业价值，只能用于实验室制备。

第二种是以硼烷-二甲硫醚为还原体系，直接还原苹果酸二酯来制备(S)-1，2，4-丁三醇[Asymmetry，2，191-194(1991)]，但硼烷-二甲硫醚体系需要特殊的设备和无水无氧操作环境，该法所用原料硼烷毒性大，二甲硫醚也是有毒气体，整个还原体系成本高，也难于工业生产，反应式如下：

第三种是以L-苹果酸二酯为原料，以硼氢化钠与无水氯化锂原位生成硼氢化锂(LiBH₄)为还原剂进行还原反应制备(S)-1，2，4-丁三醇[USP 5,808,107]，该方法不足之处在于还原不完全。反应混合物中含有部分还原的副产物3，4-二羟基丁酸酯，难于分离。该方法所得产品为粗品，未给出(S)-1，2，4-丁三醇含量及光学纯度等任何物理测试数据，反应式如下：

第四种是以L-酒石酸为原始原料，经过环硫酸酯还原等四步反应，来制备(R)-1，2，4-丁三醇[有机化学，22，501-503(2002)]。若改以D-酒石酸为原料，即可得(S)-1，2，4-丁三醇。但该法步驟较多，且操作繁琐，同样也还用到四氢铝锂(LiAlH₄)等高昂的还原剂，因此难于工业化生产，反应式如下：

1，2，4-丁三醇经环合后可生成3-羟基四氢呋喃[J.Org.Chem.，48，2767-2769(1983)]。

综上所述，以L-苹果酸二酯为原料进行直接还原可采用不同的还原试剂，但由于四氢铝锂法价格昂貴，硼氢化钠直接还原酯类又相当困难；而硼氢化锂法还原不完全，有部分还原的副产物，与产品难于分离，硼烷-二甲硫醚还原体系对反应设备则有特殊要求且毒性较大；D-酒石酸二酯法步驟冗长，也避不开使用四氢铝锂，成本较高，难于工业化生产。

三、发明内容

本发明的目的是提供一种制备(S)-1，2，4-丁三醇的方法，该方法可克服上述方法之不足，不但避免了使用价格昂贵的四氢铝锂等还原剂及毒性大的硼烷-二甲硫醚还原体系，而且反应完全，后处理便捷，不需采用柱层析方法，即可使(S)-1，2，4-丁三醇纯度达97％。收率高达90％，适合于工业化生产。

本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：

一种光学纯(S)-1，2，4-丁三醇的制备方法，其特征在于：用(S)-3-羟基-γ-丁内酯为原料，用硼氢化钠作为还原剂，在醇类或醚类有机溶剂中直接还原，并经分离提纯制得(S)-1，2，4-丁三醇。

本发明中，所述醇类可以是甲醇；所述醚类可以是四氢呋喃。

现有制备(S)-1，2，4-丁三醇方法中所用原料分别为L-苹果酸二酯和D-酒石酸酯衍生物，它们均为开环酯类化合物，故难于用硼氢化钠直接还原。但硼氢化钠能容易地还原内酯类化合物。本发明利用硼氢化钠的这种特点，以(S)-3-羟基-γ-丁内酯为原料用硼氢化钠(N_aBH₄)直接还原一步反应来制备(S)-1，2，4-丁三醇。(S)-3-羟基-γ-丁内酯商业上易于得到，亦可由己糖类手性源很容易制备，反应式如下：

本发明中，(S)-3-羟基-γ-丁内酯在醇类及醚类有机溶剂中，可被硼氢化钠在温和的条件下还原生成(S)-1，2，4-丁三醇，且反应较为完全。这种方法的优点是：1、避免了使用价格昂贵的四氢铝锂等还原剂及毒性大的硼烷-二甲硫醚还原体系，成本低；2、由于反应完全，后处理混合液中不含原料及其它副产物，除溶剂和无机盐外即为产品，因而后处理便捷，不需采用柱层析方法，即可使产品纯度达97％。收率高达90％；3、适合于工业化生产。

四、具体实施方式

以下通过两个实施例对本发明作进一步说明。

实施例1：

向250ml三口瓶中加入80ml四氢呋喃，然后小心加入11.4g硼氢化钠，搅拌混合，冰浴下，将(S)-3-羟基-γ-丁内酯10.2g的20ml四氢呋喃溶液缓慢的向反应瓶中滴加，滴完升温至45℃，继续搅拌反应4小时。在冰浴冷却下小心加入浓盐酸以终止反应，调至pH小于2，搅拌2小时后静置过夜，过滤，用甲醇洗涤白色盐饼数次后，合并滤液，浓缩得浅黄色粘稠物粗品。

将得到的粗品溶于60ml水中，加入40ml乙醚洗涤，分去乙醚层，用33％的氢氧化钠中和至pH＝7后过滤，滤液浓缩至干，得到的油状物中含有少量固体颗粒，再用无水乙醇洗涤二次并过滤，滤液浓缩得淡黄色液体产品。经高效液相色谱(HPLC)分析纯度达97％，产率90％。α²⁰ _D＝-24.1°(c＝3.32，MeOH)。红外(IR)和氢核磁共振(¹H NMR)谱图分析证明合成物质即为目标产物(S)-1，2，4-丁三醇。

¹H-NMR(D₂O，500MHZ，ppm)δ1.68(m，2H，H_c)，3.54(m，2H，H_a)，3.67(m，2H，H_d)，3.78(m，1H，H_b)

IR(cm^-1)：3392.22，2950.59，1429.01，1340.30，1284.38，1160.95，1054.88.

实施例2：

向250ml三口瓶中加入80ml甲醇，然后小心加入11.4g硼氢化钠，搅拌混合，冰浴下，将(S)-3-羟基-γ-丁内酯10.2g的20ml甲醇溶液缓慢的向反应瓶中滴加，滴完升温至回流并保持4小时。在冰浴冷却下小心加入浓盐酸以终止反应，调至pH小于2，搅拌2小时后静置过夜，过滤，用甲醇洗涤白色盐饼数次后，合并滤液，浓缩得浅黄色粘稠物粗品。

将粗品溶于60ml水中，加入40ml乙醚洗涤，分去乙醚层，用33％的氢氧化钠中和至pH＝7后过滤，滤液浓缩至干，得到的油状物中含有少量固体颗粒，再用无水乙醇洗涤二次并过滤，滤液浓缩得淡黄色液体产品(S)-1，2，4-丁三醇。经HPLC分析纯度达95％，产率90％。α²⁰ _D＝-22.2°(c＝3.32，MeOH)。

本发明以(S)-3-羟基-γ-丁内酯为原料，在特定的溶剂中以硼氢化钠为还原剂直接还原，经分离提纯得到重要的手性合成砌块和手性中间体(S)-1，2，4-丁三醇，该方法避免了使用价格昂贵的四氢铝锂等还原剂及毒性大的硼烷-二甲硫醚还原体系，安全可靠；同时由于反应完全，后处理混合液中不含原料及其它副产物，除溶剂和无机盐外即为产品，因而后处理便捷，不需采用目前技术中普遍采用的柱层析方法，即可使产品纯度达97％。收率高达90％；3、适合于工业化生产。

Claims

1、一种光学纯(S)-1，2，4-丁三醇的制备方法，其特征在于：用(S)-3-羟基-γ-丁内酯为原料，用硼氢化钠作为还原剂，在醇类或醚类有机溶剂中直接还原，并经分离提纯制得(S)-1，2，4-丁三醇。

2、根据权利要求1所述的光学纯(S)-1，2，4-丁三醇的制备方法，其特征在于：所述醇类可以是甲醇。

3、根据权利要求1所述的光学纯(S)-1，2，4-丁三醇的制备方法，其特征在于：所述醚类可以是四氢呋喃。