CN1653057A - 抗坏血酸酯的制备 - Google Patents

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Abstract

一种从通过硫酸催化的抗坏血酸和脂肪酸的酯化所获得的产物分离基本上纯的抗坏血酸基－6－脂肪酸酯的方法，包括用二乙基酮从酯化反应后剩余的混合物中萃取该反应产物；水解二乙基酮萃取液中的硫酸酯副产物；从该水解产物中除出所产生的硫酸；通过在非极性质子惰性有机溶剂中的酸催化将抗坏血酸基－5－脂肪酸酯副产物异构化成所需的抗坏血酸基－6－脂肪酸酯；并回收所累积的抗坏血酸基－6－脂肪酸酯。另一方面，本发明提供了一种制备抗坏血酸的脂肪酸酯的方法，所述方法包括使抗坏血酸或其碱金属或碱土金属盐与脂肪酸或其低级烷基酯或碱金属或碱土金属盐在浓硫酸中反应的起始步骤，和基于上述分离方法的随后步骤。

Description

抗坏血酸酯的制备
本发明涉及一种制备脂肪酸的抗坏血酸酯的方法，更具体而言涉及一种制备饱和和不饱和脂肪酸如月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸和硬脂酸的抗坏血酸酯的方法。
已知抗坏血酸的脂肪酸酯可如下制备：使抗坏血酸与脂肪酸如棕榈酸或其甲基酯或乙基酯在浓硫酸、例如约95％硫酸或发烟硫酸(高度浓缩的硫酸)如含高达约30％所加入的三氧化硫的发烟硫酸存在下反应，将该反应产物倾倒在冰上或向该反应产物中加入冷水，并以固体沉淀形式或通过在萃取后结晶而回收所需的抗坏血酸脂肪酸酯(抗坏血酸基脂肪酸酯)，参见例如美国专利4,151,178和4,705,869。
如没有另外指明，本说明书通篇使用的术语“抗坏血酸”或“抗坏血酸基”应理解为指示抗坏血酸的任何异构体，如天然异构体、L-抗坏血酸和D-异抗坏血酸。
抗坏血酸或其盐与脂肪酸或其酯或盐在浓硫酸存在下的反应除了产生所需的抗坏血酸6-脂肪酸酯例如L-抗坏血酸基-6-棕榈酸酯以外，还产生副产物如抗坏血酸5-脂肪酸酯，例如L-抗坏血酸基-5-棕榈酸酯，且还有6-和5-酯的硫酸酯，例如L-抗坏血酸基-6-棕榈酸酯或L-抗坏血酸基-5-棕榈酸酯2-或3-硫酸酯。在常用的后处理工序中，即在通过固体沉淀或用溶剂如二乙基醚萃取、随后结晶的6-酯的分离中，其它酯化副产物如L-抗坏血酸基-5或6-棕榈酸酯2-硫酸酯和/或3-硫酸酯仍旧残留在产物中，并且导致二次形成进一步副产物。因此，得不到纯的6-酯，例如L-抗坏血酸基-6-棕榈酸酯，而且起始的抗坏血酸不会以足够程度转化成所需的6-脂肪酸酯。
现已发现，在硫酸催化的抗坏血酸和脂肪酸的酯化中，当用二乙基酮萃取酯化产物，之后水解硫酸酯副产物中存在的硫酸酯基，从该水解产物中除出硫酸并最后通过在非极性质子惰性有机溶剂中的酸催化将抗坏血酸5-脂肪酸酯副产物异构化成所需的抗坏血酸6-脂肪酸酯时，可更有效地将抗坏血酸转化成基本上纯的抗坏血酸基-6-脂肪酸酯。在前面的陈述和任何随后的情形中，关于抗坏血酸基-6-脂肪酸酯的表述“基本上纯的”具体表示至少95％、特别是至少98.5％的纯度。
因此，本发明提供一种从通过硫酸催化的抗坏血酸和脂肪酸的酯化所获得的产物分离基本上纯的抗坏血酸基-6-脂肪酸酯的方法，包括用二乙基酮从酯化反应后剩余的混合物中萃取该反应产物；水解二乙基酮萃取液中的硫酸酯副产物；从该水解产物中除出所产生的硫酸；通过在非极性质子惰性有机溶剂中的酸催化将抗坏血酸基-5-脂肪酸酯副产物异构化成所需的抗坏血酸基-6-脂肪酸酯；并回收所累积的抗坏血酸基-6-脂肪酸酯。
另一方面，本发明提供一种制备抗坏血酸的脂肪酸酯的方法，该方法包括如下步骤：
a)使抗坏血酸或其碱金属或碱土金属盐与脂肪酸或其低级烷基酯或碱金属或碱土金属盐在浓硫酸中反应；
b)任选向步骤a)的反应后剩余的混合物中加入水后，用二乙基酮从所述混合物中萃取所获得的酯化产物；
c)水解在步骤b)的萃取中所获得的二乙基酮相中的任何硫酸酯副产物；
d)从步骤c)中所获得的经水解的反应产物中除去硫酸；
e)从步骤d)后存在的二乙基酮相中除去尽可能多的二乙基酮溶剂；
f)向步骤e)的产物中加入非极性质子惰性有机溶剂和任选的某种额外的强酸，并将所存在的抗坏血酸基-5-脂肪酸酯异构化成抗坏血酸基-6-脂肪酸酯；
g)中和步骤f)完成之后存在的混合物中的酸；以及
h)从步骤f)中和之后存在的混合物中分离抗坏血酸基-6-脂肪酸酯。
抗坏血酸或其盐与脂肪酸或其酯或盐在浓硫酸中的反应[工艺步骤a]可以以已知方式进行，例如如上述参考文献中所述。可使用抗坏血酸的碱金属盐如钠盐或钾盐或者碱土金属盐如钙盐替代抗坏血酸本身(游离抗坏血酸)。然而，优选使用游离抗坏血酸。脂肪酸适合地为饱和的C4-20-链烷酸，例如月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸或硬脂酸，优选棕榈酸，但还可以是具有1-3个烯属双键的不饱和的C4-20-脂肪酸，如多不饱和脂肪酸(PUFA)。可分别使用酯、适合地为低级烷基酯例如甲基酯或乙基酯，或者其碱金属或碱土金属盐、优选钠盐或钙盐代替游离脂肪酸。
所用硫酸可以是95％硫酸或含有高达约30重量％所加入的三氧化硫的发烟硫酸，但优选常表示为“95％硫酸”的硫酸或高达“100.5重量％硫酸”的更高浓度的变体。
适合地，脂肪酸或其低级烷基酯或碱金属或碱土金属盐相对于所使用的抗坏血酸或其盐的摩尔量过量反应，例如约20％至约100％摩尔过量。优选使用约25％摩尔过量。此外，酯化适合地在室温下或略微升高的温度下，即通常在约20℃至约30℃下进行。取决于反应温度，步骤a)的酯化反应通常在约8-12小时内完成。
在下一工艺步骤[b]中，将酯化反应后剩余的混合物用二乙基酮萃取。由于所述混合物通常非常粘稠，因此在用二乙基酮萃取之前，将其适合地用水、优选冷却低至0℃的水稀释，以避免不需要的进一步反应，并且适合地用约三倍至约六倍重量的水稀释。在加入冷水的过程中，将被稀释混合物的温度适合地保持在约0℃至约5℃的范围内。然后将被稀释的不那么粘稠的混合物用二乙基酮萃取，适合地用约三倍至约五倍体积量的所述酮萃取。最后将二乙基酮相从水相中分离出来，这可按常规进行。
在下面的工艺步骤[c]中，将所分离的二乙基酮相适合地在升高的温度下，例如约30℃至约80℃、优选约55℃至约70℃的温度下保持足以从步骤a)和b)的产物中所含有的硫酸化抗坏血酸基-5-和/或-6-脂肪酸酯中水解掉硫酸酯基的一段时间。在加热的二乙基酮萃取液中的水解进程可通过常规分析手段、例如通过高压液相色谱法(HPLC)或通过薄层色谱法(TLC)来监测。通常，在60℃下，水解在约30分钟内完成。
随后在工艺步骤d)中，从二乙基酮相中基本除去其中存在的硫酸，该硫酸至少部分地是由在前加热处理步骤中所生成的硫酸所致。硫酸的除去方便地通过用水洗涤二乙基酮和/或用基本不溶的固体弱碱如固体碳酸钙或碳酸镁或用固体弱碱性离子交换树脂例如XE 654(Rohm和Haas)处理来进行。在用水洗涤、之后用固体碱处理的情况下，在加入碱之前，必须分离出洗液的水相。在用固体碱处理之后，固体组分残留在有机相中，并且这些组分必须适合地通过过滤而除去。作为备选，若使二乙基酮萃取液通过碱，特别是在利用固体弱碱性离子交换树脂的情况下，可基本上避免固体组分的存在，并相应地使随后的过滤成为非必要。若需要，用固体碱处理之后接着用水洗涤，在该情形下，最后将二乙基酮相从水相分离；这可按常规进行。所分离的不含固体组分和/或与水相分离的二乙基酮相通常使方便地用于监测除酸程度的三分之一体积的水萃取液的pH为约3.0至4.5，并含有所需的抗坏血酸基-6-脂肪酸酯以及一些抗坏血酸基-5-脂肪酸酯，后者随后[(在工艺步骤f中)]被异构化成6-脂肪酸酯。
在下一步骤[e]中，然后适合地以常规方式、通过在减压和升高的温度下蒸发除去二乙基酮溶剂。这样，通常可除去98-100％的溶剂。
在下一阶段步骤f)中进行的异构化可通过在非极性质子惰性有机溶剂存在下、通过在前步骤d)和e)剩余的痕量强酸的作用而进行。适合地，将非极性质子惰性有机溶剂加入步骤e)中进行的除去二乙基酮溶剂所得的混合物中。用于异构化方法的溶剂介质应当基本上呈非极性，因为这有利于生成抗坏血酸基-6-脂肪酸酯，其在非极性溶剂中通常较5-酯难溶；此外，基本非极性的溶剂体系大大抑制否则可能发生的6-脂肪酸酯向5-脂肪酸酯的任何异构化。用于步骤f)中的适合的非极性质子惰性有机溶剂是低级链烷烃，特别是己烷，和芳族烃，例如苯和甲苯。优选地，溶剂体系包含至少约9体积％的所加入的溶剂，所述溶剂优选是己烷，其余为剩余的二乙基酮。尽管仍旧存在于二乙基酮萃取液中的痕量硫酸有可能足以用作催化异构化的酸，但可能需要通过加入少量强酸如无机酸，例如(额外的)硫酸、盐酸、硫酸氢盐例如硫酸氢钠或强酸性离子交换树脂而补充酸的量。然后，将该混合物适合地保持在室温下或略微升高的温度下，例如在不超过约60℃的温度下，直到异构化完成。异构化所需的时间尤其取决于反应混合物的温度，并且可为在室温下的约6小时至在60℃下的约3小时。在任何情况下，抗坏血酸基-5-脂肪酸酯向所需的抗坏血酸基-6-脂肪酸酯的异构化进程可通过常规分析技术，例如HPLC或TLC来监测。
当抗坏血酸基-5-脂肪酸酯向所需的抗坏血酸基-6-脂肪酸酯的异构化已经完成，则将反应混合物在下一步骤g)中，例如通过加入碱土金属碳酸盐、优选碳酸钙来中和。所加入的用于中和的试剂例如碳酸钙方便地以非极性有机溶剂例如己烷中的悬液加入。获得含有所需抗坏血酸基-6-脂肪酸酯和适当的碱土金属硫酸盐的悬液。
为了随后在最后的步骤h)中分离抗坏血酸基-6-脂肪酸酯，将二乙基酮适合地以溶解抗坏血酸基-6-脂肪酸酯的量加入步骤g)中获得的中和的悬液。还可适合地加入活性炭用于提纯。纯的抗坏血酸基-6-脂肪酸酯适合地通过过滤温热的混合物并冷却滤液、然后方便地通过过滤分离所得的通常呈结晶形式的抗坏血酸基-6-脂肪酸酯的沉淀而获得。若需要并且在将高级脂肪酸例如棕榈酸用作脂肪酸的情况下，然后可浓缩母液以沉淀回收过量的作为副产物存在的适当脂肪酸，例如棕榈酸，然后若需要可将其再利用。
为了在本发明方法的所有步骤均获得最优产率，所有操作均应当在惰性气氛，例如在氮气氛下进行，并且所用溶剂在使用前应当用惰性气体、例如氮气充气。此外，优选为此快速进行反应步骤b)、c)和d)。
下列实施例用于阐述本发明。
                        实施例
A. 酯化[工艺步骤a]
在搅拌和冷却下将1.02kg抗坏血酸和1.85kg棕榈酸加入4.7L发烟硫酸(100.5％三氧化硫)中。使反应30℃(夹套温度)下进行12小时。
B. 稀释和萃取[工艺步骤b]
在此步骤和后面的步骤中，将所有溶剂在使用前用氮气充气，并且所有操作均在氮气下进行。在剧烈搅拌下，将在前反应步骤(酯化)完成之后所获得的粘稠混合物和三倍量的去离子冰水同时加入容器中，同时保持温度为0℃至2℃。然后将所得的不那么粘稠的混合物在不超过20-25℃的温度下用100L二乙基酮萃取。
C. 水解硫酸酯[工艺步骤c]
将在前步骤的分离的二乙基酮萃取液加热至65℃，直至含有硫酸酯基的产物量由HPLC/TLC监测低于0.5％。
D. 除去硫酸[工艺步骤d]
将得自在前步骤的分离的经热处理的二乙基酮萃取液冷却至20-22℃并用去离子水洗涤。然后，在除去水相之后，将所分离的二乙基酮相通过弱碱性离子交换树脂XE 654(Rohm和Haas)床，直至水萃取液(用50mL水从150mL二乙基酮相的等分试液中获得)的pH为约3.7-3.8。
E. 蒸发溶剂[工艺步骤e]
将二乙基酮相在60毫巴(6kPa)和45℃下蒸发至固体残余物，并且将该固体残余物在10毫巴(1kPa)和60℃(夹套温度)下干燥。
F. 异构化[工艺步骤f]
将30L己烷和5g浓硫酸加入在前步骤完成后所获得的残余物中，并将悬液在60℃下加热3小时。
G. 中和[工艺步骤g]
将5.2g碳酸钙在200mL己烷中的悬液加入在前步骤所得的混合物中，并将增加的混合物搅拌30分钟。
H. 分离[工艺步骤h]
将60℃的12L二乙基酮加入在前步骤所得的混合物中，之后将144g活性炭在1L二乙基酮中的浆液加入60℃的所得溶液中。过滤热溶液并将滤饼用5L二乙基酮洗涤后，加入6L己烷。然后在搅拌下将该溶液逐步冷却至15℃，然后冷却至3-4℃。将所得沉淀通过离心分离，在3-4℃用20L二乙基酮和己烷的等体积混合物洗涤并在50℃和减压下干燥。结晶产物由基本上纯的抗坏血酸基-6-棕榈酸酯组成。将母液在60℃/100毫巴(10kPa)下蒸发至干并将残余物从二乙基酮中重结晶。

Claims (18)

1.一种从通过硫酸催化的抗坏血酸和脂肪酸的酯化所获得的产物分离纯抗坏血酸基-6-脂肪酸酯的方法，包括用二乙基酮从反应后剩余的混合物中萃取该反应产物；水解二乙基酮萃取液中的硫酸酯副产物；从该水解产物中除出所产生的硫酸；通过在非极性质子惰性有机溶剂中的酸催化将该抗坏血酸基-5-脂肪酸酯副产物异构化成所需的抗坏血酸基-6-脂肪酸酯；并回收所累积的抗坏血酸基-6-脂肪酸酯。
2.一种制备抗坏血酸的脂肪酸酯的方法，该方法包括如下步骤：
a)使抗坏血酸或其碱金属或碱土金属盐与脂肪酸或其低级烷基酯或碱金属或碱土金属盐在浓硫酸中反应；
b)任选向步骤a)的反应后剩余的混合物中加入水后，用二乙基酮从所述混合物中萃取所获得的酯化产物；
c)水解在步骤b)的萃取中所获得的二乙基酮相中的任何硫酸酯副产物；
d)从步骤c)中所获得的经水解的反应产物中除去硫酸；
e)从步骤d)后存在的二乙基酮相中除去尽可能多的二乙基酮溶剂；
f)向步骤e)的产物中加入非极性质子惰性有机溶剂和任选的某种额外的强酸，并将所存在的抗坏血酸基-5-脂肪酸酯异构化成抗坏血酸基-6-脂肪酸酯；
g)中和步骤f)完成之后存在的混合物中的酸；以及
h)从步骤f)中和之后存在的混合物中分离抗坏血酸基-6-脂肪酸酯。
3.根据权利要求2的方法，其中在步骤a)中使用了分别作为抗坏血酸的碱金属或碱土金属盐的抗坏血酸的钠盐或钾盐或钙盐，以及分别作为脂肪酸的低级烷基酯或碱金属盐的脂肪酸的甲基酯或乙基酯或钠盐。
4.根据权利要求1-3中任一项的方法，其中脂肪酸是饱和的C4-20-链烷酸，优选棕榈酸，或者是具有1-3个烯属双键的不饱和的C4-20-脂肪酸，优选多不饱和脂肪酸。
5.根据权利要求2-4中任一项的方法，其中在步骤a)中，使脂肪酸或其低级烷基酯或碱金属或碱土金属盐相对于所使用的抗坏血酸或其盐的摩尔量过量反应，优选约20％至约100％摩尔过量，更优选约25％摩尔过量。
6.根据权利要求2-5中任一项的方法，其中在步骤a)中，所用硫酸是95％硫酸或高达100.5％硫酸的更高浓度的变体。
7.根据权利要求2-6中任一项的方法，其中在步骤b)中，在用二乙基酮萃取之前将约三倍至约六倍重量的水加入混合物中。
8.根据权利要求2-7中任一项的方法，其中在步骤b)中，加入冷水，同时将被稀释的混合物的温度保持为约0℃至约5℃。
9.根据权利要求2-8中任一项的方法，其中在步骤b)中，加入冷水，然后将被稀释的不那么粘稠的混合物用约三倍至约五倍体积量的二乙基酮萃取。
10.根据权利要求2-9中任一项的方法，其中在步骤c)中，将所分离的二乙基酮萃取液在约30℃至约80℃、优选约55℃至约70℃的温度下保持足以从步骤a)和b)的产物中含有的硫酸化抗坏血酸基-5-和/或-6-脂肪酸酯中水解掉硫酸酯基的一段时间。
11.根据权利要求2-10中任一项的方法，其中在步骤d)中，将二乙基酮相用水洗涤和/或用基本不溶的固体弱碱或用固体弱碱性离子交换树脂处理，并随后除去洗液中的任何水相和/或用碱处理剩余的任何固体组分。
12.根据权利要求11的方法，其中碱是固体碳酸钙或碳酸镁或XE654(Rohm和Haas)。
13.根据权利要求2-12中任一项的方法，其中在步骤e)中，通过在减压和升高的温度下蒸发除去二乙基酮溶剂。
14.根据权利要求2-13中任一项的方法，其中在步骤f)中，非极性质子惰性有机溶剂是低级链烷烃，优选己烷，或者芳族烃，优选苯或甲苯。
15.根据权利要求2-14中任一项的方法，其中在步骤f)中，加入额外的强酸，并且该酸是无机酸，优选(额外的)硫酸、盐酸或硫酸氢盐或强酸性离子交换树脂。
16.根据权利要求2-15中任一项的方法，其中在步骤g)中，通过加入碱土金属碳酸盐、优选碳酸钙进行中和。
17.根据权利要求2-16中任一项的方法，其中在步骤h)中，从中和之后存在的混合物中分离抗坏血酸基-6-脂肪酸酯通过向中和的悬液中以溶解抗坏血酸基-6-脂肪酸酯的量加入二乙基酮、任选还加入活性炭、过滤温热的混合物、冷却滤液并优选通过过滤分离所得的抗坏血酸基-6-脂肪酸酯沉淀而进行。
18.根据权利要求2-17中任一项的方法，其中制得棕榈酸L-抗坏血酸酯并通过沉淀分离，并通过浓缩棕榈酸L-抗坏血酸酯沉淀的母液而从所述母液中回收副产物棕榈酸。
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