CN1635913A - 通过施用t肽改变立即基因表达用于治疗病毒性疾病和其它失调的方法 - Google Patents

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Abstract

一种通过调节/抑制宿主细胞中立即早期基因表达用于抑制病毒复制和用于治疗神经营养性病况的方法，其包括施用一种生理上合适的载体中调节/抑制有效量的公式(I)的肽或其衍生物：Ra－Ser－Thr－Thr－Thr－Asn－Tyr－Rb，Ra表示氨基端残基Ala或D－Ala和Rb表示羧基端残基Thr或Thr酰胺，所述公式(I)肽的衍生物在氨基和羧基的一端或两端附加一个Cys残基，或一个公式(II)的肽或其衍生物：R1－R2－R3－R4－R5，R1是氨基端残基Thr、Ser、Asn、Glu、Arg、Ile或Leu，R2是Thr、Ser或Asp，R3是Thr、Ser、Asn、Arg、Gln、Lys或Trp，R4是Tyr且R5优选是羧基端残基Thr、Arg或Gly，所述公式(II)肽的衍生物以相应的D－氨基酸作为氨基端残基，和/或以相应的酰胺衍生物作为羧基端残基，和/或在氨基和羧基端中的一端或两端附加一个Cys残基。

Description

通过施用T肽改变立即基因表达用于治疗病毒性疾病 和其它失调的方法
参照相关申请
本申请要求1999年11月9日提交的美国临时专利申请60/164363的优先权。
技术领域
本发明涉及抗病毒治疗，即通过改变感染细胞中的立即基因表达来抑制病毒复制，还涉及调节立即基因表达用于治疗其它失调的方法。
技术背景
已发现T肽和其类似物通过抑制HIV抗原与CD4受体的结合有助于减轻一些AIDS病症状。参见美国专利5863718，5834429和5276016。此外，通常由于其与受体的结合能力已发现T肽有益于治疗各种其它疾病和病况。T肽还已暗示抑制gp120诱导增加促生长素抑制素，而促生长素抑制素的增加可导致生长激素释放激素的释放。
对治疗病毒性疾病感兴趣的一个重要方面是能够抑制病毒复制。哺乳动物病毒通常具有立即早期基因，这些基因对随后的来自其它病毒启动子元件的转录活化是必须的。例如，在单纯疱疹病毒感染中，立即早期基因在蛋白合成存在抑制的情况下在感染后转录。立即早期基因确保在进入细胞后立即高效地转录病毒DNA基因组。许多病毒感染导致细胞蛋白编码基因转录抑制。然后立即早期基因表达产物后面跟着由早期和晚期基因编码的蛋白表达，包括结构蛋白以及对病毒繁殖必须的蛋白。
作为例子，JC病毒采用时序途径，该途径中病毒编码蛋白的合成依据时序表达划分为早期基因和晚期基因表达。在病毒编码的早期基因T抗原的控制下进行晚期病毒基因表达和DNA复制。T抗原表达在病毒增强子/启动子区域控制下于病毒循环早期出现。然后T抗原合成起动病毒DNA复制和编码病毒衣壳蛋白的晚期基因表达。
宿主细胞立即早期基因(IEG)在细胞对多种刺激物包括感染应答的早期表达。许多IEG是核转录因子，这些因子控制宿主细胞基因的转录，所述基因转录构成了对原始刺激物的早期-延迟的(early-delayed)基因和晚期基因的应答。参与立即早期应答的核转录因子生成并存放在细胞池中备用而无需蛋白合成。这使得细胞应答不延迟，而所述延迟会在IEG蛋白提供前就要求基因转录和翻译的情况下产生。此外，缺乏所需的基因转录和翻译可通过消耗细胞池中的转录因子使得宿主细胞应答以时序控制。在一些生理和病理条件下，新IEG转录因子的转录和翻译延长了正调节所延迟的立即应答基因和晚期应答基因表达。
立即早期基因还在许多神经失调和其它失调中发挥作用。用作宿主细胞转录因子的IEG能改变宿主细胞对胞外信号的应答。IEG已牵连到的由神经递质、神经调质和激素介导的神经系统功能中许多变化，并且IEG可受到药物诱导的变化影响。例如，海马的长期加强对长期记忆是必须的，它已经显示跟在海马神经元IEG诱导后。大脑中几种激素诱导的变化由IEG介导。例如，c-fos和c-jun涉及生长激素诱导释放神经肽Y和促生长素抑制素。神经递质和/或神经调质与树突或神经细胞体的结合导致IEG表达的变化，这又反过来改变了神经基因表达。跨突触的基因表达调节也受到IEG表达诱导的介导。IEG介导了突触后神经元的早期-延迟的表达和晚期基因的表达。
由于局部缺血性梗塞和免疫调制剂，IEG也牵连到对细胞损伤的病理生理应答中。IEG应答已显示在宿主细胞对局部出血和次于血管闭塞的梗塞应答中的重要性。全身施用免疫调制剂如脂多糖导致视丘下部、扁桃形结构和脑垂体中IEG转录因子c-fos、c-jun和egr家族的表达。这些发现暗示对免疫应答的行为反应可能是边缘系统中免疫调制剂诱导IEG表达的结果。编程性细胞死亡中对IEG的中心作用似乎是神经变性失调中细胞死亡的主要途径。
IEG似乎参与了神经系统中神经营养性因子表达的调节。神经营养性因子在神经系统其它疾病包括中风、自身免疫失调、神经再生以及可能的感染中发挥了显著作用。如一些例子中，神经营养性因子表达的负调节也已经在几种人类神经系统的变性疾病中显示，包括老年性痴呆、亨廷顿舞蹈病和脊椎肌肉萎缩症。严重营养性因子表达中的改变发生在最常见的成人癫痫发作——颞叶癫痫。已发现循环激素调节神经营养性因子表达并由神经胶质细胞和神经元释放。NGF、BDNF和NT3的表达由生长激素和皮质醇正调节。初步试验提示甲状腺激素也可控制神经营养性因子的表达。egr-1有可能和egr-3参与了体外大鼠星细胞BDNF表达的调节。
试剂能中断、抑制或改变病毒诱导的立即早期基因表达，这将可能提供抗病毒感染的有力武器。即使不能完全防止复制，但至少减慢复制过程，使得其它治疗形式和宿主免疫应答能具有改进的潜力在复制前破坏病毒。进一步，如IEG牵连到许多不同的生理或神经失调以及牵连到正常大脑和免疫功能中，一种能改变由细胞表达的IEG的浓度、时序表达或类型的试剂作为治疗剂在各种神经疾病和其它失调中具有相当可观的前景。
发明概述
本发明的一个目的是提供一种方法，通过改变/抑制感染细胞中立即早期基因表达用于治疗病毒性疾病。
另一个目的是改变免疫细胞中IEG表达来调节宿主免疫应答以提供一种方法，用于增强保护性的免疫应答和/或防止有害免疫应答。因此本发明的另一目的就是提供治疗自身免疫疾病/失调的方法。
又一个目的是减轻各种疾病和失调，例如由立即早期基因表达中断所导致的长期记忆丧失。
这些目的和其它目的都由施用T肽实现，T肽抑制了由病毒感染起动的立即早期基因表达。施用T肽进一步正调节宿主细胞IEG的表达，宿主细胞IEG表达蛋白阻断病毒诱导的病毒IEG正调节。更特异地，本发明描述了一种通过调节或抑制立即早期基因表达治疗病毒性疾病和带有症状的疾病和失调的方法，所述病毒性疾病和失调带有由开始于立即早期基因表达的时序途径引起的症状，所述方法包含施用立即早期基因调节有效量的公式(I)的T肽或其衍生物：
Ra-Ser-Thr-Thr-Thr-Asn-Tyr-Rb
Ra表示氨基端残基Ala或D-Ala和Rb表示羧基端残基Thr或Thr酰胺，所述公式(I)肽的衍生物在氨基和羧基端中的一端或两端附加一个Cys残基，或公式(II)的肽或其衍生物：
R1-R2-R3-R4-R5
R1是氨基端残基Thr、Ser、Asn、Glu、Arg、Ile或Leu，R2是Thr、Ser或Asp，R3是Thr、Ser、Asn、Arg、Gln、Lys或Trp，R4是Tyr且R5优选是羧基端残基Thr、Arg或Gly，所述公式(II)肽的衍生物以相应的D-氨基酸作为氨基端残基，和/或以相应的酰胺衍生物作为羧基端残基，和/或在氨基和羧基端中的一端或两端附加一个Cys残基。
附图简述
图1表示在T肽处理的细胞中c-jun表达。
图2表示在T肽处理的细胞和感染/处理的细胞中c-jun表达。
图3表示在对照和感染细胞中c-jun表达。
图4表示在T肽处理的细胞中c-jun表达。
图5表示在T肽处理的细胞中egr-1表达。
图6表示在对照和感染细胞中egr-1表达。
图7表示在T肽处理的细胞和感染/处理的细胞中egr-1表达。
发明详述
为本申请目的，术语“T肽”表示具有高含量苏氨酸的肽以及特异地本发明指公式(I)的肽或其衍生物：
Ra-Ser-Thr-Thr-Thr-Asn-Tyr-Rb
Ra表示氨基端残基Ala或D-Ala和Rb表示羧基端残基Thr或Thr酰胺，所述公式(I)肽的衍生物在氨基和羧基端中的一端或两端附加一个Cys残基，或一个公式(II)的肽或其衍生物：
R1-R2-R3-R4-R5
R1是氨基端残基Thr、Ser、Asn、Glu、Arg、Ile或Leu，R2是Thr、Ser或Asp，R3是Thr、Ser、Asn、Arg、Gln、Lys或Trp，R4是Tyr，且尽管已知R5位置上的氨基酸变化广泛，但R5优选羧基端残基Thr、Arg或Gly，所述公式(II)肽的衍生物以相应的D-氨基酸作为氨基端残基，和/或以相应的酰胺衍生物作为羧基端残基，和/或在氨基和羧基端中的一端或两端附加一个Cys残基。
最优选的是下列公式(I)的八肽：
D-Ala-Ser-Thr-Thr-Thr-Asn-Tyr-Thr，
D-Ala-Ser-Thr-Thr-Thr-Asn-Tyr-Thr-酰胺，
以及下列公式(II)的五肽：
Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr，
Thr-Thr-Ser-Tyr-Thr，以及
Thr-Thr-Asn-Tyr-Thr，
和它们的类似物即以D-Thr作为氨基端残基和/或羧基端为酰胺衍生物。
本发明的化合物可采用已知方法改进修饰以增强跨越血脑屏障的通路，提高稳定性和/或口服的实用性。
本发明方法包含通过施用有效量的公式(I)的T肽或其衍生物调节立即早期基因来治疗疾病和症状：
Ra-Ser-Thr-Thr-Thr-Asn-Tyr-Rb
其中Ra表示氨基端残基Ala或D-Ala和Rb表示羧基端残基Thr或Thr酰胺，所述公式(I)T肽衍生物在氨基和羧基端中的一端或两端附加一个Cys残基，或一个公式(II)的肽或其衍生物：
R1-R2-R3-R4-R5
其中R1是氨基端残基Thr、Ser、Asn、Glu、Arg、Ile或Leu，R2是Thr、Ser或Asp，R3是Thr、Ser、Asn、Arg、Gln、Lys或Trp，R4是Tyr且R5优选羧基端残基Thr、Arg或Gly，所述公式(II)肽的衍生物以相应的D-氨基酸作为氨基端残基，和/或以相应的酰胺衍生物作为羧基端残基，和/或在氨基和羧基端中的一端或两端附加一个Cys残基。
本方法可进一步利用选自下列肽的一种：D-Ala-Ser-Thr-Thr-Thr-Asn-Tyr-Thr，D-Ala-Ser-Thr-Thr-Thr-Asn-Tyr-Thr-酰胺，Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr，Thr-Thr-Ser-Tyr-Thr，以及Thr-Thr-Asn-Tyr-Thr。该肽能每天以0.03-50mg/kg体重施用，并能制成制剂用于口服、面颊、肠胃外、局部、直肠、经皮或鼻内施用。在一个实施方案中，对70kg人来说每天肠胃外以0.2-10mg/kg剂量施用肽，并能以单一剂量或多剂量施用。
为了调节/抑制立即早期基因表达，组织培养物中T肽浓度为10-9摩尔水平可能是合适的。对完整动物可施用大约0.1-500mg/kg的剂量。所需要的量将部分由患者的年龄和病况决定。T肽可由肠胃外，尤其是静脉内或鞘内递送。然而其也可经皮以载体如DMSO或采用贴片施用。T肽可干燥后经喷鼻息似地鼻内施用，作为鼻喷雾剂或直肠施用。
本发明组合物一般制成生理学上可接受的载体或赋形剂中的制剂，含有0.001-99％的T肽。这些组合物也可含有其它活性成分如抗菌剂，而且本发明不限于该方式。它们可制成粉末、颗粒、片剂、悬浮液、溶液或乳浊液，并且含有本领域已知用于制备这些制剂的成分，可用单一形式或多剂量形式包装。
下列试验显示T肽改变JC病毒感染和未感染的U87MG细胞中的IEG表达。下面这些所述的试验结果对于T肽通过调节IEG表达在其它疾病治疗中可能的效果提供了支持。
JC病毒感染和未感染的U87MG细胞中的c-jun表达
c-jun表达首先在未感染的U87MG细胞中检测，U87MG细胞属于神经胶质细胞系。为达到此目的，U87MG细胞在含有10和0.01μg/ml T肽的培养基中培养。收集细胞，裂解细胞核，并用Dingham法收集核蛋白。以假性处理和采用不含T肽培养基培养的U87MG细胞用作对照。这些试验结果显示在图1中。
10和0.01μg/ml的T肽在4小时均导致c-jun蛋白表达的负调节。当用10μg/ml的T肽导致c-jun蛋白表达降幅最大时记录下剂量的应答效果。到16小时，未感染的U87MG细胞在T肽处理和假性处理的培养物中表达了相同水平的c-jun蛋白。因此通过T肽改变未感染U87MG细胞中的c-jun蛋白表达是暂时的。
JC病毒感染U87MG细胞导致在4小时初始c-jun表达下降(图2)。在初始c-jun表达降低后，c-jun表达增加超过对照水平(12.5×对照)。磷酸化的c-jun表达早在2小时就增加超过基线。总c-jun大致也减少了。磷酸化的c-jun维持高水平直到48小时(图3)。因此c-jun活性的磷酸化形式在JC病毒感染的神经胶质细胞中被正调节。c-jun与JC病毒增强子/启动子的结合可能参与了病毒的表达。该病毒增强子/启动子区域具有三个JUN结合位点。这些位点中的一个邻近增强子/启动子区域的B结构域中NF-1D共有序列。NF-1D对于病毒增强子/启动子活性和病毒表达是必须的。通过JC病毒正调节磷酸化的c-jun表达提供了一种方法，通过该方法病毒调节其表达。
T肽处理JC病毒感染的U87MG细胞阻断了病毒诱导的c-jun表达。为达到此目的，JCV感染的U87MG细胞用10和0.01μg/ml的T肽处理。病毒诱导的c-jun表达由这两个浓度的T肽阻断。磷酸化的c-jun表达受到抑制直至96小时(图4)。用10或0.01μg/ml的T肽处理阻断了正调节c-jun表达。
分析和解释
JC病毒增强子/启动子有许多由宿主细胞转录因子所识别的结合位点。上述试验显示JC病毒感染U87MG细胞后正调节c-jun表达。JUN可能通过与NF-1D形成核转录因子复合体在调节JC病毒增强子/启动子活性方面发挥作用，假设NF-1D和JUN DNA结合位点很接近。NF-1D已显示对最佳JCV增强子/启动子活性是必需的，但不是充足的。c-jun的降低可能减少了控制T抗原表达的早期增强子/启动子的表达以及减少了控制病毒复制的关键性病毒蛋白的表达。宿主细胞c-jun表达的下降表示一个位点，但可能不是唯一位点，通过该位点T肽阻断了JC病毒T抗原合成并由此阻断病毒复制。
B.在JC病毒感染和未感染的U87MG细胞中egr-1表达
还检测了JC病毒感染和T肽处理对IEG egr-1表达的影响。这些试验采用了如对c-jun所述相同的试验方案进行。U87MG细胞用浓度10和0.01μg/ml的T肽处理。对照培养物用媒介物假性处理，该媒介物用于溶解T肽至一定浓度，如同试验培养物中用于溶解T肽的媒介物一样。结果显示在图5中。T肽在4小时诱导了U87MG细胞中egr-1表达的小的但显著的增加。至16小时，与对照培养物比较，egr-1表达增加受到抑制。这些发现暗示在4小时T肽诱导了立即一延迟(immediate-delayed)或延迟宿主细胞基因的转录。T肽处理细胞中所见的时序图跟在与其它神经胶质细胞激素和免疫调制剂刺激物所见的时序图相同，即强烈应答前有大约数小时的应答衰减。这些发现显示T肽不正调节未感染U87MG细胞中的egr-1 mRNA表达。
JC病毒感染的U87MG细胞中的egr-1表达显示在图6中。JC病毒感染U87MG细胞导致在4小时egr-1活性的下降。这可能表示通过动用细胞储存以及egr-1与宿主细胞DNA序列结合，宿主细胞对病毒感染应答。至16小时，JC病毒感染细胞经历一个小的但显著的egr-1表达提高(图7)。用10μg/ml T肽处理的JC病毒感染的U87MG细胞表现出egr-1活性升高低于用0.01μg/ml处理的细胞。当病毒感染的U87MG细胞继续表达egr-1至16小时，与只用媒介物处理的对照U87MG细胞相比，10和0.01μg/ml的T肽处理的细胞都回到与之相当的egr水平。
分析和解释
16小时T肽阻断JC病毒感染的U87MG细胞表达egr-1。与仅用媒介物处理的假性感染细胞(对照细胞)中强烈升高相比，egr-1表达在JC病毒感染细胞早期是被负调节了的。这些发现支持了这种假设，即JCV感染阻断宿主细胞遭遇外源蛋白的应答。T肽在4小时还诱导了病毒感染细胞中egr-1的表达但未到刺激的对照细胞水平。在T肽处理的细胞中刺激egr-1可能导致立即—延迟或延迟的宿主细胞基因的活化，这些基因是对感染的细胞应答的一部分。可能存在一些重要的候选基因。转录因子egr家族中有一些成员随时间正调节。egr-1表达数小时后刺激egr-3合成。egr-1和egr-3都结合相同的DNA共有序列。基因表达调节至少部分是不同蛋白—蛋白结合特性的结果。这些特性改变了它们作为其中一部分的转录复合体的活性。其它可能受到egr-1表达改变影响的立即—延迟和延迟基因包括免疫调制分子(IL-1、IL-2、α-TNF和β-TGF)以及神经营养性因子(BDNF、NT3和NT4/5)，所有这些因子在它们增强子/启动子区域都具有egr DNA共有序列。
egr-3是参与IEG应答的egr家族转录因子中的另一个成员。采用如对c-jun和egr-1所述的相同的试验方案检测JC病毒感染和未感染的U87MG细胞中egr-3表达。JC病毒感染的细胞在感染后1小时egr-3表达有短暂的升高。但在感染后2小时egr-3水平又回到基线。egr-3在T肽处理的未感染U87MG细胞中被正调节并维持96小时。在以10μg/ml T肽处理的细胞中，egr-3水平提高了10倍。而用0.01μg/ml T肽处理的U87MG细胞稍稍提高egr-3表达(约3倍)。用T肽处理的JC病毒感染的U87MG细胞显示出egr-3表达相同的持续增加。
分析和解释
T肽正调节egr-3表达的能力似乎不依赖于JC病毒感染的存在。由于egr-3一直牵连到宿主细胞的免疫非特异性(干扰素)和免疫特异性(MHC抗原)表达，这可能具有一些重要性。egr-3表达的增加和延长通过正调节宿主细胞对胞内寄生虫的防御可能可改变JC病毒复制。
从以上和其它试验，我们认为：
T肽在连续和原代神经胶质细胞培养物中体外抑制JCV复制；通过负调节病毒早期基因T抗原合成至少部分抑制了JCV复制；负调节T抗原表达从而防止转换为DNA复制和晚期病毒基因表达。这些事件至少部分由U87MG细胞中立即早期基因表达改变所介导。T肽在4小时在未感染细胞中降低了c-jun表达；阻断由JC病毒感染U87细胞诱导的对c-jun表达的正调节；在未感染的U87MG细胞中4小时正调节egr-1表达，而在16小时降低了egr-1表达；在JC病毒感染的U87MG细胞中4小时正调节egr-1表达并在16小时通过JC病毒阻断egr-1正调节。egr-1表达中所见的时序变化改变了在IEG表达后期所诱导的其它egr家族成员的表达。JC病毒感染或未感染的U87MG细胞中c-fos表达不由T肽改变。
相信在JC病毒感染的细胞中对T肽的抗病毒作用的分子机理能得到支持，这对治疗其它病毒性疾病有作用。IEG表达改变显示T肽能够发信号给神经胶质细胞以改变胞内IEG蛋白池的动用以及可能阻断病毒诱导的对c-jun和egr-1转录活性的正调节。由T肽改变的立即—延迟和延迟宿主细胞基因还未知。但可能包括其它核转录因子(即egr-3和NF-1D等)、免疫调制剂(细胞因子)和神经营养性因子。
相信T肽对JC病毒的抗病毒作用的分子机理能用其它病毒取得，这依赖于对病毒表达(即单纯疱疹病毒和水痘—带状疱疹病毒等)的宿主细胞核转录因子；使用宿主细胞转录因子的RNA病毒；以及在严紧病毒所编码的分子控制下的RNA病毒(HTLV-1、2和HIV)等。如果T肽阻断或改变宿主细胞的转录活性，即使它不中断感染，它与其它药物一同使用时也可具有协同作用。
T肽对立即—延迟和延迟的神经胶质细胞基因的作用提供了极大的治疗其它神经失调和其它疾病的可能性。一些例子将是自身免疫疾病(多发性硬化)、神经激素失调(生长激素缺乏和神经肽Y缺乏等)以及具有负调节神经营养性因子的失调，这可包括如老年性痴呆。具有潜在的细胞编程性死亡作为致病机理之一的变性疾病也可采用T肽治疗。
当T肽改变IEG表达的分子机理不清时，假如IEG mRNA水平下降，则T肽可能改变基因转录，然而在未改变的mRNA水平存在下，IEG蛋白表达下降将暗示T肽通过阻断mRNA翻译成蛋白而改变了IEG。假如T肽介入mRNA水平，这将使得能采用差异表达技术通过鉴定药物处理细胞中以前未知的mRNA转录物变化来鉴定其它被T肽改变了的蛋白。也存在用T肽处理神经激素失调和受神经激素调节的神经营养性因子的表达的潜在可能。
相信T肽通过神经营养性因子表达可能对许多有着改变了的营养性因子表达的神经病状具有广泛的实用性。
在已显示和描述了本发明的优选实施方案后，本领域的专业技术人员可以理解能作出各种变化和修改而没有超出本发明的范围。

Claims (13)

1.一种通过调节/抑制宿主细胞中立即早期基因表达用于抑制病毒复制和用于治疗神经营养性病况的方法，其包括施用一种调节/抑制有效量的公式(I)的肽或其衍生物或公式(II)的肽或其衍生物，所述公式(I)的肽如下：
Ra-Ser-Thr-Thr-Thr-Asn-Tyr-Rb
其中Ra表示氨基端残基Ala或D-Ala且Rb表示羧基端残基Thr或Thr酰胺，所述公式(I)肽的衍生物在氨基和羧基端中的一端或两端附加一个Cys残基，所述公式(II)的肽如下：
R1-R2-R3-R4-R5
其中R1是氨基端残基Thr、Ser、Asn、Glu、Arg、Ile或Leu，R2是Thr、Ser或Asp，R3是Thr、Ser、Asn、Arg、Gln、Lys或Trp，R4是Tyr且R5优选是羧基端残基Thr、Arg或Gly，所述公式(II)肽的衍生物以相应的D-氨基酸作为氨基端残基，和/或以相应的酰胺衍生物作为羧基端残基，和/或在氨基和羧基端中的一端或两端附加一个Cys残基。
2.权利要求1的方法，其中肽选自D-Ala-Ser-Thr-Thr-Thr-Asn-Tyr-Thr，D-Ala-Ser-Thr-Thr-Thr-Asn-Tyr-Thr-酰胺，Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr，Thr-Thr-Ser-Tyr-Thr，以及Thr-Thr-Asn-Tyr-Thr。
3.权利要求1的方法，其中以0.01-500mg/kg体重的剂量每天施用肽。
4.权利要求1的方法，其中肽制成制剂用于口服、面颊、肠胃外、局部、直肠、经皮和鼻内施用。
5.权利要求1的方法，其中对70kg人来说以0.2-10mg/kg剂量每天肠胃外施用肽。
6.权利要求1的方法，其中以单一剂量或多剂量施用肽。
7.一种通过降低宿主细胞中病毒诱导的c-jun、egr-1和/或egr-3表达来抑制病毒复制从而治疗病毒感染的方法，其包括施用抑制有效量的公式(I)的肽或其衍生物或公式(II)的肽或其衍生物，所述公式(I)的肽如下：
Ra-Ser-Thr-Thr-Thr-Asn-Tyr-Rb
其中Ra表示氨基端残基Ala或D-Ala且Rb表示羧基端残基Thr或Thr酰胺，所述公式(I)肽的衍生物在氨基和羧基端中的一端或两端附加一个Cys残基，所述公式(II)的肽如下：
R1-R2-R3-R4-R5
其中R1是氨基端残基Thr、Ser、Asn、Glu、Arg、Ile或Leu，R2是Thr、Ser或Asp，R3是Thr、Ser、Asn、Arg、Gln、Lys或Trp，R4是Tyr且R5优选是羧基端残基Thr、Arg或Gly，所述公式(II)肽的衍生物以相应的D-氨基酸作为氨基端残基，和/或以相应的酰胺衍生物作为羧基端残基，和/或在氨基和羧基端中的一端或两端附加一个Cys残基。
8.权利要求7的方法，其中肽选自D-Ala-Ser-Thr-Thr-Thr-Asn-Tyr-Thr，D-Ala-Ser-Thr-Thr-Thr-Asn-Tyr-Thr-酰胺，Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr，Thr-Thr-Ser-Tyr-Thr，以及Thr-Thr-Asn-Tyr-Thr。
9.权利要求7的方法，其中每天以0.01-500mg/kg体重施用该肽。
10.权利要求7的方法，其中该肽制成制剂用于口服、面颊、肠胃外、局部、直肠、经皮或鼻内施用。
11.权利要求7的方法，其中对70kg人来说每天肠胃外以0.2-10mg/kg剂量施用肽。
12.权利要求7的方法，其中以单一剂量或多剂量施用所述肽。
13.一种通过调节或抑制立即早期基因表达治疗病毒性疾病和失调的方法，其中所述病毒性疾病和失调带有由开始于立即早期基因表达的时序途径引起的症状，所述方法包括施用有效调节立即早期基因的量的肽，所述肽选自D-Ala-Ser-Thr-Thr-Thr-Asn-Tyr-Thr，D-Ala-Ser-Thr-Thr-Thr-Asn-Tyr-Thr-酰胺，Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr，Thr-Thr-Ser-Tyr-Thr，以及Thr-Thr-Asn-Tyr-Thr。
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