CN1635872B - 前脂质体药物传递系统 - Google Patents

前脂质体药物传递系统 Download PDF

Info

Publication number
CN1635872B
CN1635872B CN028126424A CN02812642A CN1635872B CN 1635872 B CN1635872 B CN 1635872B CN 028126424 A CN028126424 A CN 028126424A CN 02812642 A CN02812642 A CN 02812642A CN 1635872 B CN1635872 B CN 1635872B
Authority
CN
China
Prior art keywords
preparation
active medicine
enteric coating
coating
medicine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN028126424A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1635872A (zh
Inventor
G·V·贝塔吉瑞
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
WESTERN CT FOR DRUG DEV COLLEG
Original Assignee
WESTERN CT FOR DRUG DEV COLLEG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by WESTERN CT FOR DRUG DEV COLLEG filed Critical WESTERN CT FOR DRUG DEV COLLEG
Publication of CN1635872A publication Critical patent/CN1635872A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1635872B publication Critical patent/CN1635872B/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A61K9/1277—Processes for preparing; Proliposomes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

本发明涉及药物的前脂质体药物传递系统。特别是，它涉及几乎水不溶性药物的肠溶包衣的前脂质体制剂和制备它的方法。该药物传递系统包含药剂，磷脂和包衣物质。本发明提供对于药物制剂的提高的稳定性和生物利用率。

Description

前脂质体药物传递系统
技术领域
本发明涉及药物的前脂质体(proliposomal)药物传递系统。特别是，它涉及几乎水不溶性药物的肠溶包衣的前脂质体制剂。
背景技术
可通过各种给药途径给药药物制剂。例如，可以口服，静脉内，皮下和通过气溶胶给药药物。将药物包封于脂质体中在降低毒性和改善特定药物的疗效中是有效的。例如，已经研究化合物如胰岛素，VIII因子，色氨酸，苯丙氨酸，肝素，维生素K等在包封于脂质体中之后它们的口服效力。尽管它们代表在现有技术上的改善，但是因为在胃液中它们的不稳定性，渗漏和可能的破坏，口服脂质体制剂已经受到批评。
前脂质体的使用代表对常规脂质体制剂的备选方案。前脂质体是干燥，自由流动颗粒产品，在加入水时其分散形成多层脂质体混悬液。通过使用前脂质体可以避免与常规脂质体相关的不稳定问题，包括聚集，对水解和氧化的敏感性。前脂质体的用途在药物领域是众所周知的。
在药物给药的各种途径中，口服途径因为它的通用性、安全性和患者舒适是有利的。尽管药物的口服摄取代表一种给药的安全和通用方法，降低了很多药物的疗效，这是因为在胃的酸性条件下很多药物是不稳定的或失活的。已经使用肠溶衣材料致力于该不足。肠溶衣物质是那些保证在口服摄取时酸不稳定药物在胃中保持活性以使活性组分在肠中被释放和吸收。肠溶衣物质在药物技术中是众所周知的，包括藻酸盐，碱溶性丙烯酸类树脂，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，乙酸邻苯二甲酸纤维素等。
尽管前脂质体的用途和肠和非肠溶衣的用途在本领域是分别已知的，还未公开包衣与前脂质体制剂的组合。令人惊讶地，当本发明的包衣与本发明的前脂质体制剂组合时，增强了药物传递。在本发明的许多实施方案中，这新的和意外的增强，其产生于包衣和前脂质体制剂的独特组合，涉及提高的药物吸收，稳定性和生物利用率。
在许多本发明的实施方案中，包衣和前脂质体制剂的组合克服了现有技术中已知药物传递系统的缺点。例如，需要使用有毒量的传送试剂，系统的不稳定性，不能保护活性组分，不能有效传送几乎水不溶性或不稳定的药物，不适宜的系统贮存期限，药物传递系统不能促进活性药物的吸收和制备系统的固有困难已经限制了先前系统对于口服给药药物的效用。
发明概述
本发明涉及药物传递系统，其包含至少一种活性药物，至少一种磷脂和包衣物质。本发明的特殊优势是它提供简单和廉价系统以促进药物的给药。在许多实施方案中，该药物传递系统提高了活性药物的稳定性和生物利用率。
按照本发明的一个方面，所述药物制剂是通过多种途径给药，所述途径包括但不限于口服，口颊，舌下，鼻，局部，经皮，眼，阴道，直肠，膀胱内，肺，动脉内，静脉内，皮内，肌内，皮下，腹膜内，鞘内和眼内。
在本发明的一个方面中，所述包衣物质是肠溶衣。在另一方面，所述包衣是非肠溶衣。
在一种实施方案中，所述包衣包括增塑剂。增塑剂的一个优点是它提高了包衣的柔韧性。此外，增塑剂降低包衣破裂和孔形成的可能性。
在一种实施方案中，所述肠溶衣包括但不限于乙酸邻苯二甲酸纤维素，碱溶性丙烯酸树脂，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸共聚物，聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯，苯乙烯-顺丁烯二酸共聚物，紫胶，和乙酸纤维素。
在另一种实施方案中，非肠溶衣包括但不限于，甲基纤维素，乙基纤维素，羟乙基纤维素，甲基羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，聚乙烯吡咯烷酮，和聚乙烯。
在还有的另一种实施方案中，所述包衣是薄膜增塑剂，其选自邻苯二甲酸酯，柠檬酸酯和三醋精。
在本发明的一个方面，所述活性药物是几乎水不溶性药物。
在本发明的另一方面，所述磷脂是二硬脂酰磷脂酰胆碱，二棕榈酰磷脂酰胆碱或二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱并且肠溶衣物质是乙酸邻苯二甲酸纤维素。
在本发明的另一方面，药物制剂是以片剂，胶囊，混悬液和/或液体形式传送。在备选实施方案中，在药物制剂中还包括载体，稀释剂和/或润滑剂。
本发明的另一方面涉及制备药物传递系统的方法，其包含将至少一种活性药物与至少一种磷脂组合，和其后使用一种包衣物质包衣该组合物。在备选实施方案中，在药物传递系统中还包括药物非活性试剂，如载体，稀释剂和润滑剂。按照本发明的特定实施方案也可传送安慰剂。
本发明的另一方面涉及通过对哺乳动物给药药物制剂，将药物制剂传送至哺乳动物的方法。在具体的实施方案中，本发明涉及使用本发明的药物传递系统预防、诊断或治疗哺乳动物疾病。
附图说明
图1显示使用各种前脂质体制剂的睾酮和纯睾酮溶出速率之间的比较。
图2显示使用前脂质体制剂(DSPC)的法莫替丁和纯法莫替丁溶出速率之间的比较。
优选实施方案详述
本发明的几个实施方案涉及肠溶包衣的前脂质体制剂，其包含活性药物，磷脂和肠包衣物质。在优选实施方案中，肠溶包衣的前脂质体(EnProLipTM)制剂提高药物的溶出和生物利用率。对于具有极低的水溶解度的药物，如卤泛群和睾酮，该效果更明显。对于具有较高水溶解度的药物如法莫替丁观测到较不明显的溶出速率。在一种实施方案中，本发明包括一种药物传递系统，与药物的单独给药相比其提供药物作用更迅速的开始，更长的持续时间和增大的Cmax。
在一种优选实施方案中，制剂包含
(a)几乎水不溶性药物；
(b)二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)，二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)或二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)；和
(c)乙酸邻苯二甲酸纤维素。
在一种实施方案中，所述活性药物是几乎水不溶性药物。几乎水不溶性药物是溶解每一(1)份溶质需要大于大约三十(30)份溶剂的活性药物。几乎水不溶性药物的实例包括但不限于灰黄霉素，法莫替丁，美克洛嗪，环孢霉素，卡马西平，甲氨蝶呤，伊曲康唑，双嘧达莫，巯嘌呤，卤泛群，胺碘酮，洛莫司汀，睾酮，米索前列醇(misoprostil)，依托泊苷，利福霉素，硫唑嘌呤，格列本脲，甲苯磺丁脲，氨鲁米特，紫杉醇，氯贝丁酯，硝苯地平，甲基多巴，雷米普利，双香豆素等。本领域的技术人员将理解本发明不限于几乎水不溶性药物，而包括广泛范围的药物活性和非活性试剂。使用本发明的各种实施方案也可以传送微溶，低溶解度的或亲水性药物。
在一种优选实施方案中，将DSPC，DPPC或DMPC用作磷脂。本领域技术人员将理解可以使用其它磷脂，其包括但不限于卵PC(egg PC)，大豆PC，DMPG，DMPA，DPPG，DPPA，DSPG，DSPA，磷脂酰丝氨酸，鞘磷脂(sphigomyelin)等。
在一种优选实施方案中，将乙酸邻苯二甲酸纤维素用作肠溶衣。然而，本领域技术人员将理解还可使用藻酸盐，碱溶性丙烯酸树脂，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，乙酸邻苯二甲酸纤维素，甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸共聚物，聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯，苯乙烯-顺丁烯二酸共聚物，紫胶，和乙酸纤维素等。本领域技术人员还将理解在本发明的各种实施方案中使用的肠溶衣物质可包括上述包衣的组合。
在本发明的一个方面，所述包衣物质是非肠溶衣。非肠溶衣包括但不限于，甲基纤维素，乙基纤维素，羟乙基纤维素，甲基羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，聚乙烯吡咯烷酮，和聚乙烯。本领域的技术人员还将理解在本发明的各种实施方案中使用的肠溶衣物质可以包括上述包衣的组合。
在一种实施方案中，所述包衣包括增塑剂。增塑剂的一个优点是它提高了包衣的柔韧性。此外，增塑剂降低包衣破裂和孔形成的可能性。增塑剂包括但不限于邻苯二甲酸酯，柠檬酸酯和三醋精。
在本发明的一种实施方案中，通过抑制有害组分在胃中的释放将肠溶包衣的前脂质体传送系统用于抗-催吐目的，由此减少恶心和其它不利的副作用。
在本发明的另一种实施方案中，将肠溶包衣的前脂质体制剂用来传送在肠道中易于降解的药物。
在另一种实施方案中，将本发明用来通过多种途径给药。还将几种实施方案用来提高药物或食品工业中其它物质的传送，所述食品工业中酶固定化对于食品加工的各个方面是必需的。
在另一种实施方案中，本发明将被用来治疗哺乳动物，包括对哺乳动物给药活性药物，磷脂和包衣物质。
本领域的技术人员将理解本发明不限于传送药物或药剂。可以按照本发明传送任何数量的天然存在或合成的物质，包括诊断试剂和治疗物质。这些物质包括但不限于减食欲药(anorexics)，镇痛药，抗关节炎药，肾上腺素能阻断药，甾族化合物，疫苗，肽，蛋白质，激素类，抗体，抗生素，抗病毒剂，维生素，核苷酸，营养试剂，酶，基因，遗传物质，细胞毒素，细菌，微生物，病毒试剂等。使用本发明的各种实施方案也可给药安慰剂。使用本发明的几种实施方案还可给药稀释剂，载体，润滑剂等，其包括但不限于微晶纤维素，淀粉，乳糖，滑石，甘露醇，聚乙二醇，聚乙烯吡咯烷酮，羟丙基甲基纤维素，乙基纤维素，脂肪酸，脂肪酸盐，甘油山嵛酸酯，右旋糖，磷酸二钙。
另外，本领域的技术人员将理解在本发明中使用的活性药物或物质的量将取决于需要给药的剂量和期望的治疗。本领域的技术人员将理解“治疗”指的是给药药物活性组分的任何期望目的，包括预防，控制，治疗，保持或改善健康等。通过改变组分的浓度，片剂，胶囊，混悬液或液体的尺寸、数量和/或量，可以口服给药广泛范围的剂量。按照本发明的各种实施方案还可给药控释型(time-released)药物。
本领域的技术人员还将理解本发明不限于传送单一的药剂。实际上，使用本发明药物传递系统可同时传送多种药剂。例如，在一个“剂量”中，接受者可以接受两种或多种药物的组合，至少一种药物和一种载体等。
在本发明的一种实施方案中，所述药物传递系统是以下列方法合成：
将至少一种活性药物和至少一种磷脂以适当比率和浓度溶解于溶剂中。经溶解后，蒸发溶剂以产生干粉状物质。将干粉物质经过类似筛子的装置。然后使用肠溶衣包衣该干物质，所述肠溶衣优选是在溶液中并且可以被喷雾于干物质上。然后可将包衣颗粒用来合成适于传送给哺乳动物的片剂，胶囊或液体制剂。
几种本发明的实施方案是特别有利的，因为它们允许在混合活性药物和磷脂后使用肠溶衣。这允许制备不同形式的制剂，包括片剂，胶囊，混悬液或液体。此外，本发明的各种实施方案允许容易地制备各种尺寸的片剂。优选通过调整筛网或筛子的孔径控制片剂的尺寸。
我先前描述制备具有肠溶衣的片剂或胶囊形式的药物的方法。然而本发明各种实施方案的一个特殊优点是产生制剂的混悬液或液态形式的能力。混悬液或液态形式有时是优选的，因为它们不与胶囊或片剂相同程度地影响胃肠的运动性。对于大多数药物，重要的是在它有机会发挥局部效应或进入血流之前药物活性化合物在胃肠道中不被消除。当制剂是混悬液或液态形式时，与胶囊或片剂相比它通常被保留在肠中更长时间，因此增加了吸收。本发明的各个方面还提供制剂表面的柔韧性。尽管片剂通常被限制于固定表面积，本发明的几种实施方案允许使用胶囊，混悬液和液体，其可提供更大的表面积并因此有助于增加吸收和生物利用率。
我先前描述一种用于传送药物的方法，其中药物被暴露于水相。按照本发明的几种实施方案，类脂和药物被暴露于氯仿或类似溶剂。其不暴露于水相。对于水敏感药物和在水中不稳定的药物，如抗体，缺少初始的水相保持了这些药物的完整性。另外，因为不暴露于水相，不形成脂质体。因此，本发明的几种实施方案是涉及非脂质体药物制剂。在本文中，将“非脂质体”定义为不暴露于水相的制剂，并因此在使用肠溶衣之前不形成脂质体。
不希望被下列描述所限制，认为本发明的各种实施方案以下列方式进行：在配制前脂质体制剂后，将该制剂对哺乳动物口服给药。当前脂质体制剂遇到pH值约为7.0或超过约为7.0的水相时，形成脂质体，药物分子被转运通过胃肠膜。
给药的具体途径
按照本发明的一个方面，所述药物制剂是通过各种途径给药，所述途径包括而不限于口服，口颊，舌下，鼻，局部，经皮，眼，阴道，直肠，膀胱内，肺，动脉内，静脉内，皮内，肌内，皮下，腹膜内，鞘内和眼内。
关于经皮途径，本发明的几种实施方案是特别有利的，因为如果不在适于该种传送的pH值下使药物分子带电，药物的离子电渗经皮传送受阻碍。然而，可以将按照本发明各种实施方案肠溶包衣的前脂质体制剂用于经皮传送。肠溶衣保护药物免于酸性pH值。脂质体上的电荷促进通过电渗经皮传送的药物传送。本发明的实施方案对于水不溶性药物或几乎水不溶性药物特别有用。典型地，为了离子电渗经皮传送药物，首先必须溶解药物。因此，通过该方法难以给药水不溶性药物或几乎不溶性药物。然而，按照本发明的几种实施方案，可以将水不溶性药物或几乎不溶性药物结合到脂质体中以通过该途径传送。为了促进经皮传送药物的制备，可将制剂悬浮在水相中以促进皮肤吸收。优选溶液的pH值是中性以促进包衣的溶解。
在本发明的一种实施方案中，提供鼻给药的方法。如果期望药物的局部作用而不是系统效应，在此描述的几种实施方案的前脂质体制剂是理想的，因为它们对粘膜是无刺激性的。该制剂被认为是无刺激性的，因为粘膜主要与脂双层而不是直接与刺激性药物接触。药物从脂质体的释放是以持续的方式进行，并容易地与覆盖这些膜的分泌物混合。
在本发明的另一种实施方案中，提供肺给药的方法。前脂质体已经显示对于肺药物传送是非常有用和有效的系统。使用干粉吸入器可以给药前脂质体制剂。通过肺途径的前脂质体制剂的给药可以改进肺吸收，导致呼吸道中的局部药物作用，循环中延长的药物存在和减小的系统副作用。因此，从毒理学观点来看，对于对肺的药物传送前脂质体将似乎是特别适当的系统。
如果在此描述的药物制剂的给药是传送给其中环境是酸性的目标，肠溶衣可能不溶解，因此阻碍了药物释放。因此，在本发明的几种实施方案中，提供非肠溶衣。这些非肠溶衣包括在酸性，碱性和中性pH值下溶解的聚合物。基于药物传送所期望的靶组织，本领域的技术人员将理解按照本发明应该使用哪种类型的包衣。
通过采用下面提供的关于乙酸邻苯二甲酸纤维素的实施例，本领域的技术人员将有足够信息来制备和使用本发明的非脂质体制剂。
下列实施例说明本发明的各种实施方案而不是想以任何方式限制本发明。
具体实施方式
实施例1
将卤泛群和二硬脂酰磷脂酰胆碱(1∶3比率)溶解在氯仿中，使用氮气蒸发溶剂。将干粉末通过#60筛目。将乙酸邻苯二甲酸纤维素(50mg)溶解在丙酮(6ml)中，并喷雾在卤泛群和二硬脂酰磷脂酰胆碱的混合物上。
使用40mg制剂使用II型USP溶出装置进行溶出。溶出介质(250ml)是磷酸盐缓冲盐水(pH 7.4)。溶出介质的温度是保持在37±0.5℃，将搅拌桨的转速设置在50rpm。在5，10，15，30，45，60，90，120，180和240分钟取样(5ml)。加入等体积的磷酸盐缓冲盐水以保持恒定体积的溶出介质。
通过高效液相色谱(HPLC)分析样品。在流动相中，将46.5∶53.5(0.025M磷酸钾/硫酸/三乙胺溶液)∶乙腈组合，混合并使用Kontes过滤装置过滤。将十二烷基磺酸钠(1.1g/L流动相)加至滤液中。
测定方法的参数如下。将流速设置为1.2ml/分钟。温度是室温。运行时间是30分钟。将紫外线检测器设置在波长254nm。(+)卤泛群和(-)卤泛群的保留时间分别是25分钟和28分钟。
如下评估卤泛群肠溶包衣的前脂质体制剂的药物动力学参数。制备前脂质体产物为0.78％甲基纤维中的混悬液。通过将卤泛群粉末分散在1％甲基纤维中制备非脂质体混悬液制剂(对照)。在氟烷麻醉下在右颈静脉将导管插入Sprague-Dawley鼠。过夜休息后，通过口管饲法给予鼠7mg/kg作为前脂质体(7只鼠)或对照(6只鼠)制剂的卤泛群悬浮液。从插管获得系列血样直至服药后(post-dose)48h。使用立体定向HPLC来测量卤泛群对映异构体的血浆浓度。使用非区室化药物动力学方法(Noncompartmental pharmacokinetic methods)来测定AUC0-24，Cmax和tmax。将Student的不成对t-检验用来评估差异显著性。在表1中提供结果(平均值±SD)。
表1.卤泛群研究的药物动力学研究
Figure G028126424D00091
a＝与对照相比p＜0.05；b＝与对映体相比p＜0.05
前脂质体制剂显示与对照制剂相比两种对映异构体更高的生物利用率。卤泛群对映异构体的AUC和Cmax分别增大40％和80％。尽管对于前脂质体制剂中的两种平均对映异构体tmax较低，与对照的差异在统计上不显著。
实施例2
将睾酮和磷脂(DMPC，DPPC或DSPC；1∶1比率)溶解在氯仿中。使用氮气蒸发氯仿。将干粉末通过#60筛目。将乙酸邻苯二甲酸纤维素(40mg)溶解在丙酮(5ml)中，并将产生的溶液喷雾在含有睾酮和磷脂的固体分散体上。用氮气干燥粉末。
使用45mg制剂使用II型USP溶出装置进行溶出。溶出介质(300ml)是磷酸盐缓冲盐水(pH 7.4)。溶出介质的温度是保持在37±0.5℃，将搅拌桨的转速设置在50rpm。在2，5，8，10，15，20，25，30，40，50，60，80，100和120分钟取样(5ml)。加入等体积的磷酸盐缓冲盐水以保持恒定体积的溶出介质。通过测量在254nm的吸光度分析溶出样品。
如图2所示与纯睾酮相比所有前脂质体制剂睾酮溶出的速率和程度显著更大。含有DMPC的前脂质体制剂的溶出程度最高，接着是DSPC和DPPC。这可以通过这些脂类的相变温度(Tc)解释。DPPC具有41℃的Tc，其非常接近于溶出研究的温度(37℃)。DMPC和DSPC分别具有23℃和56℃的Tc。在37℃DMPC以流态存在，DSPC以凝胶状态存在。因为DPPC的Tc与溶出研究的温度相似，制剂可能不稳定，因此阻碍了睾酮的溶出。但是，数据显示通过使用肠溶包衣的前脂质体制剂提高了睾酮溶出的速率和程度。
实施例3：
将法莫替丁和二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC；1∶3比率)溶解于氯仿中。使用氮气蒸发氯仿。将干粉末通过#60筛目。将乙酸邻苯二甲酸纤维素(50mg)溶解在丙酮(5ml)中，并将产生的溶液喷雾在含有睾酮和磷脂的固体分散体上。用氮气干燥粉末。
使用87mg制剂使用II型USP溶出装置进行溶出。溶出介质(300ml)是磷酸盐缓冲盐水(pH 7.4)。溶出介质的温度是保持在37±0.5℃，将搅拌桨的转速设置在50rpm。在2，5，8，10，15，20，25，30，40，50，60，80，100和120分钟取样(5ml)。加入等体积的磷酸盐缓冲盐水以保持恒定体积的溶出介质。通过测量在285nm的吸光度分析溶出样品。
法莫替丁制剂的溶出速率显著大于纯法莫替丁。然而，在PBS中法莫替丁的溶出程度没有显著提高。因为前脂质体制剂导致更快的溶出速率，药物作用的开始将更迅速。
尽管已经详细描述许多本发明的优选实施方案和其变化，其它变体和使用方法对于本领域的那些技术人员将是显而易见的。因此，应当理解在不背离本发明精神或权利要求范围下，可以对等价的方案进行各种应用，修改和替换。

Claims (36)

1.一种前脂质体药物制剂，其包括：
至少一种活性药物和至少一种磷脂的粉末混合物，其中所述活性药物是几乎水不溶性药物，所述几乎水不溶性药物是溶解每一份溶质需要大于三十份水性溶剂的活性药物，并且其中所述粉末混合物是通过将所述活性药物和所述磷脂在非水性溶剂中组合并且蒸发所述非水性溶剂而产生的；和
包围所述活性药物和所述磷脂的所述粉末混合物的肠溶衣物质，以使所述前脂质体药物制剂是肠溶衣粉末。
2.权利要求1的制剂，其中所述肠溶衣适合于通过局部途径给药。
3.权利要求1的制剂，其中所述肠溶衣适合于通过多种途径给药，所述途径选自口服，口颊，舌下，阴道，膀胱内，肺，动脉内，静脉内，皮内，肌内，皮下，腹膜内，鞘内，鼻，经皮，眼，和直肠。
4.权利要求3的制剂，其中所述肠溶衣适合于通过眼内给药进行眼给药。
5.权利要求1的制剂，其中所述活性药物选自灰黄霉素，法莫替丁，美克洛嗪，环孢霉素，卡马西平，甲氨蝶呤，伊曲康唑，双嘧达莫，巯嘌呤，卤泛群，胺碘酮，洛莫司汀，睾酮，米索前列醇，依托泊苷，利福霉素，硫唑嘌呤，格列本脲，甲苯磺丁脲，氨鲁米特，紫杉醇，氯贝丁酯，硝苯地平，甲基多巴，雷米普利，双香豆素。
6.权利要求1的制剂，其中所述磷脂选自由下列各项组成的组：二硬脂酰磷脂酰胆碱，二棕榈酰磷脂酰胆碱，二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱，卵磷脂酰胆碱，大豆磷脂酰胆碱，二肉豆蔻酰磷脂酰甘油，二肉豆蔻酰磷脂酸，二棕榈酰磷脂酰甘油，二棕榈酰磷脂酸，二硬脂酰磷脂酰甘油，二硬脂酰磷脂酸，磷脂酰丝氨酸，和鞘磷脂。
7.权利要求1的制剂，其中所述肠溶衣选自乙酸邻苯二甲酸纤维素，藻酸盐，碱溶性丙烯酸树脂，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸共聚物，聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯，苯乙烯-顺丁烯二酸共聚物，紫胶，和乙酸纤维素。
8.权利要求1的制剂，其中所述包衣包含增塑剂。
9.权利要求8的制剂，其中所述增塑剂选自邻苯二甲酸酯，柠檬酸酯和三醋精。
10.权利要求1的制剂，其中所述活性药物选自减食欲药，镇痛药，抗关节炎药，肾上腺素能阻断药，疫苗，激素类，抗体，抗生素，抗病毒剂，遗传物质，细胞毒素，细菌，微生物，和病毒试剂。
11.权利要求1的制剂，其中所述活性药物选自甾族化合物，蛋白质和基因。
12.权利要求1的制剂，其中所述活性药物选自肽和核苷酸。
13.权利要求1的制剂，其中所述活性药物是营养试剂，并且进一步选自由维生素和酶组成的组。
14.权利要求1的制剂，其中所述制剂进一步制备为选自胶囊，混悬液和液体的形式。
15.权利要求1的制剂，其中所述制剂进一步压制成片剂形式。
16.权利要求1的制剂，其进一步包括至少一种另外的药学上非活性组分。
17.权利要求16的制剂，其中所述至少一种另外的组分选自载体，稀释剂和润滑剂。
18.权利要求16的制剂，其中所述至少一种另外的组分选自微晶纤维素，淀粉，乳糖，滑石，甘露醇，聚乙二醇，聚乙烯吡咯烷酮，羟丙基甲基纤维素，乙基纤维素，脂肪酸，脂肪酸盐，甘油山嵛酸酯，右旋糖和磷酸二钙。
19.制备权利要求1药物制剂的方法，其包括：将所述几乎水不溶性活性药物与磷脂在非水性溶剂中组合以产生组合物，所述几乎水不溶性活性药物是溶解每一份溶质需要大于三十份水性溶剂的活性药物；从所述组合物中蒸发所述非水性溶剂；使所述组合物成为粉末；使用肠溶衣物质包衣所述粉末组合物以产生肠溶衣包衣的前脂质体粉末产品。
20.权利要求19的方法，其另外包括使所述肠溶衣包衣粉末产品形成胶囊，液体或混悬液。
21.权利要求19的方法，其中所述肠溶衣物质适合于通过局部途径给药。
22.权利要求19的方法，其中所述肠溶衣物质适合于通过多种途径给药，所述途径选自口服，口颊，舌下，阴道，肺，动脉内，静脉内，皮内，肌内，皮下，腹膜内，鞘内，鼻，经皮，眼，和直肠。
23.权利要求22的方法，其中所述肠溶衣适合于通过眼内给药进行眼给药。
24.权利要求19的方法，其中所述活性药物选自灰黄霉素，法莫替丁，美克洛嗪，环孢霉素，卡马西平，甲氨蝶呤，伊曲康唑，双嘧达莫，巯嘌呤，卤泛群，胺碘酮，洛莫司汀，睾酮，米索前列醇，依托泊苷，利福霉素，硫唑嘌呤，格列本脲，甲苯磺丁脲，氨鲁米特，紫杉醇，氯贝丁酯，硝苯地平，甲基多巴，雷米普利，双香豆素。
25.权利要求19的方法，其中所述磷脂选自由下列各项组成的组：二硬脂酰磷脂酰胆碱，二棕榈酰磷脂酰胆碱，二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱，卵磷脂酰胆碱，大豆磷脂酰胆碱，二肉豆蔻酰磷脂酰甘油，二肉豆蔻酰磷脂酸，二棕榈酰磷脂酰甘油，二棕榈酰磷脂酸，二硬脂酰磷脂酰甘油，二硬脂酰磷脂酸，磷脂酰丝氨酸，和鞘磷脂。
26.权利要求19的方法，其中所述肠溶衣选自乙酸邻苯二甲酸纤维素，藻酸盐，碱溶性丙烯酸树脂，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸共聚物，聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯，苯乙烯-顺丁烯二酸共聚物，紫胶，和乙酸纤维素。
27.权利要求26的方法，其中所述包衣包含增塑剂。
28.权利要求27的方法，其中增塑剂选自邻苯二甲酸酯，柠檬酸酯和三醋精。
29.权利要求19的方法，其中所述包衣包含用所述包衣物质喷雾所述组合物。
30.权利要求19的方法，其进一步包含将至少一种药学上非活性的另外组分与所述活性药物组合。
31.权利要求30的方法，其中所述至少一种另外的组分选自载体，稀释剂和润滑剂。
32.权利要求30的方法，其中所述至少一种另外的组分选自微晶纤维素，淀粉，乳糖，滑石，甘露醇，聚乙二醇，聚乙烯吡咯烷酮，羟丙基甲基纤维素，乙基纤维素，脂肪酸，脂肪酸盐，甘油山嵛酸酯，右旋糖和磷酸二钙。
33.权利要求19的方法，其中所述活性药物选自减食欲药，镇痛药，抗关节炎药，肾上腺素能阻断药，疫苗，激素类，抗体，抗生素，抗病毒剂，遗传物质，细胞毒素，细菌，微生物，病毒试剂。
34.权利要求19的方法，其中所述活性药物选自甾族化合物，蛋白质和基因。
35.权利要求19的方法，其中所述活性药物选自肽和核苷酸。
36.权利要求19的方法，其中所述活性药物是营养试剂，并且进一步选自由维生素和酶组成的组。
CN028126424A 2001-04-25 2002-04-24 前脂质体药物传递系统 Expired - Fee Related CN1635872B (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US28638601P 2001-04-25 2001-04-25
US60/286,386 2001-04-25
US09/931,399 US6759058B1 (en) 2001-04-25 2001-08-16 Enteric-coated proliposomal formulations for poorly water soluble drugs
US09/931,399 2001-08-16
PCT/US2002/013062 WO2002085304A2 (en) 2001-04-25 2002-04-24 Proliposomal drug delivery system

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1635872A CN1635872A (zh) 2005-07-06
CN1635872B true CN1635872B (zh) 2010-05-26

Family

ID=26963784

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN028126424A Expired - Fee Related CN1635872B (zh) 2001-04-25 2002-04-24 前脂质体药物传递系统

Country Status (9)

Country Link
US (3) US6759058B1 (zh)
EP (2) EP1443903B1 (zh)
JP (1) JP4405156B2 (zh)
CN (1) CN1635872B (zh)
AU (1) AU2002256353B9 (zh)
CA (2) CA2791888A1 (zh)
DK (1) DK2474307T3 (zh)
HK (2) HK1077523B (zh)
WO (1) WO2002085304A2 (zh)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8658202B2 (en) * 2001-04-25 2014-02-25 Western University Of Health Sciences Coated drug delivery formulations
US6759058B1 (en) * 2001-04-25 2004-07-06 Western Center For Drug Development College Of Pharmacy Western University Of Health Sciences Enteric-coated proliposomal formulations for poorly water soluble drugs
SI1448205T1 (sl) 2001-10-05 2011-07-29 Zalicus Inc Kombinacije za zdravljenje imunoinflamatornih motenj
GB0320020D0 (en) 2003-08-27 2003-10-01 Mw Encap Ltd Improved formulation for providing an enteric coating material
TW200517114A (en) 2003-10-15 2005-06-01 Combinatorx Inc Methods and reagents for the treatment of immunoinflammatory disorders
JP2007517908A (ja) * 2004-01-16 2007-07-05 グラクソ　グループ　リミテッド 腸溶性ポリマー中における脂質基材の処方のカプセル封入
US7235515B2 (en) * 2004-02-11 2007-06-26 Ibnsina Karkenny Method of making a lubrication additive
US7709025B2 (en) 2004-03-31 2010-05-04 Bpsi Holdings, Inc. Enteric coatings for orally ingestible substrates
US20060222692A1 (en) * 2005-03-31 2006-10-05 Fairfield Clinical Trials Llc Method and compositions for transdermal administration of antimicrobial medications
US20080199516A1 (en) * 2005-07-26 2008-08-21 Glaxo Group Limited Encapsulation Of Lipid-Based Formulations In Enteric Polymers
WO2008106772A1 (en) * 2007-03-07 2008-09-12 Liponex, Inc. Phospholipid compositions with improved bioavailability and methods for their use
MA37610B1 (fr) * 2012-05-09 2017-07-31 Univ Western Health Sciences Formulations de testostérone proliposomales
KR101468796B1 (ko) * 2013-03-07 2014-12-08 서울대학교산학협력단 다층 프로리포솜 및 이의 제조방법
KR20180101452A (ko) * 2016-01-08 2018-09-12 웨스턴 유니버시티 오브 헬스 사이언시스 프로리포솜성 테스토스테론 운데카노에이트 제제
PE20191653A1 (es) 2016-11-11 2019-11-07 Univ Western Health Sciences Metodos para tratar carcinomas uroteliales del tracto superior
US10716774B1 (en) 2018-01-05 2020-07-21 Yale Pharmaceuticals LLC Pharmaceutical compositions containing isotretinoin with improved dissolution profile and enhanced stability
AR122300A1 (es) * 2019-08-09 2022-08-31 Tesorxpharma Llc Formulaciones proliposomales de testosterona undecanoato

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0855179A2 (en) * 1997-01-16 1998-07-29 Lipotec, S.A. Pharmaceutical preparation comprising coated capsules or tablets containing a liposome powder encapsulating a drug
CN1274605A (zh) * 1999-05-19 2000-11-29 沈阳药科大学 口服胰岛素微粒剂及其制备方法

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2521565B1 (fr) * 1982-02-17 1985-07-05 Dior Sa Parfums Christian Melange pulverulent de constituants lipidiques et de constituants hydrophobes, procede pour le preparer, phases lamellaires lipidiques hydratees et procede de fabrication, compositions pharmaceutiques ou cosmetiques comportant des phases lamellaires lipidiques hydratees
EP0143949B1 (en) * 1983-11-01 1988-10-12 TERUMO KABUSHIKI KAISHA trading as TERUMO CORPORATION Pharmaceutical composition containing urokinase
US4744989A (en) * 1984-02-08 1988-05-17 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method of preparing liposomes and products produced thereby
FR2581543B1 (fr) 1985-05-09 1989-07-07 Tressens Dominique Pharmacotechnie permettant la realisation d'une preparation insulinique active par voie orale
US4849227A (en) 1986-03-21 1989-07-18 Eurasiam Laboratories, Inc. Pharmaceutical compositions
US4752425A (en) * 1986-09-18 1988-06-21 Liposome Technology, Inc. High-encapsulation liposome processing method
US4920016A (en) * 1986-12-24 1990-04-24 Linear Technology, Inc. Liposomes with enhanced circulation time
US5811119A (en) * 1987-05-19 1998-09-22 Board Of Regents, The University Of Texas Formulation and use of carotenoids in treatment of cancer
US4950432A (en) * 1987-10-16 1990-08-21 Board Of Regents, The University Of Texas System Polyene microlide pre-liposomal powders
US5019591A (en) * 1989-02-17 1991-05-28 Pennsylvania Research Corporation Method for treating retinopathy and other small vessel disorders associated with diabetes
US6156731A (en) 1989-05-10 2000-12-05 G. D. Searle & Co. Polypeptide composition for oral administration
GB9007052D0 (en) 1990-03-29 1990-05-30 Skua Investments Ltd Pharmaceutical formulations
US5709879A (en) * 1990-06-29 1998-01-20 Chiron Corporation Vaccine compositions containing liposomes
DE4038075C1 (en) * 1990-11-29 1992-03-19 B. Braun Melsungen Ag, 3508 Melsungen, De Encapsulating solid or liq. lipophilic agents - comprises mixing hydration medium with phospholipid increasing temp. to above soln. phase change temp. and adding remaining medium
US5206219A (en) * 1991-11-25 1993-04-27 Applied Analytical Industries, Inc. Oral compositions of proteinaceous medicaments
US5382435A (en) 1993-03-24 1995-01-17 Southwest Research Institute Microparticulate pharmaceutical delivery system
JP2862774B2 (ja) * 1993-10-14 1999-03-03 住友重機械工業株式会社 発泡成形方法及び発泡成形装置
US5635206A (en) * 1994-01-20 1997-06-03 Hoffmann-La Roche Inc. Process for liposomes or proliposomes
DE69525740T2 (de) * 1994-04-07 2002-10-24 Smithkline Beecham Plc Spezielle halofantrinhaltige Zusammensetzungen
HUT73844A (en) * 1994-11-11 1996-09-30 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet New taxol complexes and pharmaceutical compositions containing them
GB9426102D0 (en) * 1994-12-23 1995-02-22 Merck Sharp & Dohme Pharmacuetical compositions
US5922324A (en) * 1995-01-31 1999-07-13 Kabushiki Kaisha Hayashibara Seibutsu Kagaku Kenkyujo Propolis extract with improved water-solubility
US5753262A (en) * 1995-06-07 1998-05-19 Aronex Pharmaceuticals, Inc. Cationic lipid acid salt of 3beta N- (N', N'-dimethylaminoethane) - carbamoyl!cholestrol and halogenated solvent-free preliposomal lyophilate thereof
US5643599A (en) * 1995-06-07 1997-07-01 President And Fellows Of Harvard College Intracellular delivery of macromolecules
US5723151A (en) 1995-11-06 1998-03-03 Eastman Chemical Company Cellulose acetate phthalate enteric coating compositions
US6133026A (en) * 1996-05-31 2000-10-17 Sequus Pharmaceuticals, Inc. Condensed plasmid-liposome complex for transfection
US5885980A (en) * 1996-06-25 1999-03-23 Enrique G. Gutierrez Composition and method for treating diabetes
US6180604B1 (en) * 1996-08-21 2001-01-30 Micrologix Biotech Inc. Compositions and methods for treating infections using analogues of indolicidin
US5972389A (en) * 1996-09-19 1999-10-26 Depomed, Inc. Gastric-retentive, oral drug dosage forms for the controlled-release of sparingly soluble drugs and insoluble matter
EP1013269A4 (en) * 1997-06-06 2002-02-20 Shionogi & Co IMPROVEMENT OF A DRUG ADMINISTRATION SYSTEM
US6187335B1 (en) 1997-12-31 2001-02-13 Orasomal Technologies, Inc. Polymerizable fatty acids, phospholipids and polymerized liposomes therefrom
UA69413C2 (uk) * 1998-05-22 2004-09-15 Брістол-Майерс Сквібб Компані Фармацевтична композиція, яка містить серцевину та ентеросолюбільну оболонку, фармацевтична композиція у вигляді сфероїдальних гранул, спосіб одержання сфероїдальних гранул та спосіб одержання фармацевтичної композиції
DE19825856A1 (de) * 1998-06-10 1999-12-16 Labtec Gmbh Topische Arzneimittelzubereitung
US6956021B1 (en) * 1998-08-25 2005-10-18 Advanced Inhalation Research, Inc. Stable spray-dried protein formulations
US6299980B1 (en) * 1998-09-29 2001-10-09 Medtronic Ave, Inc. One step lubricious coating
US6458383B2 (en) * 1999-08-17 2002-10-01 Lipocine, Inc. Pharmaceutical dosage form for oral administration of hydrophilic drugs, particularly low molecular weight heparin
US6309663B1 (en) 1999-08-17 2001-10-30 Lipocine Inc. Triglyceride-free compositions and methods for enhanced absorption of hydrophilic therapeutic agents
US6511676B1 (en) * 1999-11-05 2003-01-28 Teni Boulikas Therapy for human cancers using cisplatin and other drugs or genes encapsulated into liposomes
EP1138310A1 (de) * 2000-03-28 2001-10-04 Primacare S.A. Pro-liposomen
US6761901B1 (en) * 2000-05-02 2004-07-13 Enzrel Inc. Liposome drug delivery
CN1479609A (zh) * 2000-08-11 2004-03-03 现代药品工业株式会社 肽的经口递送
US6759058B1 (en) * 2001-04-25 2004-07-06 Western Center For Drug Development College Of Pharmacy Western University Of Health Sciences Enteric-coated proliposomal formulations for poorly water soluble drugs
US6951655B2 (en) * 2001-10-11 2005-10-04 Imi Biomed, Inc. Pro-micelle pharmaceutical compositions

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0855179A2 (en) * 1997-01-16 1998-07-29 Lipotec, S.A. Pharmaceutical preparation comprising coated capsules or tablets containing a liposome powder encapsulating a drug
CN1274605A (zh) * 1999-05-19 2000-11-29 沈阳药科大学 口服胰岛素微粒剂及其制备方法

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
罗明生.药剂辅料大全 1.四川科学技术出版社,1995,83-93.
罗明生.药剂辅料大全 1.四川科学技术出版社,1995,83-93. *
陆彬.药物新剂型与新技术 1.人民卫生出版社,1998,107-121.
陆彬.药物新剂型与新技术 1.人民卫生出版社,1998,107-121. *

Also Published As

Publication number Publication date
US6759058B1 (en) 2004-07-06
JP4405156B2 (ja) 2010-01-27
AU2002256353B2 (en) 2007-08-16
EP2474307A2 (en) 2012-07-11
EP1443903A2 (en) 2004-08-11
HK1077523B (zh) 2010-11-05
EP2474307A3 (en) 2013-02-20
AU2002256353B9 (en) 2012-02-23
CA2791888A1 (en) 2002-10-31
US20020187189A1 (en) 2002-12-12
HK1167315A1 (zh) 2012-11-30
HK1077523A1 (en) 2006-02-17
CA2448622C (en) 2012-10-09
US20050031687A1 (en) 2005-02-10
EP1443903B1 (en) 2014-04-02
EP2474307B1 (en) 2014-11-26
US6849269B2 (en) 2005-02-01
CA2448622A1 (en) 2002-10-31
CN1635872A (zh) 2005-07-06
WO2002085304A3 (en) 2004-05-27
DK2474307T3 (en) 2015-03-02
WO2002085304A2 (en) 2002-10-31
JP2004535383A (ja) 2004-11-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1635872B (zh) 前脂质体药物传递系统
US8889180B2 (en) Coated drug delivery formulations
HU221804B1 (hu) Napi egyszeri adagolásra alkalmas, minociklin hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmény és eljárás előállítására
AU2002256353A1 (en) Proliposomal drug delivery system
US20060159758A1 (en) Coating composition for taste masking coating and methods for their application and use
JP5013871B2 (ja) 経口徐放性医薬組成物
US20070154550A1 (en) Pharmaceutical composition comprising anticonvulsant with taste mask coating
JPH09188617A (ja) 徐放性医薬組成物
US20060099243A1 (en) Liposome drug delivery
Priyanka Raj et al. Mucoadhesive Liposome as a Promising Drug Delivery System
US20220347121A1 (en) Methods of preparing compositions containing thymoquinone
AU2012200556A1 (en) Coated drug delivery formulations

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1077523

Country of ref document: HK

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1077523

Country of ref document: HK

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20100526

Termination date: 20200424