CN1627955A - 余甘子对与细胞色素p－450有关的肝毒性的治疗作用 - Google Patents

余甘子对与细胞色素p－450有关的肝毒性的治疗作用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种治疗肝病的组合物及其治疗药物引起的肝毒性的方法，所述组合物可对抗由药物所致的CYP 450生物活化肝毒性，所述组合物含有余甘子提取物和可选择的药用添加剂。

Description

余甘子对与细胞色素P-450有关的肝毒性的治疗作用
技术领域
本发明涉及一种治疗肝病的组合物及其在治疗药物引起的肝毒性中的用途，所述组合物可对抗由药物所致的CYP 450(细胞色素P-450)生物活化肝毒性，所述组合物含有余甘子提取物和可选择的药用添加剂。
背景技术
在世界城乡各地，肝病仍是危害健康的主要疾患。尽管我们对肝毒性的认识有了科学的发展，而且传统的医药体系也提供了这方面的线索，但我们尚无有效的药物组合物来治疗肝病，特别是那些由各种药物引起的肝病。位于新德里的印度医药研究委员会(Indian Council ofMedical Research)在其传统药物研究计划(修订版)中，已将肝病列为多学科研究的六个重点突破领域之一。
肝病可分为急性或慢性肝炎(炎性肝病)和肝功能障碍(非炎性肝病)。急性肝炎通常会导致肝硬化和具有严重预后的肝昏迷。这种肝硬化是世界十大致命疾病之一。据认为，具有易感状况的人接触诸如化学试剂和药物(外界生物)、许多天然化合物、病毒和细菌病原体等物质是肝机能失调的原因。
长期服用的很多种药物会产生肝毒性。主要是通过生物活化作用而使这些药物形成了有毒的产物。另一类药物是通过引起膜破裂或DNA损坏以及通过干扰蛋白合成而引起毒性。一类重要的药物是抗结核病(TB)药物，经常服用会产生肝毒性。
世界上所有处于热带、亚热带和寒带的国家都有结核病流行。对结核病采取化学疗法很重要，但同时这种疗法也有难度，因为这种疾病通常是慢性的，而且抗结核病药物的毒性会给治疗带来麻烦。采用已知的抗生素药物治疗结核病所导致的肝病有黄疸和肝纤维化等。有些情况会发展为慢性疾病形式或具有爆发过程，这是致命的。治疗结核病的首选药物有三种，即利福平、吡嗪酰胺和异烟肼。这些药是需要长期服用的，它们会引起肝功能紊乱，导致中毒。
黄疸是其最为严重的不利反应之一。其病理学特征是桥接坏死和多叶性坏死。对这些药物的过敏导致肝炎。采用多种药物治疗也会带来特殊问题。利福平引起肝损害。如果它与异烟肼联合使用，则肝功能损害更严重。三种抗结核病药物中吡嗪酰胺的毒性最大。肝功能紊乱症状出现后，持续联合使用这些药物会进一步加重损害的严重程度。有报道称，有的患者接受这些药物后出现严重的肝损害而导致死亡(Slivka，IL，Farmakol Toksikol-1989：52；82-85)。
我们的传统医学体系(印度草医学)中记载，可以采用几种药用植物来减轻肝脏病变。据称，来自100多种本土植物的近四十种多草药配方可作为保肝药物。然而已经确认，它们均不能作为保护肝脏免受抗结核药物损伤的治疗药剂。其部分原因在于，评价专门治疗由生物活化产生毒性的药物所引起的肝损伤的植物/植物产品的报道很少。
于是，人们越来越关注被认为相对安全的草药组合物的开发，由此来治疗特别是由抗结核药物所致肝脏疾病。
余甘子(Emblica officinalis Gaertn.)(印地语称Amla)(大戟属植物)广泛分布于印度、斯里兰卡、马来半岛和中国。在印度，高达4500英尺的山上的混合落叶林中这种树很常见，在花园和庭院中也有种植。它是一种小型或中等大小的落叶树，果实呈扁球形，直径0.5到1英寸，多果肉，内有六个三棱形种子。果实是酸的，有时可以生吃。果浆含有水分81.2％、蛋白质0.5％、脂肪0.1％、矿物质0.7％、钙0.005mg/100gm、磷0.02mg/100gm和铁1.2mg/100gm、烟酸0.2mg/100gm和维生素C 600mg/100mg(Medicinal plants of India(印度药用植物)，Satyavati等(编)，ICMR，新德里，1976，p377)。在低分子量的可水解鞣酸中发现了有效的维生素C样活性。已经从其新鲜果皮中分离出了这类化合物中的四种：余甘子素(emblicanin)A、余甘子素B、石榴素(punigluconin)和赤勺素(pedunculagin)。前两种化合物是天然存在的galloellagi鞣酸(Ghosal等，IndJChem(印度化学杂志)，1996：353：941～948；Bhattacharya等，Phytomedicine(植物药学)，2000：7：173～175)。
其果实苦涩、性寒，可利尿。干果可用于出血、腹泻和痢疾。可以广泛用于贫血症、肝病和消化不良。果实发酵所制得的汁液可用于黄疸。果实是有名的印度草药rasayan(激活药物，即生物反应调节剂)(SharmaP.V. Dravyaguna vijnana，Chaukhamba Sanskrit Sansthan，Varanasi，1978)。还报道了几种药理学特性。已经发现，其叶的浸出物可以抗炎(Summanen等，Planta Medica，1993：59：666)、抗氧化(Jose和Kuttan，Clin.Biochem.Nutr，1995：19：63～70)、促进血清脂质减少(Mathw：eta\，J.Ethnopharmacol 1996：50：61～68)和抑制细胞生长(Psatima等，ACS Symp.Ser，1998，p701)。已经证明，余甘子提取物对化学物质即四氯化碳引起的肝毒性具有保肝活性(Jose JK & Kutten R，J.Ethnopharmacology2000：72；135～40；Bhattacharya等，Phytomerdicine 2000：7：173～5)。
Sharma等人的文章指出，余甘子可以防止苯并芘所致的基因毒性。苯并芘是重要的环境致癌物质之一，它是CYP 450 1A1的特异性底物。它们都属于断裂剂。然而，由包括抗结核药物在内的各种药物引起的肝毒性在很大程度上依赖于这些药物被多种CYP异构体生物活化，这些CYP异构体中最重要的是CYP 450 3A4。有几种可以降低CYP水平或逆转微核形成的药剂，但它们不具有保肝作用。举例来说，申请人开发了一种胡椒碱分子，它是CYP 450 1A1的特异性抑制剂，但不具有保肝作用。类似地，有几种已知的化合物可以逆转基因毒性，但不具有保肝作用。所以CYP 1A1的减少和断裂的逆转不能认为是保肝作用。例如，黄疸(肝-胆的功能紊乱)与基因毒性无关，然而它是发生肝毒性的早期事件。本文中，CYP下降与基因毒性之间的不确定联系与肝毒性症状中常见的临床病理现象的减弱无关。
本发明中，申请人提供了对所有这些药物引起的肝毒性的保护作用，血清/肝的临床参数表明，这些药物可被多种CYP异构体生物活化。此外，我们认为，即使没有出现基因毒性的症状，但显示毒性的临床参数也会逆转。例如，肝细胞原代单层培养显示，异常升高的血清胆红素的下降可归因于产生了保护作用，也可归因于其他的细胞因素，例如膜的稳定化。
于是，我们要求保护余甘子制剂，这种制剂在与保肝作用有关的临床方面(血清/肝的参数)表现出优良的综合效果。
发明内容
本发明的主要目的是开发一种治疗肝病的组合物，该组合物可对抗由药物所致的CYP 450生物活化肝毒性。
本发明的另一个主要目的是开发一种治疗肝病的组合物，该组合物可对抗由抗结核药物所致的CYP 450生物活化肝毒性。
本发明的另一个目的是开发一种源自余甘子果实的治疗肝病的组合物。
本发明的另一个目的是开发一种源自余甘子果实的治疗肝病的组合物，该组合物可对抗CYP 450生物活化肝毒性。
本发明的另一个目的是开发一种制备余甘子果实提取物的方法。
本发明的另一个目的是开发一种采用含有余甘子提取物的组合物来治疗受验者的用途，该受验者具有由药物引起的CYP 450和自由基介导的肝毒性。
本发明的另一个目的是开发一种采用肝细胞来研究余甘子果实提取物的效果的方法。
本发明涉及一种治疗肝病的组合物及其在治疗药物引起的肝毒性中的用途，所述组合物可对抗由药物所致的CYP 450生物活化肝毒性，该组合物含有余甘子提取物和可选择的药用添加剂。
具体实施方式
因此，本发明涉及一种治疗肝病的组合物及其在治疗药物引起的肝毒性中的用途，所述组合物可对抗由药物所致的CYP 450生物活化肝毒性，该组合物含有余甘子提取物和可选择的药用添加剂。
在本发明的一个实施方案中，提供了一种治疗肝病的组合物，该组合物可对抗由药物所致的CYP 450生物活化肝毒性，该组合物含有余甘子提取物和可选择的药用添加剂。
在本发明的另一个实施方案中，所述添加剂选自包括蛋白质、碳水化合物、糖、滑石、硬脂酸镁、纤维素、碳酸钙、淀粉-白明胶糊浆等的营养物质，和/或药用的载体、赋形剂、稀释剂或溶剂。
在本发明的又一个实施方案中，所述组合物是口服给药的。
在本发明的另一个实施方案中，所述提取物和添加剂的比例在1∶1～1∶10的范围。
在本发明的另一个实施方案中，所述添加剂对于所述提取物治疗肝病的作用没有影响。
在本发明的另一个实施方案中，所述提取物在选自水、水-乙醇、乙醇、酮、醚或卤代溶剂等的溶剂中制备。
在本发明的另一个实施方案中，所述组合物显示的鞣酸含量为8.5～15％。
在本发明的另一个实施方案中，所述口服组合物是胶囊、片剂、糖浆、浓缩物、粉剂、粒剂、气雾剂和/或丸剂的形式。
在本发明的另一个实施方案中，是制备含有余甘子提取物和可选择的药用添加剂的组合物的方法，所述方法包括以下步骤：在余甘子果实中加入极性溶剂以得到提取物，和选择性地加入药用添加剂。
在本发明的另一个实施方案中，所述果实在室温下与极性溶剂温育约15～25小时。
在本发明的另一个实施方案中，所述提取物来自新鲜的和/或半干的余甘子果实。
在本发明的另一个实施方案中，所述提取物和添加剂的比例在1∶1～1∶10的范围。
在本发明的另一个实施方案中，所述提取物在选自水、水-乙醇、乙醇、酮、醚、卤化溶剂等的溶剂中制备。
在本发明的另一个实施方案中，所述口服组合物是胶囊、片剂、糖浆、浓缩物、粉剂、粒剂、气雾剂和/或丸剂的形式。
在本发明的另一个实施方案中，是采用所述组合物治疗药物引起的CYP 450和自由基介导的肝毒性的用途，所述组合物含有来自余甘子的提取物和可选择的药用添加剂。
在本发明的另一个实施方案中，在肝细胞中引入药物毒性。
在本发明的另一个实施方案中，将所述组合物加入所述接受了药物肝毒性的肝细胞中。
在本发明的另一个实施方案中，测定肝/血清标志物水平的变化，以便评估所述组合物对肝的治疗效果。
在本发明的另一个实施方案中，所述用途对于抗结核病药物引起的肝毒性特别有效。
在本发明的另一个实施方案中，所述组合物对于与CYP 450生物活化作用无关的肝毒性无效。
在本发明的另一个实施方案中，所述组合物是口服给药的。
在本发明的另一个实施方案中，所述口服组合物是胶囊、片剂、糖浆、浓缩物、粉剂、粒剂、气雾剂和/或丸剂的形式。
在本发明的另一个实施方案中，所述组合物可用于治疗动物或人。
在本发明的另一个实施方案中，所述组合物对健康没有不利作用。
在本发明的另一个实施方案中，所述药物选自包括扑热息痛、CCl4和抗结核病药物的组。
在本发明的另一个实施方案中，所述抗结核病药选自利福平、吡嗪酰胺或异烟肼。
在本发明的另一个实施方案中，所述组合物控制由血清/肝标志物揭示的临床病理症状的异常加重，并控制胆红素的高水平，所述血清/肝标志物是肝损伤的指标。
在本发明的另一个实施方案中，所述用途采用肝细胞培养物来进行理想的研究。
在本发明的另一个实施方案中，所述药物以细胞毒素水平使用，从而在肝细胞内产生有效的和可重现的结果。
在本发明的另一个实施方案中，所述组合物可用于治疗动物或人。
在本发明的另一个实施方案中，所述组合物对健康没有不利作用。
在本发明的另一个实施方案中，所述组合物对肝细胞的生存能力有恢复作用。
在本发明的另一个实施方案中，所述用途是防止细胞膜的渗漏。
在本发明的另一个实施方案中，对于联合使用抗结核药利福平和异烟肼引起的肝毒性，所述组合物的疗效大约为96％。
在本发明的另一个实施方案中，所述组合物可逆转谷丙转氨酶(GPT)自肝细胞的渗漏。
在本发明的另一个实施方案中，对于联合使用抗结核药利福平、异烟肼和吡嗪酰胺引起的肝毒性，所述组合物的疗效大约为96％。
在本发明的另一个实施方案中，对于联合使用抗结核药利福平、异烟肼和吡嗪酰胺引起的脂质过氧化(LPO)反应增加，所述组合物的疗效大约为94％。
在本发明的另一个实施方案中，对于联合使用抗结核药利福平、异烟肼和吡嗪酰胺引起的肝毒性，所述组合物的疗效为可使血清胆红素降低大约96％。
在本发明的另一个实施方案中，所述用途有助于肝功能恢复正常。
在本发明的另一个实施方案中，所述组合物剂量是50～250mg/kg。
在本发明的另一个实施方案中，所述用途是用于治疗包括抗结核药物在内的药物所致的肝功能异常。
在本发明的另一个实施方案中，申请人提供了对抗各种药物引起的肝毒性的保护作用，血清/肝的临床参数表明，这些药物可被多种CYP异构体生物活化。此外，申请人认为，即使没有开始出现基因毒性的症状，显示毒性的临床参数也会逆转。例如异常升高的血清胆红素的下降，经肝细胞原代单层培养显示，这可归因于产生了保护作用，还可归因于其他的细胞因素，例如膜稳定性。
而且，申请人利用他们的专业知识进行了多年研究，得到的结论是，余甘子(Alma)可治疗药物所致的仅限于CYP 450生物活化的肝毒性。
于是，申请人要求保护余甘子制剂，这种制剂在与保肝作用有关的临床方面(血清/肝的参数)表现出优良的综合效果。
在本发明的另一个实施方案中，涉及这样一种产品的制备和用途，这种产品对于药物的生物活化所引起的肝毒性，尤其是对于抗结核药物所致的肝毒性，具有修复肝功能的作用。本发明的组合物和方法可增加组织的生物防御机制，有利于长期使用抗结核药物所引起的肝功能紊乱的恢复。
在本发明的另一个实施方案中，本发明的组合物含有余甘子果实的提取物/成分作为主要组分。这些提取物/成分可以来自新鲜的或半干的余甘子果实。这些组合物由一种以上提取物以任何重量比配置而成。优选的重量比包括1∶1、1∶2、1∶1∶1、1∶2∶2、2∶1∶2、2∶2∶1。
在本发明的另一个实施方案中，涉及来自余甘子的产物的制备及其用途，这种产物对于药物的生物活化所引起的肝毒性，尤其是对于抗结核药物所致的肝毒性，具有修复肝功能的作用。本发明的产品包括源自余甘子的新鲜或半干果实的水、水-乙醇、乙醇、酮、醚、卤化溶剂的提取物/成分。所述产品含有8.5％～15％的鞣酸成分。本发明还涉及含有不同比例的多种成分的这类产物的组合物的制备。这些产物单独或联合用于对抗药物引起的肝毒性，所述肝毒性以特定机制的肝脏病变为代表，临床上通常表现为肝功能障碍。
在本发明的另一个实施方案中，所述制剂被单独或联合用于对抗抗结核药物。使用本发明所开发的这些产品除了可控制胆红素水平的升高外，还可控制作为肝损害指标的血清/肝脏标记物所显示的临床病理症状的异常增加。
在本发明的另一个实施方案中，申请人在本发明的开发中利用了大量有利于理解药物所致肝毒性损害的机制的信息。更重要的是，选择合适的模型来评价各种物质的解毒特性也是很关键的。
在本发明的另一个实施方案中，有利于本发明的大量信息是通过采用肝细胞培养物而得到的，借助这些细胞培养物对肝-胆功能障碍的毒性损害机制进行了深入的研究，因为这种模型可以以细胞毒性水平施用试验化合物(例如抗结核药物)，以便产生有效的且可再现的毒性。这种体外细胞培养模型对于探明毒性机制以及由保护性制剂的逆转机制有重要的意义。
在本发明的另一个实施方案中，在评价化学物质和药物的细胞累积生理毒性时，肝细胞被认为是具有多种用途的可选择体系(Nakagawa和Tayama，Arch Toxicol，1995：69：208)，肝细胞同样用于本发明的保肝作用的评价。肝细胞的临界生化功能揭示了上述机制，该临界生化功能是药物毒性的敏感指标。(Tomasi等，Toxicol/Vtf/zo/：15：178～183)。细胞溶解(通过细胞转氨酶和乳酸脱氢酶的渗漏来测定)和组织代谢能力被转变为药物持续时间和浓度的函数(Goethals等，Fundm Appl Toxicol1984：4：441～450)。
在本发明的另一个实施方案中，这些制剂(单独或联合)以特定方式发挥作用。它们可对抗包括抗结核药物在内的药物所致的毒性，所述药物需要依赖于肝脏细胞色素P450的混合功能氧化酶的生物活化。细胞色素P450参与引起肝毒性(Anundi I，Lindros KO，Pharmacol Toxicol1992；70；453～458)。曾有报道，在肝脏中，包括抗结核药物利福平、异烟肼和吡嗪酰胺在内的药物的氧化依赖于CYP 450的参与(Ono等，Biol Pharm Bull 1998：21：421～425)。
在本发明的另一个实施方案中，通过观察进一步证明，本发明所提到的制剂以特定的方式发挥作用，这些制剂对于半乳糖胺所致的毒性无效，所述毒性不依赖于混合功能氧化酶的参与。需重点考虑的是联合使用一些药物例如抗结核药物所致的毒性。单一制剂或多种制剂的联合不仅可治疗(a)利福平、(b)异烟肼和(c)吡嗪酰胺所致的毒性，还可治疗这些药物的各种组合所致的毒性，例如(a)利福平+异烟肼、(b)利福平+吡嗪酰胺、(c)异烟肼+吡嗪酰胺和(d)利福平+异烟肼+吡嗪酰胺所致的毒性。药物(包括单一的抗结核药物或联合使用的抗结核药物)的代谢活化还伴有活性中间体，所述活性中间体可以是通过多种细胞内氧化代谢途径产生的自由基/活性代谢物/氧自由基。变化了的氧化/抗氧化作用与产生药物引起的肝损害密切相关(Sodhi等，Hum ExpToxicol 1997；16；315～321)。本发明产品的抗脂质过氧化(抗氧化)作用进一步显示了其效果。通过使用本发明的制剂，发现氧代谢产物的过量积聚下降了。
在本发明的另一个实施方案中，还包括本发明所开发产品对于细胞膜渗漏的防止作用和由于毒性所致的受损肝组织细胞生存能力的恢复。这些制剂以特定的方式发挥作用，可最大限度地预防由上述现有技术中的所述药物和药物组合的生物活化所产生的毒性。所述产品没有细胞毒性，另一方面，所述产品可增强生物本身的整体防御能力。
附图说明
图1显示肝毒性，其中植物提取物减弱了利福平所致的肝毒性，使肝功能恢复正常(95％有效)。图1中所示的细胞毒性指标是，毒素损伤后，乳酸脱氢酶(LDH)自完整细胞的渗漏和提取物对此渗漏的逆转。
图2显示谷丙转氨酶的渗漏，其中所述植物提取物联合使用可减弱利福平+异烟肼所致的肝毒性，使肝功能恢复正常(96％)。图2中所示的细胞毒性指标是，毒素损伤后，谷丙转氨酶(GPT)自完整细胞的渗漏以及联合使用提取物对此渗漏的逆转。(模型：肝细胞的原代单层培养物)。
图3显示毒素损伤后，谷丙转氨酶(GPT)的渗漏以及余甘子成分对此渗漏的逆转，其中余甘子可逆转利福平+异烟肼+吡嗪酰胺所致的肝毒性，使肝功能恢复正常(96％)。图3中显示的细胞毒性指标是，毒素损伤后，血清谷丙转氨酶的渗漏以及余甘子成分对此渗漏的逆转。
图4显示了对细胞渗漏的保护，其中联合使用余甘子成分可消除利福平+异烟肼所致的毒性。图4显示，根据对血清GPT水平的测量，余甘子成分对抗细胞渗漏的保护作用为96％，并且提高了细胞的抵抗力。观察到谷胱甘肽水平(肝)增加了75％。
图5显示余甘子提取物可使利福平+异烟肼+吡嗪酰胺所致的肝毒性逆转。图5显示，用本发明的提取物进行治疗时，对脂质过氧化(LPO，肝)的保护为94％，而且血清胆红素降低了96％。
图6显示由余甘子果实制备提取物的流程图。
实施例
通过以下实施例进一步说明本申请的发明，然而，这不应解释为对本发明范围的限制。以下实施例绝非用来限制本发明，只是用来说明本发明的一些优选实施方案。本领域的任何技术人员可以设计更多的组合，用于对抗药物所致毒性，这些均可视为本发明的一部分。
实施例1
表1显示植物产品可有效对抗扑热息痛的肝毒性，这种作用主要有赖于对抗CYP 450介导的生物活化机制。保护百分率通过释放到血清中的LDH和GPT的综合水平来显示。
表1：植物产品对抗扑热息痛所致肝毒性的效果
治疗                        扑热息痛
毒性                        93％
由对抗LDH和GPT渗漏的综合效果所测定的保护百分率
提取物                      97％保护
成分                        96％保护
实施例2
表2显示，本发明的制剂对于基本上不依赖于CYP 450生物活化的药物所致的肝毒性无效。
表2：植物产品对抗半乳糖胺所致肝毒性的效果
治疗                        半乳糖胺
毒性                        93％
由对抗LDH和GPT渗漏的综合效果所测定的保护百分率
提取物                      3％
成分                        7％
实施例3
植物提取物可减弱利福平所致的肝毒性，使肝功能恢复正常(96％有效)。图1中显示的细胞毒性指标是，毒素损伤后，乳酸脱氢酶(LDH)自完整细胞的渗漏以及提取物对这种渗漏的逆转。(模型：肝细胞的原代单层培养物)。
实施例4
联合使用植物的各种提取物可减弱利福平+异烟肼所致的肝毒性，使肝功能恢复正常(96％)。图2中显示的细胞毒性指标是，毒素损伤后，谷丙转氨酶(GPT)自完整细胞的渗漏以及联合使用各种提取物对这种渗漏的逆转。(模型：肝细胞的原代单层培养物)。
实施例5
余甘子可逆转利福平+异烟肼+吡嗪酰胺所致的肝毒性，使肝功能恢复正常(96％)。图3中显示的细胞毒性指标是，毒素损伤后，血清谷丙转氨酶(GPT)的渗漏以及余甘子成分对这种渗漏的逆转。
实施例6
联合使用余甘子的各种成分可预防利福平+异烟肼所致的毒性，图4显示，用血清GPT水平来衡量，这些成分对细胞渗漏提供96％的保护，而且可增加细胞的抵抗力。观察到谷胱甘肽的水平(肝)增加了75％。
实施例7
余甘子提取物可逆转利福平+异烟肼+吡嗪酰胺所致的毒性。图5显示，作为采用本发明提取物处理的结果，对防止脂质过氧化(LPO，肝)的增加提供94％保护，而且血清胆红素降低了96％。

Claims (38)

1、一种具有肝治疗作用的组合物，该组合物对抗由药物所致的CYP450生物活化肝毒性，该组合物含有余甘子提取物和可选择的药用添加剂。
2、如权利要求1所述的组合物，其中所述添加剂选自包括蛋白质、碳水化合物、糖、滑石、硬脂酸镁、纤维素、碳酸钙、淀粉-白明胶糊浆的营养物质，和/或药用的载体、赋形剂、稀释剂或溶剂。
3、如权利要求1所述的组合物，该组合物是口服给药的。
4、如权利要求1所述的组合物，其中所述提取物和添加剂的比例为1∶1～1∶10。
5、如权利要求1所述的组合物，其中所述添加剂对于所述提取物的肝治疗的作用没有影响。
6、如权利要求1所述的组合物，所述提取物在选自以下的溶剂中制备：水、水-乙醇、乙醇、酮、醚或卤化溶剂。
7、如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物显示的鞣酸含量为8.5％～15％。
8、如权利要求1所述的组合物，其中所述口服组合物是胶囊、片剂、糖浆、浓缩物、粉剂、粒剂、气雾剂和/或丸剂的形式。
9、制备含有余甘子提取物和可选择的药用添加剂的组合物的方法，所述方法包括以下步骤：在余甘子果实中加入极性溶剂以得到提取物，和选择性地加入药用添加剂。
10、如权利要求9所述的方法，其中所述果实在室温下与极性溶剂温育15～25小时。
11、如权利要求9所述的方法，其中所述提取物来自新鲜的或/和半干的余甘子果实。
12、如权利要求9所述的方法，其中所述提取物和添加剂的比例为1∶1～1∶10。
13、如权利要求9所述的方法，其中所述提取物在选自以下的溶剂中制备：水、水-乙醇、乙醇、酮、醚、卤化溶剂。
14、如权利要求9所述的方法，其中，所述口服组合物是胶囊、片剂、糖浆、浓缩物、粉剂、粒剂、气雾剂和/或丸剂的形式。
15、包含余甘子提取物和可选择的药用添加剂的组合物在治疗药物引起的CYP 450和自由基介导的肝毒性中的用途，所述用途包括以下步骤：
(a)在肝细胞中引入药物毒性，
(b)将所述组合物加入所述接受了药物肝毒性的肝细胞中，
(c)测定肝/血清标志物水平的变化，以便评估所述组合物对肝的治疗效果。
16、如权利要求15所述的用途，其中，所述用途对于由抗结核药物引起的肝毒性特别有效。
17、如权利要求15所述的用途，其中，所述组合物对与CYP 450生物活化作用无关的肝毒性无效。
18、如权利要求15所述的用途，其中，所述组合物是口服给药的。
19、如权利要求15所述的用途，其中，所述口服组合物是胶囊、片剂、糖浆、浓缩物、粉剂、粒剂、气雾剂和/或丸剂的形式。
20、如权利要求15所述的用途，其中，所述组合物用于治疗动物或人。
21、如权利要求15所述的用途，其中，所述组合物对健康没有不利作用。
22、如权利要求15所述的用途，其中，所述药物选自包括扑热息痛、CCl4和抗结核药物的组。
23、如权利要求22所述的用途，其中，所述抗结核病药选自利福平、吡嗪酰胺或异烟肼。
24、如权利要求15所述的用途，其中，所述组合物控制由血清/肝标志物揭示的临床病理症状的异常加重，并控制胆红素的高水平，所述血清/肝标志物是肝损伤的指标。
25、如权利要求15所述的用途，其中，所述用途采用细胞培养物来进行理想的研究。
26、如权利要求15所述的用途，其中，所述药物以细胞毒素水平使用，从而在肝细胞内产生有效的和可重现的结果。
27、如权利要求15所述的用途，其中，所述组合物用于治疗动物或人。
28、如权利要求15所述的用途，其中，所述组合物对健康没有不利作用。
29、如权利要求15所述的用途，其中，所述组合物对肝细胞的生存能力有恢复作用。
30、如权利要求15所述的用途，其中，所述用途是防止细胞膜的渗漏。
31、如权利要求15所述的用途，其中，对于联合使用抗结核药利福平和异烟肼引起的肝毒性，所述组合物的疗效大约为96％。
32、如权利要求15所述的用途，其中，所述组合物可以逆转谷丙转氨酶(GPT)自细胞的渗漏。
33、如权利要求15所述的用途，其中，对于联合使用抗结核药利福平、异烟肼和吡嗪酰胺引起的肝毒性，所述组合物的疗效大约为96％。
34、如权利要求15所述的用途，其中，对于联合使用抗结核药利福平、异烟肼和吡嗪酰胺引起的脂质过氧化(LPO)反应增加，所述组合物的疗效大约为94％。
35、如权利要求15所述的用途，其中，对于联合使用抗结核药利福平、异烟肼和吡嗪酰胺引起的肝毒性，所述组合物的疗效为使血清胆红素降低大约96％。
36、如权利要求15所述的用途，其中，所述用途有助于肝功能恢复正常。
37、如权利要求15所述的用途，其中，所述组合物的剂量为50～250mg/kg。
38、如权利要求15所述的用途，其中，所述用途是用于治疗包括抗结核药物在内的药物所致的肝功能异常。
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